JPH08503960A

JPH08503960A - 二環式アンサマイシン及び抗腫瘍剤としてのそれらの使用

Info

Publication number: JPH08503960A
Application number: JP6522084A
Authority: JP
Inventors: シー．シュナー，ロドニー
Original assignee: ファイザー・インク．
Priority date: 1993-04-07
Filing date: 1994-03-14
Publication date: 1996-04-30
Anticipated expiration: 2013-03-04
Also published as: CA2160137A1; FI941580A; ES2116594T3; DK0693073T3; CA2160137C; EP0693073A1; ATE166877T1; US5387584A; DE69410790T2; EP0693073B1; FI941580A0; WO1994022867A1; JP2722280B2; DE69410790D1; FI106028B

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＸの定義は明細書に記載）で表わされる化合物に関する。この化合物は、ガン遺伝子阻害剤及び抗腫瘍剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】二環式アンサマイシン及び抗腫瘍剤としてのそれらの使用本発明は、新規な二環式アンサマイシン、前記の化合物を含む医薬組成物ならびにガン遺伝子生産物阻害剤及び抗腫瘍剤としての前記の化合物の使用に関する。本発明の二環式アンサマイシンは、抗生物質ゲルダナマイシンの誘導体である。前記抗生物質は、特定の微生物、主として酵母及び真菌に対して有用であることが公知である。ゲルダナマイシンは、米国特許第３，５９５，９５５号明細書に記載されている。ゲルダナマイシンの半合成誘導体及び抗腫瘍剤としてのそれらの用途は、１９８８年８月１９日に発行された日本特許出願第８８０４１８８５号、１９８１年８月１２日に発行された日本特許出願第５６１００７６６号及び１９８９年１月１８日に発行された日本特許出願第８９００２５９３号に記載されている。発明の概要本発明は、式［式中、４位及び５位の炭素原子間点線ならびにＸと１１位の炭素原子との間の点線は、場合により存在することのある二重結合であり；Ｒ¹及びＲ²は、独立して、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基、炭素数１〜８のアルキニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基及びフェニル−（炭素数１〜３の）アルキル基から選択され、前記のフェニル−（炭素数１〜３の）アルキル基のフェニル部分は、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アリール基、シアノ基及びＮＲ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶から独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されていることができ、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、独立して、水素原子及び炭素数１〜６のアルキル基から選択され；あるいは、Ｒ¹及びＲ²は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、４−（炭素数１〜４の）アルキルピペリジン、Ｎ−（炭素数１〜６の）アルキルピペラジン及びＮ−ベンジルピペラジンから選択される複素環式環を形成することができ；Ｒ³は、水素原子又は式（式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、アリール基、シアノ基及びＮＲ¹⁰Ｒ¹¹Ｒ¹²から選択され、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、独立して、水素原子及び炭素数１〜３のアルキル基から選択される）で表される基であり、Ｘは、Ｘと１１位の炭素原子との間に単結合が存在する場合にはハロゲン原子又はＯＲ¹³であり、Ｘと１１位の炭素原子との間に二重結合が存在する場合にはオキソ基（＝Ｏ）又はオキシミノ基（＝ＮＯＨ）であり；Ｒ¹³は、水素原子、Ｒ¹⁴Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ¹⁴ＳＯ₂及びＲ¹⁵Ｒ¹⁶ＮＳＯ₂ＮＨＣ（＝Ｏ）からなる群より選択され；Ｒ¹⁴は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、アミノ−（炭素数１〜８の）アルキル基、ヒドロキシ−（炭素数１〜８の）アルキル基及びアリール基からなる群より選択され、前記のアリール基はフェニル基及びナフチル基より選択され、前記のアリール基、炭素数１〜８のアルキル基ならびに前記のアミノ−（炭素数１〜８の）アルキル基及びヒドロキシ−（炭素数１〜８の）アルキル基のアルキル部分は、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、アジド基、ヒドロキシ基及び炭素数１〜８のアルコキシ基から独立して選択される置換基１個以上、好ましくは０〜３個で置換されていることができ；Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は、独立して、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、アミノ−（炭素数１〜８の）アルキル基、ヒドロキシ−（炭素数１〜８の）アルキル基及びメトキシ− （炭素数１〜８の）アルキル基から選択され；あるいは、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、４−（炭素数１〜４の）アルキルピペリジン、Ｎ− （炭素数１〜６の）アルキルピペラジン及びＮ−ベンジルピペラジンから選択される複素環式環を形成する］で表される化合物に関する。本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩に関する。本発明の前記の塩基化合物の医薬的に許容町能な酸付加塩を調製するのに使用することができる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理的に許容可能なアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩もしくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸［すなわち１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３− ナフトエート）］塩を形成する酸である。本明細書において「ハロゲン原子」とは、特に断らない限り、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含む。。本明細書において「アルキル」とは、特に断らない限り、直鎖状部分、分枝状部分もしくは環式部分又はそれらの組み合わせを有する飽和の一価炭化水素基を含む。本明細書において「置換基１個以上」とは、１個から、利用可能な結合部位の数に基づいて可能である最大数までの置換基を含む。Ｘが１１位の炭素原子に単結合している式（Ｉ）で表される化合物は、１１位にキラル中心を含む。本発明は、１１位の炭素原子のキラリティーから誘導され、式（Ｉ）で表される化合物のすべての立体異性体及びそのラセミ混合物に関する。式（Ｉ）で表される好ましい化合物には、（ａ）Ｒ¹及びＲ²がそれぞれメチル基であり、Ｘがヒドロキシ基である化合物；（ｂ）Ｒ¹がメチル基であり、Ｒ²がベンジル基であり、Ｘがヒドロキシ基である化合物、又は（ｃ）Ｒ¹及びＲ²が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、４−メチルピペリジン環を形成し、Ｘがヒドロキシ基である化合物が含まれる。式（Ｉ）で表される好ましい化合物の具体例は以下のとおりである。１７−デメトキシ−２４−ジメチルアミノ−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン；１７−デメトキシ−２４−（２′−ヒドロキシメチルアゼチジン）−１７，１８ −イミダゾ−ゲルダナマイシン；１７−デメトキシ−４，５−ジヒドロ−２４−ジメチルアミノ−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン；１７−デメトキシ−１７，１８−イミダゾ−２４−モルホリン−ゲルダナマイシン；２４−アミノ−１７−デメトキシ−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン；１７−デメトキシ−２４−ジエチルアミノ−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン；１７−デメトキシ−１７，１８−イミダゾ−２４−（４−メチル−ピペリジン） −ゲルダナマイシン；２４−ベンジルメチルアミノ−１７−デメトキシ−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン；２４−アゼチジン−１７−デメトキシ−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン；１１−アセチル−２４−アゼチジン−１７−デメトキシ−１７，１８−イミダゾ −ゲルダナマイシン；及び２４−アゼチジン−１７−デメトキシ−４，５−ジヒドロ−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン。式（Ｉ）で表される化合物の他の例は次のとおりである。１７−デメトキシ−２４−ジメチルアミノ−１１−フルオロ−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン；１１−アセチル−１７−デメトキシ−２４−ジメチルアミノ−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン；１７−デメトキシ−２４−ジメチルアミノ−１７，１８−イミダゾ−１１−ケト −ゲルダナマイシン；１７−デメトキシ−２２−（３′，４′−ジクロロフェナシル）−２４−ジメチルアミノ−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン；１１−アミノカルボキシ−１７−デメトキシ−２４−ジメチルアミノ−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン；１７−デメトキシ−４，５−ジヒドロ−２４−ジメチルアミノ−１１−フルオロ −１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン；１７−デメトキシ−２２−（３′，４′−ジクロロフェナシル）−４，５−ジヒドロ−２４−ジメチルアミノ−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン；１７−デメトキシ−２４−ジメチルアミノ−２２−（４′−フルオロフェナシル）−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン；１７−デメトキシ−２４−ジメチルアミノ−１７，１８−イミダゾ−２２−（３ ′−ヨード−４′−アジドフェナシル）−ゲルダナマイシン；１７−デメトキシ−２２−（３′，４′−ジクロロフェナシル）−２４−ジエチルアミノ−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン；１７−デメトキシ−２２−（３′，４′−ジクロロフェナシル）−１７，１８− イミダゾ−２４−（４′−メチル−ピペリジン）−ゲルダナマイシン；１７−デメトキシ−４，５−ジヒドロ−１７，１８−イミダゾ−２４−（４′ −メチル−ピペリジン）−ゲルダナマイシン；１７−デメトキシ−４，５−ジヒドロ−１７，１８−イミダゾ−２４−メチルベンジルアミノ−ゲルダナマイシン、及び１１−アセチル−１７−デメトキシ−１７，１８−イミダゾ−２４−メチルベンジルアミノ−ゲルダナマイシン。本発明はまた、ガン遺伝子生産物阻害に又は抗腫瘍に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物または医薬的に許容可能なその塩及び医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、ヒトをはじめとする哺乳類におけるガン遺伝子生産物を阻害する方法であって、ガン遺伝子生産物阻害有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩を前記の哺乳類に投与することを含む方法に関する。本発明はまた、ヒトをはじめとする哺乳類におけるガンを治療又は予防する方法であって、抗腫瘍に又はガン追伝子生産物阻害に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩を前記の哺乳類に投与することを含む方法に関する。本発明はまた、ヒトをはじめとする哺乳類における腫瘍の成長を防止又は阻害する方法であって、抗腫瘍に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩を前記の哺乳類に投与することを含む方法に関する。発明の詳細な説明式（Ｉ）で表される化合物の調製を次の反応工程式に示し、その後で説明する。反応工程式及びそれに続く説明において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＸは、特に断らない限り、上記に定義したとおりである。反応工程式（１）反応工程式（２）上記の反応工程式（１）は、Ｒ³が水素原子であり、Ｘがヒドロキシ基である式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法を示す。以下、これらの化合物を「式（ＩＡ）で表される化合物」と称する。反応工程式（１）はまた、Ｒ³が水素原子以外であり、Ｘがヒドロキシ基である式（Ｉ）で表される化合物の調製も示す。以下、これらの化合物を「式（ＩＢ）で表される化合物」と称する（反応工程式（１）に記す）。反応工程式（１）を参照すると、適当な１，１−二置換グアニジニウムの塩、例えば臭化水素酸塩、塩酸塩又は硫酸塩（例えば、塩酸１，１−ジメチルグアニジン）を、極性の非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中、強塩基、例えば水素化ナトリウム又はアルコキシド、例えばカリウムtert−ブトキシドで処理した後、式（ＩＩ）で表される化合物（４位及び５位の炭素原子間に二重結合が存在するときはゲルダナマイシンであり、これらの炭素原子間に単結合が存在するときは４，５−ジヒドロ−ゲルダナマイシンである）を反応混合物に加える。この反応は代表的には、約０℃〜約４０℃で約１時間〜約５０時間実施する。普通、便宜的に、反応を室温で約２４時間実施することが十分であり、好ましい。上記の反応によって製造される式（ＩＡ）で表される化合物を、２２位の窒素原子においてアルキル化して、Ｘがヒドロキシ基であり、Ｒ³が水素原子以外である式（Ｉ）で表される、和当する化合物を形成することができる。以下、前記の化合物を「式（ＩＢ）で表される化合物」と称する（反応工程式（１）に記す）。アルキル化は一般に、極性溶剤、例えばＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＮＭＰ又はＤＭＡＣ中、塩基、例えば低級アルコキシドで処理した後、適当なアルキル化剤、例えば式Ｒ³Ｘで表される化合物（式中、Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードである）と反応させることによって達成する。反応温度は普通、５〜６５℃に維持し、好ましくは約５〜２５℃である。あるいはまた、前記のアルキル化は、式（ＩＡ）で表される化合物を、アセトン中、無水炭酸カリウムを用いて、還流温度で、式Ｒ³Ｘで衣されるハロゲン化アルキルと反応させることによって達成することもできる。反応工程式（２）は、式（ＩＡ）で表される相当する化合物から、Ｒ³が水素原子であり、Ｘがヒドロキシ基以外である式（Ｉ）で表される化合物を調製することを示す。反応工程式（２）を参照すると、式（ＩＡ）で表される化合物を、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）と反応させることにより、Ｘがフッ素原子である式（Ｉ）で表される相当する化合物（以下、「式（ＩＣ）で表される化合物」と称し、反応工程式（２）に記す）に転換することができる。この反応は一般に、不活性溶剤（例えば、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロエタン）中、約−７８〜０℃、好ましく約−７８〜−５０℃で実施する。最適には、希釈水性塩基、例えば５％重炭酸ナトリウムを用いて反応物を低温で急冷する。式（ＩＡ）で表される化合物の他のハロゲン誘導体、すなわち、Ｘがクロロ、ブロモ又はヨードである誘導体は、当該技術において周知である方法を用いて、相当するヒドロキシ化合物を従来のハロゲン化剤（例えば塩化スルフリル、三ハロゲン化ホウ素、三臭化リン又は別のハロゲン化リン）と反応させることによって調製することができる。式（ＩＡ）で表される化合物は、非求核性塩基の存在下で、適当な無水物、酸塩化物又はイソシアネート、例えばクロロスルホニルイソシアネートを用いるアシル化により、１１位でアシル化された式（Ｉ）で表される相当する化合物（Ｒ³ が水素原子であり、ＸがＯＲ¹³であるが、ヒドロキシ基ではない化合物；以下「式（ＩＤ）で表される化合物」と称し、反応工程式（２）に記す）に転換することができる。これらの反応に使用するのに適した溶媒には、多様な非プロトン性の極性及び非極性媒体、例えばアセトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ピリジン、テトラヒドロフランがある。使用することができる塩基には、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジンがある。さらに、式（ＩＡ）で表される化合物は、次のようにして、Ｒ³が水素原子であり、Ｘがオキソ基又はオキシモ基である式（Ｉ）で表される相当する化合物（以下「式（ＩＥ）で表される化合物」と称し、反応工程式（２）に記す）に転換することができる。オキソ誘導体は、式（ＩＡ）で表される化合物を、不活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム又はアセトン中、約−６０℃〜約１００ ℃の範囲の温度で、標準的な酸化試薬、例えば、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド、Dess-Martinペルヨージナン又はジョーンズ試薬で処理することによって調製することができる。これらの酸化は、好ましくは、クロロホルム中、還流状態で、Dess-Martinペルヨージナンを用いて実施する。得られるケトンは、それらを、水又は低級アルコール溶媒中、約０℃〜約１００℃で、塩基（例えば、酢酸ナトリウム、ピリジン、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミン）の存在下で、塩酸ヒドロキシルアミンで処理することにより、相当するオキシムに転換することができる。好ましくは、エタノール中、室温で、トリエチルアミンを用いてオキシムを形成する。本質的に塩基性である式（Ｉ）で表される化合物は、種々の無機酸及び有機酸と共に多様な各種の塩を形成することができる。前記の塩は、哺乳類に投与するためには医薬的に許容可能でなければならないが、実際には、まず、式（Ｉ）で表される化合物を医薬的に許容可能な塩として反応混合物から単離し、次に、アルカリ試薬を用いる処理により、単に前記の塩を遊離塩基化合物に戻し、続いてその遊離塩基を医薬的に許容可能な酸付加塩に転換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性溶媒又は適当な有機溶媒、例えばメタノールもしくはエタノール中で、実質的に等しい量の選択した鉱酸又は有機酸で処理することにより、容易に調製することができる。溶媒を注意深く蒸発させると、目的の固形物の塩が得られる。具体的に前記で説明されていない、式（Ｉ）で表される他の化合物の調製は、前記の説明から当業者には明白であろう、上記の反応の組み合わせを用いて達成することができる。式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩は、抗腫瘍剤（抗ガン剤を含むが、それに限定されない）及びガン遺伝子生産物阻害剤として有用である。これらは、例えばＥｒｂＢ−２、ｓｒｃ及びａｂｌガン遺伝子生産物を阻害するのに有用である。これらはまた、抑制されない細胞の増殖において重要な役割を果たす特定の成艮因子、例えば上皮成長因子（ＥＧＦ）レセプタ、神経成長因子（ＮＧＦ）レセプタ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）レセプタ及びインスリンレセプタを阻害するのにも有用である。ＥｒｂＢ−２ガン遺伝子生産物を阻害する、式（Ｉ）で表される化合物の能力は、ＳＫＢｒ３細胞におけるｐ１８５濃度を測定するための以下の方法によって決定することができる。メリーランド州RockvilleのＡＴＴＣから人手したＳＫＢｒ３ヒト乳ガン細胞を、８ウェルの組織培養板（９．５ｃｍ²／ウェル、Falcon，Becton Dickenson 社、ニュージャージー州Lincoln Park）上で、１０％ウシ胎児血清及びグルタミンで補足したMcCoys培地２mlに細胞５×１０⁵個／ウェルで播種した。細胞を、５％ＣＯ₂雰囲気中、３７℃で一夜付着させた。化合物をＤＭＳＯに溶解し、一定の範囲の儂度で培地に付加することによって試験した後、３７℃で６時間インキュベートする。インキュベーションの最後に、培地をウェルから吸い出し、細胞をＴＮＫ緩衝液（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンＨＣｌ５０mM、ＮａＣｌ１４０mM、ＫＣｌ３．３mM、オルトバナジウム酸ナトリウム０．５mM、pH７．４に調節）２mlで２回洗浄する。次に、振とうしながら、沸騰するLaemmli試料緩衝液（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンＨＣｌ１４０mM、pH６．８、ドデシル硫酸ナトリウム５．７％、グリセロール２９％）２５０μlを添加することにより、細胞を溶解する。細胞溶解産物を管に移した後、沸騰する水浴に５分間入れる。さらに、溶解産物をプローブ音波処理器で音波処理し、分析まで−７０℃で貯蔵する。各試料のｐ１８５濃度は、本質的にHarlow及びLaneによって記載された標準的な免疫ブロッティング法（Antibodies：A Laboratory Manual、Cold SpringHarb or Laboratory、1988）によって測定することができる。各試料の標準部分をジチオトレイトール（１Ｍ溶液を１０％添加）と混合した後、ドットブロット装置（Mini-fold、Schleichcr and Schuell社、ニューハンプシャー州Keene）をろ紙の下層とともに使用することにより、タンパク質約１０μｇ（〜１０μｇ）に相当する部分を、すすぎ緩衝剤（トリスＨＣｌ１０mM、pH７．４、ＮａＣｌ１５０mM）で平衡したニトロセルロース膜（BA-S、Schleichcr and Schuell社、ニューハンプシャー州Keene）上にブロットする。ウェルをすすぎ緩衝剤２００μlですすぎ、ブロッキング緩衝剤（すすぎ緩衝剤中５％ウシ血清アルブミン、オボアルブミン１％）でのインキュベーションによってブロックした後、標準的な方法（Harlow and Lane，Antibodies，A Laboratory Manual，Cold Spring Harb or Laboratory，1988）により、ヒトｐ１８５のＣ末端ドメインを表すペプチド（配列は、標準的な１文字アミノ酸コードによると、ＴＡＥＮＰＥＹＬＧＬＤＶＰＶ）に対して生成させ、アフィニティー精製したウサギポリクローナル抗体である、希釈度１：１０００のＮＴ１によって４〜１２時間インキュベートする。次に、膜を、すすぎ緩衝剤で１０分間ずつ２回、すすぎ緩衝剤にTritonX-100を０．０５％合わせたもので１０分間１回、さらにすすぎ緩衝剤で１０分間ずつ２回すすぐ。次に、振とうしながら２０〜４５分間、西洋わさびペルオキシダーゼ標識ロバ抗ウサギ抗体（Amersham社、イリノイ州Arlington Heights）をすすぎ緩衝剤で１：３０００に希釈したものによって膜をインキュベートする。次に、膜を、すすぎ緩衝剤で１０分間ずつ２回、すすぎ緩衝剤にTriton X-100を０．０５％合わせたもので１０分間１回、さらにすすぎ緩衝剤で１０分間ずつ２回すすぐ。そして、ｐ１８５をＥＣＬ検出キット（Amersham社、イリノイ州Arlington Heights）で可視化し、Hyperfilm-ＥＣＬ（Amersham社、イリノイ州Arlington H eights）で記録する。次に、フィルムのデンシトメトリー分析によってｐ１８５を評価する。ビヒクル（ＤＭＳＯ）のみに露出される細胞試料のｐ１８５含量を参照することによってＩＣ₅₀値を測定し、上記のように測定する。ＥｒｂＢ−２ガン遺伝子生産物を阻害する、式（Ｉ）で表される化合物の能力はまた、ＳＫＢＲ３及び他のＥｒｂＢ−２形質転換細胞系列中のＰ１８５のリン酸化を測定するためのKampsらの方法、Oncogcne，2，305-315（1988）によって測定することもできる。特定のヒトガン細胞の成長を阻害する、式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩の能力は、ＳＫＢｒ３及びＭＣＦ７の細胞系列を使用するAlleyらの方法、Cancer Research，48，589-601（1988）によって測定することができる。この参照文献全体を本明細書に含める。式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩を、抗増殖剤、例えば抗ガン剤として使用する場合、それらを、単独で、又は、好ましくは、標準的な製薬的実施にしたがって、医薬組成物において医薬的に許容可能な担体もしくは希釈剤と組み合わせて、ヒト被験体をはじめとする哺乳類の被験体に投与することができる。前記の化合物は、経口投与することもできるし、非経口投与することもできる。非経口投与には、静脈内投与、筋内投与、腹腔内投与、皮下投与及び局所的投与がある。式（Ｉ）で表される化合物及びその医薬的に許容可能な塩の経口使用の場合、この化合物は、例えば、錠剤もしくはカプセルの形態で、又は水溶液もしくは懸濁液として投与することができる。錠剤を経口使川する場合、一般に使用される担体には、ラクトース及びとうもろこしデンプンがあり、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムが一般に加えられる。カプセル形態の経口投与の場合、有用な希釈剤はラクトース及び乾燥とうもろこしデンプンである。経口使用に水性懸濁液が求められる場合、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組合わせる。所望により、特定の甘味剤及び／又は着香剤を加えることができる。筋内使用、腹腔内使用、皮下使川及び静脈内使川の場合、普通、活性成分の無菌液を調製し、その溶液のpHを適切に調節し、緩衝化することが好ましい。静脈内使用の場合、溶質の全濃度を制御して、製剤を等張性にすることが好ましい。式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物においては、担体と活性成分との重量比は通常、１：１０〜１０：１の範囲になる。しかし、いかなる場合にも、選択する比率は、活性成分の溶解性、考慮する用法及び正確な投与経路のような要因に依存する。式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩をヒト被験体に使用する場合、一日の用量は通常、処方医によって決定される。さらに、用量は、個々の患者の年齢、体重及び反応ならびに患者の症状の重篤度及び投与される当の化合物の効力に応じて変化する。しかし、多くの場合、有効量は、必要に応じて０．０１〜１．０ｇであろう（例えば４〜６時間ごとに）。慢性投与においては、多くの場合、有効量は、１日あたり一括又は分割の用量で０．０１〜１．０ｇあろう。他方、場合によっては、これらの範囲外の用量を使用する必要があるかもしれない。本発明を以下の実施例によって説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。実施例１１７−デメトキシ−２４−ジメチルアミノ−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン硫酸１，１−ジメチルグアニジニウム（Aldrich社、０．７３１４ｇ、２．６７６mmol）を乳鉢及び乳棒によって微粉末に摩砕し、窒素下の火炎乾燥したフラスコに加え、ジメチルホルムアミド１０ml中にスラリー化した。カリウムtert− ブトキシド（Aldrich社、０．６００ｇ、５．３５mmol）を加え、反応物を室温で１０分間攪拌した。ゲルダナマイシン（０．５００ｇ、０．８９２mmol）を加えると、反応物はただちに紫色に変色した。反応物を一夜攪拌すると、色は紫色から暗緑色に変化した。反応物を酢酸エチル１００mlで希釈し、水５０ml中の酢酸０．３６mlで洗浄し、続いてブライン（５０mlで３回）及び水（５０mlで２回）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固した。緑色の残渣を、シリカゲル４００ｇ上で、メタノール３％／クロロホルム９７％を溶離剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して緑色の残渣を得、これを最小のクロロホルムに溶解し、ヘキサンで沈殿させ、ろ過し、真空下で乾燥させた。０．３８４ｇ（７２％）。融点は、２３１℃（分解）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ0.86(d，J=5Hz，6H，10-Me及び14-Me)，1.47-1.81(br m，3H，H -13，H-14)，1.72(s，3H，8-Me)，1.96(s，3H，2-Me)，2.24-2.46(br m，2H，H- 15)，2.70(m，1H，H-10)，3.21(s，3H，OMe)，3.25(s，3H，OMe)，3.32(s，3H， 24-N-Mc)，3.35-3.52(m，1H，H-12)，3.42(s，3H，24-N-Me)，3.55(m，1H，H-11 )，4.25(d，J=9Hz，1H，H-6)，4.56-4.79(br m，2H，NH₂)，5.10(s，1H，H-7)， 5.76(br m，2H，H-5，H-9)，6.50(t,J=9Hz，1H，H-4)，6.85(d，J=9Hz，1H，H-3 )，7.48(s，1H，H-19)，8.92(s，1H，H-22)。マススペクトル：m/z622.3(M⁺+Na)。 IR(CHCl₃，cm^-1):1730，1675，1580。 C₃₁H₄₃N₅O₇．0.5H₂Oに関する理論値：C，61.37；H，7.30；N，11.55，実測値：C，61.63；H，6.45；N，10.62。特に断らない限り、実施例２〜１１の標記化合物を実施例１の方法により、適当なグアニジニウム塩及び適当なゲルダナマイシンから出発して調製した。実施例２１７−デメトキシ−２４−（２′−ヒドロキシメチルアゼチジン）−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン実施例１の方法により、１−アミジノ−２′−ヒドロキシメチル−アゼチジン（Giannis et al，Angew．Chem．Int．Ed.，28，218 (1989)）及びゲルダナマイシンから出発して標記化合物を得、これを、シリカゲル２００ｇを使用し、メタノール５％／クロロホルム９５％で溶離させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。緑色の残渣を最小量のクロロホルムに溶解し、ヘキサンで沈殿させ、ろ過し、真空中で乾燥させた。０．５３９ｇ（２４％）。融点は、２１４℃（分解）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ0.92(d，J=7Hz，6H，10-Me，14-Mc)，1.39-1.73(br m，3H，H-1 3，H-14)，1.76(s，3H，8-Me)，1.98(s，3H，2-Me)，2.18(m，1H，H-15)，2.28- 2.51(br m，3'CH₂)，2.71(m，1H，H-15)，3.14-3.38(br m，2H，H-10，H-12)，3 .22(s，3H，OMe)，3.27(s，3H，OMe)，3.45(m，1H，H-11)，3.70(m，1H，アゼチジンCH)，3.94(br m，1H，アゼチジンCH)，4.25(d，J=8Hz，1H，H-6)，4.3-5.0( br m，5H，NH₂及びアゼチジンCH，CH₂)，5.09(s，1H，H-7)，5.78(m，2H，H-5， H-9)，6.49(t，J=8Hz，1H，H-4)，6.85(d，J=8Hz，1H，H-3)，749(s，1H，H-19) ，8.95(s，1H，H-22)。マススペクトル：m/z664(M⁺+Na+H)。 IR（KBr，cm^-1）：1735，1705，1675，1640，1620，1585。 C₃₃H₄₅N₅O₈・2.5H₂Oに関する理論値：C，57.88；H，7.35；N，10.22，実測値：C，57.89；H，6。70；N，9.92。実施例３１７−デメトキシ−４，５−ジヒドロ−２４−ジメチルアミノ−１７，１８− イミダゾ−ゲルダナマイシン実施例１のグアニジン及び４，５−ジヒドロゲルダナマイシンから標記化合物を調製した。０．３２ｇ（１５％）。融点は、２０８℃（分解）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ0.93(d，J=6Hz，6H，10-Me，14-Me)，1.57-1.76(br m，5H，H-5，H-13，H-14)，1.61(s，3H，8-Me)，1.83(s，3H，2-Me)，2.22-2.43 (br m，4H，H-4，H-15)，2.69(t，J=6Hz，1H，H-10)，2.99(d，J=5Hz，1H，11-O H)，3.21-3.45(m，2H，H-6，H-12)，3.28(s，3H，OMe)，3.31(s，3H，24-Me)，3 .33(s，3H，OMe)，3.42(s，3H，24-Me)，3.52(m，1H，H-11)，4.62(brs，2H，NH₂ )，5.09(d，J=5Hz，1H，H-7)，5.68(d，J=7Hz，1H，H-9)，6.14(t，J=5Hz，1H ，H-3)，7.32(s，1H，H-19)，8.99(s，1H，NH-22)。マススペクトル：m/z624(M⁺+Na)，602(M⁺)。 IR(KBr，cm^-1)：1730，1695，1635，1618，1585。 C₃₁H₄₅N₅O₇・H₂Oに関する理論値：C，60.27；H，7.67；N，11.34，実測値：C，60.71；H，7.23；N，10.99。実施例４１７−デメトキシ−１７，１８−イミダゾ−２４−モルホリン−ゲルダナマイシン臭化水素酸１−アミジノ−モルホリン（Pfaltz＆Bauer社、０．４５ｇ、２．１４mmol）を乳鉢及び乳棒によって微粉末に摩砕し、窒素下の火炎乾燥したフラスコに加え、ジメチルホルムアミド５ml中にスラリー化した。カリウムtert−ブトキシド（Aldrich社、０．２４ｇ、２．１４mmol）を加え、反応物を室温で１０分間撹拌した。ゲルダナマイシン（０．２００ｇ、０．３５６７mmol）を加えると、反応物はただちに紫色に変色した。反応物を一夜攪拌すると、色は紫色から暗緑色に変化した。反応物を酢酸エチル１００mlで希釈し、水５０ml中の酢酸０．３５６mlで洗浄し、続いてブライン（５０mlで３回）及び水（５０mlで２回）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固した。緑色の残渣を最小量のクロロホルムに溶解し、ヘキサンで沈殿させ、ろ過し、真空乾燥させた。０．４５ｇ（１９％）。融点は、２３５℃（分解）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ0.89(d，J=7Hz，6H，10=Me，14-Me)，1.55-1.79(br m，3H，H-1 3，H-14)，1.63(s，3H，8-Me)，1.92(s，3H，2-Me)，2.19-2.43(br m，2H，H-15 )，2.69(m，1H，H-10)，3.21(s，3H，OMe)，3.22-3.38(br m，1H，H-12)，3.42( m，1H，H-11)，3.67-4.12(br m，8H，モルホリンCH₂)， 4.23(d，J=8Hz，1H，H-6)，4.65(br s，2H，NH₂)，5.08(s，1H，H-7)，5.78(m， 2H，H-5，H-9)，6.49(t，J=8Hz，1H，H=4)，6.85(d，J=8Hz，1H，H-3)，7.48(s ，1H，H-19)，8.95(s，1H，H-22)。マススペクトル：m/z664(M⁺+Na+H)。 IR(KBr,cm^-1)：1735，1705，1675，1640，1620，1585。 C₃₃H₄₅N₅O₈・0.5H₂Oに関する理論値：C，61.10；H，6.99；N，10.79，実測値：C，61.19；H，6.98；N，10.36。実施例５２４−アミノ−１７−デメトキシ−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン水素化ナトリウム（Aldrich社、０．０５１ｇ、２．１４mmol）をヘキサン（５０mlで２回）で洗浄し、（火炎乾燥させ、そして窒素を備えた）三つ口フラスコ中で乾燥させた。ジメチルホルミアミド（５ml）を注射器でフラスコに入れ、塩酸グアニジン（Aldrich社、０．２０４ｇ、２．１４mmol）を加え、反応物を室温で１０分間攪拌した。ゲルダナマイシン（０．２００ｇ、０．３５６７mmol ）を加えると、反応物はただちに紫色に変色した。反応物を３６時間攪拌し、酢酸エチル１００mlで希釈し、酢酸０．１４６mlを含有する水（５０mlで３回）で洗浄し、次いでブライン（５０mlで３回）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、灰／青色の固形物を得た。０．８５ｇ（４２％）。融点は、２７０℃より高い¹ H-NMR(C₆D₅N)δ0.79(m，6H，10-Me，14-Me)，1.42(m，1H)，1.64-1.85(br m，2 H)，1.72(s，3H，8-Me)，1.74(s，3H，2-Me)，2.04(m，1H，H-10)，2.22(m，1H ，H-15)，2.46(m，1H，H-15)，2.83(s，3H，OMe)，2.93(s，3H，OMe)，3.15(m， 1H，H-12)，3.59(m，1H，H-11)，4.42(m，1H，H-6)，5.32(s，1H，H-7)，5.71(m ，1H，H-5)，5.95(m，1H，H-9)，6.12(t，J=8Hz，1H，H=4)，7.03(m，1H，H-3) ，7.61(m，1H，H-19)，9.31(br s，1H，H-22)。マススペクトル：m/z594.3（M⁺+Na+H）。 IR（KBr cm^-1）：1735，1705，1690，1640，1610，1570。 C₂₉H₃₉N₅O₇ ・ H₂Oに関する理論値：C，59.27；H，6.69；N，11.92，実測値：C，59.64；H，6.43；N，11.31。実施例６１７−デメトキシ−２４−ジエチルアミノ−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン実施例５の手順に従うことにより、硫酸１，１−ジエチルグアニジニウム（Pa nt et al.，Z．Pysiolgishe Chemie，335，272（1964））を使用して、標記化合物を得た。０．１２ｇ（５％）。融点は、２２５℃（分解）。¹ H-NMR（CDCI₃）δ0.79（m，6H，10-Me，14-Me），1.10（m，6H，β-CH₃），1.4 2（m，1H），1.53-1.73（br m，2H），1.59（s，3H，8-Me），1.83（s，3H，2-M e），2.24（m，2H，H-15），2.56（m，1H，H-10），3.08（s，3H，OMe），3.14- 3.27（br m，2H，11-OH，H-12），3.15（s，3H，OMe），3.35（m，1H，H-11）， 3.48-3.41（br m，4H，α-CH₂），4.11（d，J=8Hz，1H，H-6），4.46-4.72（br m，2H，NH₂），4.98（s，1H，H-7），5.65（m，2H，H-5，H-9），6.36（t，J=8H z，1H，H-4），6.72（d，J=8Hz，1H，H-3），7.35（s，1H，H-19），8.86（s，1 H，H-22）。マススペクトル：m/z650（M⁺+Na+H）。 IR（CH₂Cl₂，cm^-1）：1735，1680，1620，1565。 C₃₃H₄₈N₅O₇ ・ 0.25 H₂Oに関する理論値：C，62.88；H，7.59；N，11.11，実測値：C，62.90；H，7.03；N，9.95。実施例７１７−デメトキシ−１７，１８−イミダゾ−２４−（４−メチル−ピペリジン）−ゲルダナマイシン硫酸２−メチル−２−チオイソ尿素（Aldrich社、１０ｇ、０．７２mol）及び４−メチルピペリジン（Aldrich社、１１．４ｇ、０．１１mol）を水３５mlに溶解し、蒸気浴で５時間加熱した。一夜冷却したのち、反応混合物を油状物になるまで蒸発させ、最小量のメタノールに溶解し、木炭に通し、蒸発させて固形物にした。５．２ｇ（２５％）。融点は、２７８℃（分解）。実施例１の方法により、この固形物を使用して標記化合物を調製した。０．０９８ｇ（３８％）。融点は、１９０℃（分解）。¹ H-NMR（CDCI₃）δ0.92（m，6H，10-Me，14-Me），1.20-1.41（br m，3H， 4'CH₃），1.60-1.84（br m，3H，H-13，H-14），1.72（s，3H，8-Me），1.93（s ，3H，2-Me），2.35（m，2H，H-15），2.71（m，1H，H-10），3.05-3.27（br m ，5H，H-12及びβ-CH₂），3.21（s，3H，OMe），3.28（s，3H，OMe），3.28-3.4 （m，1H，H-12），3.50（m，1H，H-11），3.53-3.72（m，1H，γ-CH），4.25（d ，J=8Hz，1H，H-6），4.55-4.86（br m，4H，α-CH₂），5.10（s，1H，H-7），5 .78（m，2H，H-5，H-9），6.50（t，J=8Hz，1H，H-4），6.86（d，J=8Hz，1H，H -3），7.47（s，1H，H-19），9.00（s，1H，H-22）。マススペクトル：m/z676（M⁺+2H）。 IR（KBr，cm^-1）：1735，1705，1675，1635，1615，1570。 C₃₅H₄₉N₅O₇ ・ 0.75H₂Oに関する理論値：C，63.19；H，7.65；N，10.53，実測値：C，63.20；7.30；N，10.11。実施例８２４−ベンジル−１７−デメトキシ−１７，１８−イミダゾ−２４−メチル− ゲルダナマイシン無水ジメチルポルムアミド５mlを含有する窒素下の火炎乾燥したフラスコに、硫酸１−ベンジル−１−メチルグアニジニウム（Aldrich社、０．４５ｇ、１．０７mmol）を加えた。カリウムtert−ブトキシド（Aldrich社、０．２４ｇ、２．１４mmol）を加え、反応物を室温で１０分間攪拌した。、ゲルダナマイシン（０．２００ｇ、０．３５７mmol）を加えると、反応物はただちに紫色に変色した。反応物を一夜攪拌すると、色は紫色から暗緑色に変化した。反応物を２時間還流させた後、室温に冷却し、酢酸エチル１００mlで希釈し、水（５０mlで２回）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固した。緑色の残渣を、シリカゲル６０ｇ上、メタノール３％／クロロホルム９７％を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して緑色の残渣を得た。この緑色の残渣を最小量のクロロホルムに溶解し、ヘキサンで沈殿させ、ろ過し、真空下で乾燥させた。０．０２８ｇ（１１％）。融点は、１９０℃（分解）。¹ HNMR（CDCI₃）δ２つのロートマー（rotomers）で指示、0.091（m，6H，10-Me ，14-Me），1.59-1.84（br m，3H，H-13，H-14），1.72（s，3H，8-Me），1.96 （s，3H，2-Me），2.26-2.49（br m，2H，H-15），2.71（m，1H，H-10），3.21 （s，3H，OMe），3.25-3.70（br m，2H，H-11，H-12），3.31（s，3H，OMe），3 .33（s，3H，24N-CH₃），4.23（d，J=8Hz，1H，H-6），4.61-4.81（br m，2H，N H₂），4.97（ABq，J=14Hz，J=40Hz，2H，24-N-CH₂），4.86（ABq，J=14Hz，J=58 Hz，2H，24-N-CH₂），5.11（s，1H，H-7），5.81（m，2H，H-5，H-9），6.50（t ，J=8Hz，1H，H-4），6.87（d，J=8Hz，1H，H-3），7.13-7.36（br m，5H，芳香族性），7.48，7.52（pr s，1H，H-19），8.94（s，1H，H-22）。マススペクトル：m/z698（M⁺+Na+2H）。 IR（KBr，cm^-1）：1735，1705，1675，1635，1620，1575。 C₃H₄₇N₅O₇に関する理論値：C，65.95；H，7.03；N，10.39，実測値：C，66.26；H，7.31；N，9.93。実施例９２４−アゼチジン−１７，１８−イミダゾ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシンイソアミルアルコール７ml中３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジン（Aldrich社、０．７０４ｇ、３．５０mmol）をアゼチジン（０．２０ｇ、３．５mmol）と反応させることにより、１−アミジノ−アゼチジンを調製した。室温で７日間攪拌した後、反応混合物をクリーム色の固形物になるまで蒸発させた。この固形物をジエチルエーテル（２５mlで３回）で洗浄し、真空下で乾燥させた。０．４９１ｇ（８６％）。融点は、１５５〜１５７℃。実施例１の方法によって新規な標記化合物を得た。０．０４８ｇ（２２％）。融点は、２３０℃（分解）。¹ H-NMR（CDCI₃）δ0.91（m，6H，10-Me，14-Me），1.49-1.78（br m，2H，H-13 ，H-14），1.72（s，3H，8-Me），1.98（s，3H，2-Me），2.24-2.53（br m，3H ，H-15及びβ−アゼチジンCH₂），2.71（m，1H，H-10），3.21（s，3H，OMe）， 3.27-3.36（m，1H，H-12），3.29（s，3H，OMe），3.45（m，1H，H-11），4.23 （d，J=8Hz，1H，H-6），4.37-4.61（br m，4H，CH₂アゼチジン），4.7（m，2H ，NH₂），5.08（s，1H，H-7），5.80（m，2H，H-5，H-9），6.51（t，J=8Hz，1H ，H-4），6.82（d，J=8Hz，1H，H-3），7.47（s，1H，H-19），8.94（s，1H，NH -22）。マススペクトル：m/z633（M⁺+Na）。 IR（KBr，cm^-1）：1735，1705，1675，1635，1620，1580。 C₃₂H₄₃N₅O₇ ・ 5.5H₂Oに関する理論値：C，54.22；H，7.67；N，9.89，実測値：C，54.01；H，6.09；N，9.39。実施例１０１１−アセチル−２４−アゼチジン−１７−デメトキシ−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン実施例９の生成物（０．１００ｇ、０．１６４mmol）を、塩化メチレン３ml中で、無水酢酸（０．０３３ｇ、０．３２８mmol、０．０３０ml）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２０ｇ、０．１６４mmol）及びトリエチルアミン（０．０５０ｇ、０．４９２mmol、０．０６９ml）を用いて室温で２４時間処理をして、アセチル化した。等しい量の無水酢酸及びトリエチルアミンをさらに加え、攪拌を５４時間継続した。反応物を水１５０mlに注加し、酢酸エチル１５０mlで２回抽出した。合わせた有機層を水１００mlで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させて緑色の残渣を得た。これをクロロホルム２ mlに溶解し、ヘキサンで沈殿させて、ろ過し、真空下で乾燥させた後、固形物を得た。０．０４３ｇ（４０％）。融点は、１７９〜８１℃。¹ H-NMR（CDCI₃）δ0.86（d，J=6Hz，3H，10-Me），1.05（d，J=6Hz，3H，14-Me ），1.45-1.8（br m，3H，H-5，H-13，H-13，H-14），1.69（s，3H，8-Me），1. 84（s，3H，2-Me），1.95（s，3H，アセチルCH₃），2.20（m，1H，H-15），2.34 （m，1H，H-15），2.46（pent，1H，アゼチジンCH₂），2.90（m，1H，H-10），3 .25（s，3H，OMe），3.33-3.4（br m，1H，H-12），3.34（s，3H，OMe），4.17 （m，1H，H-11），4.35（d，J=8Hz，1H，H-6），4.40（t，J=8Hz，アゼチジンCH₂ ），4.51（t，J=8Hz，アゼチジンCH₂），4.6-5.0（br m，2H，NH₂），4.84（m ，1H，H-9），5.02（s，1H，H-7），5.74（t，J=9Hz，1H，H-5），6.50（t，J=9 Hz，1H，H-4），7.35（m，1H，H-3），7.38（br s，1H，H-19），8.95（br s，1 H，H-22）。マススペクトル：m/z676（M⁺+Na+2H）。 C₃₄H₄₅N₅O₈ ・ H₂Oに関する理論値：C，60.97；H，7.07；N，10.46，実測値：C，61.35；H，6.71；N，10.29。実施例１１２４−アゼチジン−１７−デメトキシ−４，５−ジヒドロ−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン実施例１の方法により、塩酸１−アミジノ−アゼチジン及び４，５−ジヒドロゲルダナマイシンから標記化合物を調製した。０．０６２ｇ（２９％）。融点は、１９０℃（分解）。¹ H-NMR（CDCI₃）δ1.05（d，J=6Hz，6H，10-Me及び14-Me），1.72-1.93（br m， 6H，H-5，H-13，H-14），1.83（s，3H，8-Me），2.01（s，3H，2-Me），2.37-2. 70（m，6H，H-4，H-15，アゼチジン-CH₂），2.86（m，1H，H-10），3.05（m，1H ，11-OH），3.38-3.55（br m，2H，H-6，H-12），3.44（s，3H，OMe），3.50（s ，3H，OMe），3.69（m，1H，H-11），4.52-4.91（br m，6H，CH₂アゼチジン，NH₂ ），5.27（d，J=3Hz，1H，H-7），5.83（d，J=8Hz，1H，H-9），6.31（m，1H， H-3），7.51（br s，1H，H-19），9.14（br s，1H，H-22）。マススペクトル：m/z636（M⁺+Na+2H）。 IR（KBr，cm^-1）：1725，1695，1615，1575。

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中、４位及び５位の炭素原子間の点線ならびにＸと１１位の炭素原子との間の点線は、場合により存在することのある二重結合であり；Ｒ¹及びＲ²は、独立して、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基、炭素数１〜８のアルキニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基及びフェニル−（炭素数１〜３の）アルキル基から選択され、前記のフェニル−（炭素数１〜３の）アルキル基のフェニル部分は、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アリール基、シアノ基及びＮＲ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶から独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されていることができ、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、独立して、水素原子及び炭素数１〜６のアルキル基から選択され；あるいは、Ｒ¹及びＲ²は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、４−（炭素数１〜４の）アルキルピペリジン、Ｎ−（炭素数１〜６の）アルキルピペラジン及びＮ−ベンジルピペラジンから選択される複素環式環を形成することができ；Ｒ³は、水素原子又は式（式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、アリール基、シアノ基及びＮＲ¹⁰Ｒ¹¹Ｒ¹²から選択され、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、独立して、水素原子及び炭素数１〜３のアルキル基から選択される）で表される基であり；Ｘは、Ｘと１１位の炭素原子との間に単結合が存在する場合にはハロゲン原子又はＯＲ¹³であり、Ｘと１１位の炭素原子との間に二重結合が存在する場合にはオキソ基（＝Ｏ）又はオキシミノ基（＝ＮＯＨ）であり；Ｒ¹³は、水素原子、Ｒ¹⁴Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ¹⁴ＳＯ₂及びＲ¹⁵Ｒ¹⁶ＮＳＯ₂ＮＨＣ（＝Ｏ）からなる群より選択され；Ｒ¹⁴は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、アミノ−（炭素数１〜８の）アルキル基、ヒドロキシ−（炭素数１〜８の）アルキル基及びアリール基からなる群より選択され、前記のアリール基はフェニル基及びナフチル基より選択され、前記のアリール基、炭素数１〜８のアルキル基ならびに前記のアミノ−（炭素数１〜８の）アルキル基及びヒドロキシ−（炭素数１〜８の）アルキル基のアルキル部分は、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、アジド基、ヒドロキシ基及び炭素数１〜８のアルコキシ基から独立して選択される置換基１個以上、好ましくは０〜３個で置換されていることができ；Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は、独立して、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、アミノ−（炭素数１〜８の）アルキル基、ヒドロキシ−（炭素数１〜８の）アルキル基及びメトキシ− （炭素数１〜８の）アルキル基から選択され；あるいは、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、４−（炭素数１〜４の）アルキルピペリジン、Ｎ−（炭素数１〜６の）アルキルピペラジン及びＮ−ベンジルピペラジンから選択される複素環式環を形成する］で表される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。２．（ａ）Ｒ¹及びＲ²がそれぞれメチル基であり、Ｘがヒドロキシ基である化合物；（ｂ）Ｒ¹がメチル基であり、Ｒ²がベンジル基であり、Ｘがヒドロキシ基である化合物、又は（ｃ）Ｒ¹及びＲ²が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、４−メチルピペリジン環を形成し、Ｘがヒドロキシ基である化合物である、請求項１に記載の化合物。３．前記化合物が、１７−デメトキシ−２４−ジメチルアミノ−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン；１７−デメトキシ−２４−（２′−ヒドロキシメチルアゼチジン）−１７，１８ −イミダゾ−ゲルダナマイシン；１７−デメトキシ−４，５−ジヒドロ−２４−ジメチルアミノ−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン；１７−デメトキシ−１７，１８−イミダゾ−２４−モルホリン−ゲルダナマイシン；２４−アミノ−１７−デメトキシ−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン；１７−デメトキシ−２４−ジエチルアミノ−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン；１７−デメトキシ−１７，１８−イミダゾ−２４−（４−メチル−ピペリジン） −ゲルダナマイシン；２４−ベンジルメチルアミノ−１７−デメトキシ−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン；２４−アゼチジン−１７−デメトキシ−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシン；１１−アセチル−２４−アゼチジン−１７−デメトキシ−１７，１８−イミダゾ −ゲルダナマイシン；及び２４−アゼチジン−１７−デメトキシ−４，５−ジヒドロ−１７，１８−イミダゾ−ゲルダナマイシンからなる群から選んだ化合物である、請求項１に記載に化合物。４．ガン遺伝子生産物阻害に又は抗腫瘍に有効な量の請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。５．ガン遺伝子生産物阻害有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、ガン遺伝子生産物を阻害する方法。６．ＥｒｂＢ−２ガン遺伝子生産物を阻害する、請求項５に記載の方法。７．ガン遺伝子生産物阻害に又は抗腫瘍に有効な量の請求項１に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるガンを治療又は予防する方法。８．ガンがヒトの乳ガン、卵巣ガン又は膵臓ガンである請求項６に記載の方法。９．抗腫瘍に有効な量の請求項１に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における腫瘍の成長を防止又は阻害する方法。