JPH0532634A - ピペリジニルカンホスルホニルオキシトシン拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記式のスピロ環化合物： 【化１３３】 【効果】 式Ｉの化合物は早産、月経困難症、帝王切開
出産に先立つ陣痛の停止、分娩の時間的調節、子宮機能
亢進、子宮内膜症、高血圧、うっ血性心不全、低ナトリ
ウム血症及び知覚障害の治療に有用なオキシトシン及び
バリプレシン拮抗剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は新規化合物、新規組成物、それら
の用法及びそれらの製造方法を提供するが、このような
化合物は一般に産科及び婦人科療法の薬剤として薬理学
上有用である。上記薬理活性は哺乳動物の治療上有用で
ある。更に詳しくは、本発明の化合物は早産の治療、帝
王出産に先立つ分娩の停止及び月経困難症の治療で用い
ることができる。現在、このような薬剤に関しては産科
及び婦人科療法の領域で必要性がある。

【０００２】産科分野において、最も重要な問題の１つ
は早産の管理である。妊娠２０週を過ぎた有意数の妊婦
は早期分娩及び出産を経験するが、これは新生児罹患率
及び死亡率の主原因である。新生児ケアにおける大きな
進歩にもかかわらず、子宮内に胎児が留まることがほと
んどの場合で好ましい。

【０００３】現在使用される分娩抑制（子宮弛緩）剤と
してはβ₂ −アドレナリン作動剤、硫酸マグネシウム及
びエタノールがある。主要β₂ −アドレナリン作動剤の
リトドリンは頻脈、レニン分泌増加、高血糖（及び乳児
における反応性低血糖）を含めて母体にいくつかの心血
管系及び代謝系の副作用を引き起こす。テルブタリン及
びアルブテロールを含めた他のβ₂ −アドレナリン作動
剤はリトドリンの場合に似た副作用を有する。硫酸マグ
ネシウムは治療範囲４〜８mg／dl以上の血漿濃度で心伝
導及び神経筋伝達の阻害、呼吸抑制並びに心停止を起こ
すことがあり、このため腎機能が損われた場合にこの薬
剤を不適切なものにする。エタノールは早産の予防上リ
トドリンと同じくらい有効であるが、但しリトドリンの
投与で生じる胎児呼吸性仮死の発生に関して対応した低
下を示さない。

【０００４】選択的オキシトシン拮抗剤が理想的な分娩
抑制剤であろうと提案された。過去数年間において、オ
キシトシンはヒトを含めたいくつかの哺乳動物種で分娩
の生理的開始剤であることを強く示唆する証拠が蓄積し
てきた。オキシトシンは一部は子宮筋層を直接収縮させ
ることで並びに一部は子宮内膜／脱落膜から収縮性プロ
スタグランジン類の合成及び放出を高めることでこの効
果を発揮すると考えられる。加えて、これらのプロスタ
グランジン類は頸部熟成プロセスで重要かもしれない。
これらのメカニズムにより、分娩（期日及び早期）プロ
セスはオキシトシンに対する子宮の高感度化で開始され
るが、これはこの組織におけるオキシトシンレセプター
数の充分立証された増加の結果として一部起因してい
る。オキシトシンレセプター及び子宮感度のこの“上昇
調節（Up-regulation)”は期日に向けて上昇するエスト
ロゲンの血漿レベルの向性効果によるらしい。子宮にお
けるオキシトシンの直接的（収縮）及び間接的（高プロ
スタグランジン合成）効果を双方とも遮断することで、
選択的オキシトシン拮抗剤はおそらく現方法よりも早産
を治療する上で有効なのであろう。加えて、オキシトシ
ンは期日に子宮のみで主な効果を有するため、このよう
な化合物はたとえあるにしてもわずかな副作用でしかな
いと考えられる。

【０００５】本発明の化合物は月経困難症の治療にも有
用である。この症状は排卵サイクル中で月経に伴う周期
的痛みにより特徴付けられる。その痛みはおそらく分泌
子宮内膜で産生されるプロスタグランジンの効果により
媒介される子宮収縮及び虚血に起因すると思われる。子
宮におけるオキシトシンの直接的及び間接的双方の効果
を遮断することで、選択的オキシトシン拮抗剤は現方法
よりも月経困難症を治療する上で有効である。

【０００６】更に本発明の適用は帝王切開出産に先立つ
陣痛の停止にも関する。あるスピロインダニルピペリジ
ン類及びスピロインデニルピペリジン類は公知であるが
（米国特許第３，６５４，２８７号及び第３，６６６，
７６４号明細書）、しかしながらそれらは本発明の利用
とは全く異なる麻酔剤として有用であると報告されてい
る。

【０００７】したがって、動物、好ましくは哺乳動物、
特にヒトにおける病状に関してオキシトシンの機能と更
に効果的に拮抗する物質を同定することが本発明の目的
である。更に選択的にオキシトシンを阻害する新規化合
物を製造することが本発明のもう１つの目的である。哺
乳動物における病状に関してオキシトシンの機能と拮抗
する方法を開発することが本発明の更にもう１つの目的
である。特に早産及び月経困難症のオキシトシン関連障
害の予防又は治療方法を開発することも本発明の目的で
ある。

【０００８】式Ｉの化合物はオキシトシンの拮抗剤であ
って、オキシトシンレセプターと結合することがここに
判明した。これらの化合物は動物、好ましくは哺乳動
物、特にヒトのオキシトシン関連障害の治療及び予防に
有用である。これらの障害は主に早産及び月経困難症で
ある。本化合物は帝王切開出産に先立つ陣痛の停止にも
有用性を有する。

【０００９】本発明の化合物は下記一般構造式Ｉの化合
物：

【化１０】 及びその薬学上許容される塩である：

【００１０】上記式中：ＸはＣ＝Ｏ CH₂ PO₂H Ｏ PO₂H−OY（ＹはＣ_1-10アルキルである） Ｓ SO SO₂ Ｏ Ｃ−NH−又はSO₂NH である；

【００１１】ｍは１〜３の整数である；ｎは０〜２の整
数である；ｐは０〜２の整数である；ｑは０〜１の整数
である；ｒは０〜５の整数である；

【００１２】Ｒ¹ 及びＲ² は各々独立して水素 ハロゲン ヒドロキシ Ｃ_1-10アルキル Ｃ_1-10アルコキシ又はトリフルオロメチルである；

【００１３】Ｒ³ は水素 アルキル ハロゲン ヒドロキシ又はオキソである；但しＲ³ がオキソである
場合、２，３結合は飽和されている；

【００１４】Ｒ⁴ は水素 フェニル Ｃ_1-10ヒドロキシアルキル又はＣ_1-15アルキルである；

【００１５】Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は各々独立して水素又はＣ
_1-10アルキルである；

【００１６】更にＲ⁵ 及びＲ⁶ は一緒になってオキソ 縮合フェニル又は非置換もしくは置換Ｃ_3-6 シクロアル
キルを形成している （上記置換基は ヒドロキシ Ｃ_1-10アルキル Ｃ_1-10ヒドロキシアルキル Ｃ_1-10アルコキシ又はＣ_1-10アルコキシアルコキシアル
コキシアルキルである）；

【００１７】Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は各々独立して水素 非置換もしくは置換Ｃ_1-10アルキル （上記置換基は シアノ（Ｃが２〜１０である場合） ヒドロキシ カルボキシ Ｃ_1-10アルコキシ Ｃ_1-10アルコキシカルボニル又は１つのヘテロ原子を有
する非置換もしくは置換５員ヘテロ環 （上記ヘテロ原子はＮである；上記置換基は オキソ アミノ Ｃ_1-10アルキルアミノ Ｃ_1-10カルボキシアルキルカルボニルアミノ Ｃ_1-10ジカルボキシアルキルアミノ又はＣ_1-10ジアルコ
キシカルボニルアルキルアミノである）である） Ｃ_1-10ジアルキル Ｃ_7-10アルコキシ Ｃ_1-10アルコキシカルボニル Ｃ_1-10アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル 縮合フェニル シアノ Ｃ_2-10シアノアルキル ホスフェート Ｃ_1-10アルキル置換ホスホネート サルフェート Ｃ_1-10アルキル置換スルホネート ハロゲン置換Ｃ_1-10アルキル置換スルホネート

【化１１】 （Ｒ¹⁰は水素 Ｃ_1-10アルキルスルホニル Ｃ_1-10アルカリールスルホニル Ｃ_1-10アラルキルスルホニル Ｃ_1-10アルコキシアリールスルホニル アミノスルホニル Ｃ_1-10アルキルアミノスルホニル Ｃ_1-10ジアルキルアミノスルホニル 非置換もしくは置換Ｃ_3-15シクロアルキルアルキル、ビ
シクロアルキルもしくはトリシクロアルキル（置換基は
オキソである）又は非置換もしくは置換Ｃ_3-15シクロア
ルキルアルキル、ビシクロアルキルもしくはトリシクロ
アルキル（置換基はオキソ、オキシム又はヒドロキシで
ある）で置換されたスルホニルである）；

【００１８】Ｒ¹¹は水素 Ｃ_1-10アルキル Ｃ_1-10カルボキシアルキル又はＣ_1-10アルコキシカルボ
ニルアルキルである）

【化１２】 （Ｒ¹¹は前記と同義である；Ｒ¹²は水素 アミノ Ｃ_1-10アルキルアミノ

【００１９】非置換もしくは置換Ｃ_1-10アルキル （上記置換基は 非置換もしくは置換Ｃ_4-8 シクロアルキル（置換基はヒ
ドロキシ又はカルボキシである） Ｃ_10-15 ビ及びトリシクロアルキル ハロゲン ヒドロキシ カルボキシ オキソ オキシム Ｃ_1-10アルキルチオ Ｃ_1-10アルキルスルフィニル Ｃ_1-10アルキルスルホニル Ｃ_1-10アルコキシカルボニル １、２、３もしくは４のヘテロ原子又は部分を有する非
置換もしくは置換４、５、６又は７員ヘテロ環（ヘテロ
原子又は部分はＮ、Ｓ、SO、SO₂ 又はＯである；置換基
は Ｃ_1-10アルキル Ｃ_1-10アラルキル Ｃ_1-10アラルコキシ Ｃ_1-10アルカリール アミノ Ｃ_1-10アルキルアミノ オキソ オキシム 縮合フェニル Ｃ_1-10アルコキシカルボニル Ｃ_1-10アルキルカーボネート Ｃ_1-10アルキルウレイド Ｃ_1-10アルキルカルバメート又は１、２、３もしくは４
のヘテロ原子を有する非置換もしくは置換５、６又は７
員ヘテロ環（ヘテロ原子はＮ、Ｏ又はＳである；置換基
はオキソ又は縮合フェニルである）である。）

【００２０】非置換もしくは置換フェニル （上記置換基は ハロゲン ヒドロキシ カルボキシ Ｃ_1-10アルキル Ｃ_1-10カルボキシアルキル Ｃ_1-10アルコキシ サルフェート又は１、２、３もしくは４のヘテロ原子を
有する５、６もしくは７員ヘテロ環（ヘテロ原子はＮ、
Ｏ又はＳである）である） アミノ アミノカルボニル Ｃ_1-10ジアルキルアミノカルボニル Ｃ_1-10アルキルアミノ Ｃ_1-10ジアルキルアミノ Ｃ_1-10アルキルカルバメート Ｃ_1-10アルキルカーボネート Ｃ_1-10アルキルウレイド Ｃ_1-10アラルキルカルバメート 非置換もしくは置換アリールオキシ（置換基はアミノ、
Ｃ_1-10アルキル又はＣ_1-10アミノアルキルである） Ｃ_1-10アラルキルオキシ 非置換もしくは置換Ｃ_1-10アルカリールオキシ（置換基
はＣ_1-10アルキルカルバメートである） Ｎ，Ｎ−Ｃ_1-10アルキル−Ｃ_1-10カルボキシアルキル又
はＮ，Ｎ，Ｎ−Ｃ_1-10ジアルキル−Ｃ_1-10アルコキシカ
ルボキシアルキルである） 非置換もしくは置換Ｃ_3-8 シクロアルキル（置換基はＣ
_1-10アルキル又はカルボキシである） Ｎ，Ｎ−Ｃ_1-10ジアルキル 非置換もしくは置換Ｃ_5-15ビシクロアルキルもしくはト
リシクロアルキル （置換基はカルボキシである） Ｃ_1-10アルコキシ

【００２１】非置換もしくは置換フェニル （上記置換基は アミノ ハロゲン Ｃ_1-10アルキル Ｃ_1-10アルコキシ ニトロ フェニルカルボニル又は１、２、３もしくは４のヘテロ
環原子を有する非置換もしくは置換５、６もしくは７員
ヘテロ環（ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳである；置換基は
オキソである）である） １、２、３もしくは４のヘテロ原子又は部分を有する非
置換もしくは置換４、５、６、７もしくは８員モノ又は
ビシクロヘテロ環（ヘテロ原子又は部分はＮ、Ｏ、Ｓ、
SO又は SO₂である；置換基は オキソ ヒドロキシ カルボキシ アミノ Ｃ_1-10カルボキシアルキル Ｃ_1-10アルキル Ｃ_1-10アルコキシ Ｃ_1-10アラルコキシ Ｃ_1-10アルカリールオキシ Ｃ_1-10アルコキシカルボニル Ｃ_1-10アルコキシカルボニルアミノ Ｃ_1-10アルコキシカルボニルアルキル Ｃ_1-10アラルコキシカルボニル又は置換もしくは非置換
アリール（置換基はＣ_1-5 アルキル、カルボキシ又はハ
ロゲンである）である）である）である；

【００２２】更にＲ⁷ 及びＲ⁸ は一緒になって ２、３もしくは４のヘテロ原子を有する５、６もしくは
７員ヘテロ環（ヘテロ原子はＮ、Ｏ又はＳである） -(CH₂)_r -CO-NH-R¹³（Ｒ¹³はＣ_1-10アルキル Ｃ_1-10アミノアルキル Ｃ_1-10アルコキシカルボニルアルキル Ｃ_1-10カルボキシアルキル又は１もしくは２のヘテロ原
子を有する８員ビシクロヘテロ環（ヘテロ原子はＮであ
る）である） -(CH₂)_r NH-CO-NH-R¹⁴（Ｒ¹⁴は水素 置換もしくは非置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_7-15ビもしくは
トリシクロアルキル （上記置換基は カルボキシ Ｃ_1-10アルコキシカルボニル アミノカルボニル又はＣ_1-10カルボキシアルキルであ
る） １もしくは２のヘテロ原子又は部分を有する置換もしく
は非置換５、６もしくは７員ヘテロ環（ヘテロ原子又は
部分はＮ、Ｏ、Ｓ、SO又は SO₂である；置換基は オキソ カルボキシ アミノ Ｃ_1-10カルボキシアルキル Ｃ_1-10アルキル又はＣ_1-10アルコキシカルボニルアミノ
である）である）を形成している〕。

【００２３】用語“薬学上許容される塩”内に包含され
る塩とは、遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させ
ることで通常製造される本発明の化合物の無毒性塩に関
する。代表的な塩としては下記の塩がある：酢酸、ベン
ゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素、硫酸水素、酒石
酸水素、ホウ酸、ブロミド、エデト酸カルシウム、カン
シル酸、炭酸、塩化物、クラブラン酸、クエン酸、ジヒ
ドロクロリド、エデト酸、エジシル酸、エストール酸、
エシル酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グル
タミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシ
ン酸、ヒドラバミン、臭化水素酸、塩酸、ヒドロキシナ
フトエ酸、ヨウ化物、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオ
ン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル
酸、メシル酸、メチルブロミド、メチル硝酸、メチル硫
酸、ムチン酸、ナプシル酸、硝酸、オレイン酸、シュウ
酸、パモ酸（エムボン酸）、パルミチン酸、パントテン
酸、リン酸ノニリン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル
酸、ステアリン酸、塩基性酢酸、コハク酸、タンニン
酸、酒石酸、テオクリン酸、トシル酸、トリエチオジ
ド、吉草酸の塩。

【００２４】“薬理学上有効量”という用語は組織、
系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を発現する
薬物又は薬剤の量を意味するが、これは研究者又は臨床
医により調べられている。“アルキル”という用語は鎖
のいずれかの位置で１以上の不飽和度を有していてもよ
い直鎖又は分岐鎖アルカン、アルケン及びアルキルを意
味する。

【００２５】“アリール”という用語はフェニルを意味
する。“シクロアルキル”とう用語は環のいずれかの位
置で１以上の不飽和度を有していてもよいアルカン、ア
ルケン又はアルキンのシクロ環を意味する。

【００２６】“アルキル”、“アリール”又はそれらの
接頭語根のいずれかの用語が置換基の名称（例えば、ア
ラルコキシアリールオキシ）中に出現する場合には、そ
れらは“アルキル”及び“アリール”に関して前記され
た制限を含むものと解釈される。表示された炭素原子数
（例えば、Ｃ_1-10）は各々独立してアルキルもしくはシ
クロアルキル部分における又はアルキルが接頭語根とし
て現れる大置換基のアルキル部分における炭素原子数に
関する。

【００２７】“オキソ”という用語は置換基＝Ｏに関す
る。“ハロゲン”とう用語はヨウ素、臭素、塩基及びフ
ッ素を含む。“早産”という用語は妊婦の正常期日前に
おける生存乳児の子宮外排出、更に詳しくは妊婦３７週
目以前における子宮頸部の弛緩及び拡張による分娩開始
を意味する。それは膣出血又は膜破裂を伴うかもしれな
いし又はそうでないかもしれない。

【００２８】“月経困難症”という用語は有痛月経を意
味する。“帝王切開出産”という用語は胎児出産のため
の腹部及び子宮壁の切開を意味する。ここで用いられる
各表現の定義は、それがいずれかの構造中で２回以上現
れる場合、同構造中で他の箇所におけるその定義から独
立している。

【００２９】オキシトシンに拮抗しうる式Ｉの化合物の
能力は哺乳動物、特にヒトにおいてオキシトシンが関与
する障害の治療及び予防用の薬剤としてこれらの化合物
を有用なものにしている。このような障害の例としては
早産及び特に月経困難症がある。これらの化合物は帝王
出産に先立つ分娩の停止にも有用性を有する。バソプレ
シン対オキシトシンの既知関係のために、本発明の化合
物はバソプレシン拮抗剤としても有用である。それらは
利尿剤としてのそれらの用途及びうっ血性心不全におけ
るそれらの用途を含めてバソプレシン障害を伴う病状の
治療又は予防に有用である。

【００３０】本発明の化合物は錠剤、カプセル（各々定
時放出及び除放処方剤を含む）、ピル、粉末、顆粒、エ
リキシル、チンキ、懸濁液、シロップ及びエマルジョン
のような経口剤形で投与することができる。同様に、そ
れらは静脈内（ボーラス及び注入の双方）、腹腔内、皮
下又は筋肉内の形でも投与されるが、すべて製薬業界の
当業者に周知の形を用いる。有効だが但し無毒性量の望
ましい化合物が分娩抑制剤として用いられる。

【００３１】本発明の化合物を利用する投与法は、患者
のタイプ、種、年令、体重、性別及び医学的症状；治療
すべき症状の程度；投与経路；患者の腎及び肝機能；用
いられる具体的化合物又はその塩を含めた様々なファク
ターに従い選択される。正常の医者又は獣医であれば症
状の進行を防止、抑制又は阻止するために要する薬物の
有効量と容易に決定かつ処方することができる。

【００３２】本発明の経口投与量は指示効果のために用
いられた場合経口で約０．３〜６．０ｇ／日の範囲であ
る。静脈内で最も好ましい用量は定速注入時で０．１〜
約１０mg／min の範囲である。有利には、本発明の化合
物は１日量を１回で投与しても、又は全１日量は１日
２、３もしくは４回の分割用量で投与してもよい。更
に、本発明の好ましい化合物は適切な経鼻ビヒクルの局
所用経鼻形で又は当業者に周知の経皮パッチの形を用い
た経皮経路で投与してもよい。経皮デリバリーシステム
の形で投与するためには、投薬は勿論投薬中に断続的で
あるよりもむしろ継続的である。

【００３３】本発明の方法において、ここで詳細に記載
された化合物は活性成分であって、経口錠剤、カプセ
ル、エリキシル、シロップ等の慣用的調剤実務と一致し
た所定投薬形に関して適切に選択された適切な製剤希釈
剤、賦形剤又はキャリア（ここでは包括的に“キャリ
ア”物質と称される）と共に典型的には投与される。例
えば、錠剤又はカプセルの形で経口投与の場合、活性薬
物成分はエタノール、グリセロール、水等のような経口
上無毒性の薬学上許容される不活性キャリアと混和され
る。更に、所望又は必要であれば、適切な結合剤、滑沢
剤、崩壊剤及び着色剤も混合物中に配合してよい。適切
な結合剤としてはデンプン、ゼラチン、天然糖、例えば
グルコース又はβ−ラクトース、コーン甘味剤、天然及
び合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガカントゴム又
はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリエチレングリコール、ワックス等がある。これ
らの剤形で用いられる滑沢剤としてはオレイン酸ナトリ
ウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナト
リウム等がある。崩壊剤としては格別制限されず、デン
プン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサン
タンゴム等がある。

【００３４】本発明の化合物は小単ラメラベシクル、大
単ラメラベシクル及び多ラメラベシクルのようなリポソ
ームデリバリーシステムの形で投与してもよい。リポソ
ームはコレステロール、ステアリルアミン又はホスファ
チジルコリンのような様々なリン脂質から形成すること
ができる。

【００３５】本発明の化合物はその化合物分子がカップ
リングされた個別的キャリアとしてモノクローナル抗体
の使用により運搬してもよい。本発明の化合物は向標的
薬物キャリアとして可溶性ポリマーにカップリングさせ
てもよい。このようなポリマーとしてはポリビニルピロ
リドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメ
タクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルア
スパラギンアミド−フェノール又はパルミトイル残基で
置換されたポリエチレンオキシドポリリジンがある。更
に、本発明の化合物は薬物の制御的放出を果たす上で有
用な生体分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポレプシロ
ンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエ
ステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシ
アノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブ
ロックコポリマーにカップリングさせてもよい。

【００３６】式Ｉの化合物は容易に入手うる出発物質、
試薬及び慣用的合成操作を用いて下記反応経路及び実施
例又はその修正に従い容易に製造できる。これらの反応
においては、それ自体当業者に公知である変形例を用い
ることもできるが、これは更に詳細には記載されない。
１９９０年３月２日付で出願された本出願人らの同時係
属米国特許出願第４８８３４３号明細書も参照できる
が、その全開示が参考のためここに組込まれる。インデ
ン類及びそれらの２−オキソ誘導体からスピロピペリジ
ン類縁体への合成に関してマチアーら、ジャーナル・オ
ブ・オーガニック・ケミストリー、第３６巻、第５号、
第６５０−６５４頁、１９７１年〔Matier, et al., J.
Org. Chem., Vol. ３６、No. ５、６５０−６５４（１
９７１）〕の方法を更に参照できるが、その全開示が参
考のためここに組込まれる。マチアーら、ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー、第３６巻、第５
号、第６５０−６５４頁、１９７１年で記載されたこの
操作の変形例も参考のためここに組込まれる。

【００３７】本発明の最も好ましい化合物はこれらの実
施例で具体的に記載されたあらゆる又はすべての化合物
である。しかしながら、これらの化合物は本発明で考え
られる唯一の種類を形成するとは解釈されず、その化合
物又はそれらの部分のいかなる組合せもそれ自体で一種
類を形成してよい。下記実施例は本発明の化合物の製造
に関して更に詳細に示す。当業者であれば、下記製造操
作の条件及びプロセスの既知バリエーションがこれらの
化合物を製造するために利用しうることを容易に理解す
るであろう。すべての温度は他に指摘のないかぎり摂氏
度である。

【００３８】

【化１３】

【化１４】

【化１５】

【化１６】

【化１７】

【化１８】

【化１９】

【００３９】

【化２０】

【００４０】

【化２１】

【化２２】

【化２３】

【化２４】

【００４１】

【化２５】

【化２６】

【００４２】

【化２７】

【化２８】

【００４３】

【化２９】

【００４４】

【化３０】

【化３１】

【化３２】

【化３３】

【００４５】

【化３４】

【化３５】

【化３６】

【化３７】

【化３８】

【００４６】

【化３９】

【００４７】

【化４０】

【００４８】

【化４１】

【化４２】

【００４９】

【００５０】実施例Ａ

【化４３】 エンド−（１Ｓ）−１′（（（２−アミノ−７，７−ジ
メチルビシクロ（２．２．１）−ヘプタ−１−イル）−
メチル）−スルホニル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，
４′−ピペリジン） ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３１ｇ、０．１４mol
、アルドリッチ（Aldrich)から入手可能）と、ビス
（２−クロロエチル）アミン塩酸（２１．６ｇ、０．１
２mol 、アルドリッチ（Aldrich)）とを、CH₂Cl₂（２５
０ml）中で合わせ、常温で攪拌し、トリエチルアミン
（１２．８ｇ、０．１２７mol)を１５分かけて滴下して
処理した。１時間後、さらに１．５mlのトリエチルアミ
ンを添加した。合計で２．５時間の後、この混合物を、
CH₂Cl₂：ヘキサン（１：１）を充填したシリカゲルのカ
ラムに注ぎ、CH₂Cl₂で溶離した。合せた生成物分画を、
減圧下で乾燥するまで蒸発させ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）−ｔ−ブチル−カーバメートを得た。氷浴
中で冷却し、窒素ブランケット下に置いた、脱水したテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ、１８ml）中インデン（１
０．３ｇ、８９mmol）溶液に、リチウムビス（トリメチ
ルシリル）アミド（アルドリッチ（Aldrich)、ＴＨＦに
よる１．０Ｍの溶液１７７ml；１７７mmol）を、１５分
かけて添加した。この混合物を冷却下で３０分間攪拌
し、ついで氷浴中で攪拌しているＮ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）−ｔ−ブチルカーバメート（２１．２ｇ、
８８mmol）の溶液中に、１５分かけて添加した。この混
合物を窒素環境下、冷却下で２時間、そして常温で３０
分攪拌し、ついで減圧で蒸発させ泡状物を得た。CH₂Cl₂
を添加し、得られた混合物を、CH₂Cl₂中にヘキサン４０
％を含むものを充填したシリカゲルカラム上に注いだ。
カラムをCH₂Cl₂中にヘキサン４０％を含む液、ついでCH
₂Cl₂で溶離し、生成物分画を減圧下で蒸発させ、１′−
（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−スピロ（インデン−
１，４′−ピペリジン）を得た。

【００５１】酢酸エチル（２５０ml）中に１−（ｔ−ブ
チルオキシカルボニル）スピロ（インデン−１，４′−
ピペリジン）（１６ｇ、５６mmol）を含むものを、氷浴
中で攪拌し、３０分間、HCl(ｇ）で飽和させた。この混
合物を乾燥するまで蒸発させた。酢酸エチルを添加し、
減圧で３回溜去し、この残渣をジエチルエーテルで磨砕
し、濾過し、スピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペ
リジン）塩酸塩を得た。この遊離塩基は、この塩酸塩を
重炭酸ナトリウム水溶液中で、スラリーとし、CH₂Cl₂で
抽出して求めた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱
水、濾過後減圧で乾燥するまで蒸発させ、スピロ（１Ｈ
−インデン−１，４′ピペリジン）を得た。スピロ（１
Ｈ−インデン−１，４′ピペリジン）（３０８mg、１．
６６mmol）と、（＋）−１０−カンファ−スルホニルク
ロライド（４１８mg、１．６６mmol）を、CH₂Cl₂中で合
わせ、トリエチルアミン（０．２３ml）て処理した。こ
の混合物を常温で１５分間攪拌し、ついでシリカゲルの
カラム中に注ぎ、CH₂Cl₂：ヘキサン１：１で溶離させ
た。生成物の分画をまとめ、減圧下で乾燥状態となるま
で蒸発させ、これを石油エーテルから再結晶し、減圧
下、常温で一夜乾燥して、固体の（１Ｓ）−１′−
（（（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ−（２．
２．１）ヘプチ−１−イル）−メチル）スルホニル）ス
ピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン）を得
た。

【００５２】ピリジン（５００ml）中に、（１Ｓ）−
１′−（（（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ−
（２．２．１）ヘプチ−１−イル）メチル）スルホニ
ル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン）
（３０ｇ、０．０７５mmol）を含む液を、油浴中で７０
℃（内温）に加熱した。ヒドロキシアミン塩酸（３０
ｇ）を、３回に分けて、約２０分かけて添加した。２時
間後、さらに１０ｇのヒドロキシルアミン塩酸を（１０
分かけて）添加した。３０分、４０分及び５０分経過後
に、さらに３ｇづつのヒドロキシルアミン塩酸を加え
た。さらに３０分経過後、この混合物を水（２リット
ル）中に注ぎ、酢酸エチル（３０mlづつ）で３回抽出を
行なった。この有機層をまとめ、１Ｎ塩酸（全量６００
ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水、濾過後、減圧下
で乾燥するまで蒸発させた。EtOH（無水、約２５０ml）
を、この得られた濃いシロップ状のものに加え、この溶
液を常温で一夜静置させた。この混合物を濾過し、この
濾液を約８０mlになるまで沸騰させた。静置後、この混
合物を再び濾過し、約２０mlになるまで沸騰させた。３
回目の濾過の後に、濾別された固体をまとめ、（１Ｓ）
−１′−（（（７，７−ジメチル−２−オキシイミノビ
シクロ−（２．２．１）ヘプチ−１−イル）−メチル）
スルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペ
リジン）（２８ｇ）を得た。

【００５３】水中に、活性ラネ−ニッケル触媒（約３０
ｇ）を含むものを、新しく調製し、静置させて、水をデ
カントした。無水エタノール（３００ml）を加え、この
混合物を攪拌し、再び静置させた。この溶剤をデカント
した。１５０mlのエタノールを用いて、さらに２回の洗
浄−デカントの反復操作を、同様に実施した。無水エタ
ノール（４５０ml）と、２−メトキシエタノール（９０
０ml）の混合液中で、（１Ｓ）−１′−（（（７，７−
ジメチル−２−オキシイミノビシクロ−（２．２．１）
ヘプタ−１−イル）メチル）スルホニル）−スピロ（１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン）（３０ｇ）を攪
拌し、窒素ガスをこの懸濁液／溶液を通して通気し、ラ
ネ−ニッケル触媒を加えた。この混合物を、５０psi で
一夜水素化させた。ＴＬＣ（９：１ CH₂Cl₂：MeOH、シ
リカゲル）は、反応の完了を示した。触媒を濾別し、こ
の濾液を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。この粗製の
固体（２７ｇ）を、７つのバッチに分け、それぞれのバ
ッチをメチレンクロライド（約２００ml）中に溶解さ
せ、シリカ（１００mmのカラム中に７００ｇ、メチレン
クロライド中に８％（ｖ／ｖ）のメタノールを含むもの
で充填、溶離）上で、フラッシュクロマトグラフにか
け、２００mlの分画をとった。標記のアミンのエキソ異
性体は約５．７の画分に、所望のエンド異性体は約８〜
１６の画分中に得られた。ＴＬＣはシリカ上、８％メタ
ノール−メチレンクロライドで溶離、燐モリブデン酸で
発色させた。生成物の画分をまとめ、乾燥するまで蒸発
させ、無色固体の標記化合物（それぞれの７ｇのロット
から、4.５ｇ、全量約１８ｇ）を得た。

【００５４】実施例１

【化４４】 エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（ブタ−３−エン
−１−オイルアミノ）７，７−ジメチル−ビシクロ
（２．２．１）−ヘプタ−１−イル）−メチル）スルホ
ニル）スピロ（１Ｈ−インダン）−１，４′−ピペリジ
ン メチレンクロライド（３ml）中エンド−１Ｓ−１′−
（（（２−アミノ−７，７−ジメチルビシクロ（２．
２．１）−ヘプタ−１−イル）−メチル）−スルホニ
ル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン）
（５０mg，０．０００１２５ｍ）溶媒中に、窒素環境下
で、クロトニルクロライド（１３．１mg，１４ml、０．
０００１２５Ｍ）を、シリンジで添加した。２分後、ト
リエチルアミン（５０ml）を添加し、溶液を塩基性（pH
＝９）とした。１時間後、この反応混合物を濃縮し、油
状物を溶剤としてヘキサン中に４０％の酢酸エチルを含
むものを用いて、シリカ“フラッシュ”カラム上で、ク
ロマトグラフにかけた。２７−４０の分画は蛍光のスポ
ットを含んでいた。これらを濃縮し、エーテル−ヘキサ
ンを添加し、濃縮して、白色泡状の標記化合物を得た。 ＮＭＲ（CDCL₃)は構造と一致していた。 ＨＰＬＣ：２１０−９７．１８１％ ２５４−９９．３８６％ 質量スペクトル：計算値， m／e ＝４７０．６７９ 測定値， m／e ＝４７１．３ C₂₇H₃₈N₂O₃S に対する分析 計算値： 炭素 ６８．９０； 水素 ８．１４； 窒素 ５．９５ 測定値： 炭素 ６８．９９； 水素 ８．１９； 窒素 ５．７

【００５５】実施例２

【化４５】 エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（ジメチルアミノ
スルホニルアミノ）−７，７−ジメチルビシクロ（２．
２．１）−ヘプタ−１−イル）メチル）−スルホニル）
スピロ（１Ｈ−インダン−１，４−ピペリジン） 乾熱乾燥したフラスコ（５０ml容）を用い、窒素環境下
で、エンド−１Ｓ−１′−（（（２−アミノ−７，７−
ジメチルビシクロ（２．２．１）−ヘプタ−１−イル）
−メチル）−スルホニル）−スピロ（１Ｈ−インダン−
１，４′−ピペリジン）（５０mg，０．０００１２５
Ｍ）を、メチレンクロライド（３ml）に溶解させた。ジ
メチルアミノスルホニルクロライド（１７．９mg，０．
０００１２５Ｍ）を加え、２分後にトリエチルアミン
（５０ml）を加えた。１時間後、この反応混合物を減圧
下（２０mm）で濃縮した。溶剤として、メチレンクロラ
イド（９）−メタノール（１）を用いるシリカ“フラッ
シュ”カラムクロマトグラフィで精製し、ヘキサンを添
加、濃縮し褐色固体の標記化合物を得た。 ＮＭＲ（CDCL₃)は構造と一致した。 ＨＰＬＣ：２１０−９６．４７％ ２５４−１００％ 質量スペクトル：計算値 ５０９．７３６ 測定値 ５１０．３ C₂₅H₃₉N₃O₄S₂に対する分析； 計算値： 炭素 ５９．５１； 水素 ７．９３； 窒素 ８．０４ 測定値： 炭素 ５９．５８； 水素 ７．７１； 窒素 ７．８７

【００５６】実施例３

【化４６】 エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（エトキシカルボ
ニルアミノ）−７，７−ジメチルビシクロ（２．２．
１）−ヘプタ−１−イル）−メチル）−スルホニル）ス
ピロ（１Ｈ−インダン−１，４−ピペリジン） 乾熱乾燥したフラスコ（５０ml容）を用い、窒素環境下
で、エンド−１Ｓ−１′−（（（２−アミノ−７，７−
ジメチルビシクロ（２．２．１）−ヘプタ−１−イル）
−メチル）−スルホニル）−スピロ（１Ｈ−インダン−
１，４′−ピペリジン）（５０mg，０．０００１２５
Ｍ）を、メチレンクロライド（３ml）に溶解させた。エ
チルクロロホーメート（１３．６mg，１２ml，０．００
０１２５Ｍ）を、シリンジで加えた。２分後、トリエチ
ルアミン（５０ml）を加えて溶液を塩基性（pH＝９）と
した。３０分後、この反応混合物を減圧下（２０mm）で
濃縮した。この油状物を、溶剤としてヘキサン中に４０
％の酢酸エチルを用いるシリカ“フラッシュ”カラム上
で、クロマトグラフにかけた。１２−２０の画分に生成
物が含まれていた。これらの画分を減圧下（２０mm）で
濃縮した。ヘキサン−エーテルを、この油状物に加え、
減圧下で溜去し、白色粉末の標記化合物の１７mgを得
た。 ＮＭＲ（CDCL₃)は構造と一致した。 ＨＰＬＣ ２１０−９９．８１７％ ２５４−１００％ 質量スペクトル 計算値 ４７４．６６８ 測定値 ４７５．３ C₂₆H₃₈N₂O₄S に対する分析； 計算値； 炭素 ６５．７９： 水素 ８．０７： 窒素 ５．９０ 測定値； 炭素 ６６．０５： 水素 ８．２２： 窒素 ５．７２

【００５７】実施例４

【化４７】 エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（２−チオフェン
カルボニルアミノ）−７，７−ジメチルビシクロ（２．
２．１）−ヘプタ−１−イル）−メチル）−スルホニ
ル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，４−ピペリジン） 乾熱乾燥したフラスコ（５０ml容）を用い、窒素環境下
で、エンド−１Ｓ−１′−（（（２−アミノ−７，７−
ジメチルビシクロ（２．２．１）−ヘプタ−１−イル）
−メチル）−スルホニル）−スピロ（１Ｈ−インダン−
１，４′−ピペリジン）（５０mg，０．０００１２５
Ｍ）を、メチレンクロリド（３ml）に溶解させた。２−
チオフェンカーボニルクロライド（１８mg，１３．４m
l，０．０００１２５ｍ）を、シリンジで添加した。ト
リエチルアミン（５０ml）を加え、この混合物を塩基性
とした。この反応混合物を油状となるまで濃縮し、溶離
液としてヘキサン中に４０％の酢酸エチルを含むものを
用いるシリカ“フラッシュ”カラムでクロマトグラフに
かけた。１２−２０の画分に生成物が含まれていた。１
１−１８の画分に所期の生成物が含まれており、これら
を油状となるまで濃縮した。エーテル−ヘキサンを添加
し、これを除き、白色非晶形固体の標記化合物の２７mg
を得た。 ＨＰＬＣ ２１０−９８．８７３％ ２５４−９７／９３１％ 質量スペクトル 計算値 ５１２．７３８ 測定値 ５１３．３ C₂₈H₃₆N₂O₃S₂・０．７２ヘキサンに対する分析： 計算値： 炭素 ６３．９７； 水素 ７．１１； 窒素 ５．３３ 測定値： 炭素 ６３．５９； 水素 ６．７８； 窒素 ５．０８

【００５８】実施例５

【化４８】 エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（イソニコチノイ
ルアミノ）−７，７−ジメチル−ビシクロ（２．２．
１）−ヘプタ−１−イル）−メチル）−スルホニル）ス
ピロ（１Ｈ−インダン−１，４−ピペリジン） 乾熱乾燥したフラスコ（５０ml容）を用い、窒素環境下
で、エンド−１Ｓ−１′−（（（２−アミノ−７，７−
ジメチルビシクロ（２．２．１）−ヘプタ−１−イル）
−メチル）−スルホニル）−スピロ（１Ｈ−インダン−
１，４′−ピペリジン）（５０mg，０．０００１２５
Ｍ）をメチレンクロライド（３ml）に溶解させた。イソ
ニコチノイルクロライドジヒドロクロライド（２２．３
８mg，０．０００１２５ｍ）を添加した。２分後、トリ
エチルアミン（５０ml）を加え、pHは９となった。減圧
下で溶剤を溜去し、生成物を溶剤としてメチレンクロラ
イド（９）−メタノール（１）を用いる“フラッシュ”
シリカカラムで精製した。６−１０の画分に生成物は含
まれており、これを濃縮した。この油状物をヘキサン−
エーテルで処理し、これを減圧下で除いた。白色泡状の
標記化合物１８mgを得た。 ＮＭＲ（CDCL₃)は構造と一致した。 ＨＰＬＣ ２１０−９５．８４％ ２５４−９８．０４％ 質量スペクトラム 計算値 ５０７．７； 測定値 ５０８．３ C₂₉H₃₇N₃O₃S に対する分析 計算値： 炭素 ６８．６１； 水素 ７．３５； 窒素 ８．２８ 測定値： 炭素 ６８．４６； 水素 ６．９９； 窒素 ７．９０

【００５９】実施例６

【化４９】 エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（ノルアダマンチ
ル−１−カルボニルアミノ）−７，７−ジメチル−ビシ
クロ（２．２．１）−ヘプタ−１−イル）−メチル）−
スルホニル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，４−ピペリ
ジン） 工程：１ ノルアダマンチル−１−カルボニルクロライ
ド 丸底フラスコ（５０ml容）中で、メチレンクロライド
（４ml）中ノルアダマンチルカルボキシレート（２０．
８mg，０．０００１２５Ｍ）溶液に、窒素環境下、０℃
でオキザリルクロライド（１２０ml）を、シリンジで添
加した。ジメチルホルムアミド（７ml）を添加し、この
溶液を０℃で１５分間攪拌した。この反応混合物を室温
まで加温し、４５分間攪拌した。溶剤を減圧下（２０m
m）で溜去した。メチレンクロライドを２回添加し、減
圧下で溜去した。次の工程で用いる前に、標記の化合物
の酸クロライドを高真空（０．０５mm）下に、１時間置
いた。 工程２： エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（ノル
アダマンチル−１−カルボニルアミノ）−７，７−ジメ
チルビシクロ（２．２．１）−ヘプタ−１−イル）−メ
チル）−スルホニル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，
４′−ピペリジン） アダマンチル−１−カーボニルクロライドを、メチレン
クロライド（４ml）に溶解し、エンド−１Ｓ−１′−
（（（２−アミノ−７，７−ジメチルビシクロ（２．
２．１）−ヘプチ−１−イル）−メチル）−スルホニ
ル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン）
（５０mg，０．０００１２５ｍ）を、添加した。２分
後、トリエチルアミン（１００ml）を、シリンジを用い
て加えた。溶剤を減圧下で溜去し、油状物を、溶離液と
してヘキサン中に酢酸エチルを４０％含むものでシリカ
上でクロマトグラフにかけた。生成物の画分を集め、油
状となるまで濃縮し、これにエーテル−ヘキサンを添
加、除去して、無定形白色の固体を得た。これにより、
１０mgの標記化合物を得た。 ＮＭＲ（CDCL₃)は、構造と一致した。 ＨＰＬＣ ２１０−９８．４２７％ ２５４−１００％ 質量スペクトル 計算値， m／e ５５０．８１ 測定値， m／e ５５１．３ C₃₃H₄₆N₂O₃S に対する分析： 計算値： 炭素 ７１．９６： 水素 ８．４２： 窒素 ５．０９ 測定値： 炭素 ７１．５７： 水素 ８．７１： 窒素 ４．７７

【００６０】実施例７

【化５０】 エキソ−（１Ｓ）−１′−（（（２−（エチルサクシノ
イルアミノ）−７，７−ジメチル−ビシクロ（２．２．
１）−ヘプタ−１−イル）−メチル）−スルホニル）ス
ピロ（１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン） メチレンクロライド（３ml）中エキソ−（１Ｓ）−１′
−（（（２−（アミノ）−７，７−ジメチルビシクロ
（２．２．１）−ヘプタ−１−イル）メチル）−スルホ
ニル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジ
ン）（５０mg，０．０００１２５Ｍ）溶液に、サクシニ
ルクロライド（２０．６mg，０．０００１２５Ｍ）を、
窒素ブランケットのもとで添加した。２分後、トリエチ
ルアミン（５０ml）を、シリンジを用いて加えた。この
溶液のpHは９であった。１５分後、薄層クロマトグラム
（シリカ−ヘキサン中に４０％の酢酸エチル）に、新し
いスポットが観察された。この反応混合物を濃縮し、そ
の油状物を、溶剤として４０％酢酸エチルを用いるシリ
カ“フラッシュ”カラム上でクロマトグラフにかけた。
２４−２８の画分中に生成物が含まれていた。この画分
を集め、濃縮した。エーテル−ヘキサンを加え、これを
除き白色粉末の標記化合物２１．３mgを得た。 ＮＭＲ（CDCl₃)は、構造と一致した。 ＨＰＬＣ ２１０−９９．１９０％ ２５４−９６．９１４％ 質量スペクトル 計算値 m／e ５３０．７３２ 測定値 m／e ５３１．５ C₂₉H₄₂N₂O₅S ・０．２５ H₂O に対する分析 計算値 炭素 ６５．０８： 水素 ８．００： 窒素 ５．２３ 測定値 炭素 ６５．１６： 水素 ８．０３： 窒素 ５．０９

【００６１】実施例８

【化５１】 エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（テトラゾール−
１−アセチルアミノ）−７，７−ジメチルビシクロ
（２．２．１）−ヘプタ−１−イル）−メチル）−スル
ホニル）−スピロ（１Ｈ−インダン−１，４−ピペリジ
ン） 乾熱乾燥したフラスコ（５０ml容）を用い、窒素下、エ
ンド−１Ｓ−１′−（（（２−アミノ−７，７−ジメチ
ルビシクロ（２．２．１）−ヘプタ−１−イル）−メチ
ル）−スルホニル）−スピロ（１Ｈ−インダン−１，
４′−ピペリジン）（５０mg，０．０００１２５Ｍ）、
テトラゾール−１−酢酸（１６mg、０．０００１２５
Ｍ）及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホス
フェート（セクアログ）（５５mg，０．０００１２５
Ｍ）を、アセトニトリル（３ml）に溶解させた。この溶
液を塩基性にするために、ジイソプロピルエチルアミン
（５０ml）を添加した。薄層クロマトグラム（シリカ−
メチレンクロライド（９）−メタノール（１））に、新
しいスポットが認められ、この反応物を油状となるまで
濃縮した。この油状物をメチレンクロライド−エーテル
（１：３）に溶解し、この溶液を水、重炭酸ナトリウム
（飽和、水溶液）、水、１０％酸性硫酸カリウム、及び
塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムを用いて脱水後、この
溶液を濾過し、油状となるまで濃縮し、これをメチレン
クロライド中に１０％のメタノールを含む液を用いるシ
リカ“フラッシュ”カラムでクロマトグラフにかけた。
生成物は、５−１０の画分に含まれており、これを集
め、濃縮した。エーテル−ヘキサンを添加、ついでこれ
を除き、白色粉末の標記化合物を得た。 ＮＭＲ（CDCl₃)は、構造と一致した。 ＨＰＬＣ：２１０−９８％ ２５４−１００％ 質量スペクトル： 計算値 ５１３．６７９： 測定値，５１３．３ C₂₆H₃₆N₆O₃S ・０．２５ H₂O に対する分析 計算値： 炭素 ６０．３７： 水素 ７．１１： 窒素 １６．２５ 測定値： 炭素 ６０．２８： 水素 ６．９６： 窒素 １６．１８

【００６２】実施例９

【化５２】 エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（２−フルロイル
アミノ）−７，７−ジメチルビシクロ（２．２．１）−
ヘプタ−１−イル）−メチル）スルホニル）スピロ（１
Ｈ−インダン−１，４−ピペリジン） 乾熱乾燥したフラスコ（５０ml容）を用い、窒素下、エ
ンド−１Ｓ−１′−（（（２−アミノ−７，７−ジメチ
ルビシクロ（２．２．１）−ヘプタ−１−イル）−メチ
ル）−スルホニル）−スピロ（１Ｈ−インダン−１，
４′−ピペリジン）（５０mg，０．０００１２５Ｍ）
を、メチレンクロライド（３ml）に溶解させ、２−フル
ロイルクロライド（１６．３mg，０．０００１２５Ｍ）
を加えた。２分後、トリエチルアミン（１５０ml）を加
えることにより、pHは９となった。この溶剤を圧下で溜
去し、その生成物を、溶剤としてヘキサン中に４０％の
酢酸エチルを含むものを用いるシリカ“フラッシュ”カ
ラムによって精製した。生成物は、６−１０の画分に含
まれており、これを濃縮した。この油状物を、ヘキサン
−エーテルで処理し、これを減圧下で除いた。 ＮＭＲ（CDCl₃)は、構造と一致した。 ＨＰＬＣ：２１０−９９．３４１％ ２５４−９９．５７６％ 質量スペクトル 計算値，４９６．６７４； 測定値，４９７．３ C₂₈H₃₆N₂O₄S に対する分析 計算値： 炭素 ６７．７１； 水素 ７．３１； 窒素 ５．６４ 測定値： 炭素 ６７．４１； 水素 ７．３９； 窒素 ５．４６

【００６３】実施例１０

【化５３】 エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（Ｓ−（１）−２
−オキソ−ピロリジン−５−イル−カルボニル）アミ
ノ）−７，７−ジメチルビシクロ（２．２．１）−ヘプ
タ−１−イル）−メチル）−スルホニル）スピロ（１Ｈ
−インダン−１，４−ピペリジン） 乾熱乾燥したフラスコ（５０ml容）を用い、窒素下、エ
ンド−１Ｓ−１′−（（（２−アミノ−７，７−ジメチ
ルビシクロ（２．２．１）−ヘプタ−１−イル）−メチ
ル）−スルホニル）−スピロ（１Ｈ−インダン−１，
４′−ピペリジン）（５０mg，０．０００１２５Ｍ）、
Ｓ−（１）−２−オキソ−ピロリジン−５−カルボン酸
（１６．１mg，０．０００１２５Ｍ）及びベンゾトリア
ゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（セクアログ）
（５５mg，０．０００１２５Ｍ）を、アセトニトリル
（３ml）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン
（５０ml）を加えて、溶液を塩基性とした。薄層クロマ
トグラフ（シリカ−メチレンクロライド（９）−メタノ
ール（１））の後、新しいスポットが認められ、その反
応物を油状となるまで濃縮した。この油状物を、メチレ
ンクロライド−エーテル（１：３）に溶解し、この溶液
を、水、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）、水、１０
％酸性重硫酸カリウム及び塩水で洗浄した。硫酸ナトリ
ウムで脱水後、この溶液を濾過、ついで油状となるまで
濃縮した。エーテル−ヘキサンを添加し、減圧下でこれ
を除き白色固体の標記化合物を得た。 ＮＭＲ（CDCl₃)は、構造と一致した。 ＨＰＬＣ：２１０−９３．１０２％ ２５４−９２．２９２％ 質量スペクトル；計算値，５１３．７０５； 測定値，５１４．３

【００６４】実施例１１

【化５４】 エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（Ｌ−Ｎ−（ter
t．−ブトキシカルボニル）−４−ベンジルオキシ−プ
ロリノイルアミノ）−７，７−ジメチルビシクロ（２．
２．１）−ヘプタ−１−イル）−メチル−スルホニル）
スピロ（１Ｈ−インダン−１，４−ピペリジン） 乾熱乾燥したフラスコ（５０ml容）を用い、窒素下で、
エンド−１Ｓ−１′−（（（２−アミノ−７，７−ジメ
チルビシクロ（２．２．１）−ヘプタ−１−イル）−メ
チル）−スルホニル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，
４′−ピペリジン）（５０mg，０．０００１２５Ｍ）、
Ｌ−Ｎ（tert．−ブトキシカルボニル）−４−ベンジル
オキシ−プロリン（４０．２mg，０．０００１２５
Ｍ）、及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホス
フェート（スクアログ）（５５mg，０．０００１２５
Ｍ）を、アセトニトリル（３ml）に溶解させた。ジイソ
プロピルエチルアミン（５０ml）を添加し、溶液を塩基
性とした。薄層クロマトグラフ（シリカ−メチレンクロ
ライド（９）−メタノール（１））の後、新しいスポッ
トが認められ、この反応物を油状となるまで濃縮した。
この油状物を、メチレンクロライド−エーテル（１：
３）に溶解し、この溶液を水、重炭酸ナトリウム（飽
和、水溶液）、水、１０％重硫酸カリウム及び塩水で洗
浄した。硫酸ナトリウムで脱水後、この溶液を濾過し、
油状となるまで濃縮し、これを、溶剤としてヘキサン中
に４０％の酢酸エチルを含む液を用いる“フラッシュ”
シリカクロマトグラフィーで精製した。生成物は、１５
−２４の画分に含まれており、これらを集めて、濃縮し
た。エーテル−ヘキサン処理により、白色固体の標記化
合物を得た。試料の１０mgを分析に用い、残りは次の工
程に使用した。 ＮＭＲ（CDCl₃)は、構造と一致した。 ＨＰＬＣ：２１０−９９．００３％ ２５４−１００％ 質量スペクトル： 計算値，７０５．９６５： 測定値 ７０６ C₄₀H₅₅N₃O₆S ； ０．２５ H₂Oに対する分析 計算値 炭素 ６７．６２ 水素 ７．８７ 窒素 ５．９１ 測定値 炭素 ６７．５６ 水素 ８．１１ 窒素 ５．５９

【００６５】実施例１２

【化５５】 エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（Ｌ−Ｎ（tert_.
−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−プロリノイ
ルアミノ）−７，７−ジメチルビシクロ（２．２．１）
−ヘプタ−１−イル）メチル−スルホニル）スピロ（１
Ｈ−インダン−１，４−ピペリジン） エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（Ｌ−Ｎ（tert_.
−ブトキシカルボニル）−４−ベンジルオキシ−プロリ
ノイルアミノ）−７，７−ジメチル）ビシクロ（２．
２．１）−ヘプタ−１−イル）−メチル）−スルホニ
ル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，４−ピペリジン）、
エタノール（５ml）及び Pd(OH)₂（６０mg）の混合物
を、パー（Parr) の装置を用い５０psi 、１８時間で水
素加した。触媒を濾別し、溶剤を減圧下で溜去し、白色
固体の標記化合物を得た。 ＮＭＲ（CDCl₃)は、構造と一致した。 ＨＰＬＣ：２１０−９３．５％ ２５４−９７．３８１％ 質量スペクトラム 計算値，６１５．８４０； 測定値，６１６ C₃₃H₄₉N₃O₆S ・１．５ H₂O に対する分析 計算値 炭素 ６１．６５： 水素 ８．１５： 窒素 ６．５３ 測定値 炭素 ６１．４６： 水素 ７．８８： 窒素 ６．９０

【００６６】実施例１３

【化５６】 エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（Ｌ−４−ヒドロ
キシ−プロリノイルアミノ）−７，７−ジメチルビシク
ロ（２．２．１）−ヘプタ−１−イル）−メチル−スル
ホニル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，４−ピペリジ
ン）塩酸塩エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（Ｌ−
Ｎ（tert_. −ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−
プロピルアミノ）−７，７−ジメチル）ビシクロ（２．
２．１）−ヘプタ−１−イル）−メチル）−スルホニ
ル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，４−ピペリジン）の
混合物を、酢酸エチル（５ml）に溶解し、−５℃に冷却
した。これを窒素環境下におき、１０分間塩酸ガスを通
気した。この溶剤を減圧下で溜去した。エーテルを添加
し、ついでこれを減圧下で除き白色固体の標記化合物１
５．４８mgを得た。 ＮＭＲ（CDCl₃)は構造と一致した。 ＨＰＬＣ：２１０−９３．５０％ ２５４−９３．８１２％ 質量スペクトル： 計算値 ５１５．７２１（遊離塩
基） 測定値 ５１６．４ C₂₈H₄₁N₃O₄S HCl ０．２５ H₂O に対する分析 計算値： 炭素 ６０．４１： 水素 ７．６９： 窒素 ７．５４ 測定値： 炭素 ６０．０８： 水素 ７．７３： 窒素 ７．３５

【００６７】実施例１４

【化５７】 エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（３−インドール
アセチルアミノ）７，７−ジメチル−ビシクロ（２．
２．１）−ヘプタ−１−イル）メチル−スルホニル）ス
ピロ（１Ｈ−インダン−１，４−ピペリジン） 乾熱乾燥したフラスコ（５０ml容）を用い、窒素下、エ
ンド−１Ｓ−１′−（（（２−アミノ−７，７−ジメチ
ルビシクロ（２．２．１）−ヘプタ−１−イル）−メチ
ル）−スルホニル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，４′
−ピペリジン）（５０mg，０．０００１２５Ｍ）、３−
インドール酢酸（２１．９mg，０．０００１２５Ｍ）及
びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
（セクアログ）（５５mg，０．０００１２５Ｍ）を、ア
セトニトリル（３ml）に溶解した。ジイソプロピルエチ
ルアミン（５０ml）を添加し、この溶液を塩基性とし
た。薄層クロマトグラフ（シリカ−メチレンクロライド
（９）−メタノール（１））の後、新しいスポットが認
められ、この反応物を、油状となるまで濃縮した。この
油状物をメチレンクロライド−エーテル（１：３）に溶
解し、この溶液を水、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶
液）、水、１０％重硫酸カリウム及び塩水で洗浄した。
硫酸ナトリウムで脱水後、この溶液を濾過し、油状とな
るまで濃縮し、これを、溶剤としてメチレンクロライド
中に１０％メタノールを含む液を用いる“フラッシュ”
シリカクロマトグラフィーで精製した。生成物は、１２
−１９の画分に含まれており、それらを集めて濃縮し
た。エーテル−ヘキサン処理によって、白色固体の標記
化合物を得た。 ＮＭＲ（CDCl₃)は、構造式と一致した。 ＨＰＬＣ：２１０−９９．８２９％ ２５４−９２．６９９％ 質量スペクトル： 計算値 ５５９．７７７； 測定値 ５６０．３ C₃₃H₄₁N₃O₃S ・０．５ H₂O に対する分析 計算値： 炭素 ６９．６９； 水素 ７．４４； 窒素 ７．５１ 測定値： 炭素 ６９．７０； 水素 ７．５７； 窒素 ７．２０

【００６８】実施例１５

【化５８】 エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（Ｓ−３−（tert
−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソ−１−ピ
ロリジンアセチルアミノ）７，７−ジメチルビシクロ−
（２．２．１）ヘプタ−１−イル）−メチル−スルホニ
ル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，４−ピペリジン） 乾熱乾燥したフラスコ（５０ml容）を用い、窒素下、エ
ンド−１Ｓ−１′−（（（２−アミノ−７，７−ジメチ
ルビシクロ（２．２．１）−ヘプタ−１−イル）−メチ
ル）−スルホニル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，４′
−ピペリジン）（５０mg，０．０００１２５Ｍ）、Ｓ−
３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オ
キソ−１−ピロリジン酢酸（３２．２mg，０．０００１
２５Ｍ）及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート（セクアログ）（５５mg，０．０００１２５
Ｍ）を、アセトニトリル（３ml）に溶解した。ジイソプ
ロピルエチルアミン（５０ml）を加え、この溶液を塩基
性とした。薄層クロマトグラフ（シリカ−メチレンクロ
ライド（９）−メタノール（１））の後、新しいスポッ
トが認められ、この反応物を、油状となるまで濃縮し
た。この油状物をメチレンクロライド−エーテル（１：
３）に溶解し、この溶液を水、重炭酸ナトリウム（飽
和、水溶液）、水、１０％重硫酸カリウム及び塩水で洗
浄した。硫酸ナトリウムで脱水後、この溶液を濾過し、
油状となるまで濃縮し、これを、溶剤としてメチレンク
ロライド中に１０％メタノールを含む液を用いる“フラ
ッシュ”シリカクロマトグラフで精製した。生成物は、
１５−２８の画分に含まれており、それらを集めて濃縮
した。エーテル−ヘキサン処理によって、白色固体の標
記化合物を得た。 ＮＭＲ（CDCl₃)は、構造式と一致した。 ＨＰＬＣ：２１０−９４．００５％ ２５４−９６．３３％ 質量スペクトル： 計算値 m／e ，６４２．８５９ 測定値 m／e ，６４３．４ C₃₄H₅₀N₄O₆S ・０．１ヘキサンに対する分析 計算値： 炭素 ６３．７９： 水素 ７．９５： 窒素 ８．５９ 測定値： 炭素 ６３．６６： 水素 ８．３２： 窒素 ８．２９

【００６９】実施例１６

【化５９】 エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（Ｓ−３−アミ
ノ）−２−オキソ−１−ピロリジン−アセチルアミノ）
７，７−ジメチルビシクロ（２．２．１）−ヘプタ−１
−イル）−メチル）−スルホニル）スピロ（１Ｈ−イン
ダン−１，４−ピペリジン）塩酸塩 エンド−１Ｓ−１′−（（（２−（Ｓ−３−（tert−ブ
トキシカーボニル）アミノ）−２−オキソ−１−ピロリ
ジンアセチルアミノ）−７，７−ジメチルビシクロ
（２．２．１）ヘプタ−１−イル）−メチル）−スルホ
ニル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジ
ン）を、酢酸エチル（５ml）に溶解し、−５℃に冷却し
た。これを窒素環境下に置き、塩酸ガスを１０分間通気
した。溶剤を減圧下、溜去した。エーテルを加え、つい
で減圧で除去し、白色固体の標記化合物の２３．７mgを
得た。 ＮＭＲ（CDCl₃)は、構造式と一致した。 ＨＰＬＣ：２１０−９６．５６２％ ２５４−９５．４９３％ 質量スペクトル： 遊離塩基に対する計算値 m／e ５４２ 測定値 m／e ５４３．３ C₂₉H₄₂N₄O₄S ・ H₂O・HClに対する分析 計算値： 炭素 ５８．３２： 水素 ７．５９： 窒素 ９．３８ 測定値： 炭素 ５８．１４： 水素 ７．９７： 窒素 ９．２１

【００７０】実施例１７

【化６０】 工程１；エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（Ｌ−Ｎ
−tert−ブトキシカルボニル−ヒスチジノイルアミノ）
−７，７−ジメチルビシクロ（２．２．１）−ヘプタ−
１−イル）−メチル−スルホニル）スピロ（１Ｈ−イン
ダン−１，４−ピペリジン） 乾熱乾燥したフラスコ（５０ml容）を用い、窒素下、エ
ンド−１Ｓ−１′−（（（２−アミノ−７，７−ジメチ
ルビシクロ（２．２．１）ヘプタ−１−イル）−メチ
ル）−スルホニル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，４′
−ピペリジン）（５０mg，０．０００１２５Ｍ）、Ｌ−
Ｎ−tert−ブトキシカルボニルヒスチジン（２９．９m
g，０．０００１２５Ｍ）及びベンゾトリアゾール−１
−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート（セクアログ）（５５mg，
０．０００１２５Ｍ）を、アセトニトリル（３ml）に溶
解した。ジイソプロピルエチルアミン（５０ml）を添加
し、この溶液を塩基性とした。薄層クロマトグラフ（シ
リカ−メチレンクロライド（９）−メタノール（１））
の後、新しいスポットが認められ、この反応物を油状と
なるまで濃縮した。この油状物をメチレンクロライド−
エーテル（１：３）に溶解し、この溶液を水、重炭酸ナ
トリウム（飽和、水溶液）、水、１０％重硫酸カリウム
及び塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水後、この溶
液を濾過し、油状となるまで濃縮し、これを、溶剤とし
てメチレンクロライド中に１０％メタノールを含む液を
用いる“フラッシュ”シリカクロマトグラフィーで精製
した。生成物は、１５−２８の画分に含まれており、そ
れらを集め、濃縮した。エーテル−ヘキサンで処理し、
白色固体の標記化合物を得た。 ＮＭＲ（CD₃OD)は、構造と一致した。 ＨＰＬＣ：２１０−９７．８２２％ ２５４−１００％ 質量スペクトル： 計算値 m／e ６３９．８５９ 測定値 m／e ６４０．３

【００７１】工程２： エンド−（１Ｓ）−１′−
（（（２−（Ｌ−Ｎ−ヒスチジノイルアミノ）−７，７
−ジメチルビシクロ（２．２．１）−ヘプタ−１−イ
ル）−メチル）−スルホニル）スピロ（１Ｈ−インダン
−１，４−ピペリジン） エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（Ｌ−Ｎ−tert−
ブトキシカルボニルヒスチジノイルアミノ）−７，７−
ジメチルビシクロ（２．２．１）−ヘプタ−１−イル）
−メチル）−スルホニル）スピロ（１Ｈ−インダン−
１，４′−ピペリジン）（５０mg，０．０００１２５
Ｍ）を、酢酸エチル（５ml）に溶解し、−５℃に冷却し
た。これを窒素環境下におき、塩酸ガスを１０分間通気
した。溶剤を減圧下、溜去した。エーテルを添加、つい
で減圧下で除去し、白色固体の標記化合物２７．５mgを
得た。 ＮＭＲ（CD₃OD)は、構造式と一致した。 ＨＰＬＣ：２１０−９８．６５２％ ２５４−１００％ 質量スペクトル： 遊離塩基として、計算値 m／e ５３９．７ 測定値 m／e ５４０．３ C₂₉H₄₁N₅O₃S ・２HCl ・２H₂O に対する分析： 計算値： 炭素 ５３．６９： 水素 ７．３０： 窒素 １０：７９ 測定値： 炭素 ５３．５８： 水素 ７．４５： 窒素 １１．００

【００７２】実施例１８

【化６１】 エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（Ｄ−Ｎ−（tert
−ブトキシカルボニル）−イム−ベンジルヒスチジノイ
ルアミノ）−７，７−ジメチルビシクロ（２．２．１）
−ヘプタ−１−イル−メチル）スルホニル）スピロ（１
Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン） 乾熱乾燥したフラスコ（５０ml容）を用い、窒素下、エ
ンド−１Ｓ−１′−（（（２−アミノ−７，７−ジメチ
ルビシクロ（２．２．１）−ヘプタ−１−イル）−メチ
ル）−スルホニル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，４′
−ピペリジン）（５０mg，０．０００１２５Ｍ）、Ｄ−
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−イム−ベンジル−ビス
チジン（４３mg，０．０００１２５Ｍ）及びベンゾトリ
アゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート（セクアログ）
（５５mg，０．０００１２５Ｍ）を、アセトニトリル
（３ml）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（５
０ml）を添加し、溶液を塩基性とした。薄層クロマトグ
ラフ（シリカ−メチレンクロライド（９）−メタノール
（１））の後、新しいスポットが認められ、この反応物
を油状になるまで濃縮した。この油状物をメチレンクロ
ライド−エーテル（１：３）に溶解し、この溶液を水、
重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）、水、１０％重硫酸
カリウム及び塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水
後、この溶液を濾過し、濃縮した。エーテル−ヘキサン
により、白色固体の標記化合物を得た。 ＮＭＲ（CDCl₃)は、構造式と一致した。 ＨＰＬＣ：２１０−９９．５５１％ 質量スペクトル 計算値，m/e ７３０．０６２ 測定値， m/e ７３０．６ C₄₁H₅₅N₅O₅S ・０．６５H₂O ・０．４ヘキサンに対する分析 計算値： 炭素 ６７．１５： 水素 ８．０４： 窒素 ９．０２ 炭素 ６７．１８： 水素 ７．７３： 窒素 ９．０２

【００７３】実施例１９

【化６２】 エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（Ｄ−イム−ベン
ジルヒスチジノイルアミノ）−７，７−ジメチルビシク
ロ（２．２．１）−ヘプタ−１−イル）−メチル）−ス
ルホニル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，４−ピペリジ
ン）塩酸塩 エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（Ｄ−Ｎ（tert−
ブトキシカルボニル）−イム−ベンジルヒスチジノイル
アミノ）−７，７−ジメチルビシクロ（２．２．１）−
ヘプタ−１−イル）−メチル）−スルホニル）スピロ
（１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン）を、酢酸エ
チル（５ml）に溶解し、−５℃に冷却した。これを窒素
環境下に置き、塩酸ガスを１０分間、通気した。溶剤を
減圧下、溜去した。エーテルを加え、ついで減圧下で除
き、白色固体の標記化合物を得た。 ＮＭＲ（CDCl₃)は、構造式と一致した。 ＨＰＬＣ：２１０−１００％ 質量スペクトル： 計算値 m／e ６２９．８７９ 測定値 m／e ６３０ C₃₆H₄₇N₅O₃S ・HCl ・０．１ 酢酸エチル・１．４H₂O に対する分析 計算値 炭素 ５９．３３： 水素 ７．２０： 窒素 ９．５１ 測定値 炭素 ５９．３６： 水素 ７．０３： 窒素 ９．５０

【００７４】実施例２０

【化６３】 エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（Ｓ−３−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−１−アゼピン
アセチルアミノ）−７，７−ジメチルビシクロ（２．
２．１）−ヘプタ−１−イル）−メチル−スルホニル）
スピロ（１Ｈ−インダン−１，４−ピペリジン） 乾熱乾燥したフラスコ（５０ml容）を用い、窒素下、エ
ンド−１Ｓ−１′−（（（２−アミノ−７，７−ジメチ
ルビシクロ（２．２．１）−ヘプタ−１−イル）−メチ
ル）−スルホニル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，４′
−ピペリジン）（５０mg，０．０００１２５Ｍ）、Ｓ−
３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−１
−アゼピン酢酸（３２．８mg）、及びベンゾトリアゾー
ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウム−ヘキサフルオロホスフェート（セクアログ）（５
５mg，０．０００１２５Ｍ）を、アセトニトリル（３m
l）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（５０m
l）を添加し、この溶液を塩基性とした。薄層クロマト
グラフ（シリカ−メチレンクロライド（９）−メタノー
ル（１））の後、新しいスポットが認められ、この反応
物を油状になるまで濃縮した。この油状物を、メチレン
クロライド−エーテル（１：３）に溶解し、この溶液
を、水、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）水、１０％
重硫酸カリウム及び塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで
脱水後、この溶液を濾過し、油状となるまで濃縮し、こ
れを、溶剤としてメチレンクロライド中に１０％メタノ
ールを含む液を用いる“フラッシュ”シリカクロマトグ
ラフで精製した。生成物を含んでいる画分を集めて濃縮
した。エーテル−ヘキサン処理を行なって、白色固体の
標記化合物を得た。１０mgの試料を、分析用に保存し
た。 ＮＭＲ（CDCl₃)は、構造式と一致した。 ＨＰＬＣ ２１０−１００％ 質量スペクトル 計算値 m／e ６７０．９１８， 測定値 ６７１ C₃₆H₅₄N₄O₆S に対する分析 計算値： 炭素 ６４．４４； 水素 ８．１１； 窒素 ８．３５ 測定値： 炭素 ６４．１２； 水素 ８．２３； 窒素 ８．０３

【００７５】実施例２１

【化６４】 エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（Ｓ−３−アミノ
−２−オキソ−１−アゼピンアセチルアミノ）−７，７
−ジメチルビシクロ（２．２．１）−ヘプタ−１−イル
−メチル）−スルホニル）スピロ（１Ｈ−インダン−
１，４′−ピペリジン）塩酸塩 エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（Ｓ−３−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−１−アゼピン
アセチルアミノ）−７，７−ジメチルビシクロ−（２．
２．１）−ヘプト−１−イル）メチル）−スルホニル）
スピロ（１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン）を酢
酸エチル（５ml）に溶解し５℃に冷却した。これを窒素
雰囲気下に置き塩化水素ガスを１０分間通気した。溶媒
を減圧下で除去した。エーテルを添加し、減圧下で除去
して白色固形物として標題の化合物を得た。 ＮＭＲ（CDCl₃)は構造と一致した。 ＨＰＬＣ ２１０−１００％ マススペクトル：計算値 m／e ，５７０．８０２； 実測値 m／e ，５７１ 元素分析 C₃₁H₄₆N₄O₄S ・HCl ・１．１０ H₂O・０．４０ 酢酸エチル： 計算値： Ｃ，５９．１１； Ｈ，７．９７； Ｎ，８．４６ 実測値： Ｃ，５９．０９； Ｈ，８．００； Ｎ，８．４５

【００７６】実施例２２

【化６５】 エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（４−イミダゾー
ルアセチルアミノ）−７，７−ジメチルビシクロ（２．
２．１）−ヘプト−１−イル）−メチル）−スルホニ
ル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン）
塩酸塩 Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｔ−ブチルカルバ
メート ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（６２ｇ、０．２８モ
ル、アルドリッチ（Aldrich)（株）から入手可能）とビ
ス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（５５ｇ，０．２
１モル、アルドリッチ（株）から入手可能）を塩化メチ
レン（４００ml）中で一緒に攪拌した。トリエチルアミ
ン（４２ml，０．３モル）を攪拌した懸濁液に滴下して
しかしすばやく添加した。１０分後、追加のトリエチル
アミン（おおよそ５乃至６ml）を添加し、混合物のpHを
（水でぬらした、 E. Merch pH５〜１０ colorpHast ス
ティック上の試料のはん点によって測定されるので）pH
９乃至９．５に調節した。混合物を１時間周囲温度で攪
拌し、そのあと濾過した。濾液を半分に分け、各半分
（おおよそ３００ml）を３：２（ｖ：ｖ）塩化メチレ
ン：ヘキサンで分離用長さ約３８cm（１５インチ）、直
径約５cm（２インチ）シリカカラム上に充填してフラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、９：１塩化メチレン：
ヘキサンで溶離した。１００ml画分を採取し、生成物を
おおよそ画分６乃至１２中に得た。検定はシリカゲル板
上のＴＬＣにより、塩化メチレンで溶離しそしてリンモ
リブデン酸発色で目に見えるようにした（Ｒｆ値おおよ
そ０．７５）。両カラムからの生成物画分を一緒にし
て、真空下で濃縮して無色油状の標題の化合物（７０
ｇ）を得た。その油を乾燥ＴＨＦ中に２度溶解し、真空
下で濃縮して塩化メチレンを除去した。

【００７７】１′−（ｔ−ブチロキシカルボニル）スピ
ロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン） 氷浴中で冷却されそして窒素ブランケット下に維持され
た乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４０ml）中のイン
デン（３６．２ｇ，３１０ミリモル）の溶液にリチウム
ビス（トリメチルシリル）−アミド（ＴＨＦ中の１．０
Ｍ溶液６２０ml；６２０ミリモル、アルドリッチ（株）
から入手可能）を（滴下漏斗で）添加した。混合物を３
０分間低温で攪拌し、次にＴＨＦ（４０ml）中のＮ，Ｎ
−ビス（２−クロロエチル）−ｔ−ブチルカルバメート
（７０ｇ、２９０ミリモル）の溶液に２０分にわたって
カニューレによって移し、氷浴中で攪拌した。混合物を
低温で２時間、窒素下周囲温度で３０分間攪拌し、次に
真空下で蒸発して発泡体にした。CH₂Cl₂（４００ml）を
添加しその結果生じる混合物を半分に分けた。各半分を
シリカゲルカラム〔約３８cm（１５インチ）、内径約５
cm（２インチ）〕に１：１ヘキサン：CH₂Cl₂（２リット
ル）続いて１：４ヘキサン：CH₂Cl₂で注入充填し溶離し
た。生成物画分（２００ml画分の画分３〜９）を真空下
で蒸発乾固して黄色粗製固形物として、１′−（ｔ−ブ
チロキシカルボニル）スピロ（インデン−１，４′−ピ
ペリジン）、合計９０ｇを得た。固形物を沸騰ヘキサン
（４００ml）中に溶解し、冷却して、そして結晶固形物
を濾過した。濾液を１／２容積まで繰り返して沸騰減量
し、冷却、濾過して二次生成物を得た。純粋生成物合計
５４ｇを得た。残留物を再びクロマトグラフィーにかけ
さらに６．７ｇ（合計６０．７ｇ）を得た。

【００７８】スピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペ
リジン）塩酸塩 酢酸エチル（７００ml）中の１′−（ｔ−ブチロキシカ
ルボニル）スピロ（インデン−１，４′−ピペリジン）
（６０．７ｇ）を氷浴中で攪拌し、内部温度を１２℃以
下に保持しながら、３０分間 HCl（ガス）を飽和した。
混合物を低温でさらに３０分間攪拌し、蒸発乾固した。
酢酸エチルの添加及び真空除去を３回くりかえし、そし
て残留物をジエチルエーテルで磨砕し、濾過してスピロ
（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン）塩酸塩を得
た。

【００７９】（１Ｓ）−１′−（（（７，７−ジメチル
−２−オキソビシクロ（２．２．１）ヘプト−１−イ
ル）メチル）−スルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン） スピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン）塩酸
塩（４５．４ｇ，０．２モル）および（＋）−１０−シ
ョウノウスルホニル塩化物（６２．５ｇ，０．２５モ
ル、アルドリッチ（株）から入手可能）をCH₂Cl₂（７０
０ml）中で混合し、トリエチルアミン（６８．５ml，
０．５モル）で処理した。さらにトリエチルアミンを混
合物のpH値を９〜９．５に調節するために必要とされる
のに応じて添加した（しめらせた E. MerckcolorpHast
スティック）。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、次に
CH₂Cl₂で充填したシリカゲルカラム〔約２５cm（１０イ
ンチ）、内径約５cm（２インチ）〕に注入し１：１ Et₂
O ： CH₂Cl₂ で溶離した。生成物画分を合わせ、真空で
蒸発乾固し標題化合物を固形物として得た。このものを
石油エーテルから再結晶し真空下周囲温度で６時間乾燥
した：（融点１４６〜１４７℃）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４４シリカゲル（CH₂Cl₂） ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９９．７％以上 ＭＳ： m／e −３９９で分子イオン 元素分析 C₂₃H₂₉NO₃S： 計算値： Ｃ，６９．１４； Ｈ，７．３２； Ｎ，３．５１ 実測値： Ｃ，６８．９７； Ｈ，７．２ ； Ｎ，３．３８

【００８０】（１Ｓ）−１′−（（（７，７−ジメチル
−２−オキシイミノビシクロ（２．２．１）ヘプト−１
−イル）−メチル）スルホニル）スピロ（１Ｈ−インデ
ン−１，４′−ピペリジン） ピペリジン（５００ml）中の（１Ｓ）−１′−
（（（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ（２．
２．１）ヘプト−１−イル）メチル）スルホニル）スピ
ロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン）（３０
ｇ，０．０７５モル）を油浴中で７０℃（内部）に加熱
した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（３０ｇ）をおおよそ
２０分間にわたって３回に分けて添加した。２時間後、
さらにヒドロキシルアミン塩酸塩１０ｇを（１０分間に
わたって）添加した。３０、４０および５０分さらに経
過後、さらにヒドロキシルアミン塩酸塩３ｇを添加し
た。さらに３０分後、混合物を水（２リットル）中へ注
入し酢酸エチル（３００mlづつ）で３回抽出した。有機
層を一緒にし、１Ｎ・HCl （合計６００ml）で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発乾固し
た。 EtOH （無水；おおよそ２５０ml）を添加して濃い
シロップとした。この溶液を周囲温度で一晩放置した。
混合物を濾過しそして濾液をおおよそ８０mlまで沸騰減
量した。放置後、混合物を再び濾過しおおよそ２０mlま
で沸騰減量した。３度の濾過後、濾過した固形物を合わ
せて標題の化合物を得た（２８ｇ）。

【００８１】エンド−（１Ｓ）−１′（（（２−アミノ
−７，７−ジメチルビシクロ（２．２．１）ヘプト−１
−イル）−メチル）スルホニル）スピロ（１Ｈ−インダ
ン−１，４′−ピペリジン） 新しく調製した、活性ラネ−ニッケル触媒（おおよそ３
０ｇ）を水中に沈降し、水をデカンテーションした。無
水エタノール（３００ml）を添加し、混合物を渦巻か
せ、再び沈降した。溶媒をデカンテーションした。エタ
ノール１５０mlでさらに２回洗浄−デカンテーションサ
イクルを同様に行なった。（１Ｓ）−１′（（（７，７
−ジメチル−２−オキシイミノビシクロ（２．２．１）
ヘプト−１−イル）メチル）スルホニル）スピロ（１Ｈ
−インデン−１，４′−ピペリジン）（３０ｇ）を無水
エタノール（４５０ml）と２−メトキシエタノール（９
００ml）の混合物中で攪拌し、窒素を懸濁液／溶液に通
気し、ラネ−ニッケル触媒を添加した。混合物を約３．
５kg／cm²（５０psi ）下で一晩水素化した。ＴＬＣ
（９：１ CH₂Cl₂： MeOH 、シリカゲル）は反応が完了
したことを示した。触媒を濾過により除去し、濾過を真
空で蒸発乾固した。粗製固形物（２７ｇ）を７ｇのバッ
チに分け、各バッチを塩化メチレン（おおよそ２００m
l）に溶解し、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけ（１００mmカラム中に７００ｇ、塩化メチレン
中の８％メタノール（ｖ／ｖ）で充填し溶離した）、２
００ml画分を採取した。標題のアミンのエキソ異性体を
画分おおよそ５〜７に、画分おおよそ８〜１６に所望の
エンド異性体を得た。ＴＬＣをシリカ上で、８％メタノ
ール／塩化メチレンで溶離、リンモリブデン酸着色で確
認。合わせた生成物画分を蒸発乾固して無色固形物とし
て標題の化合物（各７ｇのロットから４．５ｇ、合計お
およそ１８ｇ）を得た。

【００８２】エンド−（１Ｓ）−１′（（（２−４−イ
ミダゾールアセチルアミノ）−７，７−ジメチルビシク
ロ−（２．２．１）−ヘプト−１−イル）メチル）スル
ホニル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジ
ン）塩酸塩 エンド−（１Ｓ）−１′（（（２−アミノ−７，７−ジ
メチルビシクロ−（２．２．１）ヘプト−１−イル）メ
チル）スルホニル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，４′
−ピペリジン）４．５６ｇ（１１．３ミリモル）を５０
mlＤＭＦ中に溶解し、溶液を４−イミダゾール酢酸２．
３０ｇ（１４．１ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物（ＨＢＴ）１．９ｇ（１４．１ミリモ
ル）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミドHCl （ＥＤＣ）２．７ｇ（１
４．１ミリモル）で処理した。懸濁液のpHをトリエチル
アミン４．６５ml（３３．４ミリモル）で９．５に調節
し、反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した。ＤＭＦを
真空で除去し、粗製の紫色残留物を水で処理し EtOAcで
（３回）抽出した。有機物を合わせ、 H₂O（１回）、食
塩水（１回）で洗浄し、 Na₂SO₄ 上で乾燥し、濾過し、
真空で乾固した。粗製品をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー（CH₂Cl₂／MeOH／濃NH₄OH 、１１４／１０
／１）にかけ白色発泡体として所望の生成物５．２９ｇ
（９２％）を得た。この生成物５．１７ｇ（１０．１ミ
リモル）を EtOAc１００mlに溶解した。激しく攪拌しな
がら、 EtOAc中のHCl （ガス）の溶液を沈殿が終わるま
で滴下して添加した。わずかに粘着性の混合物を２５℃
で１５分間攪拌し、次に真空で蒸発乾固した。残留物を
EtOAcから３回、次に Et₂O から２回再除去した。白色
固形物をフラスコ壁から剥ぎ取り、 Et₂O で磨砕し、塩
酸塩５．３ｇを収集した。 融点：９３〜１６７℃（ゆっくり発泡） ＨＰＬＣ：９９．４％ ＮＭＲ：構造と一致、＋０．３０酢酸エチル、０．０５
エーテルおよび水。 Ｍ．Ｓ．：Ｍ＋Ｈ＋５５１（ＦＡＢ） 元素分析 C₂₈H₃₈N₄O₃S ・HCl ・０．３０ C₄H₈O₂ ・０．０５ C₄H₁₀O ・０．４ H₂O（分子量５８４．４８） 計算値： Ｃ，６０．４１； Ｈ，７．３６； Ｎ，９．５９ 実測値： Ｃ，６０．３８； Ｈ，７．４６； Ｎ，９．３３

【００８３】実施例２３

【化６６】 １−〔〔６−ブロモ−１，７−ジメチル−２−オキソビ
シクロ〔２．２．１〕ヘプト−７−イル）メチル〕スル
ホニル〕−スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリ
ジン〕 ＤＬＭ１５ml中に（＋）−３−ブロモカンホスルホン酸
アンモニウム塩（０．３０４ mM ）１００mgを溶解し
た。 SOCl₂（ＦＷ＝１１８．９７；ｄ＝１．６３１；
１．５２ mM ；１２０ml）５当量を添加した。混合物を
一晩反応し、次に濃縮して粗製スルホニル塩化物９２．
７mgを得た。塩化スルホニル９２．７mgを乾燥ＴＨＦ２
５ml中に溶解した。これにインデン塩（６８．５９mg）
１．１当量およびＴＦＡ２当量を添加し、室温で３時間
反応した。生成物を濃縮しHCl 、 H₂Oおよび食塩水で洗
浄した。２０％ EtOAc／石油エーテルでフラッシュクロ
マトグラフィーにかけた。ＨＰＬＣ １３．５２分で９
７．７％

【００８４】実施例２４

【化６７】 （１Ｒ−シン）−１′−〔〔（１，７−ジメチル−２−
オキソビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−７−イル）メチ
ル）スルホニル〕−スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′
−ピペリジン〕 氷酢酸（１０ml）中の実施例２３の生成物（１０７mg，
０．３００ミリモル）の溶液に亜鉛末（２４mg，０．３
６７ミリモル）を添加した。温度を次に還流まで上昇し
た。３０分後、混合物を室温まで冷却し、濾過し、次に
減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶
離剤として石油エーテル中の３５％酢酸エチル）による
精製で白色無定形発泡体として生成物８０mgを得た。 ＮＭＲ （３００MHz 、 CDCl₃) ：構造と一致 ＨＰＬＣ（Vydac Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡで H₂O
／CH₃CN ９５／５〜０／１００まで勾配、１５分勾配、
流速＝１．５ml／分）：純度＝９８％、ｒ．ｔ．＝１
２．６７分 ＦＡＢＭＳ：４００．９１〔Ｍ＋１〕^＋ 元素分析 Ｃ_２３Ｈ_２９ＮＯ_３Ｓ： 計算値： Ｃ，６９．１３； Ｈ，７．３２； Ｎ，３．５１ 実測値： Ｃ，６９．２５； Ｈ，７．３０； Ｎ，３．４８

【００８５】実施例２５

【化６８】 （１Ｓ）−１′（（（２−（トリフルオロメチル）スル
ホニル）オキシ）２，３−エン−７，７−ジメチルビシ
クロ（２．２．１）ヘプト−１−イル）メチル）スルホ
ニル）−スピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン） CH₂Cl₂（２５ml）中の（１Ｓ）−１（（（７，７−ジメ
チル−２−ビシクロ（２．２．１）ヘプト−１−イル）
メチル）スルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン）（２ｇ，５．０ミリモル）および
２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルピリジン（１．
５ｇ，７．５ミリモル）の溶液に無水トリフリック酸
（triflic anhydride)（１．３ml，７．５ミリモル）を
添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を次
にCH₂Cl₂（３０ml）で希釈し、濾過した。濾液を次に５
％ HCl（２×５０ml）、飽和 NaHCO₃ （２×５０ml）、
および食塩水で洗浄し、 Na₂SO₄ 上で乾燥し、蒸発し
た。粗製トリフレート（triflate) をヘキサン中の２０
％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー
によって精製し、白色発泡体として標題の生成物１．７
ｇ（６４％）を得た。 ＨＰＬＣ ＲＴ＝１２．７５分 ＮＭＲ （CDCl₃)標題の化合物と一致 ＦＡＢ ＭＳ：５３２（Ｍ＋１） 元素分析 C₄₂H₂₈NS₂O₅F₃ ： 計算値： Ｎ，２．６３； Ｃ，５４．２２； Ｈ，２．６３ 実測値： Ｎ，２．３７； Ｃ，５４．４２； Ｈ，５．３４

【００８６】実施例２６

【化６９】 （１Ｓ）−１′−（（（２−（ジメチルホスホニル）オ
キシ）２，３−エン−７，７−ジメチルビシクロ（２．
２．１）ヘプト−１−イル）スルホニル）メチルスピ
ロ）１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン） ＤＭＦ（３ml）中の実施例２５のトリフレート生成物
（５０mg，０．０９７ミリモル）、亜リン酸ジメチル
（１３ml，０．１４モル）、トリエチルアミン（６１m
l，０．４４ミリモル）、およびテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（５mg，０．００５ミリモ
ル）の混合物をアルゴン雰囲気下で１時間攪拌した。反
応を CHCl₃（２５ml）で希釈した。クロロホルムを５％
HCl（２×２５ml）および食塩水で洗浄し、 Na₂SO₄ 上
で乾燥し、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）による精製で白色
固形物として標題の化合物４０mg（８６％）を得た。 ＨＰＬＣ ＲＴ＝１０．３１分 ＮＭＲ（CDCl₃)標題の化合物と一致 ＦＡＢ ＭＳ：４９２（Ｍ＋１） 元素分析 C₂₅H₃₄NSO₅P ・０．５ H₂O 計算値： Ｎ，２．８０； Ｃ，５９．９９； Ｈ，７．０５ 実測値： Ｎ，２．７１； Ｃ，５９．９０； Ｈ，７．４９

【００８７】実施例２７

【化７０】 〔１−〔〔〔〔エキソ−２−ヒドロキシ−７，７−ジメ
チル−１−〔スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４−ピペリ
ジン〕−１−イル−スルホニル）メチル〕ビシクロ〕
２．２．１〕ヘプト−２−イル〕メチル〕アミノ〕カル
ボニル〕−３−（メチルチオ）プロピル〕−カルバミン
酸−１，１−ジメチルエチルエステル 乾燥、脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の
（１Ｓ）−１′−（（（エキソ−２−ヒドロキシ−エン
ド−２−アミノメチル−７，７−ジメチルビシクロ
（２．２．１）ヘプト−１−イル）メチル）スルホニ
ル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン）
（６００mg，１．３９ミリモル）の攪拌された溶液にＢ
oc−Ｌ−メチオニン（３８１mg，１．５３ミリモル）お
よびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｂ
ＯＰ）７４３mg（１．６８ミリモル）を室温で添加し
た。生成した反応混合物を湿気から保護し、pHをイソプ
ロピルエチルアミンで８〜９に調節した。１時間後、す
べての揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチ
ル２５０mlに溶解した。この溶液を順次１０％クエン酸
水、５０％重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し
た。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。シ
リカゲル上の粗反応生成物のクロマトグラフィー（１：
１酢酸エチル−ヘキサン溶離）により無定形固形物とし
て標題の化合物を得た：融点８２〜９２℃。 ＨＰＬＣ：２１４ nM で純度９２％以上 ＮＭＲ：構造と一致し溶媒の存在を確認した ＦＡＢ ＭＳ：６７０（Ｍ⁺ ＋チオグリセロール） 元素分析 C₃₄H₅₁N₃O₆S₂・０．５ CHCl₃： 計算値： Ｃ，５７．４２； Ｈ，７．１９； Ｎ，５．８２ 実測値： Ｃ，５７．５８； Ｈ，７．５０； Ｎ，５．８３

【００８８】実施例２８

【化７１】 ２−アミノ−Ｎ−〔〔エキソ−２−ヒドロキシ−７，７
−ジメチル−１−〔（スピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−１′−イルスルホニル）メチル〕
ビシクロ〕２．２．１〕ヘプト−２−イル〕メチル〕−
４−メチルチオ）−ブタンアミド 乾燥ＨClガスの連続流を実施例２７の生成物２０mgを含
有する酢酸エチルの氷冷溶液（２ml）中へ５分間通気し
た。０℃で３０分後、反応混合物を濃縮し、残留物を２
枚の０．２５mmプレコートしたシリカゲル板上でクロマ
トグラフィー（クロロホルム−メタノール−水酸化アン
モニウム、９３：７：０．７ v/v 溶離）にかけた。標
題の化合物を固形物（１０．７mg）：融点７８〜８０℃
として得た。 ＴＬＣ：Rf＝０．２８（CHCl₃ −CH₃OH −NH₄OH ，９５：５：０．５） ＮＭＲ：構造と一致し溶媒の存在を確認した ＦＡＭ ＭＳ：５６２（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析 C₂₉H₄₃N₃O₄S₂ ・０．７５CHCl₃ ： 計算値：Ｃ，５４．８６；Ｈ，６．７７；Ｎ，６．４５ 実測値：Ｃ，５４．５２；Ｈ，６．９０；Ｎ，６．３２

【００８９】実施例２９

【化７２】 ５−（１，３（２Ｈ）−ジオキソ−１Ｈ−イソインドー
ル−２−イル）−Ｎ−〔〔２−ヒドロキシ−７，７−ジ
メチル−１−〔（スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−
ピペリジン〕−１′−イルスルホニル）メチル〕ビシク
ロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−メチル〕ジヒド
ロ−４−オキソ−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４Ｈ）
−アセトアミド 乾燥、脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ml
中の（１Ｓ）−１′−（（（エキソ−２−ヒドロキシ−
２−アミノメチル−７，７−ジメチルビシクロ（２．
２．１）ヘプト−１−イル）−スルホニル）スピロ（１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン）（６７mg、０．
１６ミリモル）の撹拌された溶液に４−オキソ−５−フ
タリル−１，３−チアジン−酢酸（６２mg、０．１９２
ミリモル）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ
トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオ
ロリン酸塩（ＢＯＰ）８８mg（０．２０ミリモル）を室
温で添加した。生成した反応混合物を湿気から保護しそ
してpH値をジイソプロピルエチルアミンで８〜９に調節
した。２４時間後すべての揮発性成分を減圧下で除去
し、残留物をトルエン５mlに懸濁した。この懸濁液を濃
縮して粗生成物を得、それをシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー（９６：４：０．４ CHCl₃ −CH₃OH −NH₄OH
）にかけて標題の化合物（１０９mg）：融点１３４〜
１３７℃を得た。 ＮＭＲ：構造と一致し溶媒の存在を確認した； ＨＰＬＣ：２１４nMで純度９４％以上； ＦＡＢ ＭＳ：７３３（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析 C₃₈H₄₄N₄O₇S₂ ・１．１CHCl₃ ： 計算値：Ｃ，５４．３４；Ｈ，５．２６；Ｎ，６．４８ 実測値：Ｃ，５４．１２；Ｈ，５．２２；Ｎ，６．４２

【００９０】実施例３０

【化７３】 ５−アミノ−Ｎ−〔〔１−〔〔スピロ〔１Ｈ−インデン
−１，４′−ピペリジン〕−１−イル）−スルホニル〕
メチル〕−エキソ−２−ヒドロキシ−７，７−ジメチル
ビシクロ−〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕メチル〕
ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−１，３−チアジン−３
（４Ｈ）−アセトアミド 実施例２９の生成物（６０mg）をメタノール３mlに溶解
し、９５％ヒドラジン５０ml（１．５９ミリモル）を使
用して２３℃で処理した。２４時間後溶媒を真空で除去
し、残留物をトルエンに懸濁した。この懸濁液をロータ
リーエバポレーターにかけて粗生成物を得て、それを４
枚の０．５mmプレコートしたシリカゲル板上でクロマト
グラフィー（クロロホルム−メタノール−水酸化アンモ
ニウム、９２：８：０．８ v/v 溶離）にかけた。標題
の化合物を無定形固形物（２７mg）：融点１０３〜１０
６℃として得た。 ＮＭＲ：構造と一致し溶媒の存在を確認した ＨＰＬＣ：２１４nMで純度９７％以上 ＦＡＢ ＭＳ：６０５（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析 C₃₀H₄₄N₄O₅S₂ ・０．６CHCl₃ ： 計算値：Ｃ，５４．３３；Ｈ，６．６４；Ｎ，８．２８ 実測値：Ｃ，５４．１２；Ｈ，６．６０；Ｎ，８．２０

【００９１】実施例３１

【化７４】 １′−〔（５−オキソスピロ〔ビシクロ〔２．２．１〕
ヘプタン−７，１′−シクロプロパン〕−２−イル）ス
ルホニル〕−スピロ〔１Ｈ−インダン−１，４′−ピペ
リジン〕スピロ（１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジ
ン）塩酸塩（３ｇ、１３．５mmol）を３０mlのメチレン
クロリドに溶解させた。得られた溶液を０℃に冷却し
３．７６mlのトリエチルアミンで処理した。続いて、ク
ロロエチルスルホニルクロリド（１．５７ml、１５mmo
l）を滴下した。この反応混合物を１時間にわたり室温
まで暖め濾過した。濾液を水、炭酸水素ナトリウム溶
液、塩水で洗浄した。乾燥した有機洗浄液を濃縮し、残
留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（９
８：２ メチレンクロリド−エーテル溶出）にかけるこ
とにより１′−（ビニルスルホニル）スピロ（１Ｈ−イ
ンダン−１，４′−ピペリジン）を１．８８ｇ得た。
（m.p.１１４−１１５℃）。１′−（ビニルスルホニ
ル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン）
（１８５mg，０．６７mmol）をベンゼン４ml中のスピロ
ヘプタジエン（５．１ｇ，５５mmol）と合わせ４８時間
加熱還流した。溶媒及び過剰の試薬を減圧下で除去し、
得られた残留油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ー（４：１ ヘキサン−酢酸エチル溶出）にかけ固体物
２１６mgを得、これをメタノールからの再結晶により白
色針状物を得た（m.p.１７６−１７７℃）。この物質１
１０．７mgを窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ５mlに溶解し
た。この溶液を０℃に冷却しボラン−ＴＨＦ錯体０．１
mlで処理した。１時間撹拌後、更にボラン−ＴＨＦ錯体
０．１mlを反応混合物に添加し更に１時間室温で撹拌し
た。反応混合物を０℃に再冷却し水の滴下により反応を
停止した。１０分後、３規定水酸化ナトリウム溶液０．
３ml及び３０％過酸化水素溶液０．３mlを添加した。得
られた混合物を１時間５０℃に加熱し、２３℃で一晩放
置した。この反応混合物を酢酸エチル及び塩水に分離し
た。水相を酢酸エチルで抽出し合わせた有機抽出液を乾
燥し（MgSO₄)濃縮した。粗製反応生成物をシリカゲル上
の調製ＴＬＣ（２：１ ヘキサン−酢酸エチル）により
精製して２成分を得た。極性の高い生成物（m.p.２３２
−２３３℃，メタノールから）（０．１５mmol）をメチ
レンクロリド５mlに溶解し、塩化クロム酸ピリジニウム
（２mmol）を使用して２３℃で酸化した。反応混合物を
セライト濾過し、濾液を０．２５mmに前塗布されたシリ
カゲルプレートに付した。２：１ ヘキサン−酢酸エチ
ルでの溶離、メタノールからの再結晶により標記化合物
を白色固体として得た。m.p.２１０−２１２℃ ＮＭＲ：構造と一致し溶媒の存在を確認した。 ＨＰＬＣ：２１４nMで９６％以上の純度 ＦＡＢ ＭＳ：３８６（Ｍ⁺ ＋Ｈ） C₂₂H₂₇NO₃S・０．３CH₂Oに対する元素分析 計算値：Ｃ，６７．５９；Ｈ，７．１２；Ｎ，３．５８ 実測値：Ｃ，６７．６６；Ｈ，７．２２；Ｎ，３．５３

【００９２】実施例３２

【化７５】 １′−〔（９，１０−ジヒドロ−９，１０−エタノアン
トラセン−１〕−イル）スルホニル〕−スピロ〔１Ｈ−
インダン−１，４′−ピペリジン〕 １′−（ビニルスルホニル）スピロ（１Ｈ−インダン−
１，４′−ピペリジン）（１５２mg）をトルエン１５ml
中のアントラセン３５０mgと合わせ、８日間加熱還流し
た。溶媒及び過剰の試薬を減圧下で除去し、残留油状物
をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４：１ ヘキサ
ン−酢酸エチル溶出）にかけ標記化合物を非晶形固体と
して得た。 ＮＭＲ：構造と一致し溶媒の存在を確認した。 ＨＰＬＣ：２１４nMで９９％以上の純度 ＦＡＢ ＭＳ：４５６（Ｍ⁺ ＋Ｈ） C₂₉H₂₉NO₂S ０．０５CH₂O・０．２５HCl₃に対する元素
分析 計算値：Ｃ，７２．２３；Ｈ，６．０８；Ｎ，２．８８ 実測値：Ｃ，７２．２３；Ｈ，５．９２；Ｎ，２．６７

【００９３】実施例３３

【化７６】 １′−（スピロ〔ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−
エン−７，１′−シクロペンタ〕−２−イルスルホニ
ル）−スピロ〔１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジ
ン〕 １′−（ビニルスルホニル）スピロ（１Ｈ−インダン−
１，４′−ピペリジン）（１００mg）をトルエン３ml中
のスピロノナジエン５００mgと合わせ、１７時間加熱還
流した。溶媒及び過剰の試薬を減圧下で除去し、残留油
状物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４：１ ヘ
キサン−酢酸エチル溶出）にかけ標記化合物を非晶形固
体として得た。m.p.１１５−１１９℃ ＮＭＲ：構造と一致し溶媒の存在を確認した。 ＨＰＬＣ：２１４nMで９９％以上の純度 ＦＡＢ ＭＳ：３９８（Ｍ⁺ ＋Ｈ） C₂₄H₃₁NO₂S・０．０５CHCl₃ に対する元素分析 計算値：Ｃ，７１．５７；Ｈ，７．７６；Ｎ，３．４７ 実測値：Ｃ，７１．９４；Ｈ，７．８１；Ｎ，３．４２

【００９４】実施例３４

【化７７】 １′−（ビシクロ〔２．２．２〕ヘプタ−５−エン−２
−イルスルホニル）−スピロ〔１Ｈ−インダン−１，
４′−ピペリジン〕 １′−（ビニルスルホニル）スピロ（１Ｈ−インダン−
１，４′−ピペリジン）（１００mg）をトルエン１０ml
中の１０倍量のシクロヘキサジエンと合わせ、３０時間
加熱還流した。溶媒及び過剰の試薬を減圧下で除去し、
残留油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４：
１ ヘキサン−酢酸エチル溶出）にかけ標記化合物を非
晶形固体として得た。m.p.１６２−１６６℃ ＮＭＲ：構造と一致し溶媒の存在を確認した。 ＨＰＬＣ：２１４nMで９９％以上の純度 ＦＡＢ ＭＳ：３５８（Ｍ⁺ ＋Ｈ） C₂₁H₂₇NO₂S・０．１H₂O に対する元素分析 計算値：Ｃ，７０．１９；Ｈ，７．６３；Ｎ，３．９０ 実測値：Ｃ，７０．３０；Ｈ，８．０３；Ｎ，３．６１

【００９５】実施例３５

【化７８】 １′−〔〔２′−〔〔（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ〕メチル〕スピロ〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−
５−エン−７，１′−シクロプロパン〕−２−イル〕ス
ルホニル）−スピロ〔１Ｈ−インダン−１，４′−ピペ
リジン〕 １′−（ビニルスルホニル）スピロ（１Ｈ−インダン−
１，４′−ピペリジン）（２．４５ｇ）をトルエン８ml
中のヒドロキシメチルスピロシクロヘプタジエン２．２
ｇ及びハイドロキノン３mgと合わせ、１７時間加熱還流
した。溶媒及び過剰の試薬を減圧下で除去し、残留油状
物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１：２ ヘキ
サン−酢酸エチル溶出）にかけ３成分を得た。これらの
生成物のうち最も極性の低い成分（８０mg）をジイソプ
ロピルエチルアミン７８mgを含むメチレンクロリドに溶
解し、２−メトキシエトキシメチル クロリド４９mgで
処理した。この反応混合物を湿気から保護し２３℃で一
晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し残留物質を０．５
mmの前塗布シリカゲルプレートに付した。１：１ヘキサ
ン−酢酸エチルで溶出させて標記化合物を得た。 ＮＭＲ：構造と一致し溶媒の存在を確認した。 ＨＰＬＣ：２１４nMで９９％以上の純度 ＦＡＢ ＭＳ：４８８（Ｍ⁺ ＋Ｈ）

【００９６】実施例３６

【化７９】 （１Ｓ−）−２−〔〔〔エキソ−２−ヒドロキシ−７，
７−ジメチル−１−〔（スピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−１′−イルスルホニル）メチル〕
ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２−イル〕メチル〕ア
ミノ〕−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−エタンアミニウム塩と
トリフルオロ酢酸（１：１） （１Ｓ−）−１′−（（（エキソ−２−ヒドロキシ−エ
ンド−２−アミノメチル−７，７−ジメチルビシクロ
（２．２．１）ヘプタ−１−イル）メチル）スルホニ
ル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン）
（１０８mg，０．２５mmol）のトルエン５mlの撹拌溶液
にメチルイミノ−二無水酢酸０．５mmolを含むトルエン
１mlを添加した。テトラヒドロフラン（２ml）を加え、
この白濁液を２３℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過
し濃縮した。この残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド５mlに溶解し、続いてヨウ化メチル（０．５ml）及び
ジイソプロピルエチルアミン（０．２ml）で処理した。
得られた溶液を湿気から保護し５０℃で５時間加熱し
た。更にヨウ化メチル０．５mlを添加し５時間加熱を続
けた。この反応混合物を濃縮し、残留物を逆相調製ＨＰ
ＬＣにより精製した（ビダック プロテイン アンド
ペプチドＣ−１８カラム、移動相＝水−アセトニトリル
中０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））。標記化合物
を含む画分を合わせて濃縮した。残留物をジオキサンに
溶解し、この溶液を凍結乾燥することにより標記化合物
のＴＦＡ塩を白色粉末として得た。 ＮＭＲ：構造と一致し溶媒の存在を確認した。 ＨＰＬＣ：２１４nMで９９％以上の純度 ＦＡＢ ＭＳ：５８８（Ｍ⁺ ＋Ｈ） C₃₁H₄₆N₃O₆S ・１．８CF₃CO₂H ・１．０ジオキサンに対
する元素分析 計算値：Ｃ，５２．６１；Ｈ，６．２７；Ｎ，４．７７ 実測値：Ｃ，５２．５８；Ｈ，６．４０；Ｎ，４．７６

【００９７】実施例３７

【化８０】 （１Ｒ−シン）−１′−〔〔（３−ブロモ−１，７−ジ
メチル−２−オキソビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−７
−イル）メチル〕スルホニル〕−スピロ〔１Ｈ−インデ
ン−１，４′−ピベリジン〕 ＤＣＭ １５mlに（−）−３−ブロモカンファースルホ
ン酸アンモニウム塩（１００mg，０．３０４ｍＭ，ＦＷ
＝３２８．２３）を溶解させた。５当量のチオニルクロ
リド（ＦＷ＝１１８．９７，ｄ＝１．６３１，１．５２
ｍＭ，１２０ml）を添加し、この混合物を窒素風船下０
℃で１時間反応させた。１時間後この混合物を濃縮し粗
製酸クロリドを６３．１２mg（０．１９１ｍＭ）得た。
インデンＨCl塩４７．１３mgをＴＨＦ２０mlに溶解させ
た。酸クロリドを２当量のＤＩＥＡと一緒に添加し、室
温で１時間反応させた。次いで濃縮し、１規定ＨCl ２
ｘ２００ml、H₂O ２ｘ２００ml、塩水 ２ｘ２００mlで
洗浄し、続いて濃縮し硫酸ナトリウムで乾燥した。２５
％ EtOAc／石油エーテルでフラッシュクロマトグラフィ
ーを行った。

【００９８】実施例３８

【化８１】 実施例３７の生成物（１０７mg，０．３００mmol）の氷
酢酸（１０ml）溶液に亜鉛末（２４mg，０．３６７mmo
l）を添加した。次いで温度を還流まで高めた。３０分
後、混合物を室温まで冷却し、濾過し、次いで減圧濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（溶出液として石
油エーテル中の３５％ 酢酸エチル）により精製して生
成物を白色非晶形泡状物として８０mg得た。 ＮＭＲ（３００MHz ，CDCl₃ ）：構造と一致した。 ＨＰＬＣ（ビダック Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを
含むH₂O ／CH₃CN の９５／５から０／１００の勾配、１
５分勾配、流速＝１．５ml／分）： 純度：９８％、r.t.＝１２．６７分 ＦＡＢ ＭＳ：４００．９１〔Ｍ＋１〕⁺ C₂₃H₂₉NO₃Sに対する元素分析 計算値：Ｃ，６９．１３；Ｈ，７．３２；Ｎ，３．５１ 実測値：Ｃ，６９．２５；Ｈ，７．３０；Ｎ，３．４８

【００９９】実施例３９

【化８２】 １′−〔〔（７，７ジメチル−２−オキソビシクロ
〔２．２．１〕ヘプト−１−イル）−メチル〕スルホニ
ル〕−３′−フェニル−スピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕 エタノールアミン（６．６６ml、０．１１０３mmol）を
三つ首丸底フラスコに入れ加熱還流させた。いったん還
流が始まってから、スチレンオキシド（６．２８ml、
０．０５５７mmol）を反応混液に１５分かけて滴下して
加えた。反応混液はさらに２時間還流を続けてから冷却
させた。真空蒸留により生成物であるＮ−（２−ヒドロ
キシエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエ
チル）アミンが透明なオイルとして得られた。Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フ
ェニルエチル）アミン（１．３０ｇ、７．１６mmol）を
クロロホルムに溶解し、窒素雰囲気下で塩化チオニル
（１．０５ml、１４．３２mmol）を１０分かけて滴下し
て加えた。ついで反応混液を１時間還流させてから、室
温まで冷ました。反応混合物に水を加え１時間撹拌し
た。反応混液を分離させ、有機層を３NHClで３回洗浄し
た。水層を合し、４０％水酸化ナトリウムで塩基性にし
てからエーテルで３回抽出し、有機層を合して硫酸ナト
リウムで乾燥した。有機層を濾過し、濃縮して黄色のオ
イルを得た。黄色のオイルはエーテルに溶解してジ−ｔ
−ブチルジカーボネート（１．５０ｇ、６．８７mmol）
とトリエチルアミン（５００ml、３．５９mmol）とを一
緒に加えた。混合物を一晩撹拌し、H₂O(２回）、０．１
NHCl（２回）、重炭酸ナトリウム（２回）で洗浄した。
有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した液を濃縮し
て黄色のオイルを得た。このオイルをCH₂Cl₂に溶解し、
シリカゲルカラムに注入した。カラムは１：１CH₂Cl₂／
ヘキサンで溶出した。生成物画分を合し、濃縮乾固して
生成物Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシ−２−フェニルエチル）−ｔ−ブチルカルバメー
トを得た。インデン（２６８ml、２．３０mmol）を乾燥
ＴＨＦ（２ml）に溶解し、氷浴上窒素雰囲気下でリチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶
液、４．６ml、４．６０mmol）を１０分かけて加えた。
混合液は冷却浴上で３０分間撹拌し、ついでこれを、氷
浴上で撹拌されているＮ−（２−ヒドロキシエチル）−
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−ｔ−ブ
チルカルバメートの溶液（６９４mg、２．３０mmol）に
１０分かけて加えた。混合液を窒素下で冷却しながら２
時間撹拌後２５℃で３０分撹拌し、濃縮してオレンジ色
のオイルを得た。１０％酢酸エチルを含むヘキサンを加
え、生じた混合物を、１０％酢酸エチルを含むヘキサン
で充填したシリカゲルカラムに注ぎ込んだ。溶出は同一
の溶媒で行ない、生成物の画分を濃縮すると１′−（ｔ
−ブチルオキシカルボニル）−スピロ−（インデン−
３′−フェニル−１，４′−ピペリジン）が得られた。
１′−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−スピロ−（イ
ンデン−３′−フェニル−１，４′−ピペリジン）（２
９０．９mg、０．８４２mmol）を酢酸エチルに溶解し、
氷浴中で撹拌しながら３０分かけてHCl ガスで飽和させ
た。混合物を濃縮乾固して、エーテルから再濃縮する操
作を３回繰り返し、スピロ（１Ｈ−インデン−３−フェ
ニル−１，４′−ピペリジン）塩酸塩を得た。スピロ
（１Ｈ−インデン−３−フェニル−１，４′−ピペリジ
ン）塩酸塩（２０５．２mg、０．６９０mmol）と（＋）
−１０−カンフォルスルホニルクロリド（１９６mg、
０．７８２mmol）をＴＨＦ中に合し、トリエチルアミン
（１９６ml、１．４１mmol）でpHを９に調整した。反応
混液を２５℃で一晩撹拌し、濃縮乾固し、CH₂Cl₂に再溶
解し、シリカゲルカラムに注ぎ込んで、CH₂Cl₂で溶出し
た。生成物画分を合し、蒸発乾固して標題化合物を得、
これをエーテルから結晶化させて真空下で一晩乾燥し
た。 m.p.：１８３℃−２１５℃ ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度＞９５％ ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ４７６．３（ＦＡＢ） 元素分析C₂₉H₃₃NO₃S・０．５０H₂O の 計算値 Ｃ，７１．８６；Ｈ，７．０７；Ｎ，２．８９ 実測値 Ｃ，７１．８８；Ｈ，７．０３；Ｎ，２．８７

【０１００】実施例４０

【化８３】 １′−〔〔（７，７−ジメチル−２′−オキソスピロ
〔ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２，５′−オキサ
ゾリジン〕−１−イル）メチル〕スルホニル〕−スピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕 （１Ｓ（１ａ，２ａ，４ａ））−２−ヒドロキシ−７，
７−ジメチル−１−（（スピロ−（１Ｈ−インデン，
１，４′−ピペリジン）−１′−イル−スルホニル）メ
チル）−ビシクロ−（２．２．１）ヘプタン−２−酢酸
（１００mg、０．２１７mmol）、ジフェニルホスホリル
アジド（５１．５ml、０．２３９mmol）、トリエチルア
ミン（６６．２ml、０．４７１mmol）をＤＨＦ中で合し
た。混合物を一晩撹拌してから乾固した。残渣をCH₂Cl₂
に溶解してシリカゲルカラムに注入し、５％メタノール
を含むCH₂Cl₂で溶出した。生成物画分を合し、濃縮乾固
し、標題化合物をエーテルから白色固体として得、真空
下で一晩乾燥した。 ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度＞９３％ ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ４５７．３（ＦＡＢ） 元素分析C₂₅H₃₂N₂O₄S に対し、 計算値 Ｃ，６５．７６；Ｈ，７．０６；Ｎ，６．１４ 実測値 Ｃ，６５．７６；Ｈ，７．４２；Ｎ，５．８０

【０１０１】実施例４１

【化８４】 （１Ｓ−エキソ）−〔２−ヒドロキシ−７，７−ジメチ
ル−１−〔（スピロ〔１Ｈ−インデン−１，２′−ピペ
リジン）−１′−イルスルホニル）メチル〕ビシクロ
〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルバミン酸１，１
−ジメチルエチルエステル （１Ｓ）−１′−〔〔（７，７ジメチル−２−オキソビ
シクロ〔２．２．１〕ヘプト−１−イル）−メチル〕ス
ルホニル〕−スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペ
リジン〕（１．９２ｇ、４．８１mmol）をヨウ化亜鉛
（４７mg、０．１５mmol）と一緒に２mlのトルエンに加
え、窒素雰囲気下で混合物にトリメチルシリルシアニド
（９６０ml、７．２１mmol）を滴下して加えた。反応混
液は冷却してから１０mlの乾燥ＴＨＦで希釈した。リチ
ウムアルミニウムヒドリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、８．６
ml、８．６mmol）を５分間かけて滴下して加え、混液は
２５℃で２時間撹拌を続けた。ついで反応混液をエーテ
ル（Ｎ５０ml）で希釈し、１０％水酸化ナトリウムを灰
色の沈殿がそれ以上出なくなるまで滴下して加えた。混
合物を濾過して濾液を重炭酸ナトリウムと食塩水で洗浄
し、有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥した。有機
層を濾過し、濾液を濃縮して残渣をCH₂Cl₂に溶解した。
これをシリカゲルカラムにのせ、９７／３／０．３のCH
₂Cl₂／メタノール／水酸化アンモニウムで溶出し、生成
物画分を回収した。生成物画分は一緒にして濃縮乾固し
た。目的の化合物である（１Ｓ）−１′−〔〔（７，７
−ジメチル−（２−エンド−アミノメチル−２−エキソ
−ヒドロキシ）−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−１−
イル）−メチル〕スルホニル〕−スピロ〔１Ｈ−インデ
ン−１，４′−ピペリジン〕は、エーテルから白色泡状
物質として得られた。（１Ｓ）−１′−〔〔（７，７−
ジメチル−（２−エンド−アミノメチル−２−エキソ−
ヒドロキシ）−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−１−イ
ル）−メチル〕スルホニル〕−スピロ〔１Ｈ−インデン
−１，４′−ピペリジン〕（４４．９mg、０．１０４mm
ol）とジ−ｔ−ブチルジカルボネート（２５mg、０．１
１５mmol）を一緒に５mlのCH₂Cl₂に加えた。反応混液は
トリエチルアミン（１８．１ml、０．１３mmol）で処理
し、２５℃で３０分間撹拌した。反応混液はシリカゲル
カラムにのせ、１５％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出
した。生成物画分は合して濃縮乾固した。標題化合物
は、CH₂Cl₂／ヘキサンから白色固体として得られ、これ
を真空下で一晩乾燥した。 m.p.：７１℃−１１５℃ ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度＞９５％ 元素分析C₂₉H₄₂N₂O₅S ・０．４５の 計算値 Ｃ，６６．１４；Ｈ，８．７３；Ｎ，５．０３ 実測値 Ｃ，６６．２１；Ｈ，８．５２；Ｎ，４．７５

【０１０２】実施例４２

【化８５】 （１Ｓ−エキソ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−〔〔２−ヒド
ロキシ−７，７−ジメチル−１−〔（スピロ〔１Ｈ−イ
ンデン−１，４′−ピペリジン）−１′−イルスルホニ
ル）メチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イ
ル〕メチル〕−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル
−プロパンアミド （１Ｓ）−１′−〔〔（７，７−ジメチル−（２−エン
ド−アミノメチル−２−エキソ−ヒドロキシ）−ビシク
ロ〔２．２．１〕ヘプト−１−イル）−メチル〕スルホ
ニル〕−スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕（５１mg、０．１１８mmol）と、２，２−ビス（ヒ
ドロキシメチル）−プロピオン酸（１９mg、０．１４２
mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Ｈ
ＢＴ）（１９mg、０．１４２mmol）、１−エチル−３−
（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ａ）ＨCl
（ＥＤＣ）（２７mg、０．１４２mmol）を、５mlのＤＭ
Ｆ中に全部一緒に加えた。ついでトリエチルアミン（４
６ml、０．３３mmol）を加えてpHを９に調整し、混液を
一晩２５℃で撹拌した。反応混液を濃縮乾固し、５％ク
エン酸溶液で処理した。水層を飽和重炭酸ナトリウムで
塩基性にしたのち、酢酸エチルで３回抽出した。有機層
を合し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過
し、濾液を濃縮し、得られた残渣をCH₂Cl₂に溶解した。
これをシリカゲルカラムにのせ、３％メタノールを含む
CH₂Cl₂に溶出した。生成物画分を合し、濃縮乾固した。
標題化合物は、CH₂Cl₂／ヘキサンから白色固体として得
られ、これを真空下で一晩乾燥させた。 m.p.：１６７℃−１７０℃ ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度＞９９％ ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ５４７．３（ＦＡＢ） 元素分析C₂₉H₄₂N₂O₆S の 計算値 Ｃ，６３．７１；Ｈ，７．７４；Ｎ，５．１２ 実測値 Ｃ，６３．６５；Ｈ，７．５９；Ｎ，４．８８

【０１０３】実施例４３

【化８６】 （１Ｓ−エキソ）−４−ベンゾイル−Ｎ−〔〔２−ヒド
ロキシ−７，７−ジメチル−１−〔（スピロ〔１Ｈ−イ
ンデン−１，４′−ピペリジン）−１′−イルスルホニ
ル）メチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イ
ル〕メチル〕−ベンズアミド （１Ｓ）−１′−〔〔（７，７−ジメチル−（２−エン
ド−アミノメチル−２−エキソ−ヒドロキシ）−ビシク
ロ〔２．２．１〕ヘプト−１−イル）−メチル〕スルホ
ニル〕−スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕を４９．６mg（０．１１５mmol）、ＥＤＣを２６．
５mg（０．１３８mmol）、ＨＢＴを１８．７mg（０．１
３８mmol）、トリエチルアミンを４８ml（０．３４５mm
ol）、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−プロピオン
酸の代わりに４−ベンゾイルベンゾイン酸を３１．３mg
（０．１３８mmol）用いる以外は実施例４２と同様な操
作を行なった。カラムからの溶出は２％メタノールを含
むCH₂Cl₂で行なった。得られた標題化合物は真空下一晩
乾燥した。 m.p.：１１０℃−１３５℃ ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度＞９４％ ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ６３９（ＦＡＢ） 元素分析C₃₈H₄₂N₂O₅S ・０．４０C₆H₁₄ の 計算値 Ｃ，７２．０６；Ｈ，７．１３；Ｎ，４．１６ 実測値 Ｃ，７２．０１；Ｈ，７．１４；Ｎ，４．１８

【０１０４】実施例４４

【化８７】 Ｓ−〔１Ｓ−エキソ）−〔〔２−ヒドロキシ−７，７−
ジメチル−１〔（スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−
ピペリジン〕−１′−イルスルホニル）メチル〕ビシク
ロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕メチル〕〕−３−
ベンゾイルオキシ−２−（ｔ−Ｂｏｃ−アミノ）−プロ
パンアミド （１Ｓ）−１′−〔〔（７，７−ジメチル−（２−エン
ド−アミノメチル−２−エキソ−ヒドロキシ）−ビシク
ロ〔２．２．１〕ヘプト−１−イル）−メチル〕スルホ
ニル〕−スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕を９４．５mg（０．２２mmol）、ＥＤＣを４９．８
mg（０．２６mmol）、ＨＢＴを３５．２mg（０．２６mm
ol）、トリエチルアミンを９０ml（０．６６mmol）、
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−プロピオン酸の代
わりにｔ−ｂｏｃ−Ｌ−セリン（ｂｚｌ）を７６．８mg
（０．２６mmol）用いる以外は実施例４２と同様な操作
を行なった。カラムからの溶出は９８／２／０．５のCH
₂Cl₂／メタノール／水酸化アンモニウムで行なった。エ
ーテルから得られた標題化合物は真空下一晩乾燥した。 m.p.：７５℃−９５℃ ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：精製度＞９８％ ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ６３９（ＦＡＢ） 元素分析C₃₉H₅₃N₃O₇S の 計算値 Ｃ，６６．１６；Ｈ，７．５５；Ｎ，５．９４ 実測値 Ｃ，６６．０４；Ｈ，７．６８；Ｎ，５．８４

【０１０５】実施例４５

【化８８】 〔１Ｓ−〔１．α，２．β，２（Ｒ＊），４．β〕〕−
２−アミノ−Ｎ〔〔１−〔〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン〕−イル）ス
ルホニル〕メチル〕−２−ヒドロキシ−７，７−ジメチ
ルビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕メチル〕
３−ヒドロキシ−プロパンアミド 実施例４４の生成物（１２０mg、０．１７mmol）を４％
ギ酸を含むメタノールに溶解した。水酸化パラジウム触
媒（２５mg）を溶液に加え、ＰＡＲＲ装置上において、
５０p.s.i.の水素中で一晩置いた。反応混合物はソルカ
フロック（solka floc) で濾過して、濾液を濃縮して透
明なオイルとした。このオイルを酢酸エチル２mlに溶解
し０℃に冷却した。この時点で、前以て冷却しておいた
飽和HCl／酢酸エチル溶液を滴下して加えた。反応混液
を１時間撹拌してから濃縮乾固した。得られた残渣を酢
酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムで分配し、酢酸エチル
で３回抽出し、有機層を合して硫酸ナトリウムで乾燥し
た。有機層を濾過し、濾液を濃縮し生じた残渣をCH₂Cl₂
に溶解した。これをシリカゲルカラムにのせ、９５／５
／０．５のCH₂Cl₂／メタノール／水酸化アンモニウムで
溶出した。生成物画分を合し、蒸発乾固させた。標題化
合物がエーテルから白色固体として得られ、これを一晩
真空下で乾燥させた。 m.p.：７０℃−１１０℃ ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：精製度＞９３％ ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ５２０．３（ＦＡＢ） 元素分析C₂₇H₄₁N₃O₅S ・０．２５C₄H₁₀ の 計算値 Ｃ，６１．３１；Ｈ，８．２０；Ｎ，７．６７ 実測値 Ｃ，６１．３５；Ｈ，８．１１；Ｎ，７．５８

【０１０６】実施例４６

【化８９】 ３−〔〔〔〔２−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−１−
〔（スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕
−１′−イルスルホニル）メチル〕ビシクロ〔２．２．
１〕−ヘプチ−２−イル〕メチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプテ−５−エン−２−カ
ルボン酸 （１Ｓ）−（（（７，７−ジメチル−（２−エンド−ア
ミノメチル−２−エキソ−ヒドロキシ）−ビシクロ−
（２．２．１）−ヘプチ−１−イル）−メチル）スルホ
ニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン）９８．５mg、０．２３mmol）をＴＨＦ５ml中ビシク
ロ（２．２．１）−５−ヘプテン−２，３−ジカルボン
酸無水物（４３mg、０．２６mmol）と合わせた。トリエ
チルアミン（５０ml、０．３６mmol）を反応液に滴下
し、pHを９に調整した。反応混合液を一夜撹拌し、次に
濃縮乾固した。得られた残留物をCH₂Cl₂に溶解し、シリ
カゲルカラムに注ぎ、９７／３／０．３のクロロホルム
／メタノール／酢酸で溶出した。生成物画分を合わせ濃
縮乾固した。標記化合物を白色固体としてエーテルから
得て、真空中一夜乾燥した。 融点：１２８〜１６５℃ ＮＭＲ：構造式と一致した ＨＰＬＣ：＞９５％純粋 ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ５９５（ＦＡＢ） C₃₃H₄₂N₂O₆S ・０．１０CH₂Cl₂に関する分析； 計算値：Ｃ，６４．７４；Ｈ，７．１２；Ｎ，４．５６ 実測値：Ｃ，６４．７６；Ｈ，７．０７；Ｎ，４．６６

【０１０７】実施例４７

【化９０】 （１Ｓ）−１′−（（（２−エンド−シアノメチル−
７，７−ジメチル−エキソ−２−ヒドロキシビシクロ−
（２．２．１）−ヘプチ−１−イル）メチル）スルホニ
ル）−スピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン） リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２１．３ml
の１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２１．３mmol）をＮ₂ 下−７
８℃に冷却し、アセトニトリル（１．０７ml、２０．４
mmol）で処理し、１５分間撹拌した。（１Ｓ）−１′−
（（（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ（２．
２．１）−ヘプチ−１−イル）メチル）スルホニル）ス
ピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン）（４０
ｇ、１０mmol）のＴＨＦ溶液（３０ml）を滴下し、滴下
終了後１０分間撹拌した。６Ｎ HCl （２．８ml）を冷
却反応液に全部一度に加え、混合液を２５℃に加温し
た。混合液をH₂O(２５ml）で希釈し、EtOAc(３×１００
ml）で抽出した。有機層を合わせ、H₂O(２５ml）と塩水
（２５ml）で洗い、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、真空中で
濃縮乾固した。エーテルで摩砕し、標記化合物（４．１
７mg、９３％収率）を結晶固体（融点１９９〜２０２
℃）として得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f ＝０．６９、シリカＧＦ（CH₂Cl₂中７％Et
₂O) ＮＭＲ：構造式と一致した

【０１０８】（１Ｓ）−１′−（（（２−エンド−アミ
ノエチル−７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ
ビシクロ（２．２．１）−ヘプチ−１−イル）メチル）
スルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペ
リジン） 窒素下で、水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍ Ｔ
ＨＦ溶液の８．０ml、８．０mmol）を０℃に冷却し、
（１Ｓ）−１′−（（（２−エンド−シアノメチル−
７，７−ジメチル−２−ヒドロキシビシクロ−（２．
２．１）−ヘプチ−１−イル）メチル）スルホニル）ス
ピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン）（４．
４ｇ、１０．０ml）のＴＨＦ溶液（３７ml）で滴下処理
し、そして反応液を１０分間撹拌した。急撹拌しなが
ら、反応液をH₂O(０．３７ml）、２０％ NaOH(水性）
（０．４０ml）及びH₂O(１．４６ml）で処理し、続いて
EtOAc(３×１５０ml）で抽出した。有機層を合わせ、H₂
O(２５ml）と塩水（２５ml）で洗い、Na₂SO₄で乾燥し、
濾過し、真空中で濃縮乾固した。シリカゲル（９０／１
０／１／１のCH₂Cl₂／MeOH／H₂O ／HOAc）によるフラッ
シュクロマトグラフィーにより、生成物画分を得、プー
ルし、濃縮乾固した。残留物を飽和Na₂SO₃（水性）で処
理し、EtOAc(３×１００ml）で抽出した。有機層を合わ
せ、H₂O(２５ml）と塩水（２５ml）で洗い、Na₂SO₄で乾
燥し、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物（２．５５
ｇ、５７％収率）を白色泡状物／固体として得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f ＝０．２７シリカＧＦ（９０／１０／１／
１のCH₂Cl₂／MeOH／H₂O／HOAc) ＮＭＲ：構造式と一致した

【０１０９】

【化９１】 （１Ｓ−エキソ）−Ｎ−〔２−〔２−ヒドロキシ−７，
７−ジメチル−１−〔スピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−１′−イルスルホニル）メチル〕
ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕エチル〕−
４−ヨードベンズアミド （１Ｓ）−１′−（（（２−エンド−アミノエチル−
７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシビシクロ−
（２．２．１）−ヘプチ−１−イル）メチル）スルホニ
ル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン）
（６０mg、０．１３５mmol）をCH₂Cl₂（１ml）に溶解
し、４−ヨードベンゾイルクロリド（３６．０mg、０．
１３５mmol）とEt₃Nで処理し、そのpHを９．５に調整し
た。反応液を３０分間２５℃で撹拌し、シリカゲル（CH
₂Cl₂中８％Et₂O）でフラッシュクロマトグラフ処理し、
標記化合物（４５mg、５０％収率）をEt₂Oからの白色泡
状物（融点９８〜１３８℃、収縮）として得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f ＝０．３５シリカＧＦ（CH₂Cl₂中１０％Et
₂O） ＮＭＲ：構造式と一致した ＨＰＬＣ：９５．８％純粋 Ｍ．Ｓ．：（ＦＡＢ）Ｍ＋Ｈ＋チオグリセロール＝７８
３ C₃₂H₃₉IN₂O₄S・０．３０C₄H₁₀O；・０．３５H₂O に対す
る分析； 計算値：Ｃ，５６．７０；Ｈ，６．１２；Ｎ，３．９８ 実測値：Ｃ，５６．７３；Ｈ，６．１１；Ｎ，４．０１

【０１１０】実施例４８

【化９２】 （１Ｓ−エキソ）−Ｎ−〔２−〔２−ヒドロキシ−７，
７−ジメチル−１−〔（スピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−１′−イルスルホニル）メチル〕
ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチ−２−イル〕エチル〕−
シクロプロパンカルボキサミド 実施例４７の操作に従い、ただしシクロプロピルカルボ
ニルクロリド（１２．４ml、０．１３５mmol）を４−ヨ
ードベンゾイルクロリドの代りに用いて、標記化合物を
製造した。シリカゲル（CH₂Cl₂中１５％Et₂O）による反
応混合物のフラッシュクロマトグラフィーにより、標記
化合物（３６．６mg、５３％収率）をエーテルから白色
泡状物（融点９３〜１０５℃、収縮＋泡） ＴＬＣ：Ｒ_f ＝０．２２シリカＧＦ（CH₂Cl₂中５％Et
₂O） ＮＭＲ：構造式と一致した ＨＰＬＣ：９６．８％ Ｍ．Ｓ．：（ＦＡＢ）Ｍ＋Ｈ＋チオグリセロール＝６２
１ C₂₉H₄₀N₂O₄S ・０．２０C₇H₁₀Oに関する分析 計算値：Ｃ，６７．８４；Ｈ，８．０３；Ｎ，５．３１ 実測値：Ｃ，６７．６９；Ｈ，８．０６；Ｎ，５．０６

【０１１１】実施例４９

【化９３】 （１Ｓ−エキソ）−Ｎ−〔２−〔２−ヒドロキシ−７，
７−ジメチル−１−〔（スピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−１′−イルスルホニル）メチル〕
ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチ−２−イル〕エチル〕−
２，２−ジメチル−プロパンアミド 実施例４７の操作に従い、ただし、トリメチルアセチル
クロリド（１６．６ml、０．１３５mmol）を４−ヨード
ベンゾイルクロリドの代りに使用して、標記化合物を製
造した。シリカゲル（CH₂Cl₂中１３％Et₂O）による反応
液のフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物
（３２．８mg、４６％収率）をEt₂Oから白色泡状物（融
点７８〜１０４℃、収縮＋泡）として得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f ＝０．２９シリカＧＦ（CH₂Cl₂中１５％Et
₂O） ＮＭＲ：構造式と一致した ＨＰＬＣ：９７．６％ Ｍ．Ｓ．：（ＦＡＢ）Ｍ＋Ｈ＋チオグリセロール＝６３
７ C₃₀H₄₄N₂O₄S ・０．２０C₄H₁₀O・０．３０H₂O に関する
分析； 計算値：Ｃ，６７．３８；Ｈ，８．５６；Ｎ，５．１０ 実測値；Ｃ，６７．３７；Ｈ，８．５２；Ｎ，５．０２

【０１１２】実施例５０

【化９４】 （１Ｓ−エキソ）−Ｎ−〔２−〔２−ヒドロキシ−７，
７−ジメチル−１−〔（スピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−１′−イルスルホニル）メチル〕
ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチ−２−イル〕エチル〕−
４−ニトロ−ベンズアミド 実施例４７の操作に従い、ただし４−ニトロベンゾイル
クロリド（２５．１mg、０．１３５mmol）を４−ヨード
ベンゾイルクロリドの代りに使用して、標記化合物を製
造した。シリカゲル（CH₂Cl₂中１０％Et₂O）による反応
液のフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物
（４１．６mg、５２％収率）をエーテルから白色泡状物
（融点１１８〜１３３℃、収縮＋泡）として得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f ＝０．２６シリカＧＦ（CH₂Cl₂中１０％Et
₂O） ＮＭＲ：構造式と一致した ＨＰＬＣ：９７．１％ Ｍ．Ｓ．：（ＦＡＢ）Ｍ＋Ｈ＋チオグリセロール＝７０
２ C₃₂H₃₉N₃O₆S ・０．３０ C₄H₁₀O ・０．２０H₂O に関す
る分析； 計算値：Ｃ，６４．３５；Ｈ，６．９０；Ｎ，６．７８ 実測値：Ｃ，６４．３２；Ｈ，６．９８；Ｎ，６．６３

【０１１３】実施例５１

【化９５】 （１Ｓ−エキソ）−Ｎ−〔２−〔２−ヒドロキシ−７，
７−ジメチル−１−〔（スピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−１′−イルスルホニル）メチル〕
ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチ−２−イル〕エチル〕−
４−メトキシ−ベンズアミド 実施例４７の操作に従い、ただしｐ−アニソイルクロリ
ド（１８．３ml、０．１３５mmol）を４−ヨードベンゾ
イルクロリドの代わりに使用して、標記化合物を製造し
た。シリカゲル（CH₂Cl₂中１５％Et₂O）による反応液の
フラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（３
６mg、４６％収率）をEt₂Oから白色固体（融点９８〜１
２１℃、収縮）として得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f ＝０．２６シリカＧＦ（CH₂Cl₂中１５％Et
₂O） ＮＭＲ：構造式と一致した ＨＰＬＣ：９５．５％ Ｍ．Ｓ．：Ｍ＋Ｈ＋チオグリセロール＝６８７ C₃₃H₄₂N₂O₅S ・０．２５ C₄H₁₀O に関する分析： 計算値：Ｃ，６８．３６；Ｈ，７．５１；Ｎ，４．６９ 実測値：Ｃ，６８．１４；Ｈ，７．６７；Ｎ，４．５５

【０１１４】実施例５２

【化９６】 （１Ｓ−エキソ）−１′−〔〔〔２−〔２−
〔〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニ
ル〕アミノ〕エチル〕−２−ヒドロキシ−７，７−ジメ
チルビシクロ〔２．２．１〕ヘプチ−１−イル〕メチ
ル〕スルホニル〕−スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′
−ピペリジン〕 （１Ｓ）−１′−〔〔〔エンド−アミノエチル−７，７
−ジメチル−エキソ−ヒドロキシビシクロ〔２．２．
１〕−ヘプチ−１−イル〕メチル〕スルホニル〕スピロ
（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン）（６０mg、
０．１３５mmol）をＴＨＦ（２ml）に溶解し、ｔ−ブチ
ルイソシアネート（１５．４ml、０．１３５mmol）で処
理し、３０分間２５℃で撹拌した。真空中で溶媒除去
後、残留物をシリカゲル（CH₂Cl₂中２５％Et₂O）による
フラッシュクロマトグラフ処理し、標記化合物（２７．
９mg、３８％収率）をEt₂Oから白色固体（融点９７〜１
１９℃、収縮及び泡）を得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f ＝０．２１シリカＧＦ（CH₂Cl₂中２０％Et
₂O） ＮＭＲ：構造式と一致した ＨＰＬＣ：９５．１％ Ｍ．Ｓ．：（ＦＡＢ）Ｍ＋Ｈ＋チオグリセロール＝６５
２ C₃₀H₄₅N₃O₄S ・０．２５ C₄H₁₀O ・０．３０H₂O に関す
る分析； 計算値：Ｃ，６５．５８；Ｈ，８．５４；Ｎ，７．４０ 実測値；Ｃ，６５．７０；Ｈ，８．７４；Ｎ，７．０５

【０１１５】実施例５３

【化９７】 エンド（１Ｓ）−１′−（（（２−アミノ−７，７−ジ
メチルビシクロ〔２．２．１〕ヘプチ−１−イル）メチ
ル）スルホニル）−スピロ（１Ｈ−インダン−１，４′
−ピペリジン）（６７０mg、１．６６mmol）とＮ^a−ter
t−ブチルオキシカルボニル−５，５−ジメチル−Ｌ−
チアゾリジン−４−カルボン酸（５００mg、１．９１mm
ol）を含む乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの１０ml
の撹拌溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシト
リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート９３２mg（２．１１mmol）を加えた。反応混
合液のpHをジイソプロピルエチルアミンで８．５に調整
し、反応混合液を２３℃で一夜撹拌した。反応混合液を
濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解
し、この溶液を続けて飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×
２５ml）と塩水で洗った。有機相を乾燥し（硫酸ナトリ
ウム）、濃縮し、茶色固体を得た。これをシリカゲル
（クロロホルム−メタノール−濃水酸化アンモニウムで
溶出、９８：２：０．２v/v ）によるクロマトグラフィ
ーにより精製し、白色固体を得た。この物質をクロロホ
ルム１０mlに溶解した。溶液を氷浴で冷却し、ｍ−クロ
ロパーオキシ−安息香酸の２．２当量を含むクロロホル
ムの５mlの溶液で滴下処理した。添加終了後、氷浴を除
き、２４時間撹拌を続けた。反応混合液をクロロホルム
で１００mlに希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２×
３０ml）と塩水で洗った。有機相を乾燥し（硫酸ナトリ
ウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル
（クロロホルム−メタノール−濃水酸化アンモニウムで
溶出、９８：２：０．２v/v ）によるクロマトグラフィ
ーにより精製し、標記化合物を得た。 ＮＭＲ：構造式と一致し、溶媒の存在を確認した ＨＰＬＣ：２１４ｎＭで＞９４％純粋 ＦＡＢ ＭＳ：６７８（Ｍ⁺ ＋Ｈ） C₃₄H₅₁N₃O₇S₂・０．８CHCl₃ に関する元素分析： 計算値：Ｃ，５４．０４；Ｈ，６．７５；Ｎ，５．４３ 実測値：Ｃ，５４．１１；Ｈ，６．６４；Ｎ，５．４８

【０１１６】実施例５４

【化９８】 エンド（１Ｓ）−１′−（（（２−アミノ−７，７−ジ
メチルビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−１−イル）メチ
ル）スルホニル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，４′−
ピペリジン（６６０mg、２．０５ミリモル）及び（Ｓ）
−３−〔（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕−２
−オキソ−１−ピロリジン−（Ｒ）−２−メチルカルボ
キシコハク酸（８２６．５mg、２．０５ミリモル）を、
窒素下、室温で、乾燥塩化メチレン（２０ml）中、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミドヒドロクロリド（３９２mg、２．０５ミリモル）
及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２７５
mg、２．０５ミリモル）と化合させた。反応混合物のpH
をトリエチルアミンで８．５に調整し、得られた溶液を
１２時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（１５０
ml）で希釈し、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液（２×４０ml）、１０％クエン酸溶液（２×４０m
l）及び塩水で洗浄し、次いで、乾燥させ（硫酸マグネ
シウム）、濃縮させて、粗製生成物を得た。分析的に純
粋な物質を調製ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ヴィダッ
ク（Vydac)Ｃ−１８カラム（４．５×１５０mm、水−ア
セトニトリル−１％トリフルオロ酢酸４５分勾配）を用
いて得た。生成物を含む均一な分画を合わせ、濃縮し
た。残渣を、室温でトリフルオロ酢酸（５０％）を含む
塩化メチレンに溶解した。２時間後、揮発物を減圧下除
去し、トリフルオロ酢酸塩として目的化合物を得た。 ＮＭＲ：構造式と一致し、溶媒の存在を確認 ＨＰＬＣ：＞９７％純粋（２１４mmで） ＦＡＢ ＭＳ：６１５（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析：C₃₄H₄₇F₃N₄O₈S ・０．３H₂O ・０．８ＴＦＡ
に対する計算値 ：Ｃ，５１．５９；Ｈ，５．８８；Ｎ，６．７４ 実測値：Ｃ，５１．５９；Ｈ，５．８９；Ｎ，６．８１

【０１１７】実施例５５

【化９９】 エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−アミノ−７，７−
ジメチルビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−１−イル）メ
チル）スルホニル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，４′
−ピペリジン）（２１６mg、０．５３ミリモル）及びＮ
−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−（３−チエニ
ル）アラニン（１６０mg、０．５９ミリモル）を、窒素
下室温で、乾燥塩化メチレン６ml中１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロ
クロリド（１１３mg、０．５９ミリモル）及び１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（７９mg、０．５９ミリモ
ル）と化合させた。反応混合物のpHでトリエチルアミン
で９に調整した。得られた溶液を１２時間撹拌した。ｔ
−ブチルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−（３−チエニル）
アラニン２０mg，１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド１１mgをさ
らに加え、撹拌し、溶媒のpHを８と９の間に維持しつつ
さらに６時間続けた。反応混合物を塩化メチレン（１５
０ml）で希釈し、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液（２×４０ml）、１０％クエン酸溶液（２×４０
ml）及び塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（硫酸マグネシ
ウム）、濃縮して粗製生成物を得た。分析的に純粋な物
質を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム−メタノール−濃水酸化アンモニ
ウム溶離剤、９５：５：０．５v/v ）を用いて得た。 ＮＭＲ：構造式と一致し、溶媒の存在を確認 ＨＰＬＣ：＞９9 ％純粋（２１４nm） ＦＡＢ ＭＳ：６５６（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析：C₃₅H₄₉N₃O₅S₂・０．５H₂O に対する 計算値：Ｃ，６３．２２；Ｈ，７．５８；Ｎ，６．３２ 実測値：Ｃ，６３．２６；Ｈ，７．５４；Ｎ，６．１０

【０１１８】実施例５６

【化１００】 エンド（１Ｓ）−１′−（（（２−アミノ−７，７−ジ
メチルビシクロ〔２，２，１〕ヘプト−１−イル）メチ
ル）スルホニル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，４′−
ピペリジン）（６７mg、０．１５６ミリモル）及びＮ−
エチルカルボキシメチル−５，５−ジメチル−Ｌ−チア
ゾリジン−４−カルボン酸（５７mg、０．２３ミリモ
ル）を、窒素下室温で、乾燥塩化メチレン５ml中１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミドヒドロクロリド（４４mg、０．２３ミリモル）及び
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３１mg、
０．２３ミリモル）と化合させた。反応混合物のpHをト
リエチルアミンで８．５に調整し、得られた溶液を３時
間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン（５０ml）で希
釈し、得られた溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
（２×４０ml）、１０％クエン酸溶液（２×４０ml）及
び塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）、濃縮して、粗製生成物を得た。分析的に純粋な物
質を調製薄層クロマトグラフィー（２×２０×２０mm、
プレコートSiO₂プレート、ヘキサン−酢酸エチル溶離
剤、２：１ｖ／ｖ）を用いて得た。分析的生成物を固体
として均一形態で分離した。 ＮＭＲ：構造と一致し溶媒の存在を確認した。 ＦＡＢ ＭＳ：６６０（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析、C₃₄H₄₇N₃O₆S₂ ・０．８５H₂O ・０．１EtOAC
に対する計算値： Ｃ、６０．４０； Ｈ、７．５９； Ｎ、６．１４ 実測値：Ｃ、６０．３７； Ｈ、７．３６； Ｎ、６．
１３

【０１１９】実施例５７

【化１０１】 エンド（１Ｓ）−１′−（（（２−アミノ−７，７−ジ
メチルビシクロ〔２.２．１〕ヘプト−１−イル）メチ
ル）スルホニル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，４′−
ピペリジン）（４．０ｇ、９．９ミリモル）及びＮα−
ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−メチオニンスルホン
（２．８４ｇ、１１．９ミリモル）を含む乾燥Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド５０mlの攪拌溶液へベンゾトリア
ゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェイト５．６５ｇ（１
２．８７ミリモル）を加えた。反応混合物のpHをジイソ
プロピルエチルアミンで８．５に調整し、反応混合物を
２３℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下
濃縮して固体を得た。この物質を酢酸エチルに溶解し、
この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×２５m
l）、１０％クエン酸溶液（３×２５ml）及び塩水で順
次洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）濃縮
して２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−〔１
−〔〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）スルホニル〕メ
チル〕−７，７−ジメチルビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
ト−２−イル〕−４−（メチルスルホニル）−ブタンア
ミドを得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール−濃水酸化アンモニウム溶
離剤、９５：５：０．５ｖ／ｖ）により精製し、固体を
得た。この物質を酢酸エチル５０mlに溶解し、得られた
溶液を０℃へ冷却し塩化水素ガスの継続気流で１５分間
処理した。氷浴を除去し反応容器を密栓し攪拌を室温で
さらに４５分継続した。溶媒及び過剰の塩化水素を減圧
下除去して、２−アミノ−Ｎ−〔１−〔〔（２，３−ジ
ヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−イル）スルホニル〕メチル〕−７，７−ジ
メチルビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−４
−（メチルスルホニル）−ブタンアミドヒドロクロリド
をオフホワイト固体として得た（６．５ｇ）。

【化１０２】 ２−アミノ−Ｎ−〔１−〔〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）スルホニル〕メチル〕−７，７−ジメチルビシクロ
〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−４−（メチルスル
ホニル）−ブタンアミドヒドロクロリドをシリカゲル上
でのクロマトグラフィーにかけ（クロロホルム−メタノ
ール−濃水酸化アンモニウム溶離剤、９０：１０：１ｖ
／ｖ）、白色固体を得、これを１％酢酸を含むメタノー
ル１５mlに溶解した。この反応混合物へホルムアルデヒ
ド水溶液３ml及びナトリウムシアノボロヒドリド１．５
６ｇ（２４．８ミリモル）を加えた。得られた反応混合
物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下濃縮し、
残渣を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液間に
分配した。相を分離し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥さ
せ（硫酸ナトリウム）、減圧下濃縮した。粗製生成物を
シリカゲル上でのクロマトグラフィー（クロロホルム−
メタノール−濃水酸化アンモニウム溶離剤、９５：５：
０．５ｖ／ｖ）により精製し、２−ジメチルアミノ−Ｎ
−〔１−〔〔（スピロ〔１Ｈ−インダン−１，４′−ピ
ペリジン〕−１′−イル）スルホニル〕メチル〕−７，
７−ジメチルビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イ
ル〕−４−（メチルスルホニル）−ブタンアミドを得
た。 ＮＭＲ：構造と一致し、溶媒の存在を確認した； ＨＰＬＣ：＞９８％純粋（２１４nM）； ＦＡＢ ＭＳ：５９４（Ｍ⁺ ＋Ｈ）； 元素分析 C₃₀H₄₇N₃O₅S₂ ・０．１CHCl₃に対する計算値： Ｃ、５９．６７； Ｈ、７．８４； Ｎ、６．９４ 実測値：Ｃ、５９．９０； Ｈ、７．２４； Ｎ、６．
９３

【０１２０】実施例５８

【化１０３】 乾燥脱気Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中（１
Ｓ）−１′−（（（２−エキソヒドロキシ−２−エンド
−アミノメチル−７，７−ジメチルビシクロ〔２．２．
１〕ヘプト−１−イル）メチル）スルホニル）スピロ
（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン）（３００m
g、０．６９４ミリモル）の攪拌溶液へ室温でＮ−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−Ｓ−メチル−Ｌ−システィン
（２１２mg、０．８３２ミリモル）及びベンゾトリアゾ
ール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホ
ニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ）（３９８
mg、０．９０２ミリモル）を加えた。得られた反応混合
物を湿気から保護し、pHをジイソプロピルエチルアミン
で８〜９に調整した。２４時間後、全ての揮発成分を減
圧下除去し、残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶
液間に分配した。相を分離し有機相を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液（３×４０ml）及び塩水で洗浄し、次いで乾
燥させ（硫酸マグネシウム）濃縮した。粗製生成物をシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン−
酢酸エチル溶離剤、３：１Ｖ／Ｖ）、目的化合物を得
た。 ＮＭＲ：構造と一致し、溶媒の存在を確認した； ＨＰＬＣ：＞９８％純粋（２１４nM）； ＦＡＢ ＭＳ：６５０（Ｍ⁺ ＋Ｈ）； 元素分析 C₃₃H₅₀N₃O₆S₂ に対する計算値： Ｃ、６１．０７； Ｈ、７．７１； Ｎ、６．４７ 実測値：Ｃ、６１．２４； Ｈ、７．９８； Ｎ、６．
１３

【０１２１】実施例５９

【化１０４】 乾燥脱気Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ml中（１Ｓ）
−１′−（（（２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−
アミノメチル−７，７−ジメチルビシクロ〔２．２．
１〕ヘプト−１−イル）メチル）スルホニル）スピロ
（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン）（１２５m
g、０．３１１ミリモル）の攪拌溶液へ室温でＳ−ヒダ
ントイン酢酸（５９mg、０．３７２ミリモル）及びベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯ
Ｐ）（１７８mg、０．４０４ミリモル）を加えた。得ら
れた反応混合物を湿気から保護し、pHをジイソプロピル
エチルアミンで８〜９に調整した。２４時間後、全ての
揮発成分を減圧下除去し、残渣を酢酸エチル（１００m
l）と炭酸水素ナトリウム溶液間に分配した。相を分離
し有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×４０ml）
及び塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）濃縮した。粗製生成物を初めにシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ（クロロホルム−メ
タノール溶離剤、９６：４ｖ／ｖ）、半精製物質を得、
これをシリカゲル上での調製的厚層クロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール−濃水酸化アンモニウム溶
離剤、９６：４：０．４ｖ／ｖ）にかけ、及びエーテル
−石油エーテルで摩砕して白色固体として目的化合物を
得た。 ＮＭＲ：構造と一致し、溶媒の存在を確認した； ＦＡＢ ＭＳ：５４３（Ｍ⁺ ＋Ｈ）； 元素分析 C₂₈H₄₈N₄O₅Sに対する計算値： Ｃ、６１．９６； Ｈ、７．００； Ｎ、１０．３２ 実測値：Ｃ、６１．７０； Ｈ、７．３６； Ｎ、１
０．０９

【０１２２】実施例６０

【化１０５】 （１Ｓ）−１′−（（（７，７−ジメチル−（２−エン
ドアミノ）−ビシクロ〔２．２．１〕−ヘプト−１−イ
ル）−メチル）スルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン）（３．４７ミリモル）及び４−
ニトロフェニルクロロホルメート（３．６４ミリモル）
をＴＨＦ中で化合させた。反応混合物をトリエチルアミ
ン（４．５４ミリモル）で処理し、３時間攪拌した。反
応混合物を濃縮乾固し、得られた残渣を塩化メチレン中
１％エチルアセテートで溶離しつつ、シリカゲルカラム
により精製した。生成物分画を合わせ、真空下、濃縮乾
固した。（１Ｓ）−１′−（（（７，７−ジメチル−
（４−ニトロフェニルオキシカルボニル−２−エンドア
ミノ）−ビシクロ〔２．２．１〕−ヘプト−１−イル）
−メチル）−スルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジンをエーテルから白色固体として得
た。（１Ｓ）−１′−（（（７，７−ジメチル−２−エ
ンド−（４−ニトロフェニルオキシカルボニルアミノ）
−ビシクロ−〔２．２．１〕−ヘプト−１−イル）−メ
チル）スルホニル）スピロ（１Ｈ−インデン−１，４′
−ピペリジン）（０．２７８ミリモル）及び（ベンジル
オキシカルボニル）ピペラジン酸（piperazic acid）
（０．３３４ミリモル）をＤＭＦ中で化合させた。反応
混合物をトリエチルアミン（０．４０１ミリモル）で処
理し、２時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、得ら
れた残渣をCH₂Cl₂中に溶解した。この溶液をシリカゲル
カラム上におき、溶離はCH₂Cl₂中５％メタノール、次い
でCH₂Cl₂／メタノール／酢酸、９６／４／０．４で行っ
た。生成物分画を合わせ蒸発乾固させた。目的化合物を
エーテルから白色固体として得、真空下一晩乾燥させ
た。 ｍ．ｐ．：９０〜１２０℃ ＮＭＲ ：構造と一致 ＨＰＬＣ：＞９８％純粋 ＭＳ ：Ｍ−−＞Ｈ⁺ ＝６９３．６ ＣＨＮ ：C₃₇H₄₈N₄O₇S ・０．２０モル C₄H₁₀O・０．
２５モルH₂O に対する計算値 Ｃ、６３．７４； Ｈ、７．１５； Ｎ、７．８７ 実測値：Ｃ、６３．７８； Ｈ、７．０８； Ｎ、７．
８１

【０１２３】実施例６１

【化１０６】 （１Ｓ）−１′−（（（７，７−ジメチル−２−エンド
−（４−ニトロフェニルオキシカルボニルアミノ）−ビ
シクロ−〔２．２．１〕−ヘプト−１−イル）メチル）
スルホニル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，４′−ピペ
リジン）（０．１９３ミリモル）、トリエチルアミン
（０．２９ミリモル）及び３−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノメチル）ピペリジン（０．２１２ミリモル）
（（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン酸に替え
て）を用いて実施例６０第二パラグラフの方法を行っ
た。クロマトグラフィーにおける溶離は、CH₂Cl₂中５％
エーテルで、CH₂Cl₂中１０％エーテルで、次いでCH₂Cl₂
中１％メタノールで行った。目的化合物をエーテルから
得、真空下一晩乾燥させた。 ｍ．ｐ．：９５〜１０５℃ ＮＭＲ ：構造と一致 ＨＰＬＣ：＞９７％純粋 ＭＳ ：Ｍ＋Ｈ⁺ ＝６４３．４ ＣＨＮ ：C₃₅H₅₄N₄O₅S ・０．２０H₂O に対する計算値 Ｃ、６５．０２； Ｈ、８．４８； Ｎ、８．６７ 実測値：Ｃ、６４．９８； Ｈ、８．４３； Ｎ、８．
８６

【０１２４】実施例６２エンド−（１Ｓ）−１′−
（（（２−（Ｌ−４（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
グルタルアミル）アミノ−７，７−ジメチルビシクロ
〔２．２．１〕ヘプト−１−イル）−メチル）−スルホ
ニル）スピロ−（１Ｈ）−インダン−１，４′ピペリジ
ン

【化１０７】 ジメチルホルムアミド（１ml）中エンド−（１Ｓ）−
１′−（（（２−アミノ−７，７−ジメチルビシクロ
〔２．２．１〕ヘプト−１−イル）−メチル）−スルホ
ニル）スピロ−（１Ｈ）−インダン−１，４′−ピペリ
ジン（５０mg、０．１２５ミリモル）、Ｌ−４（ｔ−ブ
トキシカルボニル）グルタル酸（glutaramicacid ）
（３４mg、０．１４ミリモル）、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロ
リド（３０mg、０．１５ミリモル）及び１−ヒドロキシ
ベンズトリアゾールヒドレート（２０mg、０．１５ミリ
モル）を窒素下オーブン乾燥フラスコ（５０ml）中にお
いて溶解した。トリエチルアミン（５０μｌ）を加え白
色固体を分離した。１時間攪拌の後溶媒を減圧下除去し
た。残渣をエーテル：塩化メチレン（３：１）中に溶解
した。不透明溶液を炭酸水素ナトリウム（飽和、水
性）、水、硫酸水素カリウム（１０％、水性）及び塩水
で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機物
質を濾過し濃縮した。塩化メチレン：メタノール（９：
１）を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによ
り生成物を得、溶媒を蒸発させ、油状物として単離し
た。ヘキサン：エーテルを加え、減圧下除去して標題化
合物を白色泡状物として生成した。 ＨＰＬＣ：＞９９％ ＭＳ ：Ｍ＋Ｈ⁺ ＝６３１．３ ＮＭＲ ：構造と一致 C₃₃H₅₀N₄O₆S ・０．５ＤＭＦ・０．５H₂O についての分
析 計算値：Ｃ、６１．２６； Ｈ、８．１２； Ｎ、９．３２ 実測値：Ｃ、６１．２７； Ｈ、８．０５； Ｎ、９．３１

【０１２５】実施例６３ エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−（４（イミダゾー
ル−２−エチルアセチル）アミノ−７，７−ジメチルビ
シクロ〔２．２．１〕ヘプト−１−イル）−メチル）ス
ピロ（１Ｈ）−インダン−（１，４′）ピペリジンヒド
ロクロリド

【化１０８】 工程１：エンド−（１Ｓ）−１′−（（（２−４（３−
メチルベンジルオキシ）イミダゾール）−２（エチルア
セチル）アミノ−７，７−ジメチルビシクロ−〔２．
２．１〕ヘプト−１−イル）−メチル）−スルホニル）
スピロ（１Ｈ）−インダン（１，４′）−ピペリジン 窒素下、過乾燥フラスコ（５０ml）中にジメチルホルム
アミド（４ml）を入れた。エンド（１Ｓ）−１′−
（（２−アミノ−７，７−ジメチルビシクロ〔２．２．
１〕ヘプト−１−イル）−メチル）スルホニル）スピロ
（１Ｈ）−インダン−（１，４′）−ピペリジン（３０
０mg、０．７４ミリモル）、４（３−メチルベンジルオ
キシ）イミダゾール−２−エチル酢酸（２１９mg、０．
８ミリモル）、１−エチル−３−メチル−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（１
５３mg、０．８ミリモル）及び１−ヒドロキシベンズト
リアゾールヒドレート（１０８mg、０．８３ミリモル）
を加え、混合物を溶解が完了するまで攪拌した。トリエ
チルアミン（４００μｌ）を加え、溶液を塩基性とし
（pH９）、固体を分離した。室温で一晩攪拌の後、溶媒
を減圧下除去した。得られたガム状物を塩化メチレン：
エーテル（１：３）中に溶解し、不透明溶液を炭酸水素
ナトリウム（飽和、水性）及び塩水で抽出した。有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶液を濾過し濃縮
した。生成物を塩化メチレン：メタノール：水酸化アン
モニウム（９：１：１）を溶媒として用いるシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物
分画を濃縮し、白色泡状物として標題化合物を得た。 ＨＰＬＣ：＞９５％（４２％＋５３％） ＭＳ ：Ｍ＋Ｈ⁺ ＝６５９．３ ＮＭＲ（CDCl₃ ）：構造と一致 C₃₈H₅₀N₄O₄S ・０．６５H₂O についての分析 計算値：Ｃ、６８．０５； Ｈ、７．７１； Ｎ、８．３６ 実測値：Ｃ、６８．０３； Ｈ、７．８７； Ｎ、８．６０ 無水エタノール（２０ml）−酢酸（５ml）中エンド（１
Ｓ）−１′−（（（２−４−（３−メチルベンジルオキ
シイミダゾール）−２−エチルアセチルアミノ）−７，
７−ジメチルビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−１−イ
ル）−メチル）−スルホニル）スピロ−（１Ｈ）−イン
ダン−（１，４′）ピペリジン（５０mg、０．０７６ミ
リモル）の溶液に窒素をバブルした。５分後、１０％Ｐ
d ／Ｃ（５０mg）を加え、混合物を一晩５５psi で水素
化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下濃縮乾
固した。残渣を溶媒として塩化メチレン、メタノール、
水酸化アンモニウム（９：１：１）を用いるシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物
分画を集め濃縮した。ガム状物を塩化メチレンに再溶解
しガラス濾過器により濾過した。溶液を濃縮した後、残
渣を酢酸エチル（５ml）中に溶解した。溶液を０℃に冷
却し、塩化水素ガスで飽和させた（５分間のバブリン
グ）。溶媒を減圧下除去し、エーテルを加え除去して白
色固体として標題化合物を得た。 ＨＰＬＣ：＞９０％（４２％＋４５％） ＭＳ ：Ｍ＋Ｈ⁺ ＝５３９．２（遊離塩基） ＮＭＲ（CDCl₃ ）：構造と一致 C₃₀H₄₂N₄O₃S ・HCl ・０．２５エーテル・１３０H₂O に
ついての分析 計算値：Ｃ、６０．３３； Ｈ、７．８６； Ｎ、９．０８ 実測値：Ｃ、６０．３３； Ｈ、７．４８； Ｎ、９．０４

【０１２６】実施例６４

【化１０９】 ＤＭＦ（１０ml）中実施例Ａの生成物（５００mg、１．
２４ミリモル）の攪拌溶液へ２−（１−ベンジルオキシ
メチルイミダゾリ−５−イル）−４−メチルスルホニル
ブタン酸の HCl塩（５０６mg、１．３０ミリモル）、DI
EA（０．７０ml、４．０ミリモル）及びＢＯＰ（６００
mg、１．３５ミリモル）を加えた。周囲温度で１４時間
攪拌の後、溶媒を減圧下除去した。残渣をEtOAc （７５
ml）中に溶解し、水性NaHCO₃（３×５０ml）で洗浄し
た。有機相を乾燥させ（MgSO₄ ）、濾過し、溶媒を減圧
下除去した。ベンジルオキシメチル保護基をEtOH−HOAc
（１０ml）の４：１溶液に残渣を溶解し、水素１気圧下
で２４時間パラジウムブラック（７５mg）上で水素化す
ることにより除去した。触媒をセライトを通して濾過に
より除去し、濾液溶媒を減圧下除去した。残渣を溶離剤
として体積混合比５０：５０：７のCHCl₃ 、EtOAc 、及
び４％ NH₄OH−MeOHを用いる加圧シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。二つのジアステレオマ
ーが得られ、各々を１％ＴＨＦを含有する水より凍結乾
燥した。目的化合物は低Ｒｆ値の異性体である。 高Ｒｆ値異性体： 分析：（C₃₁H₄₄N₄O₅S₂）・１．０ＴＦＡ・１．１H₂O 計算値：Ｃ、５２．４５； Ｈ、６．２４； Ｎ、７．３７ 実測値：Ｃ、５２．６９； Ｈ、６．１２； Ｎ、７．３２ ＴＬＣ：Ｒｆ０．３３（５０：５０：７ CHCl₃ ：EtOA
c：４％ NH₄OH−MeOH） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間８．９６分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ ６１７（Ｍ⁺ ＋Ｈ） ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭHz、CDCl₃ ）：遊離塩基：ｄ
７．７０（ｓ．１Ｈ）、７．５５（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、
７．１５−７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．００（ｓ．１
Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、
１．００（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｓ．３Ｈ） 低Ｒｆ値異性体： 分析：（C₃₁H₄₄N₄O₅S₂）・１．０TFA ・１．３H₂O 計算値：Ｃ、５２．５５； Ｈ、６．３６； Ｎ、７．４３ 実測値：Ｃ、５２．８９； Ｈ、６．１３； Ｎ、７．４３ ＴＬＣ：Ｒｆ０．２８（５０：５０：７ CHCl₃ ：EtOA
c：４％ NH₄OH−MeOH） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間９．１５分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ ６１７（Ｍ⁺ ＋Ｈ） ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭHz、CDCl₃ ）：遊離塩基：ｄ
７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、
７．１５−７．２５（ｍ，４Ｈ）、６．９８（ｓ，１
Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、
１．００（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）

【０１２７】実施例６５

【化１１０】 CHCl₃ （１００ml）中実施例Ａの生成物（１．１０ｇ、
２．７４ミリモル）の０℃での攪拌溶液へDIEA（０．７
５ml、４．３ミリモル）及びベンジルクロロホルメート
（０．５１ｇ、３．０ミリモル）を加えた。溶液を０℃
で１時間攪拌し、次いで周囲温度で１４時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を１０：１MeOH− NH₄
OHの２５ml溶液に溶解した。混合物を減圧下濃縮し、残
渣をCHCl₃ （１００ml）に溶解し５％水性 HCl（２×５
０ml）及び水性NaHCO₃（１００ml）で洗浄した。有機相
を乾燥させ（MgSO₄ ）濾過し溶媒を減圧下除去した。残
渣を溶離剤として１：４EtOAc −ヘキサンを用いる加圧
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
ベンジルウレタンを白色泡状物として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．４０（１：３ EtOAc ：ヘキサン） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間１２．２５分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ ５３７（Ｍ⁺ ＋Ｈ） ＤＭＦ（２０ml）中ベンジルウレタン（１．２５ｇ、
２．３３ミリモル）の０℃での攪拌溶液へヨードメタン
（０．４３５ml、７．００ミリモル）及び水素化ナトリ
ウム（鉱油中６０％分散物の０．１４０mg、３．５０ミ
リモル）を加えた。溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで
周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物をHOAc（１m
l）で処理し、溶媒を減圧下除去した。残渣をEtOAc
（１００ml）に溶解し、水性NaHCO₃（２×５０ml）で洗
浄した。有機相を乾燥させ（MgSO₄ ）を濾過し、溶媒を
減圧下除去した。残渣を溶離剤として１：５EtOAc −ヘ
キサンを用いる加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。Ｎ−メチルベンジルウレタンを白色
泡状物として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．３０（１：４ EtOAc ：ヘキサン） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間１２．７１分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ ５５１（Ｍ⁺ ＋Ｈ） ９６：４MeOH−HCO₂H （２５ml）中Ｎ−メチルベンジル
ウレタン（１．００ｇ、１．８２ミリモル）のアルゴン
パージ溶液（攪拌された）へ、パラジウムブラック
（０．３７ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６
時間攪拌した。触媒をセライトによる濾過により除去
し、濾液溶媒を減圧下除去した。残渣を溶離剤として９
５：５：０．５CHCl₃ ：MeOH： NH₄OHを用いる加圧シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ−
メチルエンド−アミン生成物を白色泡状物として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．３５（９２：８：０．８ CHCl₃ ：Me
OH： NH₄OH） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間７．８８分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ ４１７（Ｍ⁺ ＋Ｈ） CHCl₃ （５０ml）中、Ｎ−メチルエンド−アミン（０．
６５０ｇ、１．５６ミリモル）の攪拌溶液へＮａ−Ｂｏ
ｃ−Ｌ−メチオニンスルホンの酸フッ化物（５１０mg、
１．８０ミリモル）及びDIEA（０．３５ml、２．０ミリ
モル）を加えた。混合物を周囲温度で４８時間攪拌し、
次いで１０％クエン酸水溶液（２×３０ml）、水（３０
ml）及び水性NaHCO₃（２×３０ml）で抽出した。有機相
を乾燥させ（MgSO₄ ）濾過し、溶媒を減圧下除去した。
残渣をCH₂Cl₂（１０ml）に溶解し、溶液へＴＦＡ（６m
l）を加えた。混合物を周囲温度で１．５時間攪拌し
た。溶媒を減圧下除去し、残渣を０．１％ＴＦＡを含有
する水−アセトニトリルグラジェントを用いる調製逆相
ＨＰＬＣにより精製した。目的化合物のTFA 塩を凍結乾
燥粉末として得た。 分析：（C₂₉H₄₅N₃O₅S₂）・０．４ＴＦＡ・０．５EtOAc 計算値：Ｃ、５７．０４； Ｈ、７．４４； Ｎ、６．２８ 実測値：Ｃ、５７．０４； Ｈ、７．５５； Ｎ、６．２８ ＴＬＣ：Ｒｆ０．１８（９５：５：０．５ CHCl₃ ：Me
OH：NH₄OH ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間９．８０分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ ５８０（Ｍ⁺ ＋Ｈ） ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭHz、CDCl₃ ）：ｄ ７．１５−
７．２５（ｍ，４Ｈ）、５．２０（ｍ，２Ｈ）、３．１
７（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、１．０６
（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）

【０１２８】実施例６６ エタノール（２０ml）中エンド−（１Ｓ）−１′
（（（２−アミノ−７，７−ジメチルビシクロ〔２．
２．１〕−ヘプト−１−イル）−メチル）−スルホニ
ル）スピロ（１Ｈ−インダン−１，４′−ピペリジン
（９４mg、０．１７ミリモル）の攪拌溶液へＮ−（３−
ブロモプロピル）−フタルイミド（６９mg、０．２５５
ミリモル）、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．
０４４ml、０．２５５ミリモル）を加えた。温度を次い
で５０℃に加温した。約１８時間後溶液を冷却し、次い
で減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン（１５０ml）に
溶解し１Ｍ ＨＣｌ（２×１５０ml）で洗浄し次いで硫
酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮させた。フラッシュクロ
マトグラフィー（塩化メチレン中５％メタノール）によ
る精製により白色固体として目的化合物（４５mg、４０
％）を得た。 分 析：（C₃₉H₅₀N₄O₆S)・０．１０H₂O ・０．１５CH₂Cl₂ 計算値：Ｃ、６５．５４； Ｈ、７．１０； Ｎ、７．８１ 実測値：Ｃ、６５．５２； Ｈ、７．０９； Ｎ、７．７１ ＨＰＬＣ（ヴィダック（Vydac)Ｃ１８カラム；０．１％
ＴＦＡを含む９５／５から／１００ Ｈ２０／CH₃CN の
グラジェント、１５分勾配、流速＝１．５ml／分） Ｒｔ＝１３．８１分、純度＝１００％ ¹ Ｈ ＮＭＲ：構造と一致 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０３（Ｍ⁺ ＋Ｈ）

【０１２９】上記に具体的にあげられた化合物に加え
て、本発明の化合物はさらに以下の表において説明され
る。これらの化合物は上記反応スキーム及び実施例にお
いて記載された合成経路及び方法により合成され、それ
らの変形は当業者にとってよく知られたことであり、不
必要な実験を必要としない。以下の表にあげられた全て
の変形体は、以下の一般式に関連するものである。

【化１１１】

【０１３０】

【化１１２】

【化１１３】

【化１１４】

【化１１５】

【化１１６】

【化１１７】

【化１１８】

【化１１９】

【化１２０】

【化１２１】

【化１２２】

【化１２３】

【化１２４】

【化１２５】

【化１２６】

【０１３１】

【化１２７】

【化１２８】

【化１２９】

【化１３０】

【化１３１】

【化１３２】

【０１３２】ラジオリガント結合アッセイ 子宮オキシトシン（ＯＴ）レセプターへの〔 ³Ｈ〕ＯＴ
（〔チロシル、３，５−〔 ³Ｈ〕ＯＴ：３０−６０Ｃｉ
／ミリモル；ニューイングランドヌクレア、（Nuclear
）ボストン、ＭＡ）の高アフィニティ結合は、ジエチ
ルスチルベストロールジプロピオネート（ＤＥＳ）−処
理（０．３mg／kg、ｉｐ；１８−２４）ラットから得ら
れた子宮の精製膜調製物を用いるアッセイ^* に基づくも
のである。コンペティション（競合）についての研究
は、アッセイ緩衝液（５０mMトリス−HCl、５mM MgCl
₂ 及び０．１％ＢＳＡ、pH７．４）中、１nM〔 ³Ｈ〕Ｏ
Ｔを用いて、平衡状態下で（６０分、２２℃）行なわれ
た。非特異的結合（全結合の１０％）を１mM非ラベルＯ
Ｔを用いて決定し、結合反応を細胞ハーベスター（モデ
ル７０１９、スカトロン、インク、スターリング（Skat
ron 、Inc. Sterling）、ＶＡ）を用いて、ガラス繊維
フィルターによる濾過により終結させた。オスラット肝
臓（ＡＶＰ−Ｖ₁ 部位）又は腎臓髄質（ＡＶＰ−Ｖ₂部
位）の粗製膜調製物に結合する〔 ³Ｈ〕バソプレシン
（ＡＶＰ）（〔フェニルアラニル−３，４，５− ³Ｈ〕
ＡＶＰ；８０−９０Ｃｉ／ミリモル；ニューイングラン
ドヌクレア）の測定は、ブトレン等（Butlen、et al.）
^**の方法により行なった。競合アッセイをアッセイ緩衝
液（１００mMトリス−ＨＣｌ、５mM MgCl₂ 、０．１％
ＢＳＡ、５０mMフェニルメチルスルホニルフルオリド及
び５０mg／mlバクトラシン、pH８．０）中１nM〔 ³Ｈ〕
ＡＶＰ（肝臓）又は２nM〔 ³Ｈ〕ＡＶＰ（腎臓）を用い
て平衡状態（３０分、３０℃）下で行なった。非特異的
結合（全結合の５〜１０％）を１０mM非ラベルＡＶＰを
用いて測定し結合反応を〔 ³Ｈ〕ＯＴ結合アッセイにつ
いての上記濾過により終結させた。Ｋｉ値を飽和結合ア
ッセイ（〔 ³Ｈ〕ＯＴ（子宮）、０．７nM；〔 ³Ｈ〕Ａ
ＶＰ（肝臓）、０．４nM；〔 ³Ｈ〕（腎臓）、１．４n
M）から得られたＫｄ値を用いてＩＣ₅₀値（Ｋｉ＝ＩＣ
₅₀／１＋ｃ／Ｋｄ）^*** の３−６の異なる測定から各々
の化合物について得た。

【０１３３】本発明は、その一定の好ましい態様につい
て記載し、説明するものであるが、当業者は、種々の変
更、修飾及び置換が本発明の意図及び範囲を逸脱するこ
となく、ここに行なわれることができることを認識する
であろう。例えば上記に説明されたごとき、好ましい投
与量以外の有効投与量は、プレターム（preterm ）分娩
の予防のために、治療される哺乳動物の応答性に対する
重要な変形として応用可能であり、又、上記に示された
本発明の化合物についての他の指摘について応用可能で
ある。同様に観察された特異的薬理応答は、薬剤キャリ
ア、調剤形及び用いられる投与方法のいかんにかかわら
ず、選択された特定の活性化合物に従い依存して変化し
うる。そういった予期できるバリエーション又は結果に
おける相異は、本発明の目的及びプラクティスに従い意
図されるものである。従って本発明は、前記特許請求の
範囲の範囲によってのみ限定されるものであり、特許請
求の範囲は適当である限り広く解釈されるものである。 ＊ フチス、Ａ−Ｒ；フチス，Ｆ；ソロフ，ＭＳ、１９
８５年（Fuchs,A-R：Fuchs, F； Soloff, MS.１９８５)
J. Clin. Endocrinol.Metab.６０：３７ ＊＊ ブトレン，Ｄ；ギロン，Ｇ；ラジェリソン，Ｒ．
Ｍ．；ジャード，Ｓ；ソーヤー，Ｗ，Ｈ，；マンニン
グ，Ｍ、１９７８年（Butlen, D ; Guillon, G；Rajeri
son, R.M.；Jard, S ；Sawyer, W.H. ;Manning, M. １
９７８） Mol Pharmacol １４：１００６． ＊＊＊ チェング、Ｙ−Ｃ；プルソフ，Ｗ．Ｈ．；１９
７３年（Cheng,Y-C；Prusoff, W.H.；１９７３） Bioch
em Pharmacol ２２：３０９９．

フロントページの続き (72)発明者 ベン イー．エヴアンス アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴアニ ア，ランスデール，パーキオメン アヴエ ニユー 501 (72)発明者 ロジヤー エム．フレイデインガー アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴアニ ア，ランスデール，ニユーポート レーン 744 (72)発明者 ケヴイン ギルバート アメリカ合衆国，19503 ペンシルヴアニ ア，バリー，エルム ストリート 665 (72)発明者 ドウグ ダブリユ．ホツブス アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴアニ ア，ランスデール，ガーフイールド アヴ エニユー 843 (72)発明者 ジヨージ エフ．ランデル アメリカ合衆国，19442 ペンシルヴアニ ア，ブルー ベル，ホーヴアー ロード 817 (72)発明者 ダグラス ジエー．プテイボーン アメリカ合衆国，18914 ペンシルヴアニ ア，チヤルフオント，ヒツコリー レーン 69 (72)発明者 ケネス イー．リツトル アメリカ合衆国，18054 ペンシルヴアニ ア，グリーン レーン，オールド ウツズ ロード 1955

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記構造式の化合物： 【化１】 及びその医薬上許容される塩 〔上記式中：ＸはＣ＝Ｏ CH₂ PO₂H Ｏ PO₂H−OY（ＹはＣ_1-10アルキルである） Ｓ SO SO₂ Ｏ Ｃ−NH−又はSO₂NH である；ｍは１〜３の整数である；
   ｎは０〜２の整数である；ｐは０〜２の整数である；ｑ
   は０〜１の整数である；ｒは０〜５の整数である；Ｒ¹
   及びＲ² は各々独立して 水素 ハロゲン ヒドロキシ Ｃ_1-10アルキル Ｃ_1-10アルコキシ又はトリフルオロメチルである；Ｒ³
   は水素 ハロゲン ヒドロキシ又はオキソである；但しＲ³ がオキソである
   場合、２，３結合は飽和されている；Ｒ⁴ は水素 フェニル又はＣ_1-15アルキルである；Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は各
   々独立して 水素 Ｃ_1-10アルキル又はＣ_1-10ヒドロキシアルキルである；
   更にＲ⁵ 及びＲ⁶ は一緒になって オキソ 縮合フェニル又は非置換もしくは置換Ｃ_3-6 シクロアル
   キルを形成している （上記置換基は ヒドロキシ Ｃ_1-10アルキル Ｃ_1-10ヒドロキシアルキル Ｃ_1-10アルコキシ又はＣ_1-10アルコキシアルコキシアル
   コキシアルキルである）；Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は各々独
   立して 水素 非置換もしくは置換Ｃ_1-10アルキル （上記置換基は シアノ（Ｃが２〜１０である場合） ヒドロキシ カルボキシ Ｃ_1-10アルコキシ Ｃ_1-10アルコキシカルボニル又は１つのヘテロ原子を有
   する非置換もしくは置換５員ヘテロ環 （上記ヘテロ原子はＮである；上記置換基は オキソ アミノ Ｃ_1-10アルキルアミノ Ｃ_1-10カルボキシアルキルカルボニルアミノ Ｃ_1-10ジカルボキシアルキルアミノ又はＣ_1-10ジアルコ
   キシカルボニルアルキルアミノである）である） Ｃ_1-10ジアルキル Ｃ_7-10アルコキシ Ｃ_1-10アルコキシカルボニル Ｃ_1-10アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル 縮合フェニル シアノ Ｃ_2-10シアノアルキル ホスフェート Ｃ_1-10アルキル置換ホスホネート サルフェート Ｃ_1-10アルキル置換スルホネート ハロゲン置換Ｃ_1-10アルキル置換スルホネート 【化２】 （Ｒ¹⁰は水素 Ｃ_1-10アルキルスルホニル Ｃ_1-10アルカリールスルホニル Ｃ_1-10アラルキルスルホニル Ｃ_1-10アルコキシアリールスルホニル アミノスルホニル Ｃ_1-10アルキルアミノスルホニル Ｃ_1-10ジアルキルアミノスルホニル 非置換もしくは置換Ｃ_3-15シクロアルキルアルキル、ビ
   シクロアルキルもしくはトリシクロアルキル（置換基は
   オキソである）又は非置換もしくは置換Ｃ_3-15シクロア
   ルキルアルキル、ビシクロアルキルもしくはトリシクロ
   アルキル（置換基はオキソ、オキシム又はヒドロキシで
   ある）で置換されたスルホニルである）；Ｒ¹¹は水素 Ｃ_1-10アルキル Ｃ_1-10カルボキシアルキル又はＣ_1-10アルコキシカルボ
   ニルアルキルである） 【化３】 （Ｒ¹¹は前記と同義である；Ｒ¹²は水素 アミノ Ｃ_1-10アルキルアミノ 非置換もしくは置換Ｃ_1-10アルキル （上記置換基は 非置換もしくは置換Ｃ_4-8 シクロアルキル（置換基はヒ
   ドロキシ又はカルボキシである） Ｃ_10-15 ビ及びトリシクロアルキル ハロゲン ヒドロキシ カルボキシ オキソ オキシム Ｃ_1-10アルキルチオ Ｃ_1-10アルキルスルフィニル Ｃ_1-10アルキルスルホニル Ｃ_1-10アルコキシカルボニル １、２、３もしくは４のヘテロ原子又は部分を有する非
   置換もしくは置換４、５、６又は７員ヘテロ環（ヘテロ
   原子又は部分はＮ、Ｓ、SO、SO₂ 又はＯである；置換基
   は Ｃ_1-10アルキル Ｃ_1-10アラルキル Ｃ_1-10アラルコキシ Ｃ_1-10アルカリール アミノ Ｃ_1-10アルキルアミノ Ｃ_1-10ジアルキルアミノ オキソ オキシム 縮合フェニル Ｃ_1-10アルコキシカルボニル Ｃ_1-10アルキルカーボネート Ｃ_1-10アルキルウレイド Ｃ_1-10アルキルカルバメート又は１、２、３もしくは４
   のヘテロ原子を有する非置換もしくは置換５、６又は７
   員ヘテロ環（ヘテロ原子はＮ、Ｏ又はＳである；置換基
   はオキソ又は縮合フェニルである）である。） 非置換もしくは置換フェニル （上記置換基は ハロゲン ヒドロキシ カルボキシ Ｃ_1-10アルキル Ｃ_1-10カルボキシアルキル Ｃ_1-10アルコキシ サルフェート又は１、２、３もしくは４のヘテロ原子を
   有する５、６もしくは７員ヘテロ環（ヘテロ原子はＮ、
   Ｏ又はＳである）である） アミノ アミノカルボニル Ｃ_1-10ジアルキルアミノカルボニル Ｃ_1-10アルキルアミノ Ｃ_1-10ジアルキルアミノ Ｃ_1-10アルキルカルバメート Ｃ_1-10アルキルカーボネート Ｃ_1-10アルキルウレイド Ｃ_1-10アラルキルカルバメート 非置換もしくは置換アリールオキシ（置換基はアミノ、
   Ｃ_1-10アルキル又はＣ_1-10アミノアルキルである） Ｃ_1-10アラルキルオキシ 非置換もしくは置換Ｃ_1-10アルカリールオキシ（置換基
   はＣ_1-10アルキルカルバメートである） Ｎ，Ｎ−Ｃ_1-10アルキル−Ｃ_1-10カルボキシアルキル又
   はＮ，Ｎ，Ｎ−Ｃ_1-10ジアルキル−Ｃ_1-10アルコキシカ
   ルボニルアルキルである） 非置換もしくは置換Ｃ_3-8 シクロアルキル（置換基はＣ
   _1-10アルキル又はカルボキシである） Ｎ，Ｎ−Ｃ_1-10ジアルキル 非置換もしくは置換Ｃ_7-15ビシクロアルキルもしくはト
   リシクロアルキル（置換基はカルボキシである） Ｃ_1-10アルコキシ 非置換もしくは置換フェニル （上記置換基は アミノ ハロゲン Ｃ_1-10アルキル Ｃ_1-10アルコキシ ニトロ フェニルカルボニル又は１、２、３もしくは４のヘテロ
   環原子を有する非置換もしくは置換５、６もしくは７員
   ヘテロ環（ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳである；置換基は
   オキソである）である） １、２、３もしくは４のヘテロ原子又は部分を有する非
   置換もしくは置換４、５、６、７もしくは８員モノ又は
   ビシクロヘテロ環（ヘテロ原子又は部分はＮ、Ｏ、Ｓ、
   SO又は SO₂である；置換基は オキソ ヒドロキシ カルボキシ アミノ Ｃ_1-10カルボキシアルキル Ｃ_1-10アルキル Ｃ_1-10アルコキシ Ｃ_1-10アラルコキシ Ｃ_1-10アルカリールオキシ Ｃ_1-10アルコキシカルボニル Ｃ_1-10アルコキシカルボニルアミノ Ｃ_1-10アルコキシカルボニルアルキル Ｃ_1-10アラルコキシカルボニル又は置換もしくは非置換
   アリール（置換基はＣ_1-5 アルキル、カルボキシ又はハ
   ロゲンである）である）である）である；更にＲ⁷ 及び
   Ｒ⁸ は一緒になって２、３もしくは４のヘテロ原子を有
   する５、６もしくは７員ヘテロ環（ヘテロ原子はＮ、Ｏ
   又はＳである）-(CH₂)_r -CO-NH-R¹³（Ｒ¹³は Ｃ_1-10アルキル Ｃ_1-10アミノアルキル Ｃ_1-10アルコキシカルボニルアルキル Ｃ_1-10カルボキシアルキル又は１もしくは２のヘテロ原
   子を有する８員ビシクロヘテロ環（ヘテロ原子はＮであ
   る）である） -(CH₂)_r NH-CO-NH-R¹⁴（Ｒ¹⁴は水素 置換もしくは非置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_7-15ビもしくは
   トリシクロアルキル （上記置換基は カルボキシ Ｃ_1-10アルコキシカルボニル アミノカルボニル又はＣ_1-10モノもしくはジアルキルア
   ミノカルボニルである） 置換もしくは非置換フェニル （上記置換基は ヒドロキシ カルボキシ ハロゲン Ｃ_1-10アルキル又はＣ_1-10カルボキシアルキルである）
   又は１もしくは２のヘテロ原子又は部分を有する置換も
   しくは非置換５、６もしくは７員ヘテロ環（ヘテロ原子
   又は部分はＮ、Ｏ、Ｓ、SO又は SO₂てある；置換基は オキソ カルボキシ アミノ Ｃ_1-10カルボキシアルキル Ｃ_1-10アルキル又はＣ_1-10アルコキシカルボニルアミノ
   である）である）を形成している〕。
2. 【請求項２】 下記構造式の化合物： 【化４】 及びその薬学上許容される塩 〔上記式中： ＸはＣ＝Ｏ CH₂ PO₂ Ｏ Ｐ−OY（ＹはＣ_1-10アルキルである） Ｓ SO又はSO₂ である；ｍは１〜３の整数である；ｎは０〜
   ２の整数である；ｐは０〜１の整数である；ｑは０〜１
   の整数である；ｒは０〜５の整数である；Ｒ¹ 及びＲ²
   は各々独立して 水素 ハロゲン又はＣ_1-10アルキルである；Ｒ³ は水素 ハロゲン ヒドロキシ又はオキソである；但しＲ³ がオキソである
   場合、２，３結合は飽和されている；Ｒ⁴ は水素又はフ
   ェニルである；Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は各々独立して 水素又はＣ_1-10アルキルである；更にＲ⁵ 及びＲ⁶ は一
   緒になってオキソ 縮合フェニル又は非置換もしくは置換Ｃ_1-10シクロアル
   キルを形成している （上記置換基はヒドロキシ Ｃ_1-10ヒドロキシアルキル又はＣ_1-10アルコキシアルコ
   キシアルコキシアルキルである）；Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 及びＲ⁹
   は各々独立して 水素 非置換もしくは置換Ｃ_1-10アルキル （上記置換基は シアノ（Ｃが２〜１０である場合） ヒドロキシ カルボキシ Ｃ_1-10アルコキシ Ｃ_1-10アルコキシカルボニル又は１つのヘテロ原子を有
   する非置換もしくは置換５員ヘテロ環 （上記ヘテロ原子はＮである；上記置換基は オキソ アミノ Ｃ_1-10アルキルアミノ Ｃ_1-10カルボキシアルキルカルボニルアミノ Ｃ_1-10ジカルボキシアルキルアミノ又はＣ_1-10ジアルコ
   キシカルボニルアルキルアミノである）である） Ｃ_1-10ジアルキル Ｃ_7-10アルコキシ Ｃ_1-10アルコキシカルボニル Ｃ_1-10アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル 縮合フェニル ホスフェート Ｃ_1-10アルキル置換ホスホネート サルフェート Ｃ_1-10アルキル置換スルホネート ハロゲン置換Ｃ_1-10アルキル置換スルホネート 【化５】 （Ｒ¹⁰は水素 Ｃ_1-10アルキルカルボニル ハロゲン スルホニル Ｃ_1-10アルキルスルホニル Ｃ_1-10アルカリールスルホニル Ｃ_1-10アルコシキアリールスルホニル アミノスルホニル ジアルキルアミノスルホニル 非置換もしくは置換Ｃ_3-15シクロアルキルアルキル（置
   換基はオキソである）又は非置換もしくは置換Ｃ_3-15シ
   クロアルキルアルキル（置換基はオキソである）で置換
   されたスルホニルである；Ｒ¹¹は水素 Ｃ_1-10アルキル Ｃ_1-10カルボキシアルキル又はＣ_1-10アルコキシカルボ
   ニルアルキルである） 【化６】 （Ｒ¹¹は前記と同義である；Ｒ¹²は水素 アミノ Ｃ_1-10アルキルアミノ 非置換もしくは置換Ｃ_1-10アルキル （上記置換基は 非置換もしくは置換Ｃ_5-6 シクロアルキル（置換基はヒ
   ドロキシである） Ｃ_10-15 トリシクロアルキル ハロゲン ヒドロキシ カルボキシ オキソ Ｃ_1-10アルキルチオ Ｃ_1-10アルコキシカルボニル １、２、３もしくは４のヘテロ原子を有する非置換もし
   くは置換５、６又は７員ヘテロ環（ヘテロ原子はＮ、Ｓ
   又はＯである；置換基は Ｃ_1-10アルキル Ｃ_1-10アラルキル Ｃ_1-10アラルコキシ アミノ オキソ 縮合フェニル Ｃ_1-10アルコキシカルボニル Ｃ_1-10アルキルカルバメート又は１つのヘテロ原子を有
   する非置換もしくは置換５員ヘテロ環（ヘテロ原子はＮ
   である；置換基はオキソ又は縮合フェニルである）であ
   る。） 非置換もしくは置換フェニル （上記置換基は ヒドロキシ カルボキシ Ｃ_1-10アルキル Ｃ_1-10カルボキシアルキル Ｃ_1-10アルコキシ サルフェート又は１もしくは２のヘテロ原子を有する５
   もしくは６員ヘテロ環（ヘテロ原子はＮ又はＳである）
   である） アミノ アルキルアミノ ジアルキルアミノ Ｃ_1-10アルキルカルバメート Ｃ_1-10アラルキルカルバメート 非置換もしくは置換アリールオキシ（置換基はアミノ、
   Ｃ_1-10アルキル又はＣ_1-10アミノアルキルである） Ｃ_1-10アラルキルオキシ 非置換もしくは置換Ｃ_1-10アルカリールオキシ（置換基
   はＣ_1-10アルキルカルバメートである） Ｎ，Ｎ−Ｃ_1-10アルキル−Ｃ_1-10カルボキシアルキル又
   はＮ，Ｎ，Ｎ−Ｃ_1-10ジアルキル−Ｃ_1-10アルコキシカ
   ルボニルアルキルである） 非置換もしくは置換Ｃ_3-8 シクロアルキル（置換基はＣ
   _1-10アルキル又はカルボキシである） Ｎ，Ｎ−Ｃ_1-10ジアルキル 非置換もしくは置換Ｃ₇ ビシクロアルキル（置換基はカ
   ルボキシである） Ｃ_1-10アルコキシ 非置換もしくは置換フェニル （上記置換基は アミノ ハロゲン Ｃ_1-10アルキル Ｃ_1-10アルコキシ ニトロ フェニルカルボニル又は１つのヘテロ環原子を有する非
   置換もくしは置換５員ヘテロ環（ヘテロ原子はＯであ
   る；置換基はオキソである）である） １もしくは２のヘテロ原子を有する非置換もしくは置換
   ４、５、６、７もしくは８員モノ又はビシクロヘテロ環
   （ヘテロ原子はＮ、Ｏ又はＳである；置換基は オキソ ヒドロキシ カルボキシ Ｃ_1-10カルボキシアルキル Ｃ_1-10アルキル Ｃ_1-10アルコキシ Ｃ_1-10アラルコキシ Ｃ_1-10アルコキシカルボニル Ｃ_1-10アルコキシカルボニルアルキル又はＣ_1-10アラル
   コキシカルボニルである）である）である；更にＲ⁷ 及
   びＲ⁸ は一緒になって２つのヘテロ原子を有する５員ヘ
   テロ環（ヘテロ原子はＮ又はＯである）又は-(CH₂)_r -C
   O-NH-R¹³（Ｒ¹³はＣ_1-10アルキル Ｃ_1-10アミノアルキル又はＣ_1-10アルコキシカルボニル
   アルキルである）を形成している〕。
3. 【請求項３】 オキシトシンがそのレセプター部位で結
   合するのと拮抗する薬理学上有効量の請求項１で記載さ
   れた化合物及び薬学上許容されるキャリアからなる医薬
   組成物。
4. 【請求項４】 哺乳動物（ヒトを除く）における早産の
   予防方法であって、上記哺乳動物に請求項１で記載され
   た化合物の薬理学上有効量を投与するステップからなる
   方法。
5. 【請求項５】 哺乳動物（ヒトを除く）における月経困
   難症の治療方法であって、 上記哺乳動物に請求項１で記載された化合物の薬理学上
   有効量を投与するステップからなる方法。
6. 【請求項６】 哺乳動物（ヒトを除く）における帝王切
   開出産に先立つ陣痛の停止方法であって、 上記哺乳動物に請求項１で記載された化合物の薬理学上
   有効量を投与するステップからなる方法。
7. 【請求項７】 哺乳動物（ヒトを除く）オキシトシンが
   そのレセプター部位で結合するのと拮抗する方法であっ
   て、 上記哺乳動物に請求項１で記載された化合物の薬理学上
   有効量を投与するステップからなる方法。
8. 【請求項８】 下記式の化合物： 【化７】
9. 【請求項９】 オキシトシンがそのレセプター部位で結
   合するのと拮抗する薬理学上有効量の請求項８で記載さ
   れた化合物及び薬理学上許容されるキャリアからなる医
   薬組成物。
10. 【請求項１０】 哺乳動物（ヒトを除く）における早産
    の予防方法であって、 上記哺乳動物に請求項８で記載された化合物の薬理学上
    有効量を投与するステップからなる方法。
11. 【請求項１１】 哺乳動物（ヒトを除く）における月経
    困難症の治療方法であって、 上記哺乳動物に請求項８で記載された化合物の薬理学上
    有効量を投与するステップからなる方法。
12. 【請求項１２】 哺乳動物（ヒトを除く）における帝王
    切開出産に先立つ陣痛の停止方法であって、 上記哺乳動物に請求項８で記載された化合物の薬理学上
    有効量を投与するステップからなる方法。
13. 【請求項１３】 哺乳動物（ヒトを除く）においてオキ
    シトシンがそのレセプター部位で結合するのと拮抗する
    方法であって、 上記哺乳動物に請求項８で記載された化合物の薬理学上
    有効量を投与するステップからなる方法。
14. 【請求項１４】 下記式の化合物： 【化８】 及びその薬学上許容される塩。
15. 【請求項１５】 下記式の化合物： 【化９】 及びその薬学上許容される塩。
16. 【請求項１６】 哺乳動物（ヒトを除く）においてバソ
    プレシンがそのレセプター部位で結合するのと拮抗する
    方法であって、 上記哺乳動物に請求項１で記載された化合物の薬理学上
    有効量を投与するステップからなる方法。