SI9300281A - Eritromicinski derivati - Google Patents

Eritromicinski derivati Download PDF

Info

Publication number
SI9300281A
SI9300281A SI9300281A SI9300281A SI9300281A SI 9300281 A SI9300281 A SI 9300281A SI 9300281 A SI9300281 A SI 9300281A SI 9300281 A SI9300281 A SI 9300281A SI 9300281 A SI9300281 A SI 9300281A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
solution
compound
chloroform
solvent
group
Prior art date
Application number
SI9300281A
Other languages
English (en)
Other versions
SI9300281B (en
Inventor
Koga Hiroshi
Sato Tsutomu
Takanashi Hisanori
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of SI9300281A publication Critical patent/SI9300281A/sl
Publication of SI9300281B publication Critical patent/SI9300281B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

ERfTROMICINSKl DERIVATI
Področje izuma
Izum se nanaša na eritromicinske derivate in njihove soli, ki delujejo tako, da stimulirajo kontraktilno motiliteto prebavnih kanalov sesalcev in so tako uporabni kot stimulanli kontraktilne mobilnosti prebavnih kanalov.
Stanje tehnike
Na osnovi razlik v njihovem mehanizmu delimo prokinelične učinkovine v grobem na 4 skupine: direktne holinergične učinkovine kot aclalonijev napadisilat, indirektne holinergične učinkovine kot cisaprid, dopaminske blokatorjc kot domperidon in opiatne agoniste kot trintebutin maleat. Le-te se široko uporabljajo kot terapevtski agensi pri disfunkciji enterokinezije, posebno pri simptomih prebavnih organov kot na primer gastrointestinalnih težavah zaradi hipokinezije. Te učinkovine imajo seveda tudi stranske učinke kot ekstrapiramidalne simptome ali stimulacijo sproščanja prolaktina , ki jo povzroči dopaminergična blokada. Dodatno je znano, da delovanje teh učinkovin, katero se razlikuje od spontanega fiziološkega gibanja, ki se razširja od zgornjega gastrointestinalnega trakta k spodnjemu gastrointestinalncmu traktu, pogosto privede do stranskih učinkov kot iztok (fluor), bruhanje in podobno.
Po drugi strani je motilin znan kot gastrointestinalni hormon, ki stimulira kontraktilno motiliteto prebavnih kanalov. Vendar je preskrba z njim z ekstrakcijo iz. naravnih virov ali s kemijsko sintezo nezadovoljiva, tako da ga je težko zagotoviti v večjih količini. Nadalje je motilin peptid sestavljen iz 22 amino kislin, tako da je razvoj njegovega oralnega pripravka težaven.
V zadnjih letih so ugotovili, da imajo eritromicin in njegovi derivati močno stimulirajoče delovanje na kontraktilno motiliteto prebavnih kanalov. EM-523. enega izmed derivatov razvijajo kot prokinetično učinkovino (Japonska patentna prijava SHO št. 60-218321. Japonska patentna prijava SHO št. 61-87625. Japonska patentna prijava SHO .št. 63-99016. Japonska patentna prijava SHO št. 63-99092 in The Journal of Pharmacologv and Esperimental Therapeutics. vol. 251. št. 2, str. 707-712, 1989).
EM-523 je nestabilen v prisotnosti kisline, zato domnevajo, da sc njegovo delovanje pri oralni aplikaciji zmanjša zaradi razpada v želodčni kislini. Z ozirom na ta dejstva smo izumitelji vodili raziskave s katerimi smo želeli odkriti derivate eritromicina, ki bi bili odporni proti kislinam in bi jih lahko aplicirali oralno. Kot rezultat smo odkrili, da imajo nedokumentirani novi, spodaj opisani derivati eritromicina zgoraj opisane lastnosti in delovanje ter so tako predmet pričujočega izuma, ki temelji na tem odkritju.
Onis izuma
Izum se nanaša na spojine s sledečo formulo (I):
v kateri jc R j vodikov atom ali acilna skupina;
R2 in R3 sta lahko enaka ali različna in vsak predstavlja vodikov atom, hidroksilno skupino, aciloksi skupino ali amino skupino, ali v kombinaciji predstavljata =0 ali =NORjq, kjer R]q predstavlja vodikov atom ali nižjo alkilno skupino;
R4 predstavlja vodikov atom ali nižjo alkilno skupino; in
Y predstavlja -NR5R6 ali -N^^R^RcjK', kjer so R5, R5, R7, R^ in R9 lahko enaki ali različni in vsak predstavlja vodikov atom ali nesubstituirano ali substituirano nižjo alkilno skupino, nižjo alkenilno skupino, nižjo alkinilno skupino, cikloalkilno skupino ali 3-7 člensko heterociklično skupino, ki vsebuje kisikov atom, dušikov atom ali žveplov atom kot heteroatom in X predstavlja anion, kjer R5 in Rf, ali R7 in Rj; lahko tvorila skupaj s sosednjim dušikovim atomom azacikloalkilno skupino, in njihove soli.
V specifikaciji in patentnih zahtevkih acilna skupina pomeni formilno skupino, acelilno skupino, propionilno skupino, butirilno skupino, pivaloilno skupino, benzoilno skupino, etoksikarbonilno skupino, t-butoksikarbonilno skupino, bcnziloksikarbonilno skupino itd.; aciloksi skupina pomeni formiloksi skupino, acetiloksi skupino, propioniloksi skupino, butiriloksi skupino, pivaloiloksi skupino, benzoiloksi skupino, etoksikarboniloksi skupino, t-buioksikarboniloksi skupino, benziloksikarboniloksi skupino itd,; nižja alkilna skupina pomeni ravno ali razvejano alkilno skupino z 1-6 ogljikovimi atomi in prednostno vključuje metilno skupino, etilno skupino, n-propilno skupino, i-propilno skupino, nbutilno skupino, i-butilno skupino, sek-butilno skupino, t-butilno skupino, neopentilno skupino itd.; nižja alkenilna skupina pomeni ravno ali razvejano alkenilno skupino z 2-6 ogljikovimi atomi in prednostno vključuje vinilno skupino, alilno skupino, n-butenilno skupino, i-butenilno skupino, in sek-butenilno skupino; in nižja alkinilna skupina pomeni ravno ali razvejano alkinilno skupino z 2-6 ogljikovimi atomi ter prednostno vključuje etinilno skupino, propargilno skupino in butinilno skupino itd.
Azacikloalkilna skupina pomeni cikloalkilno skupino v kateri je (so) eden ali več ogljikovih atomov nadomeščen(i) z dušikovim(i) atomom(i) in vključuje na primer aziridinilno skupino, azetidinilno skupino, pirolidinilno skupino, piperidinilno skupino, heksametilenimino skupino itd. Cikloalkilna skupina pomeni cikloalkilno skupino s 3-8 ogljikovimi atomi in prednostno vključuje eiklobutilno skupino, ciklopentilno skupino, eikloheksilno skupino itd. Primeri za heterocikel 3-7 členske heterociklične skupine s kisikovim atomom, dušikovim atomom ali žveplovim atomom kot heteroatomom vkjučujcjo na primer aziridin, azetidin, pirolidin, piperidin, oksiran, oksetan, oksolan, tetrahidropiran, tiiran, tictan, tiolan, tian itd. Ilustrativni primeri substituenta na nesubstituirani ali substituirani nižji alkilni skupini, nižji alkenilni skupini, nižji alkinilni skupini, cikloalkilni skupini ali 3-7 členski heterociklični skupini s kisikovim atomom, dušikovim atomom ali žveplovim atomom kot heteroatomom vključujejo hidroksi skupino, amino skupino, atom halogena, ciano skupino, alkiloksi skupino, merkapto skupino, acilno skupino, karbamoilno skupino itd. Dodatni ilustrativni primeri substituenta na cikloalkilni skupini ali 3-7 členski fumarni heterociklični skupini s kisikovim atomom, dušikovim atomom ali žveplovim atomom kot heteroatomom vključujejo ogljikovodikovo skupino kot nižjo alkilno skupino, nižjo alkenilno skupino, nižjo alkinilno skupino, arilno skupino, aralkilno skupino in podobne.
Anion vključuje kloridni ion, bromidni ion, jodidni ion, karboksilatni ion, sulforatni ion itd. Kislina uporabna za tvorbo soli vključuje anorgansko kislino kol klorovodikovo kislino, bromovodikove kislino, jodovodikovo kislino, žvepleno kislino in podobne ali organsko kislino kot ocetno kislino, oksalno kislino, maleinsko kislino, fumamo kislino, jantarjevo kislino, metansulfonsko kislino in podobne.
Najboljši način izvedbo izuma
Spojine (I) lahko v skladu s pričujočim izumom pripravimo tako, da na primer spojine (II) podvržemo reakciji oksidacije in. če je potrebno, nadalje alkiliranju in odščili.
kjer imajo R|, R2. R3 R4 in Y enak pomen kot zgoraj.
Oksidant za uporabo v zgoraj omenjeni reakciji oksidacije vključuje metalni oksidant kot kromovo kislino, manganov oksid in podobne ali oksidant, ki uporablja organsko spojino kot dimetilsulfoksid in podobne. Alkiliranje lahko izvedemo v prisotnosti ali odsotnosti baze, z delovanjem alkilirnega sredstva kot alkil halida, derivata akrilne kisline in podobnih v inertnem topilu. Uporabljena baza vključuje na primer metalno bazo kot natrijev hidrid, natrijev alkoksid, kalijev alkoksid, alkil litij, kalijev karbonat, natrijev karbonat, natrijev bikarbonat, kalijev hidroksid ali natrijev hidroksid ali organsko bazo kot trietilamin, trimctilamin, diizopropiletilamin ali piridin. Uporabljeno inertno topilo vključuje metanol, etanol, propanol, kloroform, metilen klorid, eter, tetrahidrofuran, N,Ndimetilformamid, itd. Alkilna skupina alkil halida pomeni verigo 1-6 ogljikovih atomov, ki je lahko razvejana in lahko vsebuje nenasičeno vez ali substituent kol hidroksilno skupino, amino skupino, atom halogena, ciano skupino, alkiloksi skupino, merkapto skupino, formilno skupino in podobne: alkil halid je lahko klorid, bromid ali jodid vsebovan v alkilni skupini, ki je definirana zgoraj, kol derivat akrilne kisline pa rabimo akrilno kislino, akrilni ester, akrilonitril. akrolein in podobne.
Z ozirom na eksperimentalno dokazana dejstva, da se aktivnost spojin (I) pričujočega izuma ni zmanjšala pod kislimi pogoji, kar je drugače kol v primeru EM-523. in da so te pokazale močno stimulirajoče delovanje na enterokinezijo pri oralni aplikaciji, so te spojine uporabne zlasti kot stimulanti kontraktilne motilitete prebavnega trakta sesalcev. Podrobna razlaga priprave spojin, ki so predmet tega izuma, bo podana v nadaljevanju z izvedbenimi primeri, ki izuma nikakor ne omejujejo.
Primer 1
K raztopini zmesi 25 g 2'-0-acetil-4-()-formil-8,9-anhidroeritromicin A 6,9-hemiketala (spojina 1) [literatura: J. Tadanier et al., Journal of Organic Chemistry, 39, 2495 (1974)], 24.6 ml dimetilsulfoksida in 19.7 g dicikloheksilkarbodiimida v 400 ml metilen klorida dodamo 18.4 g piridinijevega trifluoroacetata med hlajenjem z ledom. Tako dobljeno zmes mešamo 4 ure pri sobni temperaturi, nakar odfiltriramo netopno snov. Filtrat speremo z vodo, sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in nato oddestiliramo topilo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-metanolkonc. vodna raztopina amoniaka (30:1:0.1)] in dobimo 16.8 g (dobitek: 67%) 2'-O-acclil4-()-formil-l l-okso-8,9-anhidrocritromicin A 6,9-hemiketala (spojina 2) kot bel prašek.
Spojina 2
Primer 2
K raztopini spojine 2 (15.8 g) v 300 ml Ν,Ν-dimctilformamida dodamo med hlajenjem z ledom i1 mešanjem 1.20 g 60% natrijevega hidrida in nato po 20-minulnem mešanju 2.5 ml metil jodida. Zmes mešamo 2 uri. nakar dodamo nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata in ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko plast speremo z vodo in nasičeno slanico, sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in nato oddestiliramo topilo. Ostanek raztopimo v 150 ml metanola in raztopini dodamo 10 ml nasičene vodne raztopine natrijevega bikarbonata ter mešamo pri sobni temperaturi čez noč. Reakcijsko raztopino ekstrahiramo s kloroformom, speremo z. nasičeno slanico, sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in oddestiliramo topilo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (60:1:0.1)) in dobimo 7.4 g (dobitek: 51%) 12-O-metil-l l-okso-8,9-anhidroeritromicin A 6,9-hemikctala (spojina 3) kot bel prašek.
Primer 3
Raztopino spojine 3 (6.9 g) in 3.9 g natrijevega acetata v 90 ml 80% mctanol/voda segrejemo na 50 °C in med mešanjem v raztopino dodamo 3.6 g joda. Zmes mešamo pri tej temperaturi 2 uri in vzdržujemo njen pH 8-9 z dodajanjem potrebne količine IN vodne raztopine natrijevega hidroksida. Reakcijsko raztopino zlijemo v 350 ml vode, ki vsebuje 7 ml konc. vodne raztopine amoniaka, ekstrahiramo s kloroformom, sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in nato oddestiliramo topilo. Ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-mctanol-konc. vodna raztopina amoniaka (40:1:0.1)] in dobimo 5.21 g (dobitek: 77%) dc(N-mclil)-12-O-metil1 l-okso-8,9-anhidroeritromicin A 6,9-hcmiketala (spojina 4) kot bel prašek.
Primer 4
K raztopini spojine 4 (160 mg) v 5 ml metanola dodamo 290 mg di-izopropilelilamina in 1.4 g etil jodida, nakar mešamo pri 40 °C 20 ur. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje:
kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (80:1:0.1)1 in dobimo 105 mg (dobitek: 63% etil-nor-12-O-metil-l l-okso-8,9-anhidrocritromicin A 6,9-hemiketala (spojina 5 ) kot bel prašek.
Primer 5
K raztopini spojine 4 (485 mg) v 10 ml metanola dodamo 877 mg di-izopropiletilamina in 4.62 g izopropil jodida nakar mešamo pri 60°C 5 dni. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-mctanol-konc. vodna raztopina amoniaka (100:1:0.1)] in dobimo 262 mg (dobitek: 50%) izopropil-nor-12-O-mctil-l l-okso-8,9-anhidroeritromicin A 6,9hemiketala (spojina 6 ) kot bel prašek.
Spojina 6
Primer 6
K raztopini spojine 4 (250 mg) v 4 ml metanola dodamo 453 mg di-izopropiletilamina in 2.38 g 1-jodopropana nakar mešamo pri 50°C en dan. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu (topilo za razvijanje: kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (150:1:0.1)1 in dobimo 170 mg (dobitek: 64%) propil-nor-12-O-metil-l l-okso-8,9-anhidroeritromicin A 6,9-hemiketala (spojina 7 ) kot bel prašek.
Primer 7
K raztopini spojine 4 (250 mg) v 4 ml metanola dodamo 59 mg natrijevega bikarbonata in 0.050 ml alil bromida, nakar mešamo pri 40°C čez. noč. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu {topilo za razvijanje: kloroform-mctanol-konc. vodna raztopina amoniaka (150:1:0.1)] in dobimo 156 mg (dobitek: 59%) alil-nor-12-O-mctil-l l-okso-8.9-anhidroeritromicin A 6,9-hemikelala (spojina 8 ) kot bel prašek.
Spojina 8
Primer 8
K raztopini spojine 4 (250 mg) v 4 ml metanola dodamo 59 mg natri jevega bikarbonata in 0.034 ml propargil bromida, nakar mešamo pri 50°C 2 uri. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu (topilo za razvijanje: kloroform-mctanol-konc. vodna raztopina amoniaka (150:1:0.1)1 in dobimo 105 mg (dobitek: 40%) propargil-nor-12-O-metil-I l-okso-8.9-anhidroeritromicin A 6,9-hemiketala (spojina 9) kot bel prašek.
Primer 9
K raztopini spojine 4 (250 mg) v 4 ml metanola dodamo 453 mg di-izopropiletilamina in 1.41 g 4-bromo-l-butcna, nakar mešamo pri 50°C cn dan. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu (topilo za razvijanje: kloroform-melanol-konc. vodna raztopina amoniaka (150:1:0.1)] in dobimo 152 mg (dobitek: 58%) 3-bulcnil-nor-12-O-mctil-l l-okso-8.9-anhidrocrilromicin A 6.9-hcmikctala (spojina 10) kot bel prašek.
o
Spojina 10
ΙΟ
Primer 10
K raztopini spojine 4 (250 mg) v 4 ml metanola dodamo 453 mg di-izopropiletilamina in 1.75 g bromoetanola, nakar mešamo pri 50°C en dan. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu |topilo za razvijanje: kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (80:1:0.1)) in dobimo 205 mg (dobitek: 779?) 2-hidroksietil-n(ir-12-O-metiI-1 l-okso-8,9-anhidroeritromicin A 6,9-hemiketala (spojina 11) kol bel prašek.
Spojina 11
Primer 11
Raztopino spojine 4 (270 mg) v 3 ml akrilonitrila segrevamo 3 ure pri refluksu. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroformmetanol-konc. vodna raztopina amoniaka (200:1:0.1)] in dobimo 189 mg (dobitek: 65%) 2-cianoetil-nor-l2-O-mcti!-l l-okso-8,9-anhidroeritromicin A 6.9-hemiketala (spojina 12) kol bel prašek.
Spojina 12
Primer 12
V reaktor damo 75 ml suhega metanola in zrak v njem 20 minut evakuiramo z dušikom. Potem v raztopino dodamo 161 mg kovinskega natrija in ko se ves natrij raztopi, začnemo raztopino hladiti z ledom. Nato k zmesi dodamo spojino 4 ( 1.0 g ) in nato še 1.78 g joda. Mešamo 4 ure v dušikovi atmosferi. Reakcijsko raztopino zlijemo v 300 ml vode h kateri smo dodali 3.0 g natrijevega tiosulfata in 2.5 ml konc. vodne raztopine amoniaka. Zmes ekstrahiramo s kloroformom, speremo z nasičeno slanico, sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in oddestiliramo topilo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-mctanol-konc. vodna raztopina amoniaka (50:1:0.1)] in dobimo 890 mg (dobitek: 907i) bis-[de(N-metil)]-12-()metil-1 l-okso-8,9-anhidrocrilromicin A 6,9-hemiketala (spojina 13) kot bel prašek.
Primer 13
K raztopini spojine 13 (700 mg) v 10 ml metanola dodamo 336 mg natrijevega bikarbonata in 3.1 g etil jodida, nakar mešamo pri 50°C 6 ur. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (120:1:0.1)) in dobimo 74 mg (dobitek: 10%) dielil-dinor-12-O-mctil-1 l-okso-8,9-anhidroeritromicin A 6.9hemikctala (spojina 14) kot bel prašek in 172 mg (dobitek: 24%) elil-dinor-12-O-metil-11okso-8,9-anhidroeritromicin A 6,9-hemiketala (spojina 15) kot bel prašek
Primer 14
K raztopini spojine 13 (995 mg) v 20 ml metanola dodamo 3.67 g di-izopropiletilamina in 1.72 g alil bromida, nakar mešamo pri 50°C 10 ur. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikageiu [topilo za razvijanje: kloroform-mctanol-konc. vodna raztopina amoniaka (200:1:0.1)] in dobimo 490 mg (dobitek: 44%) dialil-dinor-12-O-mctil-l l-okso-8,9-anhidroeritromicin A 6,9-hcmikelala (spojina 16) kot bel prašek.
Primer 15
K raztopini spojine 13 (440 mg) v 10 ml metanola dodamo 158 mg natrijevega bikarbonata in 0.11 ml alil bromida, nakar mešamo pri 50°C 3 ure. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [ topilo za razvijanje: kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (100:1:0.1)1 in dobimo 80 mg (dobitek: 17%) alil-dinor-l2-O-metiI-1 l-okso-8,9-anhidroeritromicin A 6,9-hemiketala (spojina 17) kot bel prašek.
Raztopino spojine 6 (180 mg) in 98 mg natrijevega acetata v 3 ml 80% melanol/voda segrejemo na 50 °C in k raztopini med mešanjem dodamo 91 mg joda. Zmes mešamo pri tej temperaturi 2 uri in vzdržujemo pH 8-9 z. dodajanjem ustrezne količine 1 N vodne raztopine natrijevega hidroksida. Reakcijsko raztopino zlijemo v 20 ml vode, ki vsebuje 1 ml koncentrirane vodne raztopine amoniaka, ekstrahiramo s kloroformom, sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in nato oddestiliramo topilo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-mctanol-konc. vodna raztopina amoniaka (80:1:0.1)] in dobimo 70 mg (dobitek: 40,?) izopropil-dinor12-0-melil-1 l-okso-8.9-anhidrocritromicin A 6,9-hemikclala (spojina 18) kot bel prašek.
Spojina 18
Primer 1Ί
K raztopini spojine 3 (250 mg) v 3 ml kloroforma dodamo 0.096 ml metil jodida in zmes mešamo pri sobni temperaturi 4 ure. Potem ko oddestiliramo topilo, k ostanku dodamo eter, da dobimo oborino, ki jo odfiltriramo. Oborino speremo z etrom in sušimo, da dobimo 206 mg (dobitek: 69%) 12-O-metil-l l-okso-8,9-anhidroeritromicin A 6,9hemiketal metil jodida (spojina 19) kot bel prašek.
Primer 18
K raztopini spojine 3 (250 mg) v 3 ml kloroforma dodamo 0.21 ml propargil bromida in zmes mešamo pri sobni temperaturi 6 ur. Potem ko oddestiliramo topilo, k ostanku dodamo eter, da dobimo oborino, ki jo odfiltriramo. Oborino speremo z etrom in čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-mctanol-konc. vodna raztopina amoniaka (10:1:0.1)] in dobimo 198 mg (dobitek: 68%) 12-O-metil-l 1okso-8,9-anhidroeritromicin A 6,9-hcmikctal propargil bromida (spojina 20) kol bel prašek.
Spojina 20
Primer 19
K raztopini spojine 3 (694 mg) v 10 ml kloroforma med hlajenjem z ledom in mešanjem dodamo 0.30 ml piridina in nato 0.30 ml acetanhidrida. Zmes mešamo ob hlajenju z ledom 15 minut in potem 1 uro pri sobni temperaturi, nakar dodamo nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata ter ekstrahiramo s kloroformom. Kloroformsko raztopino speremo z nasičeno slanico, sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in nato oddestiliramo topilo. Dobljeni ostanek zmešamo z 0.73 ml dimetilsulfoksida in 588 mg di-ciklohcksilkarbodiimida in zmes raztopimo v 10 ml metilen klorida, nakar k nastali raztopini med hlajenjem z ledom dodamo 550 mg piridinijevega fluoroacctala. Raztopino mešamo pri sobni temperaturi 4 ure in odfiltriramo netopno snov. Filtrat speremo z vodo, sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in oddestiliramo topilo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (200:1:0.1)] in dobimo 428 mg (dobitek: 58%) 2'-O-acclil-12O-mctil-4,l l-diokso-8,9-anhidroeritromicin A 6,9-hcmikctala (spojina 21) kot bel prašek.
Primer 20
Raztopino spojine 21 (383 mg) v 5 ml metanola mešamo pri sobni temperaturi 20 ur. Potem ko oddestiliramo topilo, dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu {topilo za razvijanje: kloroform-mctanol-konc. vodna raztopina amoniaka (200:1:0.1)] in dobimo 294 mg (dobitek: 81%) l2-O-nictil-4.l l-diokso-8,9anhidrocritromicin A 6.9-hcmikctaia (spojina 22 ) kot bel prašek.
Primer 21
K raztopini spojine 2 (2.15 g) v 30 ml metanola dodamo 3 ml nasičene vodne raztopine natrijevega bikarbonata, nakar mešamo pri sobni temperaturi čez noč. Reakcijsko raztopino ekstrahiramo s kloroformom, speremo z nasičeno slanico in sušimo ί. brezvodnim natrijevim sulfatom ter topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (70:1:0.1)] in dobimo 1.84 g (dobitek: 93%) ll-okso-8,9anhidroeritromicin A 6,9-hemiketala (spojina 23) kot bel prašek.
Primer 22
Raztopino spojine 23 (656 mg) in 377 mg natrijevega acetata v 10 ml 80% mctanol/voda segrejemo na 50 °C in k raztopini med mešanjem dodamo 350 mg joda. Zmes mešamo pri tej temperaturi 2 uri in vzdržujemo pH 8-9 z dodajanjem ustrezne količine 1 N vodne raztopine natrijevega hidroksida. Reakcijsko raztopino zlijemo v 50 ml vode, ki vsebuje 3 ml koncentrirane vodne raztopine amoniaka, ekstrahiramo s kloroformom, sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in nato oddestiliramo topilo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu (topilo za razvijanje: kloroform-mctanol-konc. vodna raztopina amoniaka (30:1:0.1)] in dobimo 428 mg (dobitek: 66%) de(N-metil)-l 1okso-8.9-anhidrneriirnmicin A 6.9-hcmikctala (spojina 24) kot bel prašek. FAB-MS: m/z 701 (MH+).
K raztopini spojine 24 (205 mg) v 5 ml metanola dodamo 378 mg di-izopropiletilamina in
1.83 g etil jodida, nakar mešamo pri 40°C 20 ur. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico.
Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu (topilo za razvijanje: kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (60:1:0.1)1 in dobimo 139 mg (dobitek: 65%) etil-nor-1 l-okso-8,9-anhidroeritromicin A 6,9-hemiketala (spojina 25) kot bel prašek
Primer 23
K raztopini spojine 24 (428 mg) v 7 ml metanola dodamo 790 mg di-iz.opropiletilamina in 4.16 g izopropil jodida, nakar mešamo pri 60°C 5 dni. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu (topilo za razvijanje: kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (100:1:0.1)] in dobimo 290 mg (dobitek: 64%) izopropil-nor-1 l-okso-8,9-anhidrocritromicin A 6,9-hemiketala (spojina 26) kol bel prašek.
Spojina 26
Primer 24
K raztopini spojine 23 (383 mg) v 4 ml kloroforma dodamo 0.34 ml propargil bromida in zmes mešamo pri sobni temperaturi 6 ur. Potem ko oddestiliramo topilo, k ostanku dodamo eter, da dobimo oborino, ki jo odfiltriramo. Oborino speremo z etrom in čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (10:1:0.1)] in dobimo 251 mg (dobitek: 56%) ll-okso-8,9anhidrocritromicin A 6,9-hemiketal propargil bromida (spojina 27) kot bel prašek.
Primer 25
K raztopini spojine 4 (300 mg) v 5 ml metanola dodamo 597 mg di-izopropiletilamina in 456 mg 3-kloro-1-butcna, nakar mešamo pri 60°C 40 ur. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-mctanol-konc. vodna raztopina amoniaka (200:1:0.1)] in dobimo 81 mg (dobitek: 25%) 2-(3-butenil)-nor-12-O-mctil-l l-okso-8,9-anhidroeritromicin A 6.9hcmikciala (spojina 28) kot bel prašek.
Primer 26
K raztopini spojine 4 (300 mg) v 5 ml acetonitrila dodamo 543 mg di-izopropiletilamina in 423 mg 2-( 1,3-difluoropropil) trifiuoromelansulfonata, nakar mešamo pri 50°C 30 minut. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikageiu [topilo za razvijanje: kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (250:1:0.1)] in dobimo 167 mg (dobitek: 50%) 2-( l,3-difluoropropil)-nor-12-O-metil-11okso-8,9-anhidroeritromicin A 6,9-hemiketala (spojina 29) kot bel prašek.
Primer 27
K raztopini spojine 4 (200 mg) v 5 ml N,N-dimctilformamida dodamo 362 mg diizopropiletilamina. 1.0 g l-bromo-2-fluoroetana in 420 mg natrijevega jodida, nakar mešamo pri 80°C 11 ur. Reakcijsko raztopino razredčimo z etil acetatom, speremo z vodo in nasičeno slanico. Etilacctatno raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikageiu [ topilo za razvijanje: kloroform-mctanol-konc. vodna raztopina amoniaka (250:1:0.1)] in dobimo 133 mg (dobitek: 63%) 2-fiuoroetil-nor-12-()-melil-l l-okso-8,9-anhidroeritromicin /\ 6.9-hemikctala (spojina 30) kot bel prašek.
F
Spojina 30
Primer 28
K raztopini spojine 4 (250 mg) v 4 ml metanola dodamo 0.11 ml ciklobutanona in 53 mg natrijevega cianoborohidrida, nakar mešamo pri sobni temperaturi čez noč. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-mctanol-konc. vodna raztopina amoniaka (150:1:0.1)] in dobimo 192 mg (dobitek: 71%) ciklobutil-nor-12-O-mctil-1 l-okso-8,9-anhidroeritromicin A 6,9-hcmiketala (spojina 31) kot bel prašek.
o.
MeO.
Spojina 31
Primer 29
K raztopini spojine 4 (350 mg) v 6 ml metanola dodamo 0.19 ml ciklopentanona in 74 mg natrijevega cianoborohidrida, nakar mešamo pri sobni temperaturi 1 dan. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (150:1:0.1)1 in dobimo 250 mg (dobitek: 65%) ciklopentil-nor-12-O-metil-1 l-okso-8,9-anhidroeritromicin A 6,9-hemiketala (spojina 32) kot bel prašek.
Primer 30
K raztopini spojine 4 (278 mg) v 6 ml metanola dodamo 144 mg tetrabidrofuran-3-ona in 59 mg natrijevega cianoborohidrida, nakar mešamo pri sobni temperaturi čez noč. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (150:1:0.1)] in dobimo 177 mg (dobitek: 58%) 3-tctrahidrofuranil-nor- 12-O-metil-11okso-8.9-anhidrocritromicin A 6,9-hemikctala (spojina 33) kot bel prašek.
Spojina 33
Primer 31
K raztopini spojine 4 (200 mg) v 5 ml metanola dodamo 246 mg tctrahidrotiofen-3-ona in 84 mg natrijevega cianoborohidrida, nakar mešamo pri sobni temperaturi 2 dni. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-mctanol-konc. vodna raztopina amoniaka (230:1:0.1)1 in dobimo 146 mg (dobitek: 63%) 3-tetrahidrotiofenil-nor-12-()-mctil-l l-okso-8,9-anhidroeritromicin A 6,9-hemiketala (spojina 34) kot bel prašek.
Spojina 34
Primer 32
K raztopini spojine 4 (478 mg) v 10 ml metanola dodamo 682 mg l-bcnzhidrilazctidin-3ona in 101 mg natrijevega cianoborohidrida, nakar mešamo pri sobni temperaturi čez noč. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu |topilo za razvijanje: kloroform-mctanol-konc. vodna raztopina amoniaka (250:1:0.1)) in dobimo 667 mg (kvantitativni dobitek) 3-(l-bcnzhidrilazctidinil)-nor-12-Omclil-1 l-okso-8.9-anhidroeritromicin A 6,9-hemiketala (spojina 35) kot bel prašek.
Spojina 35
Primer 33
K raztopini spojine 35 (235 mg) v 6 ml ocetne kisline dodamo 50 mg Pearlmanovega katalizatorja, nakar mešamo pri sobni temperaturi čez noč v vodikovi atmosferi. Potem ko odfiltriramo katalizator, reakcijsko raztopino razredčimo z diklormctanom in speremo z nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata in nasičeno slanico. Diklormetansko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroformmetanol-konc. vodna raztopina amoniaka (10:1:0.1)] in dobimo 87 mg (dobitek: 41%) 3azctidinil-nor-12-O-mctil-l l-okso-8,9-anhidrocritromicin A 6,9-hemiketala (spojina 36) kot bel prašek.
Spojina 36
Primer 34
K raztopini spojine 4 (250 mg) v 5 ml metanola dodamo 200 mg 3-oksctanona in 53 mg natrijevega cianoborohidrida, nakar mešamo pri sobni temperaturi 2.5 ure. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (150:1:0.1)] in dobimo 120 mg (dobitek: 44%) 3-oksctanil-nor-12-0-mctil-l l-okso-8.9-anhidrocritromicin A 6.9-hcmikctala (spojina 37) kol bel prašek.
Primer 35
K raztopini spojine 4 (205 mg) v 5 ml acetonitrila dodamo 297 mg di-izopropiletilamina in 650 mg 2,2,2-trifluoroetil trifluromctansulfonata, nakar mešamo pri 50 °C čez noč. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-mctanol-konc. vodna raztopina amoniaka (200:1:0.1)] in dobimo 132 mg (dobitek: 577r) 2,2,2-trifluoroetiI-nor-l2-O-metil-l 1-okso8,9-anhidro-eritromicin A 6,9-hemikctala (spojina 38) kot bel prašek.
Primer 36
K raztopini spojine 4 (300 mg) v 7 ml metanola dodamo 543 mg di-izopropiletilamina in 3.09 g 2-jodobutana, nakar mešamo pri 60 °C 4 dni. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodi) in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (150:1:0.1)] in dobimo 63 mg (dobitek: 20%) 2-butil-nor-12-O-metil-l l-okso-8.9-anhidro-erilromicin A 6.9-hcmiketala (spojina 39) kot bel prašek.
o
Me
x.
O'
Cl
Spojina 39
Primer 37
K raztopini spojine 4 (200 mg) v 4 ml metanola dodamo 0.26 ml pivalaldehida in 84 mg natrijevega cianoborohidrida, nakar mešamo pri sobni temperaturi 40 ur. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (200:1:0.1)J in dobimo 128 mg (dobitek: 58%) 2,2-dimctilpropil-nor-12-()-mctil-1 l-okso-8,9-anhidrocritromicin A 6,9-hemiketala (spojina 40) kot bel prašek.
Spojina 40
Primer 38
K raztopini spojine 4 (250 mg) v 6 ml acetonitrila dodamo 452 mg di-izopropiletilamina in 2.84 g N-(2-bromoctil)ftalimida, nakar mešamo pri 50 °C 1 dan. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (100:1:0.1)1 in dobimo 190 mg (dobitek: 61%) 2-(N-ftalimidil)etil-nor-12-O-metil-l l-okso-8,9-anhidroeritromicin A 6.9-hcmiketala (spojina 41) kot bel prašek.
K raztopini spojine 41 (190 mg) v 3 ml metanola dodamo 1 ml 40% raztopine metilaminmetanol, nakar mešamo pri sobni temperaturi 2 uri. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z. brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (15:1:0.1)) in dobimo 114 mg (dobitek: 70%) 2-aminoetil-nor-12-0-metil-l l-okso-8,9-anhidrocritromicin A 6,9-hemiketala (spojina 42) kot bel prašek.
Primer 39
K raztopini spojine 4 (200 mg) v 5 ml acetonitrila dodamo 362 mg di-izopropiletilamina in 777 mg α-kloroacetona, nakar mešamo pri sobni temperaturi čez noč. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu (topilo za razvijanje: kloroform-mctanol-konc. vodna raztopina amoniaka (60:1:0.1)] in dobimo 196 mg (dobitek: 91%) 2-oksopropil-nor-12-0-metil-l l-okso-8,9-anhidrocritromicin A 6,9-hcmikctala (spojina 43) kot bel prašek.
Spojina 43
Primer 40
K raztopini spojine 43 (175 mg) v 3 ml metanola dodamo 30 mg natrijevega borohidrida ob hlajenju z ledom, nakar mešamo pri sobni temperaturi 7 ur. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-mctanol-konc. vodna raztopina amoniaka (70:1 :().1 )J in dobimo 132 mg (dobitek: 75%) 2-hidroksipropil-nor-12-()-mctil-l l-okso-8,9-anhidroeritromicin A 6,9-hemiketala (spojina 44) kot bel prašek.
Primer 41
K raztopini spojine 4(191 mg) v zmesi 4 ml acetonitrila in 4 ml metanola dodamo 346 mg di-izopropiletilamina in 750 mg 2-kloroacctamida, nakar mešamo pri 50 °C čez noč. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-mctanol-konc. vodna raztopina amoniaka (60:1:0.1)1 in dobimo 141 mg (dobitek: 68%) 2-acctamidil-nor-12-O-mctil-l l-okso-8,9anhidrocritromicin A 6,9-hemiketala (spojina 45) kot bel prašek.
Primer 42
K raztopini spojine 4 (605 mg) v 6 ml Ν,Ν-dimetilformamida dodamo 1.09 g diizopropiletilamina in 3.48 g izobutil bromida, nakar mešamo pri 50 °C 1 dan. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-metanol (300:1)] in dobimo 310 mg (dobitek: 47%) izobutil-nor-12-O-metil-11 -okso-8,9-anhidroeritromicin A 6,9-hemikctala (spojina 46) kot bel prašek.
Spojina 46
Erime.r 43
K raztopini spojine 13 (200 mg) v 7 ml metanola dodamo 384 mg α,α'-difluoroacetona in 180 mg natrijevega cianoborohidrida, nakar mešamo pri sobni temperaturi 1 dan. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo /ά razvijanje: kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (250:1:0.1)] in dobimo 143 mg (dobitek: 64%) 2-( 1,3-difluoropropil)-dinor-12-O-metil1 l-okso-8,9-anhidrocritromicin A 6.9-hcniiketala (spojina 47) kot bel prašek.
Primer 44
K raztopini spojine 13 (400 mg) v 10 ml metanola dodamo 492 mg 3-pentanona in 108 mg natrijevega cianoborohidrida, nakar mešamo pri sobni temperaturi čez noč. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo i. vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (75:1:0.1)] in dobimo 194 mg (dobitek: 44%) 3-pentil-dinor-12-O-mctil-1 l-okso-8,9-anhidrocritromicin A 6,9-hemiketala (spojina 48) kot bel prašek.
K raztopini spojine 48 (194 mg) v 6 ml acetonitrila dodamo 216 mg raztopine formaldehida, 40 mg natrijevega cianoborohidrida in kapljico ocetne kisline, nakar mešamo pri sobni temperaturi 1 uro. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-metanolkonc. vodna raztopina amoniaka (150:1:0.1)] in dobimo 154 mg (dobitek: 78%) 3-pcntilnor-12-O-metil-1 l-okso-8,9-anhidrocritromicin A 6,9-hcmikctala (spojina 49) kot bel prašek.
Primer 45
K raztopini spojine 13 (500 mg) v 5 ml Ν,Ν-dimetilformamida dodamo 461 mg diizopropiletilamina in 2.4 g 1,5-dibromopcntana, nakar mešamo pri 50 °C čez noč. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-metanol (300:1)] in dobimo 184 mg (dobitek: 33%) dc(dimetilamino)-3'-piperidino-12-O-metil-11 -okso-8,9-anhidroeritromicin A 6,9-hemiketala (spojina 50) kot bel prašek.
OH
Spojina 50
Primer 46
K raztopini spojine 13 (400 mg) v 5 ml Ν,Ν-dimctilformamida dodamo 369 mg diizopropiletilamina in 1.85 g 1,4-dibromobutana, nakar mešamo pri 50 °C čez. noč. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-mctanol-konc. vodna raztopina amoniaka (60:1:0.1)] in dobimo 124 mg (dobitek: 29%) de(dimetilamino)-3'-pirolidino-12-O-metil1 l-okso-8,9-anhidrncritromicin A 6,9-hemikctala (spojina 51) kot bel prašek.
C
MeC
O
OMe
OH
Spojina 51
Primer 47
K raztopini spojine 22 (500 mg) v 10 ml metanola dodamo 531 mg amonijevega acetata in 86 mg natrijevega cianoborohidrida, nakar mešamo pri sobni temperaturi 1 dan. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (40:1:0.1)] in dobimo 123 mg (dobitek: 25%) 4,,-deoksi-4-amino-12-()-metil-l l-okso-8,9-anhidrocritromicin A 6,9-hcmikctala (spojina 52) kot bel prašek.
Spojina 52
Primer 48
K raztopini spojine 22 (200 mg) v 10 ml metanola dodamo 96 mg hidroksilamin hidroklorida, nakar mešamo pri sobni temperaturi 1 dan. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z. brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: klorofonn-mctanol-konc. vodna raztopina amoniaka (40:1:0.1)1 in dobimo 109 mg (dobitek: 53%) 4-deoksi-4-oksimino-l2-O-metil-l l-okso-8,9-anhidroeritromicin A 6,9hemiketala (spojina 53) kot bel prašek.
Primer 49
K raztopini spojine 24 (4.90 g) v 80 ml 1,2-dikloroctana dodamo ob hlajenju z ledom 8.5 g dimetilaminopiridina in 8.0 ml benziloksikarbonil klorida in mešamo 1 uro. Nato mešamo še 19 ur pri sobni temperaturi. K reakcijski raztopini dodamo vodo in jo nato ekstrahiramo z diklormetanom ter speremo z nasičeno slanico. Diklormetansko raztopino sušimo z. brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-metanol (70:1 )| in dobimo 1.38 g (dobitek: 18%) N-dcmetil-2'-O,4-O,3'-N-tris(benziloksikarbonil)-l 1-okso8.9- anhidroeritromicin A 6,9-hemiketala (spojina 54) kot bel prašek.
K raztopini spojine 54 (600 mg) v 10 ml Ν,Ν-dimctilformamida dodamo med hlajenjem z ledom 33 mg natrijevega hidrida. Po 15 minutah mešanja dodamo v zmes 0.085 ml etil jodida, nakar mešamo še 1 uro. Nato k reakcijski raztopini dodamo nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata in ekstrahiramo z etil acetatom. Etilacetatno raztopino speremo z vodo in nasičeno slanico, sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom ter nato oddestiliramo topilo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-metanol (100:1)] in dobimo 305 mg (dobitek: 53%) NdemetiI-2,-O,4-O,3’-N-tris(bcnziloksikarbonil)-12-0-ctil-11 -okso-8,9-anhidrocritromicin A 6,9-hcmikctala (spojina 55) kot bel prašek.
K raztopini spojine 55 (300 mg) v 8 ml etanola dodamo 50 mg 10% Pd na ogljiku in zmes mešamo pri sobni temperaturi čez noč v atmosferi vodika. Nato k zmesi dodamo 228 mg raztopine formaldehida, nakar mešamo 6 ur v atmosferi vodika. Reakcijsko raztopino filtriramo in oddestiliramo topilo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-mctanol-konc. vodna raztopina amoniaka (40:l?D. 1)] in dobimo 146 mg (dobitek: 74%) 12-0-ctil-1 l-okso-8,9-anhidroeritromicin A
6.9- hcmikctala (spojina 56) kot bel prašek.
Spojina 56
Primer 50
K raztopini spojine 54 (219 mg) v 3 ml Ν,Ν-dimetilformamida dodamo med hlajenjem z ledom 12 mg natrijevega hidrida. Po 15 minutah mešanja dodamo v zmes 0.047 ml benzil bromida, nakar mešamo še 1 uro. Nato k reakcijski raztopini dodamo nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata in ekstrahiramo z etil acetatom. Etilacetatno raztopino speremo z vodo in nasičeno slanico, sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom ter nato oddestiliramo topilo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: etil acetat - n-heksan (1:2)) in dobimo 179 mg (dobitek: 75%) Ndemetil-2'-0,4-0,3'-N-tris(benziloksikarbonil)-12-O-benzil-11 -okso-8,9anhidrocritromicin A 6,9-hemikctala (spojina 57) kot bel prašek.
K raztopini spojine 57 (175 mg) v 4 ml etanola dodamo 27 mg 10% Pd na ogljiku in zmes mešamo pri sobni temperaturi.čez noč v atmosferi vodika. Nato k zmesi dodamo 71 mg raztopine formaldehida, nakar mešamo 8 ur v atmosferi vodika. Reakcijsko raztopino filtriramo in oddestiliramo topilo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (70:1:0.1)] in dobimo 121 mg (kvantitativen dobitek) 12-O-benzil-1 l-okso-8,9anhidroeritromicin A 6,9-hemikctala (spojina 58) kot bel prašek.
Primer 51
K raztopini spojine 54 (264 mg) v 3 ml Ν,Ν-dimetilformamida dodamo med hlajenjem z ledom 19 mg natrijevega hidrida. Po 15 minutah mešanja dodamo k zmesi 0.070 ml n-propil jodida, nakar mešamo še 2 uri. Nato k reakcijski raztopini dodamo nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata in ekstrahiramo z. etil acetatom. Etilacetatno raztopino speremo z vodo in nasičeno slanico, sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom ter nato oddestiliramo topilo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: etil acetat - n-heksan (1:2)] in dobimo 133 mg (dobitek:
48%) N-demetil-2'-0,4-0,3'-N-tris(benziloksikarbonil)-l2-0-propil-1 l-okso-8,9-anhidroeritromicin A 6,9-hemiketala (spojina 59) kot bel prašek.
K raztopini spojine 59 (133 mg) v 4 ml etanola dodamo 20 mg 10% Pd na ogl jiku in zmes mešamo pri sobni temperaturi čez noč v atmosferi vodika. Nato k zmesi dodamo 96 mg raztopine formaldehida, nakar mešamo 5 ur v atmosferi vodika. Reakcijsko raztopino filtriramo in oddestiliramo topilo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (70:1:0.1)] in dobimo 80 mg (dobitek: 91 %) 12-0-propil-1 l-okso-8,9-anhidroerilromicin A 6,9-hemiketala (spojina 60) kot bel prašek.
Primer 52
K raztopini spojine 6 (10.5 g) v 70 ml diklormetana dodamo 4.5 ml piridina in nato 2.6 ml acetanhidrida, nakar mešamo pri sobni temperaturi 2 uri. K reakcijski raztopini dodamo nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata ter nato ekstrahiramo z. diklormetanom. Diklormctansko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in nato oddestiliramo topilo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-metanol (250:1)1 in dobimo 8.5 g (dobitek: 76%-) izopropil-nor-2'O-acetil-12-O-mclil-l l-okso-S.9-anhidroerilromicin A 6,9-hemiketala (spojina 61) kot bel prašek.
Primer 53
K raztopini spojine 61 (8.5 g) v 70 ml diklormetana dodamo 5.20 g dimelilaminopiridina in 6.33 g Ι,Γ-tiokarbonildiimidazola ter nato mešamo pri sobni temperaturi 3 dni. K reakcijski raztopini nato dodamo 3 ml konc. vodne raztopine amoniaka, nakar mešamo 15 minut. V raztopino nato dodamo diklormetan in speremo z nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata. Organsko fazo sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in oddestiliramo topilo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-metanol (400:1)] in dobimo 7.50 g (dobitek: 77%) izopropil-nor-2'-0-acetil-4-C)-tiokarbonilimidazolil-12-O-metil-11 -okso-8,9-anhidroeritromicin A 6,9-hemiketala (spojina 62) kot bel prašek.
Raztopino spojine 62 (350 mg), 243 mg trilenilkositrovega hidrida in 13 mg α,α'azobis(izobutironitrila) v 7 ml toluena segrevamo ob refluksu 2 uri. K reakcijski raztopini dodamo nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata in jo nato ekstrahiramo z etil acetatom. Etilacetatno raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in oddestiliramo topilo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: etil acetal - n-heksan (1:2)] in dobimo 156 mg (dobitek: 52%) izopropil-nor-2’-0-acctil-4-deoksi-12-O-mctil-1 l-okso-8,9-anhidrocritromicin A 6.9hemikctala (spojina 63) kot bel prašek.
K spojini 63 (153 mg) damo 3 ml metanola in 0.5 ml diklormetana, da se raztopi, nato k raztopini dodamo 0.3 ml nasičene vodne raztopine natrijevega bikarbonata ter mešamo pri sobni temperaturi čez noč. K reakcijski raztopini dodamo vodo in jo nato ekstrahiramo z diklormctanom. Diklormctansko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in oddestiliramo topilo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-mctanol-konc. vodna raztopina amoniaka (100:1:0.1)] in dobimo 129 mg (dobitek: 89%) izopropil-nor-4-dcoksi-12-0-metil-l l-okso-8,9anhidroeritromicin A 6,9-hcmikctala (spojina 64) kot bel prašek.
Primer 54
Raztopino spojine 64 (3.60 g) in 2.0 g natrijevega acetata v 70 ml 80% metanol/voda segrejemo na 55 °C in k raztopini med mešanjem dodamo 1.85 g joda. Zmes mešamo pri lej temperaturi 1 uro in vzdržujemo pH 8-9 z dodajanjem ustrezne količine 1 N vodne raztopine natrijevega hidroksida. Reakcijsko raztopino zlijemo v 50 ml vode, ki vsebuje 3 ml koncentrirane vodne raztopine amoniaka, ekstrahiramo s kloroformom, sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in nato oddestiliramo topilo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (15:1:0.1)] in dobimo 712 mg (dobitek: 21%) de(N-metiI)-4deoksi-12-O-metil-l l-okso-8,9-anhidrocritromicin A 6,9-hemikclala (spojina 65) kot bel prašek.
K raztopini spojine 65 (430 mg) v 10 ml etanola dodamo 528 mg raztopine formaldehida, 0.070 ml ocetne kisline in 90 mg 10% Pd na ogljiku, nakar zmes mešamo pri sobni temperaturi I dan v atmosferi vodika. Reakcijsko raztopino filtriramo, oddestiliramo topilo in k ostanku dodamo nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata ter nato ekstrahiramo z diklormetanom. Diklormetansko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in oddestiliramo topilo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo ίά razvijanje: kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (100:1:0.1)( in dobimo 327 mg (dobitek: 74%) 4-deoksi-12-O-metiI-l l-okso-8,9anhidroeritromicin A 6,9-hemikctala (spojina 66) kot bel prašek.
Primer 55
K raztopini spojine 65 (278 mg) v 5 ml metanola dodamo 0.56 ml di-izopropiletilamina in 0.19 ml etil jodida, nakar mešamo pri sobni temperaturi 5 dni. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-metanol-konc. vodna raztopina amoniaka (100:1:0.1)] in dobimo 149 mg (dobitek: 51%) etil-nor-4-deoksi-12-()-metil-l l-okso-8,9-anhidroeritromicin A
6,9-hemikctala (spojina 67) kot bel prašek.
Primer 56
K raztopini spojine 65 (591 mg) v 10 ml metanola dodamo 1.09 g di-izopropiletilamina in 6.23 g 2-jodobutana, nakar mešamo pri 50 °C 4 dni. Potem ko oddestiliramo topilo, reakcijsko raztopino razredčimo s kloroformom in speremo z vodo in nasičeno slanico. Kloroformsko raztopino sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu [topilo za razvijanje: kloroform-mctanol (400:1)] in dobimo 261 mg (dobitek: 40%) 2-butil-nor-4-deoksi-12O-mctil-1 i-okso-8,9-anhidrocritromicin A 6,9-hemiketala (spojina 68) kot bel prašek.
Spojina 68
Primer 57
Spojino 6 (187 mg) in fumamo kislino (28.5 mg) topimo v 0.3 ml vročega metanola, tako da dobimo raztopino. K raztopini dodamo izopropilni alkohol (1.0 ml) in dobljeno zmes pustimo stati pri sobni temperaturi da sc začnejo izločali kristali. Kristale odfiltriramo in dobimo izopropil-nor-12-()-metil-1 l-okso-8,9-anhidrocritromicin A 6,9-hemiketal fumarata monohidrata (spojina 69) kot brezbarvne.kristale: tališče 135 - 137 °C.
Elcmentna analiza za C42H73NO15: Izračunano (%): C 60.63,
Dobljeno (%): C 60.67,
H 8.84, N 1.68 H 8.78, N 1.71
Primgr 5?
Spojino 6 (100 mg) in jantarjevo kislino (15.6 mg) topimo v 0.3 ml vročega metanola, tako da dobimo raztopino. K raztopini dodamo izopropilni alkohol (1.0 ml) in dobijeno zmes pustimo stati pri sobni temperaturi da se začnejo izločati kristali. Kristale odfiltriramo in dobimo izopropil-nor-O-mctil-1 l-okso-8,9-anhidrocritromicin A 6,9hemiketal sukcinata (spojina 70) kot brczbarvnc.kristale; tališče 115 - 121 °C.
Tabele 1-1 in 1-2 povzemajo različne fizikalne vrednosti spojin 2 - 70. katere smo dobili v zgoraj opisanih primerih 1 - 58, z izjemo spojin 24, 41, 48, 54, 55, 57. 59. 61 - 63 in 65.
20 ►—k Ό 00 1—‘ -P M* σ\ 1—* Ln s h—* LP AJ - o Ό OC -J CA Ln 4* LO to Spojina
+ + 4 4* 4* 4- 4“ + 4- 4* 4 + 4- + 4- + + +
LP LP Ln -L LP Ln θ' LO Ln -L -U Ln K Ln χ Ln X X
Ό tO O -o to o Ό to CA Ό >—1 00 LP Ό o o oo 4- M
ό oo L 'to io b L b b L L b 0C 0c X X b b b σ
o o O o o o o o o O O o o 9. O o o o o o o tP Ln
A. >—A >—s >-v >—A ^-A. >—A
n n n n n n n n n n n n n o n ω Ω o o
c G) I I I I I X X X X X X X X X X X X s—'
o O n n n n n Ω n n n n o n n n Ω p Ω <3>
I x L -P L -p o -P -P -P O -P JO b -P
M
k— — k— >- mm mm mm M- MM k—* M- MM M- MM — 00
Lj b b b b b b b b b b b b b b b b CA Τ'
*“* *“* OO OO o 00 «o 00 00 oo •o oo 00 00 00 00 00 oo Ln M^ G)
lo lo 1 1 1 1 1 1 to to to to to to to to to to to LP
IO to LO LO to LO to io io io L to io 1
CA Ό LO 4* Ln 4- to to o LP oo 4» o
X
lo LO lo lo LO ω LO LO LO LO LO LO LO LP LO LO LO LO L0 LO
lp b b b b b LO LO LO LO LO LO LO b b b b b b 1 ό
o CA 4* to o lo U to 4- LO 4* LP to 4* Ln 4- 4- Ln LO o MM
Τ' J»
fT Oi
<
lo ω lo w ω LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO 1 M- rt
b b b b b b b b b b b b b b b b b b N> 1 Cl o
CA -j CA Ln la Ln θ' CA Ln CA Ln CA CA LA CA CA CA CA o o
Τ' en
č?
n n O n n n n n n Ω n n n n n n n n Ω M· rA
□ σ σ σ σ σ σ 0 0 σ σ σ σ σ σ σ σ σ σ
n o ω n n n n o n n n n p p p Ω Ω_ —
□ SM σ -P -p >j O O >} -P -P -p .P •O -P
*p Ό -J ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό •o ΤΠ
θ' 4- -U 4- 00 tO LA O CA Ln CA Ln Ln Ln LA 4- MM to 00
Ό LO LO *— \C Ό M- Ό Ό sC LO Ln Ό Ό LO Ln 00 Ln >
__, m»s n—s m-K J— s, s O J—S x-K M-s. S 00 (
>· Τ' Τ' Τ' Τ' Τ' Τ' Τ' Τ' Τ' Τ' Τ' Τ' Τ' Τ' Τ' Τ' Τ' Τ'
M* tM. M M M« M« H* H* P· P· P* »A M« m ** M N Τ'
+ ώ X MM M »«M kM pM Pm ΖΣ M X X MM M MM Pm X MM
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + L0
» s«* ’—' *—' ' + *-*
22* MM
Tabela 140
27 26 25 23 22 bO t—* cg •o
v>< f-* ojina
+ + 4- + + +
tu tu tu tu L L*0 £
00 LA -J la tu La
b tu LA b tu 00 σ
o o o o o o >**s topi K) LA
n O n n n o
n> X X X X X
O n n o n o
X >> i) ύ >1
'S
00
Ul b oi Oi Oi Oi 5*
Ul Oi σι Oi 00 Oi n>
Ul tu tu tu tu tu Ul
0 tu tu tu tu tu 1
-J tu *u Oi •U rt
X
ui ui ui w ui Ul Ul ž
►—» ui Lu ui Ul Ul 6 2
00 tu M« «M« tu Ul
2 rt 73 o>
<
I i 1 1 Ul ui o
b b bJ C. □
«u Oi o o
2 r·*
rt
n n o n D n o
σ 3 3 σ 3 Ό
rS rS n n M
o O
σ -O u >1
-j Ul ui 742 729 714 727 769 z-s a FA1
3 cn
+ 2 + »z 2 X + 2 + 2 X + 2 X + N 1 2 CG
ώ '—s
Tabela 1-1 (nadalievanie)
t 43 L to 40 39 38 37 36 35 34 to to Ό to U» ta— 30 29 28 IX) T3
VK r— ojina
o
+ 4- + + + + 4- + + + t 4· + + f + ta— r—i
Ui to Ul A b A Ui b to b b b ta— Ui b Ui o β
O\ tO σχ oc 00 ta- o Ul to O tata Ui CA to tO n X
'to b b L to to bo oo b 'to b to b io b b □ tu
o o c c o o o o O o c O o o c o n Ul
u
Ό Ό Ό Ό Ό Ό -o Ό to 00 Ό -J Ό Ό -o o
-J —J Ui OC tO o Ό to o 00 00 CA CA to CA Tl
to 00 A to Ό ta- O CA to CA 4- tO to to to r-S >
/—s ta-s X-s, /—S x-S o—s *-*», X—S ZA Z—N. Z^s ta»s K •«—s g w
2 2 2 2 2 2 2 2 2 b* z 2 tata 2 z •U < N 'l γ
s I I I I X X X X X X Uh tab) X tau
+ + + + to + + + + si to o + si + + c/a
+ 'ta* + + + 'ta*' + s—»·
t—o h—* t—O ta— k—» tata ta tata ta ta ta ta 00
b b b b b b b b b b b b b b b b b
oo Ό 00 00 00 00 00 00 Ό 00 00 -o 00 oo oc «U U* O
to to to to to to to to to to to to to to to to to to to to X
tO b 'to to to — to b to ta— b 'to ta to ta— b b b tata 1
(O o ta— oo Ό to Ul CA to to CA Ό to X» o Ui u sO 3
z»*\ tata /—S • ►—4 z-s Z—\ taU Ci JS
b Ui £ b b b z—s
5 3 3 i SU X X S^Z Staz CZ)
S
to to to to to to to to to to to Ui to Ui Ό to to o.
io to to to to to to to to to to to to to to to 3
to Ul •L to Ui to ta- —· ta— to Ui •L to to to to ό c/>
2 r-·
o Ω
σ
n
to Ό Ui to UJ 'uJ ui Ui Ul 'U> Ui Ui to u» Ui co
b 'o «ta* c b r-> b b »-> b o b b i*-h o tU 1
Ui Ul d c« CA ζΛ U» o Ui Ui Ui Ui Ui Ui Ui CA o
5*
Cr
to o
‘o ta-
o CA
co *O σ
•n
ui b
X ta— ’ro £J
**
ta» -H
n.
ta— c.
ta»
M- O
tata cr
tata
Tabela 1-2
67 66 | 64 60 58 56 53 52 LA 50 49 47 46 45 00 +3
r-♦ oj ina
C?
+66.0 & nj L +65.0 +47.8 +40.6 t k) +62.2 +43.6 t OC bc + LA D U +52.6 + LA 4-k O +51.6 +52.2 1.0 CP S h.n < σ M
c o o o o o o o o o o o o o n LA
727 713 740 756 00 o Ui 742 741 727 755 769 785 779 770 772 3* Tl έ
s 2 I + i I + y—n 2 jb 2 J- '—s 2 I j- 2 + 'm*' 2 ^+ 2 j; 2 X jb X jb 2 X jb 2 X jb z· k-A jb a-A X jb M ►—k CZ)
h— __ — »—» 1—4 — M 00
Os Ό Os Ό Os Ό Os 00 bs 00 Os 00 89’ .68 Os 00 Os Ό bs -4 bs oo bs 00 OS sO -Me ►—*
to bJ bJ to NJ bJ tO to 1 1 to 1 to to LO X
k) tO tO Ό NJ O ki 00 k) 00 NJ 00 NJ Os .27 Ό to 39 i o -NMR
O)
3.26 3.26 3.27 3.34 3.35 3.34 3.30 3.32 3.33 3.34 LO LO LO 3.35 3.33 3.34 LO LO LO 1 O vrednos
la I (1.5H) •Me 12 n σ n OJ
lo t » 1 LO LO L*J LO L*J L*J LJ -OMe
o b Os b Os .06 b Os O LA 90 90 σ\ b Os
NJ
.92
(d, 2H, Druga
Ux II ·—· LA ZC N vrednost
Tabela 1-2 (nadaljevanje 1)
2.
Ό
£.
5'
CN
Ό
5' ο
ΪΛ ο
c □
ο
-ι t» cr n
σ ω
Ο σ
α (Λ u>
70 69 68 Spojina št.
t 1 + o o L c r? o fT n σ
1 > 755 (MH+) I FAB-MS (m/z)
1.71 2.57 3.35 3.06 1.71 2.69 3.35 3.07 1.67 2.23 (1,5H) 3.27 3.06 2.12 (1,5H) OO 2 Ct s 1 o 2 n (Ό d 5* G> 1 1 z 2 73 &> < 3 c. 3 O {Λ e* n R t2
2.51 σ\ σ\ -~a 'y. Druga vrednost
Tabela 1-2 (nadaljevanje 2)
Testiranje - Primer 1
Test vezave na motilinske receptorje smo izvedli tako kot je opisano v [V. Bormans et al.,
Regul. Peptides, 15, 143 (1986)].
Žrtvovanemu kuncu smo odstranili duodenum, pri katerem smo ločili mukoz.no membrano od tunieae muscularis in jo homogenizirali v 50 mM Tris raztopini (pH 7.4), tako da smo dobili raztopino proteinov. Petindvajset pM I25j_ozna^enega motilina (kupljenega pri Ohtsuka Assay Laboratorv) in raztopino proteinov srno inkubirali pri 25 °C 120 minut, nakar smo s števcem γ-žarkov merili radioaktivnost proteinov. Razliko med radioaktivnostjo izmerjeno v primeru, ko nismo dodali motilina in tisto, ki smo jo izmerili v primeru, ko smo dodali presežek (1 x 10’7 m) motilina smo definirali kot specifično vezavno kapaciteto. Aktivnost vzorcev smo izrazili kot IC50 (M), t.j. koncentracija testirane učinkovine, ki zmanjša specifično vezavno kapaciteto na 50 %. Testirane učinkovine smo raztopili v raztopini DMSO in jih dodali k raztopini proteinov (končna koncentracija DMSO: 1%). V poskusih pri katerih smo preiskovali rezistentnost proti kislinam, smo testno učinkovino raztopili v raztopini klorovodikove kisline (pH 2.5), katero smo nato pustili stati 120 minut pri sobni temperaturi, preden smo jo v okviru poskusa dodali k raztopini proteinov.
Rezultat za IC50 (M) v raztopini DMSO je bil 4.1 x IO-9 za spojino 6 , oziroma 2.6 x IO’9 za EM-523; tako smo ugotovili, da imata ti dve testirani učinkovini isti nivo aktivnosti. V raztopini klorovodikove kisline jc bila IC5q (M) pri EM-523 2.6 x 10‘7, kar pomeni zmanjšanje aktivnosti na eno stotino aktivnosti v raztopini DMSO, medtem ko je bila IC50 (M) spojine 6 9.1 χ 109. kar je lc malo različno od vrednosti v raztopini DMSO.
Navedena dejstva so pokazala, da spojina 6 v kislini manj razpada kol EM-523.
Tabela 2
IC.Sf) (Ml
Raztopina v DMSO Raztopina v HCl
EM-523 2.6 x IO’9 2.6 x 10-7
Spojina 6 4.1 x IO-9 9.1 x IO’9
Testiranje - Primer 2
Gastrointestinalno motiliteto psa pri zavesti smo merili po predhodno opisani metodi [Itoh, Zen, Journal of the Smooth Muscle Research, 13, 33 (1976)]. Beagle pse, težke približno 10 kg smo anestezirali z intravenozno (i. v.) injekcijo pentobarbital natrija in jim odprli trebušno votlino pod aseptičnimi pogoji. Na serozo želodčnega antruma, duodenuma in jejunuma smo pritrdili ekstraluminalne prenašalce sile, tako da smo lahko merili kontrakcijo cirkularnih mišic. Dodatno smo v želodec namestili silastično cev [francoska velikost 6.5, Dow Corning, Midland, MI, ZDA] za direktno aplikacijo preizkušanih učinkovin v želodec. Prevodne žice prenašalcev sile in silastično cev smo speljali iz abdominalne votline in skozi kožno zarezo med lopaticama. Po operaciji smo pse imeli v individualnih eksperimentalnih kletkah in jim dajali komercialno pasjo hrano enkrat dnevno.
Gastrointestinalno motorično aktivnost smo zapisovali na rekorderju s termičnim pisalom (WR-3101, Graphtec, Tokyo, Japonska), tako da smo prevodne žice prenašalcev spojili s spojnimi kabli ojačevalcev (UG-5, Nihon Kohdcn, Tokyo, Japonska). Približno dva tedna po operaciji jc bilo mogoče gastrointestinalno kontraktilno aktivnost deliti na dva vzorca aktivnosti, na interdigestivno in digestivno stanje. V interdigestivnem stanju so bile IMK (interdigestivne migrirajoče kontrakcije) opazne v regularnih intervalih 100 - 120 minut v želodčnem antrumu in so migriralc skozi duodenum in jejunum s konstantno hitrostjo. Pri vseh živalih jc hranjenje porušilo regularen IMK vzorec. Eksperimente smo izvajali med interdigestivnim stanjem. Testirano učinkovino smo direktno injicirali v želodce skozi silastično cev nameščeno v želodcu v volumnu 3 ml, 15 minut po koncu IMK v želodčnem antrumu. Testirane učinkovine smo raztopili v etanolu in jih nato razredčili z 0.9 % fiziološko raztopino natrijevega klorida.
Za kvantitativno merjenje motilitete smo signale iz želodčnega antruma posredovali vsakih 100 ms osebnemu računalniku (PC-9S01, NEC, Tokyo, Japonska). Izračunali smo površino obdano s kontrakcijskim valom in bazno linijo, t.j. produkt amplitude (napetosti) in časa izraženega v minutah tekom določenega fiksiranega časovnega obdobja, in jo izrazili kot procent površine pri maksimalni kontrakciji (amplitudi) interuigcslivne migrirajoče kontrakcije, ki je trajala 1 minuto in jo uporabili kot motorični indeks (MI) [Inatomi ct al., J. Pharmacol. Exp. Tbcr. 251, 707 (1989)]. Na tak način izračunan MI , ki se naravno pojavlja v želodčnem antrumu je okrog 100 - 200. Zato smo dozo testirane učinkovine, potrebno za dosego MI = 150 definirali kot Ml 150, kar smo rabili kot indeks stimulirajočega učinka testiranih učinkovin na gastrično motiliteto.
EM-523 in spojina 6 sta, aplicirani v želodec povečali gastrointestinalno kontraktilno akt ivnost, tako da sta bili njuni MIj5q vrednosti 14.6 pg/kg in 3.8 pg/kg . Spojina 6 je pokazala približno 4 krat večjo kontraktilno aktivnost na želodčnem antrumu kot EM-523.
Industrijska uporabnost
Značilno za eritromicinske derivate tega izuma, ki imajo stimulirajočc delovanje na enterokinczijo je, da v prisotnosti kislin razpadajo v veliko manjši meri kot doslej poznani critromicinski derivati. Tako se eritromicinski derivati, ki so predmet tega izuma, tudi pri oralni aplikaciji lc v majhni meri razgradijo v želodčni kislini v nasprotju s splošno znanimi eritromicinskimi derivati in imajo tako močno stimulirajočc delovanje na enterokinczijo.

Claims (1)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spojine s splošno formulo γ
    Λ %
    o v kateri je Rj vodikov atom ali acilna skupina;
    R2 in R3 sta lahko enaka ali različna in vsak predstavlja vodikov atom, hidroksilno skupino, aciloksi skupino ali amino skupino, ali v kombinaciji predstavljata =0 ali =NORio, Kier RlO Podstavlja vodikov atom ali nižjo alkilno skupino;
    R4 predstavlja vodikov atom ali nižjo alkilno skupino;
    in
    Y predstavlja -NRgRg ali -N^RgRgK, kjer so R5, Rg, R7, Rs in R9 lahko enaki ali različni in vsak predstavlja vodikov atom ali ncsubstituirano ali substituirano nižjo alkilno skupino, nižjo alkcnilno skupino, nižjo alkinilno skupino, cikloalkilno skupino ali 3-7 člensko heterociklično skupino, ki vsebuje kisikov atom, dušikov atom ali žveplov atom kot heteroatom in X predstavlja anion, kjer R5 in Rg ali R7 in Rg lahko tvorita skupaj s sosednjim dušikovim atomom azacikloalkilno skupino, in njihove soli.
SI9300281A 1992-05-26 1993-05-25 Erythromicyne derivatives SI9300281B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13382892 1992-05-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI9300281A true SI9300281A (sl) 1993-12-31
SI9300281B SI9300281B (en) 2001-02-28

Family

ID=15113997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9300281A SI9300281B (en) 1992-05-26 1993-05-25 Erythromicyne derivatives

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5658888A (sl)
EP (1) EP0643068B1 (sl)
JP (1) JP3068367B2 (sl)
KR (1) KR100226311B1 (sl)
CN (1) CN1036199C (sl)
AT (1) ATE169927T1 (sl)
AU (1) AU659740B2 (sl)
CA (1) CA2117883C (sl)
DE (1) DE69320476T2 (sl)
DK (1) DK0643068T3 (sl)
ES (1) ES2120499T3 (sl)
HK (1) HK1009969A1 (sl)
HR (1) HRP930926B1 (sl)
IL (1) IL105810A (sl)
MY (1) MY113693A (sl)
SG (1) SG52785A1 (sl)
SI (1) SI9300281B (sl)
TW (1) TW240230B (sl)
WO (1) WO1993024509A1 (sl)
YU (1) YU48771B (sl)
ZA (1) ZA933679B (sl)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA966601B (en) * 1995-08-03 1997-02-19 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Process for producing erythromycin derivatives.
JP2007204490A (ja) * 1995-08-03 2007-08-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd エリスロマイシン誘導体の製造方法
US6077943A (en) * 1996-03-01 2000-06-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing erythromycin derivative
AU3634397A (en) * 1996-07-24 1998-02-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Erythromycin derivatives
WO1998023629A1 (fr) * 1996-11-26 1998-06-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Composes de macrolides comportant une chaine a 13 elements, medicament les contenant et leur procede de preparation
US5780605A (en) * 1997-09-08 1998-07-14 Abbott Laboratories 6,9-bridged erythromycin derivatives
AU2001238476A1 (en) 2000-02-18 2001-08-27 Kosan Biosciences, Inc. Motocide compounds
KR100554562B1 (ko) * 2000-09-01 2006-03-03 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 에리트로마이신 유도체의 제조 방법
KR100540021B1 (ko) 2000-10-12 2005-12-29 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 신규한 결정 구조를 갖는 에리트로마이신 유도체 및 그의제조 방법
US6906039B2 (en) 2001-06-13 2005-06-14 Ube Industries, Ltd. Process for preparation of erythromycin compounds
TW200302830A (en) * 2002-01-11 2003-08-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anhydrate/hydrate of an erythromycin derivative and processes for preparing said anhydrate/hydrate
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
BR0312501A (pt) * 2002-07-10 2005-04-12 Warner Lambert Co Combinação de um inibidor alostérico ou metaloproteinase de matriz-13 com um inibidor de ciclooxigenase-2 diferente de celecoxib ou valdecoxib
US20040010035A1 (en) * 2002-07-15 2004-01-15 Ciociola Arthur A. Gastrointestinal compositions
US6986901B2 (en) * 2002-07-15 2006-01-17 Warner-Lambert Company Llc Gastrointestinal compositions
PT1532131E (pt) * 2002-08-29 2009-02-18 Pfizer Compostos motilidos
AR043050A1 (es) * 2002-09-26 2005-07-13 Rib X Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos bifuncionales y metodos para preparar y usar los mismos
WO2004078770A1 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using the same
JP4928261B2 (ja) 2003-06-18 2012-05-09 トランザイム・ファーマ・インコーポレイテッド モチリン受容体の大環状拮抗薬
US7407941B2 (en) * 2003-08-26 2008-08-05 Pfizer, Inc. N-desmethyl-N-substituted-11-deoxyerythromycin compounds
US20050113319A1 (en) * 2003-08-26 2005-05-26 Christopher Carreras 11-Deoxy-6,9-ether erythromycin compounds
US20070149463A1 (en) * 2003-10-30 2007-06-28 Oyelere Adegboyega K Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same
EP1699808A1 (en) * 2003-11-18 2006-09-13 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same
US7211568B2 (en) * 2003-12-18 2007-05-01 Kosan Biosciences Incorporated 9-Desoxoerythromycin compounds as prokinetic agents
EP2716647A3 (en) 2004-02-27 2014-08-20 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and methods of making and using the same
TW200633714A (en) * 2004-12-28 2006-10-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Drugs for the treatment and/or prophylaxis of gastroparesis symptom
US7582611B2 (en) 2005-05-24 2009-09-01 Pfizer Inc. Motilide compounds
EP1934237A2 (en) 2005-08-24 2008-06-25 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Triazole compounds and methods of making and using the same
EP1928893A2 (en) 2005-08-24 2008-06-11 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Triazole compounds and methods of making and using the same
EP1960414A4 (en) * 2005-12-08 2008-12-17 Pfizer METHOD FOR DEMETHYLATING THE 3-DIMETHYLAMINOGRUPPE OF ERYTHROMYCIN COMPOUNDS
EP2431380A3 (en) 2006-09-11 2013-07-03 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic antagonist of the motilin receptor for treatment of gastrointestinal dysmotility disorders
CA2670482C (en) 2006-12-05 2011-10-11 Pfizer Inc. Motilide polymorphs
US20080287371A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-20 Tranzyme Pharma Inc. Macrocyclic antagonists of the motilin receptor for modulation of the migrating motor complex

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60218321A (ja) * 1984-04-13 1985-11-01 Satoshi Omura 消化管収縮運動促進剤
JPS6187625A (ja) * 1984-10-05 1986-05-06 Satoshi Omura 消化管収縮運動促進剤
DE3689758T2 (de) * 1985-08-31 1994-08-18 Kitasato Inst Erythromycinderivat und Verfahren zu dessen Herstellung.
JPH0759513B2 (ja) * 1985-08-31 1995-06-28 北里研究所（社団法人） 消化管収縮運動促進剤
US5008249A (en) * 1985-08-31 1991-04-16 Kitasato Kenkyusho Therapeutic method of stimulating digestive tract contractile motion in mammals
ATE164848T1 (de) * 1992-01-21 1998-04-15 Abbott Lab 4''-deoxyerythromycinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
EP0643068B1 (en) 1998-08-19
ATE169927T1 (de) 1998-09-15
SI9300281B (en) 2001-02-28
JP3068367B2 (ja) 2000-07-24
DE69320476D1 (en) 1998-09-24
ZA933679B (en) 1993-12-21
ES2120499T3 (es) 1998-11-01
HK1009969A1 (en) 1999-09-10
AU4089793A (en) 1993-12-30
HRP930926B1 (en) 2000-10-31
DK0643068T3 (da) 1999-02-08
JPH0656873A (ja) 1994-03-01
IL105810A (en) 1998-12-27
HRP930926A2 (en) 1995-02-28
AU659740B2 (en) 1995-05-25
MY113693A (en) 2002-05-31
EP0643068A4 (en) 1995-08-02
KR950701640A (ko) 1995-04-28
YU36693A (sh) 1996-07-24
CA2117883A1 (en) 1993-12-09
CA2117883C (en) 2003-10-21
YU48771B (sh) 1999-12-27
IL105810A0 (en) 1993-09-22
DE69320476T2 (de) 1999-03-25
US5658888A (en) 1997-08-19
CN1081184A (zh) 1994-01-26
TW240230B (sl) 1995-02-11
KR100226311B1 (ko) 1999-10-15
SG52785A1 (en) 1998-09-28
EP0643068A1 (en) 1995-03-15
CN1036199C (zh) 1997-10-22
WO1993024509A1 (en) 1993-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9300281A (sl) Eritromicinski derivati
US4301287A (en) Heterocyclic compounds
US5559128A (en) 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
JPH0532634A (ja) ピペリジニルカンホスルホニルオキシトシン拮抗剤
US6187782B1 (en) Morphinane derivatives and medicinal use thereof
PT90001B (pt) Processo para a preparacao de derivados heterociclicos de etilenodiamina
US20030078279A1 (en) Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1receptor
GB2169292A (en) Carbocyclic and heterocyclic carbonylmethylene- and carbonylmethylpiperidines and - pyrrolidines as serotonin antagonists
PT96143B (pt) Processo para a preparacao de derivados de pirrolidina 3-substituida antagonistas de receptores muscarinicos
JPS6133031B2 (sl)
US4753952A (en) 2-acyl-3-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
CS231227B1 (en) 2,5-pierazindion derivatives
US4855422A (en) Process for the preparation of azoniaspironortropanol esters
US6403602B1 (en) Morphine-6-sulfate analogues and their use for the treatment of pain
DE69113505T2 (de) Spiro-Derivate von Dibenzosuberan.
CZ302455B6 (cs) Pyrido-thieno-diazepiny, zpusob jejich prípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
KR900006754B1 (ko) N-(2-메톡시에틸)-노르옥시모르폰의 제조방법
KR880001320B1 (ko) 2-시클릭아미노-2-(1, 2-벤지속사졸-3-일)아세트산 에스테르 유도체들의 제조방법
US4495178A (en) Enkephalin analogs
US7365055B2 (en) Derivatives of morphine-6-glucuronide, pharmaceutical compositions containing them, their preparation method and their uses
IE903210A1 (en) N-benzyltropaneamides
US4115387A (en) 3-Methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrobenz [H]isoquinoline hydrobromide
NO170630B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutiskaktive 1-(3-(2-sek.-aminoetoksy)-2-tienyl)-3-fenyl-propanoner og syreaddisjonssalter derav
NO791026L (no) Substituerte n-iminometylpiperidiner
PT97447A (pt) Processo para a preparacao de derivados de piridina

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20101230