KR100226311B1 - 에리트로마이신 유도체 - Google Patents
에리트로마이신 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100226311B1 KR100226311B1 KR1019940704274A KR19940704274A KR100226311B1 KR 100226311 B1 KR100226311 B1 KR 100226311B1 KR 1019940704274 A KR1019940704274 A KR 1019940704274A KR 19940704274 A KR19940704274 A KR 19940704274A KR 100226311 B1 KR100226311 B1 KR 100226311B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- solution
- chloroform
- group
- solvent
- Prior art date
Links
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 202
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 184
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 172
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 69
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 65
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 61
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 59
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 53
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 43
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 17
- -1 t-butoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 5
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 5
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 4
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 4
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 4
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M (e,3r,5s)-7-[3-(4-fluorophenyl)-2-phenyl-5-propan-2-ylimidazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N1C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M 0.000 description 3
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 2
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 2
- IQRUSQUYPCHEKN-UHFFFAOYSA-N 2-iodobutane Chemical compound CCC(C)I IQRUSQUYPCHEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 2
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940127243 cholinergic drug Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 2
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- HAFWELDDNUXLCK-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C\C(O)=O HAFWELDDNUXLCK-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVUDXLOVIBJFQA-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylazetidin-3-one Chemical compound C1C(=O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVUDXLOVIBJFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOXUHNXVAZCOKB-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroacetate;pyridin-1-ium Chemical compound [O-]C(=O)CF.C1=CC=[NH+]C=C1 IOXUHNXVAZCOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- VZGLVCFVUREVDP-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobut-1-ene Chemical compound CC(Cl)C=C VZGLVCFVUREVDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 3-oxetanone Chemical compound O=C1COC1 ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 1
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- CEAJFNBWKBTRQE-UHFFFAOYSA-N methanamine;methanol Chemical compound NC.OC CEAJFNBWKBTRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- JLPJFSCQKHRSQR-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-one Chemical compound O=C1CCOC1 JLPJFSCQKHRSQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OEQJOYQHIGIVTN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nonanoate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(C)(C)C OEQJOYQHIGIVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSXFPRKPFJRPIB-UHFFFAOYSA-N thiolan-3-one Chemical compound O=C1CCSC1 DSXFPRKPFJRPIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBXWFLISHPUINY-UHFFFAOYSA-N triphenyltin Chemical class C1=CC=CC=C1[Sn](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SBXWFLISHPUINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
하기 일반식(I)로 나타낸 화합물 및 그의 염으로, 다른 공지의 에리트로마이신 유도체와 비교하여 위 액에 의한 분해정도가 현저하게 낮으며, 소화관 운동을 촉진하는 우수한 활성을 가지고 있다.
(식중, R1은 수소원자 또는 아실기이고; R2및 R3은 같거나 다르며, 각각 수소원자, 수산기, 아실옥시기 또는 아미노기를 나타내거나 조합되어 이들이 =O 또는 =NOR10은 수소원자 또는 저급 알킬기임)을 나타내고; R4은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; 그리고 Y은 -NR5R6또는 -N+R7R8R9X-(식중 R5, R6, R7, R8및 R9은 같거나 다르며, 각각 수소원자, 임의로 치환된 또는 치환된 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 시클로알킬기 또는 헤테로원자로서 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로고리기를 나타내고, X는 음이온을 나타낸다. 단, R5및 R6또는 R7및 R8은 각각 인접 질소원자와 함께 결합하여 아자시클로알킬기를 형성할 수 있다.)
Description
[발명의 명칭]
에리트로마이신 유도체
[발명의 분야]
본 발명은 포유류 소화관의 수축(자동)운동성을 자극하는 에리트로마이신 유도체와 그의 염에 관한 것으로 이들은 소화관의 수축 운동성을 위한 자극제로서 유용하다.
[배경기술의 설명]
프로키네틱 약제(prokinetic agent)는 그 메카니즘의 차이에 따라 : 아크라토늄 나파디실레이트와 같은 직접 콜린성 약물 ; 시사프리드와 같은 간접 콜린성 약물 ; 돔페리돈과 같은 도파민 차단제 ; 그리고 트리메부틴 말레인산염과 같은 아편제 작용물질로 대략 4그룹으로 분류되며, 연동의 기능장애, 특히 운동 저하증으로 인한 위장 질환과 같은 소화기관 질환의 치료제로 널리 사용된다. 그러나, 이들 약물들은 도파민 차단작용으로 야기되는 추체외로 증상이나 프로랙틴 방출의 자극과 같은 역 효과를 가지고 있다.
이에 덧붙여, 이들 약물은 위와 장 상부에서 하부로 전파되는 자발적이고 생리적인 운동과는 달리 항상 설사, 구토 등과 같은 역효과를 일으킨다.
한편, 모틸린은 소화관의 수축 운동성을 자극하는 위장 호르몬으로 알려져 있지만 천연물의 추출이나 화학 합성에 의한 공급이 만족스럽지 못하기 때문에 이것의 대량 공급을 보장하기가 어렵다. 또한, 모틸린은 22개의 아미노산들로 구성된 펩티드이기 때문에 이것을 함유하는 경구제제를 개발하는 것이 어렵다.
최근, 에리트로마이신과 그의 유도체들이 소화관의 수축 운동성에 대하여 강력한 자극 활성을 가지고 있다는 것이 발견되었으며, 그 유도체들중의 하나인 EM-523이 프로키네틱 약제로 개발되고 있다(일본국 특개소 제60-218321호, 일본국 특개소 제61-87625호, 일본국 특개소 제63-99016호, 일본국 특개소 제63-99092호 및 The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 251, No. 2, pp. 707-712(1989)).
그러나, EM-523은 산의 존재하에서 불안정하기 때문에 경구 투여되어 사용될 때 위산에 의해 분해되어 그 효과가 감소된다고 여겨진다. 이러한 사실로부터 본 발명자들은 산에 저항성을 가지고 있으며 경구투여할 수 있는 에리트로마이신 유도체를 발견하기 위하여 연구를 진행하였고, 그 결과 상기에서 언급한 그러한 성질과 효과를 가지고 있는 하기에 설명한 것과 같은 문헌에 기록되어 있지 않은 신규의 에리트로마이신 유도체를 발견하고 이 발견을 바탕으로 본 발명을 완성하였다.
[발명의 상세한 설명]
즉, 본 발명은 하기 식(I)로 나타낸 화합물 :
(식중, R1은 수소원자 또는 아실기이고 ; R2및 R3은 같거나 다르며, 각각 수소원자, 수산기, 아실옥시기 또는 아미노기를 나타내거나 조합되어 이들이 =O 또는 = NOR10(여기서, R10은 수소원자 또는 저급 알킬기임)을 나타내고 ; R4은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고 ; 그리고 Y은 -NR5R6또는 -N+R7R8R9X-(여기서 R5, R6, R7, R8및 R9은 같거나 다르며, 각각 수소원자 또는 미치환된 또는 치환된 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 시클로알킬기 또는 헤테로원자로서 산소원자 질소원자 또는 황원자를 포함하는 3 내지 7 원 헤테로고리기를 나타내고 X는 음이온을 나타낸다. 단 R5및 R6, 도는 R7및 R8은 각각 인접 질소원자와 함께 아자시클로알킬기를 형성할 수 있다)을 나타낸다.) 및 그의 염에 관한 것이다.
명세서와 청구범위에서의 아실기는 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 피발로일기, 벤조일기, 에톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등을 나타내고 ; 아실옥시기는 포르밀옥시기, 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 피발로일옥시기, 벤조일옥시기, 에톡시카르보닐옥시기, t-부톡시카르보닐옥식, 벤질옥시카르보닐옥시기 등을 나타내고 ; 저급 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내며, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 네오펜틸기 등을 포함하고 ; 저급 알케닐기는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 나타내고, 바람직하게는 비닐기, 알릴기, n-부테닐기, i-부테닐기 및 s-부테닐기를 포함하며 ; 그리고 저급 알키닐기는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기를 나타내고, 바람직하게는 에티닐기, 프로파르길기 및 부티닐기 등을 나타낸다.
아자시클로알킬기는 하나이상의 탄소원자가 질소원자로 치환된 시클로알킬기를 나타내며, 에를 들면, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 헥사메틸렌이미노기 등을 포함한다. 시클로알킬기는 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬기를 나타내며, 바람직하게는 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 포함한다. 헤테로원자로서 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로고리기의 헤테로고리의 예로는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 옥시란, 옥세탄, 옥소란, 테트라히드로피란, 티이란, 티에탄, 티올란, 티안 등을 포함한다.
헤테로원자로서 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 포함하는 미치환된 또는 치환된 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 시클로알킬기 또 3 내지 7원 헤테로고리기상의 치환기의 실례로는 수산기, 아미노기, 할로겐원자, 시아노기, 알킬옥시기, 메르캅토기, 아실기, 카르바모일기 등을 포함하며 헤테로원자로서 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 포함하는 시클로알킬기 또는 3 내지 7원 푸마르 헤테로고리기상의 치환기의 부가적인 실례로는 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아릴기, 아르알킬기등과 같은 탄화수소기를 포함한다.
음이온은 염소이온, 브롬이온, 요오드이온, 카르복실레이트 이온, 술포네이트이온 등을 포함한다. 염 형성에 사용할 수 있는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 등과 같은 무기산 또는 초산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 메탄술폰산등과 같은 유기산을 포함한다.
[본 발명을 수행하기위한 최선의 방법]
본 발명에 따르는 화합물(I)은 예를 들면, 화합물(Ⅱ)를 산화반응시키고, 필요하다면 더 알킬화 반응과 탈보호 반응을 시킴으로써 제조될 수 있다.
(식에서 R1, R2, R3, R4및 Y는 상기에서 정의된 것과 같다.)
상기에서 언급된 산화반응에 사용할 수 있는 산화제로는 크롬산, 이산화망간 등과 같은 금속 산화제 또는 디메틸술폭시드 등과 같은 유기 화합물을 이용한 산화제를 포함한다. 알킬화 반응은 염기의 존재하 또는 부재중에서 불활성 용매중 할로겐화알킬, 아크릴산 유도체 등과 같은 알킬화제의 작용에 의해 수행될 수 있다. 사용할 수 있는 염기로는, 예를 들면, 수소화나트륨, 알콕시화나트륨, 알콕시화칼륨, 리튬알킬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 금속 염기 또는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기를 포함한다. 사용할 수 있는 불활성 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에테르, 테트라히드로푸란, N, N-디메틸포름아미드 등을 포함한다. 할로겐화알킬의 알킬기로는 분지되어 있으며 불포화 결합 또는 수산기, 아미노기, 할로겐원자, 시아노기, 알킬옥시기, 메르캅토기, 포르밀기 등과 같은 치환기를 함유하는 탄소수 1 내지 6의 탄소사슬을 의미한다. 할로겐화알킬로서 상기에서 정의한 것과 같은 알킬기를 함유한 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물이 사용될수있으며, 아크릴산 유도체로서는 아크릴산, 아크릴 에스테르, 아크릴로니트릴, 아크롤레인 등이 사용될 수 있다.
실험에서 본 발명의 화합물(I)이 EM-523의 경우와는 달리 산 조건하에서 그들의 활성이 감소되지 않으며, 경구투여될 때 강력한 연동자극작용을 나타낸다는 사실을 고려할 때, 본 화합물들은 포유류의 소화관에 대한 수축 운동성 자극제로서 특히 유용하다.
하기에 본 발명에 따르는 화합물들의 제조에 관한 상세한 설명이 주어져 있으나, 이들이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
염화메틸렌 400㎖중의 2'-O-아세틸-4-O-포르밀-8, 9-안히드로에리트 로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 1) [문헌 : J. Tadanier 등 공동 연구자, Journal of Organic Chemistry, 39, 2495(1974)] 25g, 디메틸술폭시드 24.6㎖, 디시클로헥실카르보디이미드 19.7g의 혼합물 용액에 피리디늄 트리플루오로아세테이트 18.4g을 빙냉하에 첨가시킨다. 수득한 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반시킨 후, 불용성 물질을 여과시켜 제거한다. 여과액을 물로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 용매를 증발시켜 제거한다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(30:1:0.1)]로 정제하여 16.8g (수율: 67%)의 2'-O-아세틸-4-O-포르밀-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 2)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 2]
[실시예 2]
빙냉교반하에 N, N-디메틸포름아미드 300㎖중의 화합물 2(15.8g)의 용액에 60%수소화나트륨 1.20g을 첨가하고, 20분간 교반시킨 후 요오드화메틸 2.5㎖를 첨가시킨다. 상기 혼합물을 2시간동안 교반시킨 후, 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층은 물과 포화 염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 용매를 증발시켜 제거한다. 수득한 잔류물을 메탄올 150㎖에 용해시키고, 이 용액에 중탄산나트륨 포화수용액 10㎖를 첨가한 후 실온에서 하룻밤 교반 시킨다. 이 반응용액을 클로로포름으로 추출하고 포화염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(60:1:0.1)]로 정제하여 7.4g(수율: 51%)의 12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 3)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 3]
[실시예 3]
80%메탄올/물 90㎖중의 화합물 3(6.9g) 및 초산나트륨 3.9g의 용액을 50℃로 가열하고, 교반하면서 요오드 3.6g을 이 용액에 첨가시킨다.
이 혼합물에 적당량의 수산화나트륨 1N 수용액을 첨가시켜 pH를 8내지 9로 유지시키면서 동일온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 상기 반응용액을 진한 수성 암모니아 7㎖를 함유한 물 350㎖에 붓고 클로로포름으로 추출한 다음 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(40:1:0.1)]로 정제하여 5.21g(수율: 77%)의 데(N-메틸)-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 4)를 백색 분말로 수득한다.
[화합물 4]
[실시예 4]
메탄올 5㎖중의 화합물 4(160㎎)의 용액에 디-이소프로필에틸아민 290㎎과 요오드에틸 1.4g을 첨가한 후, 40℃에서 20시간동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(80:1:0.1)]로 정제하여 105㎎(수율: 63%)의 에틸-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 5)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 5]
[실시예 5]
메탄올 10㎖중의 화합물 4(485㎎)의 용액에 디-이소프로필에틸아민 877㎎및 요오드화이소프로필 4.62g을 첨가한 후, 60℃에서 5일동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(100:1:0.1)]로 정제하여 262㎎(수율: 50%)의 이소프로필-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 6)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 6]
[실시예 6]
메탄올 4㎖중의 화합물 4(250㎎)의 용액에 디-이소프로필에틸아민 453㎎ 및 1-요오드프로판 2.38g을 첨가한 후, 50℃에서 하루동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(150:1:0.1)]로 정제하여 170㎎(수율: 64%)의 프로필-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 7)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 7]
[실시예 7]
메탄올 4㎖중의 화합물 4(250㎎)의 용액에 중탄산나트륨 59㎎ 및 브롬화알릴 0.050㎖를 첨가한 후, 40℃에서 하룻밤동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시 킨후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(150:1:0.1)]로 정제하여 156㎎(수율: 59%)의 알릴-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 8)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 8]
[실시예 8]
메탄올 4㎖중의 화합물 4(250㎎)의 용액에 중탄산나트륨 59㎎ 및 브롬화프로파르길 0.034㎖를 첨가한 후, 50℃에서 2시간동안 교반시킨다.
용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(150:1:0.1)]로 정제하여 105㎎(수율: 40%)의 프로파르길-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 9)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 9]
[실시예 9]
메탄올 4㎖중의 화합물 4(250㎎)의 용액에 디-이소프로필에틸아민 453㎎ 및 4-브로모-1-부텐 1.41g을 첨가한 후, 50℃에서 하루동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(150:1:0.1)]로 정제하여 152㎎(수율: 56%)의 3-부테닐-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 10)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 10]
[실시예 10]
메탄올 4㎖중의 화합물 4(250㎎)의 용액에 디-이소프로필에틸아민 453㎎ 및 브로모에탄올 1.75g을 첨가한 후, 50℃에서 하루동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(80:1:0.1)]로 정제하여 205㎎(수율: 77%)의 2-히드록시에틸-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 11)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 11]
[실시예 11]
아크로니트릴 3㎖중의 화합물 4(270㎎)의 용액을 가열하여 3시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 중탄산나트륨 포화수용액과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다.
수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(200:1:0.1)]로 정제하여 189㎎(수율: 65%)의 2-시아노에틸-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 12)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 12]
[실시예 12]
건조 메탄올 75㎖를 반응기에 위치시키고, 그곳에 있는 공기를 20분간 질소로 교체시킨다. 나트륨 금속 161㎎을 상기 용액에 첨가시키는데, 상기 나트륨이 용해되기 시작할 때 얼음으로 냉각시킨다. 그런 후, 화합물 4(1.0g)과 요오드 1.78g을 상기 혼합물에 첨가한다. 질소기체의 대기하에 4시간동안 교반시킨다. 반응용액을 나트륨 티오술페이트 3.0g 및 진한 암모니아 수용액 2.5㎖가 첨가된 300㎖의 물에 붓는다. 이 혼합물을 클로로포름으로 추출하여, 포화염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(50:1:0.1)]로 정제하여 890㎎(수율: 90%)의 비스-[데(N-메틸)]-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 13)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 13]
[실시예 13]
메탄올 10㎖중의 화합물 13(700㎎)의 용액에 중탄산나트륨 336㎎과 요오드화에틸 3.1g을 첨가한 후, 50℃에서 6시간동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(120:1:0.1)]로 정제하여 74㎎(수율: 10%)의 디에틸-디노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 14)을 백색분말로 그리고 172㎎(수율: 24%)의 에틸-디노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 15)을 백색분말로 수득한다.
[화합물 14]
[화합물 15]
[실시예 14]
메탄올 20㎖중의 화합물 13(995㎎)의 용액에 디-이소프로필에틸아민 3.67g 및 브롬화알릴 1.72g을 첨가한 후, 50℃에서 10시간동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(200:1:0.1)]로 정제하여 490㎎(수율: 44%)의 디알릴-디노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 16)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 16]
[실시예 15]
메탄올 10㎖중의 화합물 13(440㎎)의 용액에 중탄산나트륨 158㎎과 브롬화알릴 0.11㎖를 첨가한 후, 50℃에서 3시간동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(100:1:0.1)]로 정제하여 80㎎(수율: 17%)의 알릴-디노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 17)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 17]
[실시예 16]
80% 메탄올/물 3㎖중의 화합물 6(180㎎) 및 초산나트륨 98㎎의 용액을 50℃로 가열하고, 교반하면서 요오드 91㎎을 이 용액에 첨가시킨다. 이 혼합물에 적당량의 수산화나트륨 1N 수용액을 첨가시켜 pH를 8 내지 9로 유지시키면서 동일온도에서 2시간동안 교반시킨다. 상기 반응용액을 진한 암모니아 수용액 1㎖를 함유한 물 20㎖에 붓고 클로로포름으로 추출한 다음 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(80:1:0.1)]로 정제하여 70㎎(수율: 40%)의 알릴-디노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 18)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 18]
[실시예 17]
클로로포름 3㎖중의 화합물 3(250㎎)의 용액에 요오드화메틸 0.096㎖를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨후, 에테르를 잔류물에 첨가하여 여과시킨 침전물을 수득한다. 상기 침전물을 에테르로 세정하고 건조하여 206㎎(수율: 69%)의 12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 19)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 19]
[실시예 18]
클로로포름 3㎖중의 화합물 3(250㎎)의 용액에 브롬화프로파르길 0.21㎖를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 에테르를 잔류물에 첨가하여 여과시킨 침전물을 수득한다. 상기 침전물을 에테르로 세정하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(10:1:0.1)]로 정제하여 198㎎(수율: 68%)의 12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 20)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 20]
[실시예 19]
빙냉교반하에 클로로포름 10㎖중의 화합물 3(694㎎)의 용액에 피리딘 0.30㎖를 첨가한 후, 초산무수물 0.30㎖를 첨가한다. 이 혼합물을 빙냉하 15분간 그리고 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 중탄산나트륨 포화수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 용액을 포화염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 디메틸술폭시드 0.73㎖ 및 디-시클로헥실카르보디이미드 588㎎과 혼합하고, 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드 10㎖에 용해시킨 후, 빙냉교반하면서 수득한 용액에 피리디늄 플루오로아세테이트 550㎎을 첨가한다. 이 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시키고 불용성 물질을 여과제거시킨다. 여과액ㅇ르 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아 (200:1:0.1)]로 정제하여 428㎎(수율: 58%)의 2'-O-아세틸-12-O-메틸-4, 11-디옥소 -8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 21)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 21]
[실시예 20]
메탄올 5㎖중의 화합물 21(383㎎)의 용액을 실온에서 20시간동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(200:1:0.1)]로 정제하여 294㎎(수율: 81%)의 12-O-메틸-4, 11-디옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 22)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 22]
[실시예 21]
메탄올 30㎖중의 화합물 2(2.15g)의 중탄산나트륨 포화수용액 3㎖를 첨가한후, 실온에서 하룻밤동안 교반시킨다. 상기 반응용액을 클로로포름으로 추출하고 포화염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(70:1:0.1)]로 정제하여 1.84㎎(수율: 93%)의 11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 23)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 23]
[실시예 22]
80% 메탄올/물 10㎖중의 화합물 23(656㎎) 및 초산나트륨 377㎎의 용액을 50℃로 가열하고, 교반하면서 요오드 350㎎을 첨가한다. 이 혼합물에 적당량의 수산화나트륨 1N 수용액을 첨가시켜 pH를 8 내지 9로 유지시키면서 동일온도에서 2시간동안 교반시킨다. 상기 반응용액을 진한 암모니아 수용액 3㎖를 함유한 물 50㎖에 붓고 클로로포름으로 추출한 다음 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(30:1:0.1)]로 정제하여 428㎎(수율: 66%)의 데(N-메틸)-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 24)를 백색분말로 수득한다. FAB-MS : m/z 701(MH+).
메탄올 5㎖중의 화합물 24(205㎎)의 용액에 디-이소프로필에틸아민 378㎎ 및 요오드화에틸 1.83g을 첨가한 후, 40℃에서 20시간동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(60:1:0.1)]로 정제하여 139㎎(수율: 65%)의 에틸-노르-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 25)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 24]
[화합물 25]
[실시예 23]
메탄올 7㎖중의 화합물 24(428㎎)의 용액에 디-이소프로필에틸아민 790㎎ 및 요오드화이소프로필 4.16g을 첨가한 후, 60℃에서 5일동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(100:1:0.1)]로 정제하여 290㎎(수율: 64%)의 이소프로필-노르-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 26)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 26]
[실시예 24]
클로로포름 4㎖중의 화합물 23(383㎎)의 용액에 브롬화프로파르길 0.34㎖를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 에테르를 잔류물에 첨가하여 여과시킨 침전물을 수득한다. 상기 침전물을 에테르로 세정하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(10:1:0.1)]로 정제하여 251㎎(수율: 56%)의 11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈 프로파르길 브롬화물(화합물27)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 27]
[실시예 25]
메탄올 5㎖중의 화합물 4(300㎎)의 용액에 디-이소프로필에틸아민 597㎎ 및 3-클로로-1-부텐 456g을 첨가한 후, 60℃에서 40시간동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한수성 암모니아(200:1:0.1)]로 정제하여 81㎎(수율: 25%)의 2-(3-부테닐)-노르-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 28)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 28]
[실시예 26]
아세토니트릴 5㎖중의 화합물 4(300㎎)의 용액에 디-이소프로필에틸아민 543㎎ 및 2-(1, 3-디플루오로프로필)트리플루오로메탄술포네이트 423g을 첨가한 후, 50℃에서 30시간동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다.
클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한수성 암모니아(250:1:0.1)]로 정제하여 167㎎(수율: 50%)의 2-(1, 3-디플루오로프로필)-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 29)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 29]
[실시예 27]
N, N-디메틸포름아미드 5㎖중의 화합물 4(200㎎)의 용액에 디-이소프로필에틸아민 362㎎, 1-브로모-2-플루오로에탄 1.0g 및 요오드화나트륨 420㎎을 첨가한 후, 80℃에서 11시간동안 교반시킨다. 상기 반응용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(250:1:0.1)]로 정제하여 133㎎(수율: 63%)의 2-플루오에틸-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 30)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 30]
[실시예 28]
메탄올 4㎖중의 화합물 4(250㎎)의 용액에 시클로부타논 0.11㎖ 및 나트륨 시아노보로히드리드 53㎎을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(150:1:0.1)]로 정제하여 192㎎(수율: 71%)의 시클로부틸-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 31)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 31]
[실시예 29]
메탄올 6㎖중의 화합물 4(350㎎)의 용액에 시클로펜타논 0.19㎖ 및 나트륨 시아노보로히드리드 74㎎을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(150:1:0.1)]로 정제하여 250㎎(수율: 65%)의 시클로펜틸-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 32)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 32]
[실시예 30]
메탄올 6㎖중의 화합물 4(278㎎)의 용액에 테트라히드로푸란-3-온144㎎ 및 나트륨 시아노보로히드리드 59㎎을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(150:1:0.1)]로 정제하여 177㎎(수율: 58%)의 3-테트라히드로푸라닐-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 33)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 33]
[실시예 31]
메탄올 5㎖중의 화합물 4(200㎎)의 용액에 테트라히드로티오펜-3-온 246㎎ 및 나트륨 시아노보로히드리드 84㎎을 첨가한 후, 실온에서 2일동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(230:1:0.1)]로 정제하여 146㎎(수율: 65%)의 3-테트라히드로티오페닐-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈 (화합물 34)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 34]
[실시예 32]
메탄올 10㎖중의 화합물 4(478㎎)의 용액에 1-벤즈히드릴아제티딘-3-온 682㎎ 및 나트륨 시아노보로히드리드 101㎎을 첨가한 후, 실온에서 하룻동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한수성 암모니아(250:1:0.1)]로 정제하여 667㎎(정량수율)의 3-(1-벤즈히드릴아제티딘)-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 35)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 35]
[실시예 33]
초산 6㎖중의 화합물 35(235㎎)의 용액에 Pearlman 촉매 50㎎을 첨가한 후, 수소기체의 대기하에 실온에서 하룻밤 교반시킨다. 촉매를 여과제거시킨 후, 상기 반응용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 중탄산나트륨 포화수용액과 포화염수로 세정한다. 디클로로메탄 용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(10:1:0.1)]로 정제하여 87㎎(수율: 41%)의 3-아제티디닐-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 36)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 36]
[실시예 34]
메탄올 5㎖중의 화합물 4(250㎎)의 용액에 3-옥세타논 200㎎ 및 나트륨 시아노보로히드리드 53㎎을 첨가한 후, 실온에서 2.5시간동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(150:1:0.1)]로 정제하여 120㎎(수율: 44%)의 3-옥세타닐-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 37)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 37]
[실시예 35]
아세토니트릴 5㎖중의 화합물 4(205㎎)의 용액에 디-이소프로필에틸아민 297㎎ 및 2, 2, 2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 650㎎을 첨가한 후, 50℃에서 하룻밤동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 :클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(200:1:0.1)]로 정제하여 132㎎(수율: 57%)의 2, 2, 2-트리플루오로에틸-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 38)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 38]
[실시예 36]
메탄올 7㎖중의 화합물 4(300㎎)의 용액에 디-이소프로필에틸아민 543㎎ 및 2-요오드부탄 3.09g을 첨가한 후, 60℃에서 4일동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(150:1:0.1)]로 정제하여 63㎎(수율: 20%)의 2-부틸-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 39)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 39]
[실시예 37]
메탄올 4㎖중의 화합물 4(200㎎)의 용액에 피발알데히드 0.26 ㎖ 및 나트륨 시아노보로히드리드 84㎎을 첨가한 후, 실온에서 40시간동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(200:1:0.1)]로 정제하여 128㎎(수율: 58%)의 2, 2-디메틸프로필-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 40)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 40]
[실시예 38]
아세토니트릴 6㎖중의 화합물 4(250㎎)의 용액에 디-이소프로필에틸아민 452㎎ 및 N-(2-브로모에틸)프탈이미드 2.84g을 첨가한 후, 50℃에서 하룻동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한수성 암모니아(100:1:0.1)]로 정제하여 190㎎(수율: 61%)의 2-(N-프탈이미딜)에틸-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 41)를 백색분말로 수득한다.
메탄올 3㎖중의 화합물 41(190㎎)의 용액에 40% 메틸아민-메탄올용액 1㎖를 첨가한 후, 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(15:1:0.1)]로 정제하여 114㎎(수율: 70%)의 2-아미노에틸-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 42)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 42]
[실시예 39]
아세토니트릴 5㎖중의 화합물 4(200㎎)의 용액에 디-이소프로필에틸아민 362㎎ 및 α-클로로아세톤 777㎎을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한수성 암모니아(60:1:0.1)]로 정제하여 196㎎(수율: 91%)의 2-옥소프로필-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 43)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 43]
[실시예 40]
빙냉하에 메탄올 3㎖중의 화합물 43(175㎎)의 용액에 나트륨 보로히드리드 30㎎을 첨가한 후, 실온에서 7시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 크로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한수성 암모니아(70:1:0.1)]로 정제하여 132㎎(수율: 75%)의 2-히드록시프로필-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 44)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 44]
[실시예 41]
아세토니트릴 4㎖ 및 메탄올 4㎖의 혼합액중의 화합물 4(191㎎)의 용액에 디-이소프로필에틸아민 346㎎ 및 2-클로로아세트아미드 750㎎을 첨가한 후, 50℃에서 하룻밤동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(60:1:0.1)]로 정제하여 141㎎(수율: 68%)의 2-아세트아미딜-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 45)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 45]
[실시예 42]
N, N-디메틸포름아미드 6㎖중의 화합물 4(605㎎)의 용액에 디-이소프로필에틸아민 1.09g 및 브롬화이소부틸 3.48g을 첨가한 후, 50℃에서 하루동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올(300:1)]로 정제하여 310㎎(수율: 47%)의 이소부틸-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 46)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 46]
[실시예 43]
메탄올 7㎖중의 화합물 13(200㎎)의 용액에 α, α'-디플루오로아세톤 384 ㎎ 및 나트륨 시아노보로히드리드 180㎎을 첨가한 후, 실온에서 하루동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(200:1:0.1)]로 정제하여 143㎎(수율: 64%)의 2-(1, 3-디플루오로프로필)-디노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 47)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 47]
[실시예 44]
메탄올 10㎖중의 화합물 13(400㎎)의 용액에 3-펜타논 492㎎ 및 나트륨 시아노보로히드리드 108㎎을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(75:1:0.1)]로 정제하여 194㎎(수율: 44%)의 3-펜틸-디노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 48)를 백색분말로 수득한다.
아세토니트릴 6㎖ 및 화합물 48(194㎎)의 용액에 포름알데히드 용액 216㎎, 나트륨 시아노보로히드리드 40㎎ 및 초산 한방울을 첨가한 후, 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한수성 암모니아(150:1:0.1)]로 정제하여 154㎎(수율: 7%)의 3-펜필-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 49)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 49]
[실시예 45]
N, N-디메틸포름아미드 5㎖중의 화합물 13(500㎎)의 용액에 디-이소프로필에틸아민 461㎎ 및 1, 5-디브로모펜탄 2.4g을 첨가한 후, 50℃에서 하룻밤동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올(300:1)]로 정제하여 184㎎(수율: 33%)의 데(디메틸아미노)-3'-피페리디노-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 50)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 50]
[실시예 46]
N, N-디메틸포름아미드 5㎖중의 화합물 13(400㎎)의 용액에 디-이소프로필에틸아민 369㎎ 및 1, 4-디브로모부탄 1.85g을 첨가한 후, 50℃에서 하룻밤동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(300:1)]로 정제하여 124㎎(수율: 29%)의 데(디메틸아미노)-3'-피롤리디노-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 51)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 51]
[실시예 47]
메탄올 10㎖중의 화합물 22(500㎎)의 용액에 암모늄 아세테이트 531㎎ 및 나트륨 시아노보로히드리드 86㎎을 첨가한 후, 실온에서 하루동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(40:1:0.1)]로 정제하여 123㎎(수율: 25%)의 4-데옥시-4-아미노-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 52)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 52]
[실시예 48]
메탄올 10㎖중의 화합물 22(200㎎)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 96㎎을 첨가한 후, 실온에서 하루동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(40:1:0.1)]로 정제하여 109㎎(수율: 53%)의 4-데옥시-4-옥시아미노-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 53)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 53]
[실시예 49]
빙냉하에 1, 2-디클로로에탄 80㎖중의 화합물 24(4.90g)의 용액에 디메틸아미노피리딘 8.5g 및 벤질옥시카르보닐 클로라이드 8.0㎖을 첨가한 후, 1시간 동안 교반시키고, 실온에서 19시간 더 교반시킨다. 상기 반응용액에 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출한 후, 포화염수로 세정한다. 상기 디클로로메탄 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올(70:1)]로 정제하여 1.38g(수율: 18%)의 N-데메틸-2'-0, 4-0, 3'-N-트리스(벤질옥시카르보닐)-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 54)를 백색분말로 수득한다.
빙냉하에 N, N-디메틸포름아미드 10㎖중의 화합물 54(600㎎)의 용액에 수소화나트륨 33㎎을 첨가한다. 이 혼합물을 15분간 교반시키고, 요오드화에틸 0.085㎖를 여기에 첨가한 후 1시간동안 교반시킨다. 상기 반응용액에 중탄산나트륨 포화수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다.
상기 에틸 아세테이트 용액을 물과 포화염수로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올(100:1)]로 정제하여 305㎎(수율: 53%)의 N-데메틸-2'-0, 4-0, 3'-N-트리스(벤질옥시카르보닐)-12-O-에틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 55)를 백색분말로 수득한다.
메탄올 8㎖중의 화합물 55(300㎎)의 용액에 10% 백금/탄소 50㎎을 첨가한 후, 이 혼합물을 수소대기하에 실온에서 하룻밤 교반시킨다. 이 혼합물에 포름알데히드 용액 228㎎을 첨가한 후 수소대기하에 6시간동안 교반시킨다. 상기 반응용액을 여과시키고, 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(40:1:0.1)]로 정제하여 146㎎(수율: 74%)의 12-O-에틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 56)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 56]
[실시예 50]
빙냉하에 N, N-디메틸포름아미드 3㎖중의 화합물 54(219g)의 용액에 수소화나트륨 12㎎을 첨가한다. 이 혼합물을 15분간 교반시키고, 브롬화벤질 0.047㎖를 여기에 첨가한 후, 1시간동안 교반시킨다. 상기 반응용액에 중탄산나트륨 포화수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다.
상기 에틸 아세테이트 용액을 물과 포화염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 에틸아세테이트-n-헥산(1:2)]로 정제하여 179g(수율: 75%)의 N-데메틸-2'-0, 4-0, 3'-N-트리스(벤질옥시카르보닐)-12-O-에틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 57)를 백색분말로 수득한다.
에탄올 4㎖중의 화합물 57(175㎎)의 용액에 10% 백금/탄소 27㎎을 첨가한 후, 이 혼합물을 수소대기하에 실온에서 하룻밤 교반시킨다. 이 혼합물에 포름알데히드 용액 71㎎을 첨가한 후 수소대기하에 8시간 동안 교반시킨다. 상기 반응용액을 여과시키고, 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(70:1:0.1)]로 정제하여 121㎎(정량수율)의 12-O-벤질-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 58)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 58]
[실시예 51]
빙냉하에 N, N-디메틸포름아미드 3㎖중의 화합물 54(264g)의 용액에 수소화나트륨 19㎎을 첨가한다. 이 혼합물을 15분간 교반시키고, 요오드화 n-프로필 0.070㎖를 여기에 첨가한 후, 2시간동안 교반시킨다. 상기 반응용액에 중탄산나트륨 포화수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다.
상기 에틸 아세테이트 용액을 물과 포화염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 에틸아세테이트-n-헥산(1:2)]로 정제하여 133g(수율: 48%)의 N-데메틸-2'-0, 4-0, 3'-N-트리스(벤질옥시카르보닐)-12-O-프로필-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 59)를 백색분말로 수득한다.
에탄올 4㎖중의 화합물 59(133㎎)의 용액에 10% 백금/탄소 20㎎을 첨가한 후, 이 혼합물을 수소대기하에 실온에서 하룻밤 교반시킨다. 이 혼합물에 포름알데히드 용액 96㎎을 첨가한 후 수소대기하에 5시간동안 교반시킨다. 상기 반응용액을 여과시키고, 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(70:1:0.1)]로 정제하여 80㎎(정량 : 91%)의 12-O-프로필-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 60)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 60]
[실시예 52]
디클로로메탄 70㎖의 화합물 6(10.5g)의 용액에 피리딘 4.5㎖을 첨가한 후 초산무수물 2.6㎖을 첨가하고, 실온에서 2시간동안 교반시킨다.
상기 반응용액에 중탄산나트륨 수용액을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출한다. 상기 디클로로메탄 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올(250:1)]로 정제하여 8.5g(수율: 76%)의 이소프로필-노르-2'-O-아세틸-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 61)를 백색분말로 수득한다.
[실시예 53]
디클로로메탄 70㎖의 화합물 61(8.5g)의 용액에 디메틸아미노피리딘 5.20g 및 1, 1'-티오카르보닐디이미타졸 6.33g을 첨가한 후, 실온에서 3일동안 교반시킨다.상기 반응용액에 진한 암모니아 수용액 3㎖를 첨가한 후, 15분간 교반시킨다. 상기 용액에 디클로로메탄을 첨가하고, 중탄산나트륨 포화수용액으로 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올(400: 1)]로 정제하여 7.50g(수율: 77%)의 이소프로필-노르-2'-O-아세틸-4-O-티오카르보닐이미디졸릴-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 62)를 백색분말로 수득한다.
톨루엔 7㎖중의 화합물 62(350㎎), 수소화트리페닐틴 243㎎ 및 α, α'-아조비스(이소부티로니트릴) 13㎎의 용액을 가열하여 2시간동안 환류시킨다. 상기 반응용액에 중탄산나트륨 포화수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 에틸 아세테이트-n-헥산(1:2)]로 정제하여 156g(수율: 52%)의 이소프로필-노르-2'-O-아세틸-4-O-데옥시-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 63)를 백색분말로 수득한다.
화합물 63(153㎎)을 용해시키기 위해 메탄올 3㎖ 및 디클로로메탄 0.5㎖을 첨가하고, 이 용액에 중탄산나트륨 포화수용액 0.3㎖를 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반시킨다. 상기 반응용액에 물을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출한다. 상기 디클로로메탄 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(100:1:0.1)]로 정제하여 129g(수율: 89%)의 이소프로필-노르-4-데옥시-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 64)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 64]
[실시예 54]
80% 메탄올/물 70㎖중의 화합물 64(3.60g) 및 초산나트륨 2.0g의 용액을 55℃로 가열하고, 교반하면서 요오드 1.85㎎을 이 용액에 첨가시킨다. 이 혼합물에 적당량의 수산화나트륨 IN 수용액을 첨가시켜 pH를 8 내지 9로 유지시키면서 동일온도에서 1시간동안 교반시킨다. 상기 반응용액을 진한 암모니아 수용액 3㎖를 함유한 물 50㎖에 붓고 클로로포름으로 추출한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(15:1:0.1)]로 정제하여 712g(수율: 21%)의 데(N-메틸)-4-데옥시-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 65)를 백색분말로 수득한다.
에탄올 10㎖중의 화합물 65(430㎎)의 용액에 포름알데히드 용액 528㎎, 초산 0.070㎖ 및 10% 백금/탄소 90㎎을 첨가한 후, 이 혼합물을 수소대기하에 실온에서 하룻밤 교반시킨다. 상기 반응용액을 여과시키고, 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(100:1:0.1)]로 정제하여 327㎎(수율: 74%)의 4-데옥시-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 66)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 66]
[실시예 55]
메탄올 5㎖중의 화합물 65(278㎎)의 용액에 디-이소프로필에틸아민 0.56㎖와 요오드화에틸 0.19㎖를 첨가한 후, 실온에서 5일동안 교반시킨다. 용매를 증발제거시킨후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올-진한 수성 암모니아(100:1:0.1)]로 정제하여 149㎎(수율: 51%)의 에틸-노르-4-데옥시-4-데옥시-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 67)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 67]
[실시예 56]
메탄올 10㎖중의 화합물 65(591㎎)의 용액에 디-이소프로필에틸아민 1.09g과 2-요오드부탄 6.23g을 첨가한 후 50℃에서 4일동안 교반시킨다.
용매를 증발제거시킨 후, 상기 반응용액을 클로로포름으로 희석하고 물과 포화염수로 세정한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발제거시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름-메탄올(400:1)]로 정제하여 261㎎(수율: 40%)의 2-부틸-노르-4-데옥시-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈(화합물 68)를 백색분말로 수득한다.
[화합물 68]
[실시예 57]
화합물 6(187㎎)과 푸마르산(28.5㎎)을 뜨거운 메탄올 0.3㎖에 용해시켜 용액을 수득한다. 상기 요액에 이소프로필 알콜(1.0㎖)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 방치하여 결정을 분리해낸다. 상기 결정을 여과시켜 무색의 베로니트(belonite)로 이소프로필-노르-12-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈 푸마레이트 모노히드레이트(화합물69)를 백색분말로 수득한다. 융점: 135-137℃
C42H73NO15의 원소분석:
계산치(%) : C 60.63, H 8.84, N 1.68
실측치(%) : C 60.67, H 8.78, N 1.71
[화합물 69]
[실시예 58]
화합물 6(100㎎)과 숙신산(15.6㎎)을 뜨거운 메탄올 0.3㎖에 용해시켜 용액을 수득한다. 상기 용액에 이소프로필 알콜(1.0㎖)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 방치하여 결정을 분리해낸다. 상기 결정을 여과시켜 무색의 벨로니트로 이소프로필-노르-O-메틸-11-옥소-8, 9-안히드로에리트로마이신 A 6, 9-헤미케탈 숙신에이트(화합물 70)를 백색분말로 수득한다. 융점:115-121℃.
[화합물 70]
표 1과 2는 상기 실시예 1 내지 58에서 수득한, 화합물 2 내지 70의 여러 물리적 특성치를 요약한 것이다. 화합물 24, 41, 48, 54, 55, 57, 59, 61 내지 63 및 65는 제외시켰다.
Claims (1)
- 하기 식(I)로 표시되는 화합물 및 그의 염:[식중, R1은 수소원자 또는 아실기이고; R2및 R3은 같거나 다르며, 각각 수소원자, 수산기, 아실옥시기 또는 아미노기를 나타내거나 조합되어 이들이 =O 또는 =NOR10은 수소원자 또는 저급 알킬기임)을 나타내고; R4은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; 그리고 Y은-NR5R6또는 -N+R7R8R9X-(식중 R5, R6, R7, R8및 R9은 같거나 다르며, 각각 수소원자 또는 비치환된 또는 치환된 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 시클로알킬기 또는 헤테로고리기를 나타내고 X는 음이온을 나타내며, 여기서 R5, R6및 R7, R8은 각각 인접 질소원자와 함께 아자시클로알킬기를 형성할 수도 있다)을 나타낸다.]
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP92-133828 | 1992-05-26 | ||
| JP13382892 | 1992-05-26 | ||
| PCT/JP1993/000702 WO1993024509A1 (en) | 1992-05-26 | 1993-05-26 | Erythromycin derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR950701640A KR950701640A (ko) | 1995-04-28 |
| KR100226311B1 true KR100226311B1 (ko) | 1999-10-15 |
Family
ID=15113997
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019940704274A KR100226311B1 (ko) | 1992-05-26 | 1993-05-26 | 에리트로마이신 유도체 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5658888A (ko) |
| EP (1) | EP0643068B1 (ko) |
| JP (1) | JP3068367B2 (ko) |
| KR (1) | KR100226311B1 (ko) |
| CN (1) | CN1036199C (ko) |
| AT (1) | ATE169927T1 (ko) |
| AU (1) | AU659740B2 (ko) |
| CA (1) | CA2117883C (ko) |
| DE (1) | DE69320476T2 (ko) |
| DK (1) | DK0643068T3 (ko) |
| ES (1) | ES2120499T3 (ko) |
| HK (1) | HK1009969A1 (ko) |
| HR (1) | HRP930926B1 (ko) |
| IL (1) | IL105810A (ko) |
| MY (1) | MY113693A (ko) |
| SG (1) | SG52785A1 (ko) |
| SI (1) | SI9300281B (ko) |
| TW (1) | TW240230B (ko) |
| WO (1) | WO1993024509A1 (ko) |
| YU (1) | YU48771B (ko) |
| ZA (1) | ZA933679B (ko) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA966601B (en) * | 1995-08-03 | 1997-02-19 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Process for producing erythromycin derivatives. |
| JP2007204490A (ja) * | 1995-08-03 | 2007-08-16 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | エリスロマイシン誘導体の製造方法 |
| US6077943A (en) * | 1996-03-01 | 2000-06-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method of producing erythromycin derivative |
| AU3634397A (en) * | 1996-07-24 | 1998-02-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Erythromycin derivatives |
| WO1998023629A1 (fr) * | 1996-11-26 | 1998-06-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Composes de macrolides comportant une chaine a 13 elements, medicament les contenant et leur procede de preparation |
| US5780605A (en) * | 1997-09-08 | 1998-07-14 | Abbott Laboratories | 6,9-bridged erythromycin derivatives |
| AU2001238476A1 (en) | 2000-02-18 | 2001-08-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Motocide compounds |
| KR100554562B1 (ko) * | 2000-09-01 | 2006-03-03 | 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 에리트로마이신 유도체의 제조 방법 |
| KR100540021B1 (ko) | 2000-10-12 | 2005-12-29 | 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 신규한 결정 구조를 갖는 에리트로마이신 유도체 및 그의제조 방법 |
| US6906039B2 (en) | 2001-06-13 | 2005-06-14 | Ube Industries, Ltd. | Process for preparation of erythromycin compounds |
| TW200302830A (en) * | 2002-01-11 | 2003-08-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anhydrate/hydrate of an erythromycin derivative and processes for preparing said anhydrate/hydrate |
| EP2266590A3 (en) | 2002-02-22 | 2011-04-20 | Shire LLC | Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents |
| BR0312501A (pt) * | 2002-07-10 | 2005-04-12 | Warner Lambert Co | Combinação de um inibidor alostérico ou metaloproteinase de matriz-13 com um inibidor de ciclooxigenase-2 diferente de celecoxib ou valdecoxib |
| US20040010035A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-01-15 | Ciociola Arthur A. | Gastrointestinal compositions |
| US6986901B2 (en) * | 2002-07-15 | 2006-01-17 | Warner-Lambert Company Llc | Gastrointestinal compositions |
| PT1532131E (pt) * | 2002-08-29 | 2009-02-18 | Pfizer | Compostos motilidos |
| AR043050A1 (es) * | 2002-09-26 | 2005-07-13 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos bifuncionales y metodos para preparar y usar los mismos |
| WO2004078770A1 (en) * | 2003-03-05 | 2004-09-16 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
| JP4928261B2 (ja) | 2003-06-18 | 2012-05-09 | トランザイム・ファーマ・インコーポレイテッド | モチリン受容体の大環状拮抗薬 |
| US7407941B2 (en) * | 2003-08-26 | 2008-08-05 | Pfizer, Inc. | N-desmethyl-N-substituted-11-deoxyerythromycin compounds |
| US20050113319A1 (en) * | 2003-08-26 | 2005-05-26 | Christopher Carreras | 11-Deoxy-6,9-ether erythromycin compounds |
| US20070149463A1 (en) * | 2003-10-30 | 2007-06-28 | Oyelere Adegboyega K | Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
| EP1699808A1 (en) * | 2003-11-18 | 2006-09-13 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
| US7211568B2 (en) * | 2003-12-18 | 2007-05-01 | Kosan Biosciences Incorporated | 9-Desoxoerythromycin compounds as prokinetic agents |
| EP2716647A3 (en) | 2004-02-27 | 2014-08-20 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
| TW200633714A (en) * | 2004-12-28 | 2006-10-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Drugs for the treatment and/or prophylaxis of gastroparesis symptom |
| US7582611B2 (en) | 2005-05-24 | 2009-09-01 | Pfizer Inc. | Motilide compounds |
| EP1934237A2 (en) | 2005-08-24 | 2008-06-25 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Triazole compounds and methods of making and using the same |
| EP1928893A2 (en) | 2005-08-24 | 2008-06-11 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Triazole compounds and methods of making and using the same |
| EP1960414A4 (en) * | 2005-12-08 | 2008-12-17 | Pfizer | METHOD FOR DEMETHYLATING THE 3-DIMETHYLAMINOGRUPPE OF ERYTHROMYCIN COMPOUNDS |
| EP2431380A3 (en) | 2006-09-11 | 2013-07-03 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic antagonist of the motilin receptor for treatment of gastrointestinal dysmotility disorders |
| CA2670482C (en) | 2006-12-05 | 2011-10-11 | Pfizer Inc. | Motilide polymorphs |
| US20080287371A1 (en) * | 2007-05-17 | 2008-11-20 | Tranzyme Pharma Inc. | Macrocyclic antagonists of the motilin receptor for modulation of the migrating motor complex |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60218321A (ja) * | 1984-04-13 | 1985-11-01 | Satoshi Omura | 消化管収縮運動促進剤 |
| JPS6187625A (ja) * | 1984-10-05 | 1986-05-06 | Satoshi Omura | 消化管収縮運動促進剤 |
| DE3689758T2 (de) * | 1985-08-31 | 1994-08-18 | Kitasato Inst | Erythromycinderivat und Verfahren zu dessen Herstellung. |
| JPH0759513B2 (ja) * | 1985-08-31 | 1995-06-28 | 北里研究所（社団法人） | 消化管収縮運動促進剤 |
| US5008249A (en) * | 1985-08-31 | 1991-04-16 | Kitasato Kenkyusho | Therapeutic method of stimulating digestive tract contractile motion in mammals |
| ATE164848T1 (de) * | 1992-01-21 | 1998-04-15 | Abbott Lab | 4''-deoxyerythromycinderivate |
-
1993
- 1993-05-19 MY MYPI93000927A patent/MY113693A/en unknown
- 1993-05-24 HR HR930926A patent/HRP930926B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-25 YU YU36693A patent/YU48771B/sh unknown
- 1993-05-25 IL IL10581093A patent/IL105810A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-25 SI SI9300281A patent/SI9300281B/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-05-25 TW TW082104109A patent/TW240230B/zh active
- 1993-05-26 AT AT93910399T patent/ATE169927T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-26 SG SG1996009490A patent/SG52785A1/en unknown
- 1993-05-26 DK DK93910399T patent/DK0643068T3/da active
- 1993-05-26 AU AU40897/93A patent/AU659740B2/en not_active Ceased
- 1993-05-26 CA CA002117883A patent/CA2117883C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-26 ES ES93910399T patent/ES2120499T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-26 EP EP93910399A patent/EP0643068B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-26 KR KR1019940704274A patent/KR100226311B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-05-26 ZA ZA933679A patent/ZA933679B/xx unknown
- 1993-05-26 CN CN93106467A patent/CN1036199C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-26 WO PCT/JP1993/000702 patent/WO1993024509A1/ja active IP Right Grant
- 1993-05-26 DE DE69320476T patent/DE69320476T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-26 US US08/318,814 patent/US5658888A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-26 JP JP5124514A patent/JP3068367B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-09-24 HK HK98110895A patent/HK1009969A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0643068B1 (en) | 1998-08-19 |
| ATE169927T1 (de) | 1998-09-15 |
| SI9300281B (en) | 2001-02-28 |
| JP3068367B2 (ja) | 2000-07-24 |
| DE69320476D1 (en) | 1998-09-24 |
| ZA933679B (en) | 1993-12-21 |
| ES2120499T3 (es) | 1998-11-01 |
| SI9300281A (sl) | 1993-12-31 |
| HK1009969A1 (en) | 1999-09-10 |
| AU4089793A (en) | 1993-12-30 |
| HRP930926B1 (en) | 2000-10-31 |
| DK0643068T3 (da) | 1999-02-08 |
| JPH0656873A (ja) | 1994-03-01 |
| IL105810A (en) | 1998-12-27 |
| HRP930926A2 (en) | 1995-02-28 |
| AU659740B2 (en) | 1995-05-25 |
| MY113693A (en) | 2002-05-31 |
| EP0643068A4 (en) | 1995-08-02 |
| KR950701640A (ko) | 1995-04-28 |
| YU36693A (sh) | 1996-07-24 |
| CA2117883A1 (en) | 1993-12-09 |
| CA2117883C (en) | 2003-10-21 |
| YU48771B (sh) | 1999-12-27 |
| IL105810A0 (en) | 1993-09-22 |
| DE69320476T2 (de) | 1999-03-25 |
| US5658888A (en) | 1997-08-19 |
| CN1081184A (zh) | 1994-01-26 |
| TW240230B (ko) | 1995-02-11 |
| SG52785A1 (en) | 1998-09-28 |
| EP0643068A1 (en) | 1995-03-15 |
| CN1036199C (zh) | 1997-10-22 |
| WO1993024509A1 (en) | 1993-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100226311B1 (ko) | 에리트로마이신 유도체 | |
| JPS6399092A (ja) | エリスロマイシン誘導体およびその製造法 | |
| US10273263B2 (en) | Pro-drug forming compounds | |
| US5811512A (en) | Non-peptide peptidomimetics and related cyclic hexapeptides | |
| PT94623A (pt) | Processo de preparacao de antagonistas da colecistoquinina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP3280711A1 (en) | Novel pyridinium compounds | |
| CZ20032760A3 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující 3,7-diazabicyklo[3.3.1]-deriváty jako účinnou složku a její použití | |
| US4855422A (en) | Process for the preparation of azoniaspironortropanol esters | |
| KR20090008441A (ko) | 신경원인성 통증을 억제하는 피롤리딘 유사체 및 그 제조 방법 | |
| CS231227B1 (en) | 2,5-pierazindion derivatives | |
| US6100239A (en) | 13-membered ring macrolide compound, medicine containing the same, and process for producing the same | |
| US6384031B2 (en) | Cyclobutene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor | |
| SK13982000A3 (sk) | 3',3'-n-bis-substituované makrolidové lhrh antagonisty | |
| US6392040B2 (en) | Cyclopentene compounds useful as antagonists of the motilin receptor | |
| WO1994010185A1 (en) | Erythromycin derivative | |
| NZ336733A (en) | Xamoneline tartrate for treating Alzheimer's disease | |
| KR910010081B1 (ko) | 니트로아포빈카민산 유도체의 제조방법 | |
| JPS59167598A (ja) | Ｃ−２０−およびｃ−２３−修飾マクロライド誘導体類 | |
| JPH06211886A (ja) | エリスロマイシン誘導体 | |
| JPS6238353B2 (ko) | ||
| US20030191053A1 (en) | Cyclic peptide derivative | |
| JPH08231580A (ja) | エリスロマイシン誘導体 | |
| US7488755B2 (en) | Derivatives of glycinergic R(+)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid | |
| Mohacsi et al. | Potential synthetic codeine substitutes:(-)-3-O-aryl-N-methylmorphinans | |
| KR940006547B1 (ko) | 에리트로마이신유도체의제조방법및에리트로마이신유도체를유효성분으로하는소화관수축운동촉진제의제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| G170 | Re-publication after modification of scope of protection [patent] | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20090724 Year of fee payment: 11 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |