MX2007013499A - Metodo para tratar mieloma multiple utilizando 17-aag o 17-ag o un profarmaco de ya sea 17-aag o 17-ag en combinacion con un inhibidor de proteasoma. - Google Patents

Abstract

Un metodo para tratar mieloma multiple en un sujeto al administrar al sujeto 17-alilamino-17-demetoxi-geldanamicina o 17-amino geldanamicina, o un profarmaco de ya sea 17-AAG o 17-AG, en combinacion con un inhibidor de proteasoma.

Description

MÉTODO PARA TRATAR MIELOMA MÚLTIPLE UTILIZANDO 17-AAG O 17-AG O UN PROFÁRMACO DE YA SEA 17-AAG O 17-AG EN COMBINACIÓN CON j UN INHIBIDOR DE PROTEASOMA I CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a un método para tratar mieloma múltiple utilizando 17-alilamino-17-demetoxi-geld=.namicina o 17-amino geldanamicina, o un profármaco de ya sea i 17 -AAG o 17-AG, en combinación con un inhibidor de proteasoma . , ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN i I Mieloma múltiple ("MM", también conocido como mieloma o mieloma de célula de plasma) es un cáncer incurable pero tratable de la célula de plasma. Las células de plasma son juna parte importante del sistema inmune, que producen inmuifioglobulinas (anticuerpos) que ayudan a combatir la infección y enfermedad. MM se caracteriza mediante números excesivos de células de plasma anormales en la médula ósea ( "BMjJ y sobreproducción de inmunoglobulinas monoclonales intactas (IgG, IgA, IgD o IgE; "proteínas M" ) o proteína Bence-Jones (cadenas ligeras monoclonales libres) .

Hipejrcalcemia, anemia, daño renal, susceptibilidad incrementada a la infección bacteriana y producción deteriorada de inmunoglobulina normal son manifestaciones clínicas comunes de MM. MM también es frecuentemente caracterizado por osteoporosis difusa, usualmente en la pelvis, espina dorsal, costillas y cráneo. Las terapias para MM incluyen quimioterapia, I trandplante de células madre, quimioterapia de dosis alta con transplante de células madre y terapia de salvamento. Las quimioterapias incluyen tratamiento con Thalomid® (talidomida) , bortezomib, Aredia® (pamidronato) , esteroides y Zomeia® (ácido zoledrónico) . Sin embargo muchos fármacos de quimioterapia son tóxicos para células no cancerosas activamente divididas, tal como del BM, la linina del estómago y los intestinos, y los folículos del cabello. Por lo tanto, la quimioterapia puede resultar en una disminución en conteos de células sanguíneas, náusea, vomito, diarrea y pérdida de cabello. i La quimioterapia convencional, o quimioterapia de dosis estándar, es típicamente el tratamiento primario o inicp_al para los pacientes con MM. Los pacientes también pueden recibir quimioterapia en preparación para la quimjioterapia de dosis alta y transplante de células madre.

Terapia de inducción (quimioterapia convencional antes de un transplante de células madre) se puede utilizar para reducir la qarga de tumor antes del transplante. Ciertos fármacos de quií?ioterapia son más adecuados para la terapia de inducción que otros, debido a que ellos son menos tóxicos para las ce §luílas de BM y da por resultado un mayor rendimiento de céluJas madre de la BM. Ejemplos de fármacos de quimioterapia adecuados para la terapia de inducción incluyen dexametasona, talicjomida/dexametasona, VAD (vincristina, Adriamycin® (doxqrubicina) y dexametasona en combinación) , y DVd (doxorubicina liposomal pegilada (Doxil®, Caelyx®) , vincijJst ina y dexametasona de programa reducido en combinación) . El tratamiento estándar para MM es melfalan en combinación con prednisona (un fármaco corticosteroide) , que logra una proporción de respuesta de 50%. Desafortunadamente, melfalan es un agente alquilante y es menos adecuado para la terapia de inducción. Los corticosteroides (especialmente dexametasoma) son algunas veces utilizados solo como terapia de t?l, especialmente en pacientes de más edad y aquellos quienes no pueden tolerar la quimioterapia. Dexametasona tamb én se utiliza en la terapia de inducción, sola o en combinación con otros agentes. VAD es el mucho más comúnmente utilizado en la terapia de inducción, pero DVd recientemente se hja mostrado que es efectivo en la terapia de inducción. Bortjszomib se ha aprobado recientemente para el tratamiento de MM, pero es muy tóxico. Sin embargo, nada de las terapias existentes ofrecen un potencial significante para una cura. 17-Alilamino-17-demetoxigeldanamicina ("17-AAG", tamblién algunas veces referidas como 17-aliljaminogeldanamicina) es un análogo semi-sintético de la geldjanamicina del compuesto que ocurre naturalmente (Sasaki y colaboradores , 1981). Geldanamicina es obtenible al cultivar un organismo de producción, tal como Streptomyces hygrc scopicus var. geldanus NRRL 3602. Otro derivado de geldanamicina biológicamente activo es 17-aminogeldanamicina ("17-AG"), el cual se produce en el cuerpo humano mediante el metabolismo de 17-AAG. 17-AG también puede ser hecho de geldanamicina (Sasaki y colaboradores, 1979) . Mientras que geldanamicina y sus análogos se han estudiado intensivamente i como j agentes anti-cáncer en los años de 1990 (por ejemplo, Sasaci y colaboradores, 1981; Schnur, 1995; Schnur y colaooradores , 1999), ninguno de estos se ha aprobado para el uso anti-cáncer .

Geld iamicina El 17-AAG y la geldanamicina se creen que actúan al i enlalzar e inhibir la actividad de proteína-90 de choque térmico ( "Hsp90 'J (Schulte y Neckers, 1998) . Hsp90 actúa como un (acompañante para el procesamiento normal de muchas proteínas celulares ("proteínas cliente") y se encuentran en t todais las células mamíferas. El estrés (hipoxia, calor, etc.) ind ce un incremento de varias veces en su expresión. Existen otras, proteínas inducidas por estrés (co-acompañantes) , tal como proteína-70 de choque térmico ("Hsp70"), la cual también desempeña un papel en la respuesta celular al y recuperación del estrés. En células de cáncer, la inhibición de Hsp90 permite la disrupción de la interacción entre Hsp90 y sus proteínas cliente, tales como erbB2, receptores de esteroide, raf-j, cdk4 y Akt. Por ejemplo, la exposición para 17-AAG que da por resultado la reducción de erbB2 y desestabilización de Raf-!. y p53 mutante en células de cáncer de seno SKBr3 (Schulte y Neckers, 1998), reducción de receptores de estetoide en células de cáncer de seno (Bagatell y colaboradores, 2001), reducción de Hsp90 y regulación hacia abajó de Raf-1 y erbB2 en células de melanoma MEXF 276L (Burder y colaboradores, 2004), reducción de Raf-1, c-Akt y i Erkl|2 en células de adenocarcinoma de colon (Hostein y colaboradores, 2001), regulación hacia abajo de proteínas intr^celulares Bcr-Abl y c-Raf y reducción de la actividad de quin^sa Akt en células de leucemia (Nimmanapalli y colaboradores , 2001), degradación de cdk4, cdk6 y ciclina E en células de cáncer de pulmón con Rb de tipo silvestre !Jiang y Shapiro, 2002) y reducción de niveles de erbBl (EGE1R) y erbB2 (pl85) en células NSCLC (Nguyen y colaboradores, 2000). I Debido a que la actividad de 17-AAG relativa a Hsp90 y otras proteínas involucradas en la oncogénesis y metástasis de células de cáncer, un número de investigadores clíñi.cos han evaluado su efectividad como un agente anticáncer en experimentos clínicos humanos. De estos diversos experimentos, el Programa de Evaluación de Terapia de Cáncer ( CTEIJ del National Cáncer Institute recomienda estos regímenes de dosis/lista de Fase 2 para el estudio adicional: 220 g/m (mg por metro cuadrado de área de superficie de cuerbo del paciente o sujeto) administrado dos veces semanalmente durante 2 de cada 3 semanas, 450 mg/m2 administrados una veces una semana continuamente o con un repobo o break, y 300 mg/m una vez una semana durante 3 sema as de cada 4 semanas. Los resultados de diversos experimentos clínicos — casi exclusivamente con pacientes que 'tienen tumores sólidos — con 17-AAG generalmente mostró I actividad clínica limitada y se resumen enseguida: !a) Un experimento de Fase 1 en pacientes adultos con tumores sólidos se condujo en que los pacientes reciben 17-AAG diariamente durante 5 días cada 3 semanas. La dosis de partida fue 10 mg/m2 y se escaló a 56 mg/m2, con una dosis tolerada máxima ("MTD") y la dosis de Fase 2 recomendada definida como 40 mg/m2. El protocolo se enmendó para excluir pacientes con enfermedad de hígado pre-existente significante, después de que los pacientes se trataron con dosis de hasta 110 mg/m en la misma lista. Se observaron respuestas de tumor no objectivas. Debido a la hepatotoxicidad reversible limitante de dosis, el protocolo además se enmendó a pacientes de dosis sobre una lista semanalmente dos veces cada otra semana de partida en una dosis de 40 mg/m2 por día. En dosis diarias de 40 y 56 mg/m2 durante 5 días, las concentraciones de plasma pico fueron 1,860+660 y 3,17011,310 nM, respectivamente. Para pacientes tratados en valores AUC promedio 56 mg/m2 para 17-AAG y 17-AG fueron 6,708 y 5,558 nM*h, respectivamente, y promedio t?2 3.8 y 8.6 horas, respectivamente. Evacuaciones de 17-AAG y 17-AG fueron 19.9 y 30.8 L/h/m2, respectivamente, y valores V2 fueron 93 y 203 L/m2, respectivamente (Grem y colaboradores , 2005) . En un segundo experimento de Fase 1, los pacientes con tumores sólidos avanzados reciben 17-AAG en una lista x 5 diariamente en una dosis de partida de 5 mg/m2. En los 80 mg/m2, toxicidades que limitan la dosis (hepatitis, dolor abdominal, náusea, disnea) se observaron pero a pesar de las escalaciones de dosis se continuaron hasta lograr la dosis 157 mg/m/día. Modificaciones de lista de dosis adicionales se implementaron para dejar dos veces semanalmente la dosificación. En el nivel de dosis de 80 mg/m, el t?2 fue 1.5 horas y el plasma Cmax fue 2,700 nM. De manera i i similar, para 17-AG el t?2 fue 1.75 horas y el Cmax i fur 607 nM. Las concentraciones de plasma exceden I aquellos necesitados para lograr exterminar células (10-500 nM) en modelos de xenoinjerto in vi tro e in vivo (Munster y colaboradores, 2001). (c) Un experimento de Fase 1 de 17-AAG se condujo en que ¡ los pacientes con tumores sólidos avanzados se trataran semanalmente durante 3 de cada 4 semanas en ' una dosis de partida de 10 mg/m2, con una dosis de I Fase 2 recomendada de 295 mg/m2. Lograr escalaciones de dosis una dosis de 395 mg/m2, en las cuales la náusea y el vomito secundario para la pancreatitis y i fatiga de grado 3 se observaron. La lista de dosificación se enmendó para lograr la dosificación dos veces semanalmente durante 3 de cada 4 semanas y ; dos veces semanalmente durante 2 de cada 3 semanas.

Un análisis de población farmacocinética (PK) se ' realizó sobre datos obtenidos de este experimento. El Vd (volumen de distribución) para 17-AAG fue 24.2 L para el compartimiento central y 89.6 L para el j compartimiento periférico. Valores de evacuación fueron 26.7 L/h y 21.3 L/h para 17-AAG y 17-AG, respectivamente. La evacuación metabólica indicó que I ¡ 4 6 . 4 % de 17 -AAG se metaboli zan para 17 -AG . Respuestas de tumor no objetivas se han observado en este experimento para datos. (Chen y colaboradores, 2005). (d) Otro experimento de Fase 1 en pacientes con tumores j sólidos y linfomas se conducen utilizando una dosificación semanalmente durante 3 semanas de cada | un ciclo de 4 semanas. La dosis de partida fue 15 I mg/m2. Alargar la escalación de dosis 112 mg/m2 sin | toxicidad significante y se continuó con un objetivo de alcanzar un rango de dosis de actividad "biológica". El MTD durante semanalmente 17-AAG se alcanzó a 308 mg/m2. Respuestas de tumor no objetivas se han observado para datos en este experimento, y los niveles de proteínas cliente Hsp90 medidas fueron inalteradas durante la terapia. Nada de correlación entre chaperona o niveles de proteína cliente y 17- I AAG o 17-AG PK se observó. También no hubo i correlación entre el PK de 17-AAG y su toxicidad clínica (Goetz y colaboradores, 2005) . (e) í Otro experimento de Fase 1 se condujo utilizando una vez semanalmente la lista de administración, que incluye 11 pacientes con melanoma metastático. La i dosis de partida fue 10 mg/m2, la toxicidad limitativa de dosis se observó en 450 mg/m2/semana (grado de estimación 3/4 de AST) . En dosis más altas | (16-450 mg/m2/semana) la formulación de 17-AAG empleada contiene sulfóxido de dimetilo 10-40 mL (DMSO) en una infusión individual, la cual similarmente contribuye a la toxicidad gastrointestinal que se observó en el experimento. Aunque los pacientes tratados en 320-450 mg/m2, dos mostraron enfermedad estable a largo plazo radiológicamente documentada. Respuestas no completas o parciales se registraron. En el nivel de dosis más alto (450 mg/m2) las concentraciones de plasma 17-AAG exceden 10 µM y permanecieron arriba de 120 nM durante períodos en exceso de 24 horas. En el nivel de dosis más alto de 450 mg/m2, el volumen promedio de distribución fue 142.6 L, la evacuación promedio fue 32.2 L/h y el nivel de plasma pico promedio fue 8,998 µg/L. Fue una correlación lineal entre dosis y área bajo la curva (AUC) para los niveles de dosis estudiados. Parámetros farmacodinámicos (PD) también se midieron y la inducción de la proteína co-chaperona Hsp70 se observó en 8 de 9 pacientes tratados en 320-450 mg/m2/semana . La disminución de proteínas cliente también se observó en biopsias de tumor: CDK4 en 8 de cada 9 pacientes y la reducción de Raf-1 en 4 de cada 6 pacientes en 24 horas. Estos datos indican que Hsp90 en tumores se inhibe durante entre 1 y 5 días. (Banerji y colaboradores , 2005). 1 La actividad de anti-MM in vivo de 17-AAG se ha estudiado utilizando un modelo de lesiones de MM positivo de GFP difuso en ratones SCID/NOD (Mitsiades y colaboradores, 2006) . El análisis de supervivencia mostró que el tratamiento significativamente prolongó la supervivencia total media, pero ! datos no clínicos son frecuentemente no predictivos de la actividad clínica. Como se discutió anteriormente, esto ha sido particularmente el caso para 17-AAG en tumores sólidos, dond4 la promesa de datos pre-clínicos no se ha llevado a cabo en los experimentos clínicos de la Fase 1. Así, a pesar de esfuerzos intensivos para desarrollar 17-AAG como un agente anti-cáncer, ninguna agencia regulatoria lo ha aprobado para el tratamiento de cualóuier cáncer. Aun permanece una necesidad para métodos de I dosificación y administración de 17-AAG y profármacos de 17-AAG | (y su contraparte metabólica 17-AG) de modo que sus beneficios terapéuticos potenciales se puedan realizar. La presente invención proporciona tales métodos que son eficaces en el tratamiento de MM utilizando 17-AAG. i ; Recientemente, estudios preclínicos y clínicos han reci sutemente se ha aprobado para el tratamiento de MM de recaída y refractario (Richardson y colaboradores, 2003a). Estudios pre-clínicos también han mostrado que el tratamiento de células MM con bortezomib activa la regulación hacia arrioa de Hsp90 significante como una mayor respuesta de estrés en células MM. Mientras que bortezomib es capaz de mejojrar el resultado del paciente, sin embargo es altamente tóxibo . La presente invención proporciona tratamientos de combinación de 17-AAG o 17-AG o un profármaco de ya sea 17-AAG o 17-AG con bortezomib que son eficaces en el tratamiento de mieloma múltiple. Una lista de referencias citadas en la presente se proporciona al final de esta especificación. Todos los docu entos citados en la presente se incorporan en la presente por referencia como si cada una de tal publicación o documento fuera específicamente e individualmente incorporada en la presente por referencia. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos para tratar mieloma múltiple (MM) en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, los métodos que comprenden la etapa de administrar al sujeto una dosis terapéuticamente efectiva de 17-A?G o 17-AG o un profármaco de ya sea 17-AAG o 17-AG y una dosis terapéuticamente efectiva de un inhibidor de proteasoma y opcionalmente repetir la etapa hasta que no se obtiene beneficio terapéutico adicional. En una modalidad, el método comprende la administración de dosis múltiples de 17-AAG o un profármaco del nismo a un sujeto con MM durante un período de tiempo de por [Lo menos 2 semanas, en donde cada una de estas dosis está en un intervalo de aproximadamente 100 mg/nJ aproximadamente 340 mg/m de 17-AAG o una cantidad equivalente de un profármaco 17-AAG o 17-AG. En una modaLidad, la dosis es aproximadamente 340 mg/m2 de 17-AAG o una cantidad equivalente de un profármaco 17-AAG o 17-AG. En una modalidad, esta dosis se administrar dos veces semanalmente durante por lo menos dos semanas. En una modalidad, esta dosis se administra dos veces semanalmente durante por lo menos dos semanas en un período de tres semanas, que en la proporción de dosificación por tres períodos semanales es llamado un ciclo, y ciclos múltiples de tal tratamiento se administran al paciente de MM. : En una modalidad, la dosis terapéuticamente efectiva de 17-AAG o un profármaco de 17- AAG es una dosis que Ida por resultado un AUCtotai d 17-AAG por dosis en el intervalo de aproximadamente 2,300 a 19,000 ng/mL*h. En una modalidad, esta dosis se administra en una proporción y frecuencia tal que el Cma? de 17-AAG (o el profármaco) no exce?e 9,600 ng/mL (o el equivalente molar del profármaco).

En una modalidad, esta dosis se administra en una proporción y frecuencia tal que el Cmax de 17-AAG es mayor que 1,300 ng/mL. En una modalidad, esta dosis se administra en una propDrción y frecuencia tal que el Cmax de 17-AAG es mayor que 1,803) ng/mL. En una modalidad, esta dosis se administra en una proporción y frecuencia tal que el Cmax de 17 -AAG es mayor que 1,300 pero no excede 9,600 ng/mL. En una modalidad, esta dosis se administra en una proporción y frecuencia tal que el Cmax de 17-AAG es mayor que 1,800 pero no excede 9,600 ng/mL. En una modalidad, la dosis terapéuticamente efec:iva de 17-AG o un profármaco de 17-AG (lo cual el profármaco incluye 17-AAG) es una dosis que da por resultado un AUCto a? de 17-AG por dosis en el intervalo de aproximadamente 800 a aproximadamente 17,000 ng/mL*h. En una modalidad, esta dosis se administra en una proporción y frecuencia tal que el Cmax de 17-AG no excede 1,400 ng/mL. En una modalidad, esta dosis se administra en una proporción y frecuencia tal que el Cmax de 17-AG es mayor que 140 ng/mL. En una modalidad, esta dosis se administra en una proporción y frecuencia tal que el Cmax de 17-AG es mayor que 230 ng/mL. En una modalidad, esta dosis se administra en una proporción y frec?encia tal que el Cmax de 17-AG es mayor que 140 pero no excede 1,400 ng/mL. En una modalidad, esta dosis se administra en una proporción y frecuencia tal que el Cmax de 17-AG es mayor que 230 pero no excede 1,400 ng/mL.

En una modalidad, la dosis terapéuticamente efectiva de 17-AAG, un profármaco de 17-AAG, 17-AG, o un prof.írmaco de 17-AG es una dosis que da por resultado una AUCt0tai combinada de 17-AAG y 17-AG por dosis en el intervalo de a roximadamente 3,500 a 35,000 ng/mL*h. En una modalidad, esta dosis se administra en proporción y frecuencia tal que el C,iaX de 17-AAG no excede 9,600 ng/mL y/o el Cmax de 17-AG no excece 1,400 ng/mL. En una modalidad, esta dosis se administra en una proporción y frecuencia tal que el Cmax de 17-A?G es mayor que 1,300 ng/mL y/o el Cmax de 17-AG es mayor que J40 ng/mL. En una modalidad, esta dosis se administra en una proporción y frecuencia tal que el Cmax de 17-AAG es mayor que J , 800 ng/mL y/o el Cmax de 17-AG es mayor que 230 ng/mL. En uha modalidad, esta dosis se administra en una proporción y fr cuencia tal que el Cmax de 17-AAG es mayor que 1,300 pero no excede 9,600 ng/mL y/o el Cmax de 17-AG es mayor que 140 pero no excede 1,400 ng/mL. En una modalidad, esta dosis se administra en una proporción y frecuencia tal que el Cmax de 17-AAIG es mayor que 1,800 pero no excede 9,600 ng/mL y/o el Cmax eje 17-AG es mayor que 230 pero no excede 1,400 ng/mL. En una modalidad, la dosis terapéuticamente efectiva de 17-AAG o un profármaco de 17- AAG es una dosis que da por resultado una Terminal t?/2 de 17-AAG en un I intercalo de 1.6 a 5.6 h. En una modalidad, la dosis terapéuticamente efectiva de 17-AAG o un profármaco de 17-AAG 17-AAG o un profármaco de 17-AAG es una dosis que da por resuLtado una Evacuación de 17-AAG en el intervalo anterior y un AUCtotai de 17-AAG por dosis en el intervalo de aproximadamente 2,300 a aproximadamente 19,000 ng/mL*h. En una modalidad, la dosis terapéuticamente efectiva de 17-AAG o un profármaco de 17-AAG es una dosis que da por resultado un Vss en el intervalo de 96 a 250 L. En una modaLidad, la dosis terapéuticamente efectiva de 17-AAG o un profármaco de 17-AAG es una dosis que da por resultado un Vss de 17-AAG en el intervalo anterior y un AUCtotai de 17-AAG por dosis en el intervalo de aproximadamente 2,300 a aproximadamente 19,000 ng/mL*h. En una modalidad, el 17-AAG, 17-AG, o un profármaco de ya sea 17-AAG o 17-AG, y el inhibidor de proteasoma son cada uno administrados en formulaciones farmacéuticas separadas. En otra modalidad, el 17-AAG, 17-AG, o profármaco de ya sea 17-AAG o 17-AG, e inhibidor de proteasoma están en la misma formulación farmacéutica. Las formulaciones farm.acéuticas cada opcionalmente comprende además un portador o di.Luyente farmacéuticamente aceptable. j En una modalidad, el inhibidor de proteasoma es bortfezomib. En una modalidad, cada dosis de 17-AAG, 17-AG, o profjármaco de ya sea 17-AAG o 17-AG, se administra durante 90 o 123 minutos como una infusión, y cada dosis del bortezomib se administra as un bolo intravenoso rápido de 3 a 5 lí segundos. En una modalidad, cada dosis del bortezomib se administra antes de cada dosis de 17 -AAG, 17-AG, o un I proférmaco de ya sea 17-AAG o 17-AG. En una modalidad, el método comprende la administración de dosis múltiples de bortpzomib a un paciente con MM durante un período de tiempo de pjor lo menos 2 semanas, en donde cada una de tal dosis es por lo menos 1 mg/m2 o en el intervalo de aproximadamente 1 mg/m2 a aproximadamente 1.3 mg/m2 de bortezomib. En una modalidad, el método comprende la administración de dosis múltiples de bortezomib y 17-AAG, 17-AG, o profármaco de ya sea 17-AAG o 17-AG a un sujeto con MM durante un período de tiempo de por lo menos 2 semanas, en dondje cada una de tal dosis de bortezomib es por lo menos 1 mg/m2 o en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 1.3 mg/m2 de bortezomib, y cada dosis de 17-AAG ¡ es por lo menos 100 mg/m de 17-AAG (o una cantidad equivalente de 17-AG o profármaco de ya sea 17-AAG o 17-AG) o en eJ intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 340 mg/rrj2 de 17-AAG (o una cantidad equivalente de 17-AG o proflármaco de ya sea 17-AAG o 17-AG) . En una modalidad preferida, el método comprende administrar dosis múltiples de bort|ezomib y 17-AAG, 17-AG, o profármaco de ya sea 17-AAG o 17-AG a un sujeto con MM durante por lo menos 2 semanas, en donde cada una de tal dosis de bortezomib es por lo menos 1 mg/pj2 o en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 1.3 mg/m, y cada dosis de 17-AAG, 17-AG, o profármaco de ya sea 17-AAG o 17-AG es por lo menos 150 mg/m2 de 17-AAG (o una cantidad equivalente de 17-AG o profármaco de ya sea 17-AAG o 17-AG) o en el intervalo de aproximadamente 150 a aproximadamente 340 mg/m2 de 17-AAG (o una cantidad equivalente de 17-AG o profármaco de ya sea 17- AAG o 17-AG) . i I BREVE DESCRIPCIÓN DEL (LOS) DIBUJO (S) i La Figura 1 muestra la concentración de plasma de 17-AAG y 17-AG contra el tiempo para el nivel de dosis 1 (0.7 mg/m2 de bortezomib y 100 mg/m2 de 17 -AAG) , con la media y desviación estándar (SD) para el Día 1 y el Día 11 combinados . ; La Figura 2 muestra la concentración de plasma de 17-AAG y 17-AG contra el tiempo para el nivel de dosis 2 (1.0 mg/m2 de bortezomib y bortezomib de 17-AAG) , con la media y SD piara el Día 1 y el Día 11 combinados. La Figura 3 muestra la concentración de plasma de 17-AJAG y 17-AG contra el tiempo para el nivel de dosis 3 (1.0 mg/m2 de bortezomib y 150 mg/m2 de 17-AAG) , con la media y SD para el Día 1 y el Día 11 combinados. La Figura 4 muestra la concentración de plasma de 17-AAG y 17-AG contra el tiempo para el nivel de dosis 4 (1.3 mg/rtj2 de bortezomib y 1.3 mg/m2de 17-AAG) , con la media y SD paraj el Día 1 y el Día 11 combinados. como cualquiera de las siguientes toxicidades clínicas, refiriéndose National Cáncer Institute (2003). Toxicidades hema ológicas comprenden: (1) neutropenia Grado 4 (conteo de neut ::ófilos absoluto (ANC) < 0.5 x 109/L) para más de 5 días cons ;cutivos, o neutropenia febril (ANC < 1.0 x 109/L, fiebre > 38 .5°C), (2) trombocitopenia Grado 4 (plaquetas < 25.0 x 109/ II o episodio de flujo de sangre requiriendo plaquetas) y/o anemia Grado 4 (Hemoglobina < 6.5 g/dl). Toxicidades no hema ológicas comprenden: (1) cualquier toxicidad no hema ológica >Grado 3 (excepto reacción de sitio de inyección Grado 3, alopecia, anorexia, fatiga), (2) náusea, diarrea y/o de inmunofijación negativa ( " I F'J sobre tanto el suero como la orina, mantenida durante por lo menos 6 semanas. Un aspirado de médula ósea ("BMA") que contiene <5% de células de plasma se pueden utilizar para confirmar una CR. Una biopsia de trefina se realiza, y los resultados indican <5% de células de plasma. En mieloma no de glándula secretoria, la biopsia de médula se repite después de un intervalo de 6 semanas para confirmar una CR. Nada de aumento en el tamaño o número de lesiones líticas deben ocurrir (desarrollo de una fractura por compresión no de respuesta excluida) , con desaparición de plasmacitomas de tejido blando. i "Estatus de desempeño de KPS" es como se define en I la fabla 1, el cual también proporciona una comparación i contjra la Escala ECOG . Tabla 1 - Estatus de Desempeño de KPS Escala Karnof ky Escala ECOG Normal, nada de quejas 100 Completamente activo, capaz de llevar sobre todo el desempeño de pre-enfermedad sin restricción frecüente Incapacitado; requiere 40 Capaz de solamente limitado cuidpdo y asistencia médica el auto-cuidado, confinado a especial la cama o silla más que 50° de horas de trabajo Severamente incapacitado; 30 hospitalización indicada aunque la muerte inminente Muy enfermo; hospitalizado 20 Completamente discapacitado; y act: no puede realizar cualquier cuidado de si mismo; totalmente confinado a ia cama o la silla Moribundo; proceso fatal 10 rápidamente progresivo Mue?te "Respuesta mínima" se define como una o más de lo siguliente: entre 25-49% de reducción en proteína M de suero, mantenida durante por lo menos seis semanas; entre 50-89% de reducción en excreción de cadena ligera urinaria la cual todavía excede 200 mg/24 horas, mantenida durante por lo menos 6 semanas; para pacientes con solamente mieloma no de glándula secretoria, entre 25-49% de reducción en células de plagma en un BMA o una biopsia de trefina ósea, si la biopsia se realiza, mantenida durante por lo menos 6 semanas; entre 25-49% de reducción en el tamaño de plasmacitomas de tejido suave (mediante radiografía o examinación clínica) ; y nada de incrementar el tamaño o número de lesiones líticas (des rrollo de una fractura por compresión no de respuesta excluida). (Blade y colaboradores, 1998). "Nada de cambio" se define como que no cumple los criterios de ya sea respuesta mínima o enfermedad progresiva. (Blade y colaboradores, 1998). "Respuesta parcial (PR)" se define como que ocurre en pacientes en a quienes algo, pero no todo, del criterio para CR se ha encontrado, que incluyen aquellos en a quienes la efLectroforesis de rutina es negativa pero sobre a quienes IF np se ha realizado. Ver Blade y colaboradores , (1998) para ejemplos. j ¡ "Fase de meseta" se define sobre las bases de los niveles de paraproteína estables durante un mínimo de 3 meses. La meseta requerirá observaciones que están dentro de 25% del valor cuando la respuesta se estima, un riesgo anteriormente de 25% que es uno del criterio para la progresión de enfermedad. (Blade y colaboradores, 1998). "Progresión de enfermedad", para pacientes no en CR, se define como un aumento definido en la actividad de enfermedad en pacientes en remisión parcial o fase de meseta, mienrras que el término aplicado recae a una recurrencia de enfermedad evidente en pacientes previamente en CR. Ver Blade y colaboradores, (1998) para ejemplos. "Cáncer refractario" significa un cáncer que no ha respondido a uno o más tratamientos previos. I "Recaída" significa el regreso de señales y síntomas de cáncer después de un período de mejoramientos de uno ¡o más tratamientos previos. "Recaída de CR" se define comol uno o más de los siguiente: una reapariencia de suero o para roteína urinaria sobre IF o electroforesis de retina, confirmada mediante por lo menos una investigación adicional y que excluye la reconstitución oligoclonal; un mayor que 5% de células de plasma en un BMA o sobre la biopsia ósea de trefina; desarrollo de nuevas lesiones de hueso lítico o plas ffnacitomas de tejido suave o aumento definido en el tamaño de ljesiones óseas residuales (desarrollo de una fractura por comp(resión no excluye respuesta continua y puede no indicar progresión) ; y desarrollo de hipercalcemia (calcio de suero corrjsgido mayor que 11.5 mg/dL) no atribuible a cualquier otraj causa . : "Dosis terapéuticamente efectiva" significa, de I otra, manera indica, la cantidad de fármaco que se requiere paraj ser administrado para lograr el resultado terapéutico deseado. presente invención proporciona nuevos métodos importantes para utilizar 17-AAG o 17-AG y profármacos que ejenpen su efecto anti-cáncer a través de la formación in vivo de 17-AAG o 17-AG para tratar MM . La presente invención surg¿ en parte del descubrimiento de nuevos métodos para dosi icar y administrar 17-AAG para lograr y mantener niveles de sangre terapéuticamente efectivos de 17-AAG o su mejor metalbolito 17-AG (o niveles de sangre de 17-AAG adicionados conjuntamente con 17-AG, como estas porciones son equipotentes en experimentos celulares), expresado como AUCtotai/ Cmax, Terminal V2, Evacuación, Volumen de distribución y/o Vss, sin lograr niveles de sangre similares a causa de la toxicidad inmanejable. En una modalidad, el método de la presente invención comprende administrar múltiples dosis de 17-AAG, o un plrofármaco de 17-AAG y múltiples dosis del inhibidor de proteasoma, durante un período de tres semanas. Colectivamente, estas dosis durante el período de tres semanas son llamadas un ciclo. Un paciente se puede tratar con imúltiples ciclos de terapia. Ciclos diferentes, que incluyen ciclos de duración más grandes o más cortos o que involucran dosis mayores o pocas que son descritas específicamente en la presente, se puede utilizar para practíicar la presente invención, mientras que las dosis terapéuticamente efectivas descritas en la presente se logran. En una modalidad, cuatro dosis se administran por ciclo, y un período de 3 a 4 días entre cada dosis. En otra modalidad, cuatro dosis se administran por ciclo, cada dos dosis por semana administradas durante las primeras dos semanas del ciclo de la semana tres. En una modalidad, la dosis terapéuticamente efectiva se logra mediante la administración de múltiples dosis de 17 -AAG, o un profármaco de 17-AAG o 17-AG, en combinación con (que incluyen administración separada dentro de por lo menos una semana entre sí) un inhibidor de protsasoma, para un paciente con MM durante un período de tiempo de por lo menos 3 semanas, en donde tales múltiples dosis resultan en un AUCtotai para 17-AAG por dosis de por lo meno¡s 2,300 pero no excede 19,000 ng/mL*h. En una modalidad, cuatlro dosis se administran por ciclo, con cada dosis que es por lo menos 100 o 150 mg/m2, y un período de 3 a 4 días entr cada dosis. En otra modalidad, cuatro dosis se administran por ciclo, con dos dosis por semana administradas durajnte las primeras dos semanas del ciclo de la semana tres. ! Los compuestos diferentes a 17-AAG o 17-AG se pueden administrar que son convertidos in vivo para 17-AAG o 17-AG (profármacos) . Un tipo de profármaco es aquel en el cual, el anillo de benzo-quinona se reduce a un anillo de I hidroquinona, pero se metaboliza abajo a un anillo de benzoquinona en el sujeto. Una muestra específica de un profármaco 17-AAG es 17-alilamino-18 , 21-dihidro-17- démeroxigeldanamicina . (Adams y colaboradores, 2005). Los métodos de la presente invención por lo tanto incluyen, en una modalidad, un método para tratar MM en un paciente en necesidad del tratamiento, en donde el método comprende la administración de múltiple dosis de 17-AAG o 17-AG, o un profirmaco de 17-AAG o 17-AG, a un sujeto con MM, durante un i período de tiempo de por lo menos 3 semanas, en donde tales múltiples dosis que dan por resultado un AUCtotai para 17-AG pos dosis de por lo menos 5,000 pero no excede 18,000 ng/mJ*h . En una modalidad, cuatro dosis se administran pos ciclo, con cada dosis que es por lo menos 150 mg/m2, y un período de 3 a 4 días entre cada dosis. En otra modalidad, cuatro dosis se administran por ciclo, con dos dosis por semana administrada durante las primeras dos semanas del ciclp de la semana tres. Así, la presente invención incluye dentro de su alcahce el uso de profármacos de 17-AAG y el término "administrar" abarca el tratamiento de MM con una cantidad farmacéuticamente equivalente del compuesto que convierte a 17-AAG o 17-AG in vi vo después de la administración al sujeto en nscesidad del mismo. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados son pescritos en Wermuth, 2003. Un inhibidor de proteasoma es cualquier compuesto que inhibe la degradación de proteína mediante un proteasoma que i en combinación con un 17-AAG, 17-AG o cualquier prof?rmaco de ya sea 17-AAG o 17-AG es eficaz en tratar un sujeto que sufre de MM o que ejerce su acción terapéutica mediante un mecanismo sustancialmente similar a aquel de bort^zomib. En una modalidad, el inhibidor de proteasoma es un agente antineoplásico y es un inhibidor reversible de la actiyidad similar a quimiotripsina del proteasoma 26S en células mamíferas. El inhibidor de proteasoma puede ser natural o sintético. El inhibidor natural adecuado de proteasomas incluye, pero no está limitado, lactacistina, epoxLcetonas y péptidos cíclicos TMC-95. Ejemplo de epoxicetonas incluye, pero no está limitado a, epoxomicina y eponpmicina. Inhibidores de proteasomas sintéticos adecuados incluyen, pero no están limitados a, aldehidos de péptido y viniJL sulfonas de péptido. Ejemplos de aldehidos incluyen pero) no están limitados a Z-Leu-Leu-Leu-al (MG132), Z-Ile-Glufbut) -Ala-Leu-al (PSI) y Ac-Leu-Leu-Nle-al (ALLN) . Ver, por '. ejemplo, Kisselev y Goldberg (2001) y Richardson y colaboradores , (2003b) . Ejemplos de inhibidores de protfeasomas incluyen, pero no están limitados a, PS-519 (Shah y colaboradores, (2002)), NPI-0052 (Cusack y colaboradores, ( 2005 ) ) , ZL3VS ( Kadlci kova y colaboradores, ( 2004 ) ) , AdaAhx3L3VS (Kadlcikova y colaboradores, (2004)), efrapeptina (Abr^hams y colaboradores, (1996)). En una modalidad, el I aldehido de péptido tiene el grupo aldehido reemplazado con acidó borónico para formar un boronato de péptido. En una modalidad, el boronato de péptido es un ácido borónico de dipébtido, de preferencia bortezomib. | Bortezomibis un ácido borónico dipeptidílico modificado antineoplásico que es un inhibidor reversible de la a;ctividad similar a quimiotripsina del proteasoma 26S en células mamíferas. La elaboración y utilización de bortezomib y formulaciones farmacéuticas adecuadas y promedios de administración de los mismos, se piensa en Adams y colaboradores , (1998, 2000, 2001, 2003 y 2004) y Gupta (2004). Bortezomib es comercialmente disponible bajo el nombre de marca Velcade® (Millennium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA) y se aprueba para el tratamiento de pacientes de MM quienes han recibido por lo menos una terapia antes y han demostrado progresión de enfermedad después del procjedimiento de la terapia. Una formulación farmacéutica que complrende bortezomib puede comprender aproximadamente solución salina al 0.9% y 1.0 mg/mL de manitol. Una dosificación individual de bortezomib puede ser a partir de por ilo menos aproximadamente 0.7 a aproximadamente 1.3 mg/m2. El tfortezomib se puede administrar mediante inyección, con la dosis completa se inyecta dentro de 3 a 5 segundos en el sujeto mediante inyección directa o infusión intravenosa. El sujeto en necesidad del tratamiento, para propósitos de la presente invención, es típicamente un I paci nte humano que sufre de MM, aunque los métodos de la invección se pueden practicar para propósitos veterinarios, con ¡ajuste adecuado de la dosis unitaria para lograr la AUCtcjai equivalente u otros parámetros PK y PD descritos en la I presente para el mamífero particular de interés (que incluyen gatob, ganado vacuno, perros, caballos y los similares) . Aquellos de habilidad en la técnica de ciencia farmacéutica conoj idos o pueden fácilmente determinar los factores de conversión aplicables las especies de interés de la presente descripción de las dosis y parámetros PK para la terapia humana. Típicamente, sin embargo, los métodos serán practicados para beneficiar sujetos humanos, y aquellos sujetos típicamente tendrán exhibida alguna evidencia histológica de MM, que incluye uno o más de lo siguiente: punta M en suero u orina, plasmacitosis BM de > 30%, anemia, falla renal, hipercalcemia y/o lesiones de hueso lítico. i En una modalidad, el sujeto se ha diagnosticado con MM de Etapa III bajo el sistema Durie-Salmon y exhibe uno o I más de estos síntomas: valor hemoglobina < 8.5 g/dL, valor de caldio de suero > 12 mg/dL, lesiones de hueso lítico avanzadas (escala 3) , velocidad de producción de M-componente alto (valor IgG > 7 g/dL; valor IgA > 5 g/dL; proteína Bence Jonqs > 12 g/24 horas) . Alternativamente, el se ha diacnosticado con MM de Etapa III basado en el sistema International Staging System (ISS), con niveles de suero de ß-2 microglobulina > 5.5 g/dL. En otra modalidad, el sujeto se ha diagnosticado con MM de Etapa III bajo el sistema Durie-Salmon pero no tien? MM de Etapa III y tiene algo pero no todos de estos síntomas: valor hemoglobina > 10 g/dL, valor de calcio de suero < 12 mg/dL, rayos x de hueso, estructura de hueso normal (escala 0) o plasmacitoma de hueso solitario solamente, velocidad de producción de M-componente baja (valor IgG < 5 g/dL; valor IgA < 5 g/dL) . Alternativamente, el sujeto se ha diagnosticado bajo el sistema ISS con MM de Etapa II pero no MM de Etapa III y no tiene niveles de suero de ß'-2 microglobulina < 3.5 g/dL y albúmina > 3.5 g/dL. En otra modalidad, el paciente tendrá uno o más de los siguientes signos o síntomas de MM : un nivel elevado de proteína M de suero (tal como > 3 g/dL) , y/o más que 10% de las .células en una muestra BM del sujeto son células de plasma. En otra modalidad, antes del tratamiento el estatus de desempeño de Karnofsky (KPS) del paciente es por lo menos 70%. j En otro aspecto, el KPS del paciente es por lo menos I 60%, | 50%, 40%, 30%, 20% o 10%. En un aspecto, el ECOG del paciente es por lo menos 0, 1, 2 o 3. Una dosis terapéuticamente efectiva de 17-AAG, 17- AG, ¡o un profármaco de ya sea 17-AAG o 17-AG y una dosis terapéuticamente efectiva del inhibidor de proteasoma son las cantidades de 17 -AAG, 17-AG, o un profármaco de ya sea 17-AAG o 17^AG y el inhibidor de proteasoma, respectivamente, que se administra en combinación en cada administración durante un i ciclip de tratamiento al sujeto que trae aproximadamente un resultado terapéutico. El resultado terapéutico puede ser que la velocidad de la progresión o extender del cáncer es lento i o d tenido durante algún período de tiempo. En algunos pacientes, el resultado terapéutico puede ser eliminación parcjLal o completa de MM. En algunos pacientes, un resultado terapéutico que da por resultado será logrado con un ciclo de tratamiento. En otros pacientes, un resultado terapéutico serái logrado solamente durante múltiples ciclos de tratamientos . Como aquellos de habilidad en la técnica apreciarán, sin embargo, no se puede asegurar que cada paciente de MM logre un resultado terapéutico con cualquier terapia anti-cáncer. i ! Como es notado anteriormente, en una modalidad, cada ciclo de tratamiento es tres semanas. En otras modalidades, otros tiempos de ciclo de tratamiento se pueden emplear, tal como dos o cuatro semanas (o un mes), mientras que el AUCtotai equivalente u otros parámetros PK y PD descritos en la presente se logran. La dosis unitaria empleada en cada ciclo se administra por lo menos una vez y hastp ochos veces por ciclo de tratamiento. Típicamente, la dosis se administra dos a cuatro veces por ciclo de tratamiento. En una modalidad, la dosis se administra dos veces durante 2 semanas fuera de cada ciclo de tratamiento de tres semanas. Por ejemplo, si se inicia un ciclo en la administración de la primera dosis, entonces en una modalidad, la dosis unitaria se administra una vez o dos veces en las primeras dos semanas del ciclo de tratamiento y no durante la tercera semana. En una modalidad, la dosis se administra en los días 1, 4, 8 y 11 de cada ciclo de tratamiento, con el día 1 que es el día de la primera dosis se administra. Cada dosis unitaria de 17-AAG es una dosis de no más que la dosis máximamente tolerable ("MTD"), la cual se puede definir como la dosis máxima en la cual uno o algunos de seis sujetos se someten al método para el tratamiento de experiencia hematológica o toxicidad no hematológica no trat ble para el cuidado sustentador. De preferencia, la cantidad de 17-AAG administrada es igual a o menor que la MTD. De preferencia, la cantidad de 17-AAG administrada es una ¡ que no da por resultado toxicidad hematológica o no hematológica inaceptable y/o inmanejable. La cantidad terapéuticamente efectiva de una dosis unitaria 17-AAG o 17-AG o un profármaco de ya sea 17-AAG o 17-AJG es la cantidad que, después de uno o más ciclos de administración de acuerdo con esta invención, que da por resultado una respuesta completa CR) , una respuesta parcial (PR)¡, una respuesta mímica (MR), una condición de enfermedad estable (StD) , una reducción de proteína monoclonal de suero (pro eína M de suero) o una reducción de células de plasma en la BM del sujeto Blade y colaboradores, 1998), par por lo enote un período de tiempo, tal como 3 semanas, 6 semanas, 2 meses, 6 meses, un año varios años. En una modalidad, la administración de 17-AAG que da por resultado una disminución en él suero y/o proteína M de orina, plasmocitosis de BM, I alivio de anemia, alivio de falla renal, alivio de hipercalcemia y/o reducción/alivio de lesiones de hueso lítico en el paciente de MM. En una modalidad, algunos pacientes no recaerán de un CR o experimentarán un retardo significante en la progresión de la enfermedad. i 1 La cantidad de 17-AAG administrada en una dosis unitaria individual puede variar de 100 a 340 mg/m2 por dosi|s. Donde el 17-AAG se administra dos veces semanalmente durante dos de cada tres semanas, la cantidad de 17-AAG administrada varía de 100 a 340 mg/m2 por día. De preferencia, la cantidad de 17-AAG administrada varía de 150 a 3^0 mg/m2 por dosis. La cantidad de 17-AAG administrada también puede variar de 220 a 340 mg/m2 por dosis. Aquellos de habilidad en la técnica reconocerán que las cantidades de dosijs unitaria de 17-AAG o profármacos 17-AG o 17-AG mismos se paueden calcular de las dosis provistas en la presente para 17-AAG y los parámetros PK provistos para 17-AAG y 17-AG y el pesoj molecular y biohabitabilidad relativa del profármaco o 17-AG. El método de la invención también puede ser descirito en términos de la cantidad de 17-AAG administrada por ciclo de tratamiento. La cantidad por ciclo típicamente 2 serál mayor que mayor que 400 mg/m , y más usualmente será mayor 600 mg/m. Típicamente la cantidad por ciclo será por lo meno 880 mg/m2. En varias modalidades, la cantidad de 17-AAG administrada es por lo menos 600 a 1,360 mg/m2 por ciclo de tratamiento; 880 a 1,360 mg/m2 por ciclo de tratamiento; y 1,100 a 1,360 mg/m2 por ciclo de tratamiento. Donde el inhibidor de proteasoma es bortezomib, la cantidad administrada en una dosis individual puede variar de 0.7 a 1.3 mg/m2 por dosis. La cantidad administrada en una dosijs unitaria individual puede ser 0.7, 1.0 o 1.7 mg/m2 por dosiís. Donde el bortezomib se administra dos veces sema almente durante dos de cada tres semanas, la cantidad administrada puede variar de 0.7 a 1.3 mg/m por dosis. El método de la invención también puede ser descrito en términos de la cantidad de bortezomib administrada por ciclo de tratamiento. La cantidad por ciclo típicamente será mayor que 2.8, y más usualmente mayor 4.0 mg/m2. Típicamente la cantidad por ciclo será por lo menos 5.2 mg/m2. Alternativamente, la cantidad de bortezomib administrada es por lo menos 2.8 a 5.2 mg/m2 por ciclo de tratamiento o 4.0 a 5.2 mg/m2 por ciclo de tratamiento.

Como es notado anteriormente, la frecuencia de la administración de la dosis unitaria es una vez semanalmente o dos veces semanalmente. En una modalidad del método de la invección, la formulación farmacéutica se administra intravenosamente dos veces semanalmente durante 2 semanas cada 3 o 4 semanas. En una modalidad, el paciente se administra una medicación de pre-tratamiento para prevenir o aminorar las toxicidades relativas del tratamiento.

Meditaciones de pre-tratamiento ilustrativas son descritas en los ejemplos que siguen. En una modalidad del método de la invención, la administración de 17-AAG o 17-AG o un profarmaco de ya sea 17-AAG o 17-AG se realiza en el día 1, 4, 8 y 11 de cada ciclo, y el tiempo de ciclo es 3 semanas. 17-AAG típicamente será administrada mediante infusión intr venosa, infusionado en un período de por lo menos 30, 60, 90 o 120 minutos. Para pacientes con una área de superficie de cuerpo (BSA) mayor que 2.4 m2, la dosificación se p)jede calcular de acuerdo con los métodos en la presente i utili Izando un BSA máximo de 2.4 2. En experimentos clínicos humanos del método de la inveijición, los siguientes regímenes de administración se han empleado sin toxicidad limitativa de dosis lograda (DLT) en cualquier paciente tratado: 275 mg/m2 por administración indi?idual de 17-AAG dos veces semanalmente durante dos de cada ! tres semanas (Días 1, 4, 8 y 11, con un tiempo de ciclo de 2Í días) . I ' Como es notado anteriormente, después 17-AAG se admiihistra, el mayor metabolito 17-AG, que tiene actividad anti-)-cáncer en su propia manera, aparece en el sujeto. 17-AAG y 171-AG son así cada uno, y conjuntamente, responsable para el beneficio terapéutico del método de la invención. La dosis terapéuticamente efectiva y régimen de dosificación de 17-AAG es uno que logra un Curva Bajo Área (AUCotai) de 17-AAG y/o 17-AG en el sujeto como es descrito en la presente. Varias dosife terapéuticamente efectivas y régimen de dosis se ilustran en los ejemplos enseguida. Las dosis terapéuticamente efectivas y régimen de dosificación de 17- AAG | y/o 17-AG proporcionadas por la presente invención también pueden ser descritas en términos de Vida Media Termjinal (V2); Evacuación (CL) ; y/o Volumen de Distribución en fase de eliminación o estado de estudio (Vz y/o Vss) .

El beneficio terapéutico del método de tratamiento de sjuero y/o BUN o calcio de suero, del paciente. En varias modaLidades, la reducción es por lo menos 25%; por lo menos 50% a 80%; por lo menos 90%; y 100%. La reducción en la prot^ína M de suero se puede determinar, por ejemplo, mediante electroforesis de proteína de suero o técnicas de inmuno-fijación. El por ciento de reducción es el nivel de la protéína M de suero, BUN, o calcio en el paciente, medida después de un período de tratamiento y entonces comparado al nivel de la proteína M de suero, BUN o calcio en el paciente medido justo antes del tratamiento. Las proteínas de suero son oroteínas que, cuando se presenta en niveles elevados en el sbero, indica que el sujeto sufre de MM. Tales proteínas de suero incluyen, pero no están limitadas a, proteína M de suero (también conocida como paraproteína M de suero) , ß-2 micrpglobulina, cadena ligera y proteína total. I Otros beneficios terapéuticos que se pueden lograr por lia vía de la presente invención incluye uno o más de lo siguiente: disminución en plasmaocitosis BM, alivio de anemia, alivio de falla renal, alivio de hipercalcemia y/o reducción/alivio de lesiones de hueso lítico. Otro beneficio terapéutico es una mejora de los KPS del paciente por 10% o más J 20% o más, 30% o más, 40% o más o 50% o más. Otro beneficio terapéutico es una mejora del ECOG del paciente por 1 o fnás, 2 o más o 3 o más. Idealmente, la práctica de la presente invención no da por resultado toxicidad hematológica o no hematológica inmanejable. Toxicidades hematológicas que son evitadas incluyen: neutropenia, trombocitopenia Grado 4 y/o anemia Grado 4. Toxicidades no hematológicas incluyen: cualquier > toxicidad no hematológica Grado 3 (excepto reacción de sitio de inyección Grado 3, alopecia, anorexia y/o fatiga), náusea, diarrea y/o vomito > Grado 3 (a pesar del uso de la intervención y/o profilaxis médica máxima) y/o retardar el tratamiento de más de 4 semanas debido a la recuperación prolongada de una toxicidad relacionada al fármaco. Aquellos de habilidad en la técnica reconocerán que varias toxicidades pueden ocurrir en un paciente con cáncer; el método de la presfnte invención proporciona el beneficio de reducir o eliminación de la ocurrencia de tales toxicidades. Donde la formulación farmacéutica comprende un compuesto adicional que podría causar una reacción anaf :Jáctica (similar a Cremophor"), medicaciones adicionales se pueden administrar para prevenir o reducir la reacción anaf :.láctica, tales como (a) loratidina o difenhidramina, (b) famotidina y (c) metilprednisona o dexametasona. La presente invención también proporciona, en varias modalidades, métodos para tratar MM al administrar 17-AAG p 17-AG, o un profármaco de ya sea 17-AAG o 17-AG, en comb:.nación con un inhibidor de proteasoma y un tercer compuesto anti-cáncer, el cual puede ser, por ejemplo, Thal mid®, Aredia® y Zometa® o Revlimid® ( lenalidomida) . El otro fármaco anti-cáncer o agente se puede administra en dosi unitarias y régimen de dosificación actualmente empleado en la técnica.

La presente invención se puede utilizar para tratar pacientes con MM quienes tienen falla por lo menos un previo régimen de terapia anti-cáncer, que es, tener MM refractaria o relcaída refractaria. Esto previo a terapias anti-cáncer incluyen, pero no están limitadas a, monoterapia (terapia de I agente individual) o combinación de terapias de los siguientes tratamientos y agentes anti-cáncer: quimioterapia, tran^plante de células madre, Thalomid®, Velcade® y Revlimid®.

La quimioterapia incluye tratamiento con una combinación de melf lan y prednisona (MP) , VAD, o un agente alquilante solo o ßn combinación con otro(s) agente (s), tal como ciclofosfamida más etoposida o combinaciones de etoposida, dexametasona, doxorubicina. Diagnóstico y métodos y pruebas de laboratorio que pueden ser de beneficio en la práctica de la presente invención son bien conocidos para uno de habilidad ordinaria en ló técnica. Ver, por ejemplo, Pagana y Pagana, Mosby' s Manuall of Diagnostic and Laboratory Tests, 2- Edición, Mosby- Year Book, 2002 y Jacobs & DeMott Laboratory Test Handbook, 5a Edición, Jacobs y colaboradores, (eds), Lexi-Comp, Inc., 2001 | (cada una incorporada en la presente por referencia) .

Concentraciones de cadena ligera de kappa libre y lambda libre; en el suero se pueden medir utilizando Freelite™ (The i Bindiing Site Inc., Birmingham, United Kingdom). ¡ Un ingrediente farmacéutico activo ("API", 17-AAG, 17-AG, profármaco, inhibidor de proteasoma, otro compuesto anti-cáncer, etc.) útil en el método de la presente invención se jpuede formular para la administración oralmente o intravenosamente, en una forma sólida o líquida adecuada. Ver Gennaro, ed., Remington: The Science and Practice of Phar?(nacy, 20- Edición. (Lippincott Williams & Wilkins 2003), incorporada en la presente por referencia. El API se puede combLnar, por ejemplo, con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, no tóxico para soluciones, emulsiones, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para la administración enteral o parenteral. Portadores farmacéuticamente aceptables incluyen agua y otros portadores adecµados para el uso en preparaciones de manufactura en form^ licuada. Además, se puede utilizar estabilización auxiliar, espesamiento y agentes colorantes. , Un API útil en el método de la invención se puede formular como microcápsulas, nanopartículas o nanobuspensiones . Protocolos generales para tales formulaciones son descritas, por ejemplo, en Microcápsulas y i Nanopartículas en Medicina y Farmacia por Max Donbrow, ed., CRC ¡Press (1992) y en Bosch y colaboradores, (1996), De Cast (1996) y Bagchi y colaboradores, (1997) . Al incr mentar la relación de área de superficie a volumen, estas formulaciones son especialmente adecuadas para el suministro de 17-AAG u otro API relativamente insoluble. ' 17-AAG se puede formular en una emulsión con vitamina E o un derivado PEGilado del mismo. Procedimientos genéricos para formulaciones con tales excipientes son descritos en Quay y colaboradores, (1998) y Lambert y colaboradores, (2000). El 17-AAG se puede disolver en una solución acuosa que contiene etanol (de preferencia menos que I 1% dte p/v) . Se adiciona vitamina E o una vitamina E PEGilada. El ejtanol entonces se remueve para formar una pre-emulsión que i se puede formular para rutas intravenosa u oral de administración . j Otro método para preparar una formulación farmacéutica útil en el presente método involucra encaJDSulamiento 17-AAG u otro API en liposomas. Métodos para formpr liposomas como vehículos de suministro de fármaco son bien| conocidos en la técnica. Protocolos adecuados adaptables para1 la presente invención incluyen aquellos descritos por Boni1 y colaboradores, (1997), Straubinder y colaboradores, (199J5) y Rahman y colaboradores, (1995) para paclitaxel y por I Sonn(tag y colaboradores, (2001) para epotilona, muta tis i mutapdis . De los diversos lípidos que se pueden utilizar en taléis formulaciones, fosfatidilcolina y polietilenglicol-deri|vatizada diestearil fosfatidil-etanolamina son notables. La cantidad de 17-AAG u otro API que se puede combinar con el material portador para producir una forma de dosijficación individual o unitaria variará dependiendo del sujeto tratado y el modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación para el uso intravenosa comprende una cantidad de 17-AAG que varía de aproximadamente 1 mg/mL a aproximadamente 25 mg/mL, de preferencia de aproximadamente 5 mg/m: y más de preferencia aproximadamente 10 mg/mL.

Form lalaciones intravenosas son típicamente diluidas entre aproximadamente 2 veces y aproximadamente 30 veces con agua para inyección (WFI), solución salina normal, o solución de dextrosa al 5% antes del uso. En muchos casos, la dilución es entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 veces. En una modalidad del método de la invención, 17-AAG se formula como una formulación de solución farmacéutica que comprende 17-AAG disuelta en un vehículo que comprende (i) un primer componente que es etanol; (li) un segundo componente que es un aceite de ricino polietoxilado; y (iii) un tercer componente seleccionado de propilenglicol, PEG 300, PEG 400, glicerol y combinaciones de los mismos, como es divulgado en Zhonjg y colaboradores, (2005). Otra formulación de 17-AAG que se puede utilizar es una basada sobre sulfóxido de dimetilo ("DMSO") y lecitina de huevjo (fosfolípidos de huevo), como se enseña en Tabibi y cola boradores, (2004). Sin embargo, debido a que ciertas características de DMSO (olor, reacciones adversas del pacíente), tales formulaciones son menos preferidas que el una^ libres de DMSO enseñadas en la presente.

Otras formulaciones para 17-AAG que se pueden emplear en el método de la invención son descritas en Ulm y colaboradores, (2003), Ulm y colaboradores, (2004), Mansfield y colaboradores, (2006) , Desai y colaboradores, (2006) y Isaacs y colaboradores, (2006) . I I En otra modalidad, la formulación farmacéutica se puede diluir 1:7 antes de la administración con WFI, USP estéril (una parte de producto de fármaco no diluida a 6 partes de WFI estéril) . La dilución se realiza bajo condiciones asépticas, controladas. La concentración de producto de fármaco diluida final es, utilizando 17-AAG como un ejemplo, por lo menos 1.00 mg/mL, tal como aproximadamente 1.43. aproximadamente 2.00 o aproximadamente 10.00 mg/mL. I Dependiendo de la BSA y la dosis asignada, la dosis de 17-AAG u otro API requerirá volúmenes diferentes de prodµcto de fármaco a ser adicionado a la bolsa de mezcla. Un i sobrellenado se puede calcular y emplear para contar la pérdida en el conjunto de administración. De preferencia, la formulación farmacéutica, con el producto de fármaco diluido, es pH neutro y la solución es hipertónica en aproximadamente 600 mOsm. La formulación farmacéutica se puede almacenar a - 20°C^ con protección de luz. El producto de fármaco se deja paral llegar a temperatura ambiente antes de la mezcla y luego se mjezcla mediante inversión suave. Después de la dilución, I el producto de fármaco debe ser estable por hasta a aproximadamente 10 horas a temperatura ambiente (en una dilución de 1:7). j La presente invención, habiéndose descrito en aspecto breve y en detalle anteriormente, se ilustra en los siguientes Ejemplos. Ejemjlo 1 — Tratamiento de Pacientes con Mieloma Múltiple con 17-A?G en combinación con Bortezomib El método de la invención se probó en un experimento clínico de escalación de dosis, de etiqueta abierta. El experimento se diseñó para establecer el MTD de 17 -AAG administrado mediante infusión IV durante 60 minutos, co-ajdministrado con bortezomib, en los Días 1, 4, 8 y 11 de i un ciclo de dosificación duradero de 3 semanas. El componente escalante de dosis de este experimento comienza con bortpzomib administrado en aproximadamente 50% de su dosis recomendada y la dosis de partida del conjunto 17-AAG en ligeramente menor que 50% de su dosis de agente individual utilizando una formulación previa (100 mg/m ) . Dosis de cada agente luego se escalaron hasta el MTD para la combinación podría ser verificada. Evaluaciones de respuesta de enfermedad se realizaron después cada dos ciclos de tratamiento aproximadamente cada 6 semanas) . La determinación de eficacia anti-tumor en pacientes estables o que responden se basó en estimaciones de tumor objetivo hechas de acuerdo con un ¡sistema de estimación de respuesta de mieloma esta darizado . j Todas las estimaciones de tumor basadas en imagen de línea de base se realizaron dentro de 28 días antes del comienzo del tratamiento y reevaluado cada 6 semanas (aproximadamente cada dos ciclos) después. Todos los pacientes con tumores que responden (CR o PR) fueron examinados para confirmar la respuesta 6 semanas después de la primera documentación de respuesta. El criterio de respuesta utilizado fue de acuerdo con el principio de Blade y colaboradores, (1998). La muestra farmacocinética (PK) y farmacodinámica i (PD)1 se obtuvo durante el primer ciclo de tratamiento solapnente. En el evento de eventos adversos serios relacionados con el fármaco (SAEs) y/o toxicidades Grado 4, muestras PK adicionales fueron recolectadas. i I Pacientes MM enlistados en este estudio fueron aquéllos quienes tuvieron falla por lo menos dos previos regíimenes de terapia anti-cáncer. Los criterios de i enlilstamiento fueron: (1) fueron pacientes por lo menos 18 años de edad; (2) tuvieron un estatus de desempeño de KPS de > 7¡0%; (3) tuvieron evidencia histológica de MM pero no tuvieron necesariamente enfermedad mesurable, aunque no se ha i estimado tiene que haber sido estimada dentro de 28 días ant<$s de la iniciación del tratamiento; (4) fueron, con respecto a todos los eventos adversos de cualquier quimioterapia, cirugía o radioterapia, previa resuelta para I NCI IcTCAE (v. 3.0) Grado < 2; y (5) tuvo los siguientes i resultados de laboratorio dentro de 10 días de administración de 17-AAG: hemoglobina >8 g/dL, conteo de neutrófilos absoluto > 1.5 x 109/L, conteo de plaqueta > 75 x 109/L, bilijrrubina de suero < 2 x límite superior de normal (ULN) , I AST < 2.5 ULN y creatinina de suero < 2 x ULN. Los pacientes fueron graduados de acuerdo con la escaLa de Estatus de Desempeño de KPS criterio como es descrito en la Tabla 1. Los pacientes se excluyeron del estudio si ellos tuvieron una condición tal como neuropatía pre-existente, pregnancia, alimentación de seno, quimioterapia reciente y etcétera. Para ser elegible para alistamiento, los pacientes también han tenido que cumplir ciertas condiciones hematológicas. ¡ 17-AAG es proteína altamente enlazada en plasma (aproximadamente 95% en experimento s in vi tro utilizando canglre humana) ; sin embargo, la proteína de plasma para la cual, el fármaco que enlaza y la afinidad de enlace no son conojcidos . Pacientes quienes son agentes que reciben que son conocidos para ser proteína altamente de enlace se sometieron al ¡cierre de monitoreo clínico mientras alistado en el I experimento. Estudios in vi tro implican el involucramiento de I enzijmas de citocromo P450 en el metabolismo de 17-AAG. Nada de estudios de interacción de fármaco-fármaco formales se han realizado con 17-AAG y fármacos que son substratos, inhibidores o inductores de citocromo P450-3A4. Mientras no hay contraindicación al uso de concomitante de cualquier medicación con 17 -AAG, 17-AAG se utilizó con cuidado en combinación con fármacos que son también de enlace altamente de proteína (por ejemplo warfarin) y fármacos que son un substrato, inhibidor o inductor de citocromo P450-3A4. Contraceptivos hormonales no se utilizaron en mujeres de maternidad potencial enlistadas en el experimento. Nada de otros agentes investigacionales son permitidos durante la duración completa del estudio (de 3 semanas antes de la primera administración hasta el final de la estimación del tratamiento) . Estimaciones de PK incluyen las siguientes pruebas. Muestras de sangre para la determinación de concentraciones de plasma del compuesto de origen y su metabolito primario se recolectaron después de la primera y cuarta administración de 17-AAG solamente (Día 1 y 11). El número total de muestras de PK recolectadas fue aproximadamente 115 mL de sangre completa (7-8 cucharadas) . Si un paciente experimenta un SAE relacionado potencialmente con el fármaco, muestras de PK adicionales se recolectaron. La sangre fue inducida del brazo contralateral al sitio de infusión utilizando un catéter residente para evitar bastones de aguja múltiple. Para las muestras 17-AAG, 5 mL de sangre se induce en un tubo al vacío que contiene heparina como anti-coagulante . El tubo de sangre se i?virtió varias veces y el tubo se colocó en hielo húmedo i I inmediatamente de la separación pendiente del plasma. Si un i catéter se utilizó para la recolección de sangre, el fluido en el catéter fue completamente aislado antes de cada recolección de muestra y descartado. Muestras de plasma se conservaron sobre hielo húmedo durante recolección y centrifugación. Muestras de plasma se dividieron en dos crioí rasquitos antes de congelamiento a -70°C.

Concentraciones de plasma de 17-AAG su metabolito primario 17-AG fueron medidos mediante un método LCMS validado.

(Egoiin y colaboradores, 1998). I i Estimaciones de PD incluyen las siguientes pruebas. (1) Correlativos clínicos: la ocurrencia de toxicidades específicas de interés (por ejemplo, severidad, duración y reversibilidad) se comparó para los parámetros PK (por i ejemplo, evacuación, exposición, vida media de eliminación, concentración de plasma máximo y anterior al tiempo una concentración de plasma objetivo). Estos incluyen y gastrointestinal. (2) expresión de superficie de de crecimiento similar a insulina (IGF-1R) en células MM; (ii) expresión total de fosf?-AKT, Akt, Hsp90 y Hsp70 en células MM; y (iii) perfilado de expresión de gen para identificar otro bio-marcadores potenciales para la sensibilidad del fármaco contra resistencia. Células MM se purificaron de aspirantes de médula ósea (BM) realizados en línea de base (hasta 3 semanas antes del primer estudio de administración de fármaco) , 3-4 horas después de la cuarta infusión de 17-AAG y bortezomib (Día 11) y después del final del tratamiento (o en tiempo de enfermedad progresiva) . Células MM se purificaron de los aspirantes BM basados en la expresión CD138 utilizando tecnología de cuenta magnética y se confirmaron mediante el análisis citométrico de flujo para ser células de MM de CD13E+ >95%. Análisis citométrico de flujo estima la expresión de superficie de IGF-1R utilizando anticuerpo monoclonal de IGR-1R anti-humano conjugado (FITC) de isotiocinato de fluoresceína (R&D Systems, Minneapolis, MN) . Análisis de inmunomanchado evaluó los niveles totales de fosfo-AKT, AKT, Hsp90 y Hsp70. (3) Células mononucleares de sangre periférica: PBMCs se obtuvieron (pre-terapia y 4 horas después del bolo intravenoso de bortezomib en los Días 1 y 11) y examinados por el cambio en Hsp70, Hsp90 y otros como es indicado por la vía de Western Blot. Para aislamiento de PBMC la sangre se recolectó en heparina libre de conservador I y aislar PBMCs mediante centrifugación de gradiente de densidad Ficoll-Paque . (4) El porcentaje de inhibición de la función de proteasoma (evaluado por la medición de actividad de proteasoma 20S) se realizó, de acuerdo con el método de Lightcap y colaboradores, (2000). Cuyos lisados de sangre se obtuvieron antes de la infusión, 1, 4 y 24 horas después del bolo ¡IV de bortezomib en los Días 1 y 11. (5) Plasma: cuya sangre (8cc por punto de tiempo) se recolectó en tubos que contienen EDTA. La estimación final de tratamiento se condujo como I discontinuo por cualquier razón (excepto la muerte) tubo la estimación de final de tratamiento realizado. La estimación ocurre hasta 28 días después del último recibo de 17-AAG e incluye una examinación física, con pero del cuerpo y medi iones de signos vitales, documentación de Estatus de Desempeño de KPS, hematología, coagulación y determinaciones químrca/electrolítica, urinalisis, evolución de las modificaciones actuales del paciente y eventos adversos I clínicos en curso (si cualquiera). Evaluaciones de tumor (pruebas de laboratorio de mieloma, estimación de enfermedad extramedularmente, aspirante BM y otra representación radiográfica, si es apropiada) se terminaron en este tiempo solaihente si la estimación previa ocurre más que 4 semanas antes de la separación. Bortezomib (obtenido comercialmente) se administró intravenosamente dos veces semanalmente durante 2 semanas (en los ipías 1, 4, 8 y 11) cada 3 semanas en dosis escaladas calqulado mg/m2) administrado como una inyección rápida (3-5 segunjdos). Bortezomib se administró por su Package Insert i (inccjrpordo en la presente por referencia) . La dosis de partida de bortezomib fue 0.7 mg/m2; las dosis se escalaron basac.as en toxicidades observadas. La dosis no haría escalar más allá su dosis recomendada para la terapia de agente individual en esta población (1.3 mg/m2). i 17-AAG se administró intravenosamente dos veces semarialmente durante 2 semanas (en los Días 1, 4, 8 y 11) I cada i 3 semanas en dosis escaladas (calculado mg/m2) infusionado durante 60 minutos después de la pre-medicación.

Para paciente con un área de superficie de cuerpo (BSA) mayor que 2.4 m2, la dosificación se calculó utilizando un BSA máxirjio de 2.4 m2. ! La preparación y administración de 17-AAG fue como sigue. 17-AAG se disolvió en propilenglicol al 30%, Cremfphor® EL al 20% y etanol al 50% a una concentración de 10 mjg/mL en el frasquito. Producto de fármaco fue disponible en Frasquitos de vidrio claro de tipo 1 20 mL con un terminado de 20 mm (que contiene 200 mg/frasquito) . Los fras?juitos se cerraron con tapones de suero recubierto de Tefloih gris 20 mm y tapones de suero recubiertos con teflón 20 mm blancos. Esto se diluyó 1:7 antes de la administración con FI estéril, USP (una parte de producto de fármaco no diluida a 6 partes WFI estéril) . La dilución se realizó bajo condiciones asépticas, controladas. El producto de fármaco diluido final tuvo una concentración de aproximadamente 1.43 mg/mL. 17-AAG se preparó ya sea utilizando contenedores al vacíd de vidrio o PVC no compatible, bolsas de mezcla IV no de DEHP (di (2-etil-hexil) ftalato) . Ambos sistemas requieren conjuntos de administración que contienen nada de PVC, nada de DEHP y ya sea una línea de entrada en línea de filtro 0.22 µm o luso de un conjunto de extensión que contiene tal filtro.

I Debido a la sensibilidad de la luz de 17-AAG, la protección I de 10-z se aconseja. Para unidades de colección de vidrio, ejemplos de i suministros compatibles incluyen Baxter 1A8502 (o equivalente) , utilizando un Baxter 2C1106 o equivalente conjunto de administración IV con conjunto de extensión con 0.22 ¡ µm de filtro de eliminación de aire (Baxter 1C8363 o equivalente) . Para bolsas de mezcla no de PVC, no de DEHP, bolsas de mezcla compatibles pueden estar vacías o prellenadas con WFI 250cc. Ejemplos de bolsas de mezcla compatibles incluyen Excel (WFI 250cc; hechas de poliplefina) . i i Dependiendo del área de superficie del cuerpo y la dosisl asignada para pacientes individuales, la dosis de 17- AAG tíequiere diferentes volúmenes de producto de fármaco que se adiciona a la bolsa de mezcla. Un sobrellenado se calculó para contar para cualquier pérdida en el conjunto de administración . Como es notado anteriormente, 17-AAG se administró i intravenosamente dos veces semanalmente durante 2 semanas de i cada !3 semanas. La dosis total suministrada es alrededor del miiliclramo más cercano. I Los tratamientos de pre-medicación se condujeron como sigue. Todos los pacientes se pre-medicaron antes de cada infusión de 17-AAG. Un régimen de pre-medicación apropiado se utilizó para cada paciente basado en la historia pasada de reacciones de hipersensibilidad inducidas por Cremcj)fhor® potenciales y el tipo y severidad de la reacción I de h|ipersensibilidad observada después del tratamiento con i 17-AÁG. El régimen de premedicación estándar fue para pre-medicar con loratidina 10 mg p.o., famotidina 20 mg p.o. y ya i sea ¿netilprednisolona 40-80 mg IV o dexametasona 10-20 mg IV 30 minutos antes de la infusión de 17-7?AG. Escoger de antinistamina y corticosteroide, ruta de administración, dosip antes de la infusión 17-AAG fue en la discreción del I investigador, pero fue similar a profilaxis para ya sea productos que contiene Cremophor® (tal como Taxol®, I paclitaxel) . Dosis de corticosteroides fueron más bajas si el paciejnte es recibido con perdnisona concomitante. El régimen de premedicación de dosis alta fue para pre-medicar con diferlhidramina 50 mg IV, famotidina 20 mg IV y ya sea metilprednisolona 80 mg IV o dexametasona 20 mg IV (o partir como dosis orales de 10 mg cada 6 y 12 horas antes de la infusión), por lo menos 30 minutos antes de la infusión de 17-AAG. La selección de antihistamina y corticosteroide fue en lá discreción del investigador. Las dosis y la lista de fármacos de estudio fue como sigue. Los pacientes recibieron terapia en los Días 1, 4, 8 y 11 en ciclos de 3 semanas. La terapia consiste de bortezomib administrado como un bolo rápido intravenoso (3-5 segundos), seguido por 17-7?AG adrtiinistrada por la vía de infusión intravenosa (IV) durante 60 minutos. La infusión de 17-A G fue alargada a 90 o 120 minutos si es necesario en las dosis más altas debido al volumen de administración. Para la administración inicial, todos los pacientes fueron administrados con 17-7AAG con bortezomib, excepto para pacientes quienes tuvieron falla de terapia de bortezomib inmediatamente antes de la entra de estudio. ! ! El grupo de paciente inicial recibió bortezomib en I dosiis de 0.7 mg/m , seguido por una infusión intravenosa de 17-AKG en dosis de 100 mg/m2 (grupo 1) . Grupos de paciente subsecuente se alista por el esquema de escalación como I siguje: bortezomib en una dosis de 1.0 mg/m y 17-AAG en una dosisl de 100 mg/m (grupo 2), bortezomib en una dosis de 1.0 mg/m ¡y 17-AAG en una dosis de 150 mg/m2 (grupo 3), bortezomib en una dosis de 1.3 mg/m2 y 17-AAG en una dosis de 150 mg/m2 (grupo 4), bortezomib en una dosis de 1.3 mg/m2 y 17-AAG en una cosis de 220 mg/m2 (grupo 5), bortezomib en una dosis de 1.3 mg/m2 y 17-AAG en una dosis de 275 mg/m2 (grupo 6) y bortezomib en una dosis de 1.3 mg/m y 17-AAG en una dosis de 340 rr.g/m2 (grupo 7) . Tres pacientes se asignaron para cada grupo. Si nada de DLT se observa en el grupo evaluable para una decisión escalante de dosis ("evaluable" se define en la presente como que tiene recibido cuatro tratamientos en un período de 3 semanas o que tiene retirar a la toxicidad relacionada al fármaco) , entonces el siguiente nivel de dosis se evaluó. Si uno o más pacientes experimentan un DLT, entonces el grupo se incrementó a seis pacientes evaluables. Si dos o más de seis pacientes evaluables entrados en un grupp de experiencia a DLT entonces el MTD se ha excedido; todaé las acumulaciones adicionales serían en el nivel de dosi^ previo. Si no más que uno de los seis pacientes I experimentaron un DLT entonces el siguiente nivel de dosis se í evalµó. Una vez que el MTD se definió, un número adicional de pacientes se alistaron para llegar a un total acumulativo de 12 pacientes en el nivel de dosis de MTD. Dieciocho pacientes se trataron de acuerdo con este protocolo. i De los dieciocho pacientes, 9 fueron hombres y 9 fueron mujeres. Su año promedio fue 63 años de edad (que tiene un promedio de 44 a 81 años de edad) . Su subtipo fueron i 72% fueron IgG y 28% fueron IgA. El medio KPS fue 90 (que I tienen un promedio de 70 a 100) . El número de quimioterapia previo fue 4 (que tiene un promedio de 2 a 16) . La quimioterapia previa incluyó in ter al ia bortezomib, talidomida, VAD/VdD, melfalan y lenalidomida . El número de pacientes con transplantes previos fue 12 (67%). El número de pacientes con enfermedad extramedularmente fue 4 (22%). La línea de base media ß-2 microglobulina fue 3.7 (que tiene un promedio de 1.4 a 9.7) . La diagnosis puesta de tiempo medio de MM fue 61 meses (que tiene un promedio de 14 a 238 meses) . Tres pacientes (grupo 1; Pacientes 101-103) fueron primero administrados con 0.7 mg/m2 de bortezomib (inf?sionado como un empuje intravenoso de 3-5 segundos rápi o) , y entonces administrando una dosis de 17-AAG 100 mg/m2' (una hora de infusión intravenosa) , dos veces semanalmente durante cada 2 de cada 3 semanas (Días 1 y 11 del primer ciclo de tratamiento) . Los pacientes se sometieron i a un! promedio de 3.3 ciclos de tratamiento. DLT no se observó en cualquiera de los tres pacientes. De los tres pacientes, después del tratamiento, la enfermedad estable se observó en un pjaciente quien se sometió a 5 ciclos de tratamiento (33% de todos los pacientes tratados en este nivel de dosis), y enfermedad progresiva se observó en dos pacientes (67% de I todos] los pacientes tratados en este nivel de dosis) . Tres pacientes (grupo 2; Pacientes 201, 203 y 204) fueron primero administrados con 1.0 mg/m2 de bortezomib (infu|sionado como un empuje intravenoso de 3-5 segundos i rápid ) , y entonces administrado una dosis de 17-AAG 100 mg/m21 (una hora de infusión intravenosa) , dos veces i semanjalmente durante cada 2 de cada 3 semanas (Días 1 y 11 del primer ciclo de tratamiento) . Los pacientes se sometieron un promedio de 11.3 ciclos de tratamiento. DLT no se observó en cualquiera de los tres pacientes. De los tres pacientes, despipés del tratamiento, el resultado del tratamiento en MR para todos los tres pacientes (100% de todos los pacientes tratados en este nivel de dosis) . Uno de los tres pacientes bortézomib fue natural. Dos pacientes se sometieron por lo meno? 9 ciclos de tratamiento. Un paciente se sometió a 9 ciclos de nivel de dosis de este tratamiento y luego se escaló a nivel de dosis 3 para el décimo ciclo en el cual un MR s e observó. Este paciente tiene a ser sometido por lo menojs 13 ciclos de tratamiento. i Ocho pacientes (grupo 3; Pacientes 301-308) fueron primero administrados con 1.0 mg/m2 de bortezomib (infusionado como un empuje intravenoso de 3-5 segundos rápido) , y entonces administrando una dosis de 17-AAG 150 mg/m2 (una hora de infusión intravenosa), dos veces semanalmente durante cada 2 de cada 3 semanas (Días 1 y 11 del primer ciclo de tratamiento; con las siguientes excepciones: tres tuvieron infusiones que fueron 1.6 horas largas (pacientes 303, 305 y 306). Los pacientes se sometieron un promedio de 4.3 ciclos de tratamiento (y el tratamiento es todavía en curso) . Por 6.0 o más ciclos de tratamiento, un paciente se identificó con hepatotoxicidad I Grade 4 con un plasmacitoma 1.4 cm en el hígado, amiloidosis en el hígado y el corazón, y un aumento de ALT/AST. Huvo una muertfe causada por una causa no relacionada (amiloidosis cardiaca) . nCR se observó en dos pacientes. Uno de los dos pacientes fue un paciente natural. MR se observó en un paciente. SD se observó en dos pacientes. De los dos pacientes, uno fue natural de bortezomib. Un paciente se observó que tiene PD. Dos pacientes no se evaluaron. ' Cuatro pacientes (grupo 4; Pacientes 401-404) fueron primero administrados con 1.3 mg/m2 de bortezomib (infusionado como un empuje intravenoso de 3-5 segundos rápido) , y entonces administrando una dosis de 17-AAG 150 mg/m¡ (una hora de infusión intravenosa) , dos veces semahalmente durante cada 2 de cada 3 semanas (Días 1 y 11 del primer ciclo de tratamiento) . Los pacientes se sometieron a un| promedio de 4.5 ciclos de tratamiento (y el tratamiento es todavía en curso) . Un paciente se identificó con una pancreatitis Grado 3 (la estimación todavía pendiente). Tres paciehtes se observaron por tener MR. De los tres pacientes, uno f|ue bortezomib natural. i Las otras toxicidades relacionadas al fármaco observadas en estos pacientes incluyen transaminasas de Grado 1-2 elevadas, náusea, fatiga, diarrea, anemia, mialgias, salpullido y reacciones infusionales y trombocitopenia. I La sangre se recolectó para el análisis PK como i sigue: para el análisis de concentración de fármaco de plasma: pre- osis, intra-infusión 30 minutos, justo antes de la infusión final (EOI), 5, 15, 30 mins y 1, 2, 4, 8 y 24 horas de post infusión. Para cada paciente (excepto el Paciente #301 ni el parental ni el metabolito fueron detectables por el Día 4 y repite PK en el Día 11 de cada ciclo de 3 semanas.

I i Los perfiles de plasma muestran una eliminación I rápida de fármaco parental (17-AAG) y una eliminación mucho más (lenta del metabolito (17-AG). Todos los seis pacientes de los grupos 1 y 2 i , 7 recibieron 17-AAG 100 mg/m . El metabolito se detecto en la ! muestra 72 horas en uno de los seis pacientes (paciente 103) a iq.2 ng/mL. Las Figuras 1 y 2 muestran la concentración de perfil de plasma para 17-AAG y 17-AG para estos dos niveles de dosis. Después del final de la infusión, el perfil de plasma de 17-AAG y 17-AG fueron similares para las i administraciones el Día 1 y el Día 11. Permitiendo al hecho de que en el Día 11 la muestra de infusión final no se recolectó, las curvas fueron probablemente indistinguibles. También hubo concentración de metabolito en el plasma de predosis en el plasma en el Día 11. i La concentración de plasma contra los resultados de i tiempo se analizaron utilizando métodos no compartamentales para determinar las farmacocinéticas de 17-AAG y 17-AG Tabla 3 (Paite II) — Parámetros de PK para 17-AG 3aciente AU extra AUCtotai A UCext Lz (i ) & Día) (ng/mL* h) ng/mL*h (%) G/h) Grupos 1 & 2 Prome dio 229.5 3,707.6 8.1 0.1007 SD ,' 320.7 3,690.0 5.9 0.0337 CV% 139.8 99.5 71.9 33.4 Min i 72.3 803.8 1.3 0.0583 Max i 1,182.0 10,730.4 21.8 0.1841 Min | 46 980 2.2 0.0765 1 Max i 2,604 16,323 16.0 0.1512 Medio 160 3,253 5.0 0.1200 Análisis estadísticos de los datos en las Tablas 2 y 3 rtiuestran que la relación promedio de AUCtotai para el 17-AG a AUt^totai para el fármaco parental 17-AAG fue 82.5 ± 90.5%. La exposición combinada promedio (17-AAG más 17-AG) fue 7,513 ± 3,89jL ng/mL*h para una dosis de 100 mg/m2 y fue 10,313 ± 6 , 01 fi ng/mL*h para una dosis de 150 mg/m . La Figura 5 muestra los valores relativos de la AUCotai para metabolito y fármaco parental. La Figura 6 muestra la exposición total paral el metabolito y el fármaco parental conjuntamente. La i correlación de dosis con la exposición total no fue muy fuerjte, R2 = 0.682. La vida media de eliminación terminal para! 17-AAG fue 2.43 ± 0.9 h y para 17 -AG 6.52 ± 1.74 horas.

Evacu.ación sistémica total 17-7AAG fue 51.58 ± 16.16 L/h o 28.83 ± 8.51 L/h/m2. Los volúmenes distribuidos para 17-AAG fueron: Vz = 174.88 ± 68.2 L o 98.05 ± 36.41 L/m2 y Vss = 153.441 62.3 L o 85.25 ± 31.60 L/m2. En base a los resultados para los primeros cuatro grupols de dosis, bortezomib no tiene efecto en el metabolismo de 17 -AAG. Análisis Farmacodinámicos I La evaluación de la función de proteasoma muestra I una (disminución de 37% a 50% para los 4 niveles de dosis probados en la infusión del final (Figura 11) . También se obsei'vó una inducción en la apoptosis y reducción en niveles AKT sn células de plasma (CD138+) (Figura 12) . AKT es una protfína de señalización que es regulada hacia arriba en mieloma sobre las rutas intracelulares críticas al crecimiento y progresión de célula El potencial mitocondrial anormal se observa apoptosis de aquella célula (muerte celular programada) . i La actividad anti-mieloma se observó en pacientes i refractarios normales de bortezomib y bortezomib. Los pacientes 201, 204, 307 y 308 se observaron por tener reducciones de varias proteínas en el suero y la orina. ¡ El paciente 201 tuvo los tratamientos previos semalnalmente de VAD, corticosteroide de melfalan y VAD en combinación con Thalidomide®. La progresión de enfermedad se i observó para todos estos tratamientos previos. El paciente 201 se sometió a nueve ciclos de tratamiento, que da por resultado un MR. La Figura 7 y la Tabla 4 muestra la reducción de punta M de suero, IgA total y proteína M de orina Tabla 4 — Lecturas de Proteína en el Suero y la Orina del Paciente 201 Pico M Total Ig A Proteina de Orina M Etapa (g/dL) (mg/dL) (mg/24 h Linea de base 3.94 6,620 97.2 Post Ciclo 1 4.57 7,230 60.2 Post Ciclo 2 3.39 5,770 0 P st Ciclo 3 3.06 4,550 0 Pbst Ciclo 4 2.93 ND 0 Pbst Ciclo 5 2.73 4,000 0 Pbst Ciclo 6 2.67 3,920 0 Ppst Ciclo 7 3.4 ND 0 El paciente 204 tuvo los tratamientos previos de MP y VefLcade/Doxil/Thalidomide®. El paciente 204 se ha sometido i a por lo menos seis ciclos de tratamiento, que da por resultado un MR. La Figura 8 y la Tabla 5 muestra la reducción de punta M de suero e IgG total en el Paciente 204.

Tabla 5 — Lecturas de Proteína en el Suero del Paciente 204 Etapa Pico M (g/dL) Total Ig G (mg/mL) Línisa de base 1.68 2,460 Pos : Ciclo 1 1.54 2,050 Post Ciclo 2 1.31 1,700 Post Ciclo 3 1.26 1,620 Post Ciclo 4 1.24 1,770 la reducción de punta M de suero en el Paciente 307. El tratamiento para el Paciente 307 da por resultado un nCR. I El Paciente 308 tuvo los tratamientos previos de dexamjetasona y Thalidomide®/dexametasona . El Paciente 308 se sometíió por lo menos a ocho ciclos de tratamiento. La Figura 10 mijestra la reducción de punta M de suero y proteína M de orina en el Paciente 308. El tratamiento para el Paciente 308 de por resultado un nCR. Aunque la presente invención se ha descrito en detalle con referencia a modalidades específicas, aquellos de I habilidad en la técnica reconocerán que modificaciones y I mejoramientos están dentro del alcance y espíritu de la i inveifición. La invención habiéndose ahora descrita por medio de la descripción escrita, aquellos de habilidad en la técnica reconocerán que la invención se puede practicar en una variedad de modalidades y que la descripción anterior son I paral propósitos de ilustración y no de limitación de las i siguientes reivindicaciones. Referencias Abrahams y colaboradores , (1996) Proc . Na ti . Acad.

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Claims (1)

1. REIVI DICACIONES ¡ 1. Un método para tratar mieloma múltiple (MM) en i un sujeto en necesidad de tal tratamiento, caracterizado porqués comprende la etapa de administrar al sujeto una dosis I terapéuticamente efectiva de 17-alilamino-17-demetoxi-geldamamicina (17-AAG) o 17-aminogeldanamicina (17-AG) o un profármaco de ya sea 17-AAG 17-AG y una dosis terapéuticamente efectiva de un inhibidor de proteasoma y opcionalmente repetir la etapa hasta que no se obtiene beneficio terapéutico adicional. 2. Un método para tratar MM en un sujeto en I necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende la etapa de administrar dosis múltiples de 17-AAG o 17-AG o un p::ofármaco de ya sea 17-AAG o 17-AG al sujeto durante un período de tiempo de por lo menos 2 semanas, en donde cada tal dosis está en el intervalo de aproximadamente 100 aproximadamente 340 mg/m de 17-AAG, o una cantidad equi {/alenté de 17-AG o un profármaco 17-AAG o profármaco de 17-AG, y dosis múltiples de un inhibidor de proteasoma, en donde el inhibidor de proteasoma es bortezomib y cada una de tal ¡dosis es por lo menos aproximadamente 1 mg/m . 3. El método de conformidad con la reivindicación i 2, caracterizado porque cada una de tal dosis de 17-AAG está en eJ intervalo de aproximadamente 150 a aproximadamente 340 I mg/m2 o una cantidad equivalente de 17-AG o un profármaco de 17-AAf o 17-AG. 4. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la dosis se administra dos veces seman,almente durante por lo menos dos semanas. 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la dosis se administra dos veces semanalmente durante por lo menos dos semanas en un período de tres semanas. i 6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque los ciclos múltiples de tratamiento se acministran al sujeto, en donde cada ciclo de tratamiento comprende la dosis administrada dos veces semanalmente durarte por al menos dos semanas en un período de tres semanas . . 7. Un método para tratar MM en un sujeto en i necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende la etapa de administrar una dosis terapéuticamente efectiva i de un inhibidor de proteasoma y una dosis terapéuticamente i efectiva de 17-AAG o un profármaco de 17-AAG que da por i resultado una AUCtotai de 17-AAG por dosis en el intervalo de aproximadamente 2,300 a aproximadamente 19,000 ng/mL*h. 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la dosis de 17-AAG se administra en una ¡proporción y frecuencia tal que la Cmax de 17-AAG no excede 9,600 ng/mL. , 9. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la dosis de 17-AAG se administra en una proporción y frecuencia tal que la Cmax de 17-AAG es mayor que 1, 300 ng/mL. 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la dosis de 17-AAG se administra en una proporción y frecuencia tal que la Cmax de 17-AAG es mayor que l?, 800 ng/mL . I 11. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la dosis de 17-AAG se administra en una proporción y frecuencia tal que la Cmax de 17-AAG es mayor que ] , 300 pero no excede 9,600 ng/mL. 1 12. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la dosis de 17-AAG se administra en una Proporción y frecuencia tal que la Cmax de 17-AAG es mayor que 1,800 pero no excede 9,600 ng/mL. 13. Un método para tratar MM en un sujeto en necefeidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al sujeto una dosis terapéuticamente efectiva de un inhibidor de proteasoma y una dosis terapéuticamente efectiva de 17-AG o un profármaco de 17-AG que | da por resultado una AUCtotai de 17-AG por dosis en el de aproximadamente 800 a aproximadamente 17,000 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la dosis de 17-AG se administra en una proporción y frecuencia tal que la Cmax de 17-AAG no excede 1,400 ng/mL. | 15. El método de conformidad con la reivindicación 13, qaracterizado porque la dosis de 17-AG se administra en I una proporción y frecuencia tal que la Cmax de 17-AAG es mayor que 1|40 ng/mL. 16. El método de conformidad con la reivindicación i 15, Caracterizado porque la dosis de 17-AG se administra en una proporción y frecuencia tal que la Cmax de 17-AAG es mayor i que 230 ng/mL. 1 I 17. El método de conformidad con la reivindicación i 13, caracterizado porque la dosis de 17-AG se administra en una proporción y frecuencia tal que la Cmax de 17-AAG es mayor que }40 pero no excede 1,400 ng/mL. i 18. El método de conformidad con la reivindicación 1 17, caracterizado porque la dosis de 17-AG se administra en una proporción y frecuencia tal que la Cmax de 17-AAG es mayor que $30 pero no excede 1,400 ng/mL. I , 19. Un método para tratar MM en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende la eftapa de administrar al sujeto una dosis terapéuticamente efectiva de un inhibidor de proteasoma y una dosis terapéuticamente efectiva de 17-AAG, un profármaco de 17 -AAG, I 17-AG o un profármaco de 17-AG que da por resultado una AUCtotii combinado de 17-AAG y 17-AG por dosis en el intervalo de aproximadamente 3,500 a aproximadamente 35,000 ng/mL*h. 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la dosis de 17 -AAG, un profármaco de 17-AAG, 17-AG o un profármaco de 17-AG se administra en una proporción y frecuencia tal que la Cmax de 17-AAG no excede 9,600 ng/mL o la Cmax de 17-AG no excede 1,400 ng/mL. í I 21. El método de conformidad con la reivindicación 19, aracterizado porque la dosis de 17-AAG, un profármaco de 17-AAG, 17- AG o un profármaco de 17-AG se administra en una proporción y frecuencia tal que la Cmax de 17-AAG es mayor que 1,300 ng/mL o la Cmax de 17-AG es mayor que 140 ng/mL. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la dosis se administra en una proporción y frecuencia tal que la Cmax de 17-AAG es mayor que l,80(? ng/mL o la Cmax de 17-AG es mayor que 230 ng/mL. i 23. El método de conformidad con la reivindicación i 19, Caracterizado porque la dosis de 17-7?AG, un profármaco de 17-AAG, 17-AG o un profármaco de 17-AG se administra en una proporción y frecuencia tal que la Cmax de 17-AAG es mayor que I 1,300 pero no excede 9,600 ng/mL o la Cmax de 17-AG es mayor í que fl.40 pero no excede 1,400 ng/mL. i 24. El método de conformidad con la reivindicación i 23, ¡caracterizado porque la dosis se administra en una proporción y frecuencia tal que la Cmax de 17-AAG es mayor que i intervalo de 3.7 h a 9.1 h. i J 28 . El método de conformidad con la reivindicación i 27 , (caracteri zado porque la dosis de 17 -AG o un profármaco de I 17-AG da por resultado una AUCtotai de 17-AG por dosis en el intervalo de aproximadamente 800 a aproximadamente 17,000 29. Un método para tratar MM en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al sujeto una dosis terapéuticamente efectiva de un inhibidor de proteasoma y una dosis terapéuticamente efectiva de 17-AAG o un profármaco de 17- I 32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la dosis de 17-AAG o un profármaco de 1^-AAG da por resultado una AUCCota? de 17-AG por dosis en el i'ntervalo de aproximadamente 2,300 a aproximadamente 19, ? ng/mL*h. ! 33. Un método para tratar MM en un sujeto en I necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al sujeto una dosis terapéuticamente efectiva de un inhibidor de proteasoma y una dosis terapéuticamente efectiva de 17-AAG o un profármaco de 17-AAG que d^ por resultado un Volumen de distribución Vss de 17-AAG 34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la dosis de 17-AAG o un profármaco de 171-AAG da por resultado una AUCtotai de 17-AG por dosis en el intervalo de aproximadamente 2,300 a aproximadamente l método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque cada dosis de bortezomib es del intervalo de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1.3 mg/m2. 36. El método de conformidad con la reivindicación i 1, caracterizado porque el inhibidor de proteasoma es un aldehido de péptido. 37. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el aldehido de péptido es un boronato de péptido. ¡ 38. El método de conformidad con la reivindicación i 37, caracterizado porque el boronato de péptido es un ácido borónico de dipéptido. 39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el ácido borónico de dipéptido es bortezomib . 40. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de administración da por resultado una inducción de HSP70 en células mononucleares de sangre periférica del sujeto. 41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la inducción de HSP70 es observable un díf después de la etapa de administración. 42. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de administración da por resultado un aumento de apoptosis de células CD138+ entre las células aspiradas de la médula ósea del sujeto. 43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el aumento de apoptosis de células CD138J es observable cuatro horas después de la etapa de admini.stración . 44. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de administración da por resultado un aumento de AKT total en células aspiradas de la médula, ósea del sujeto. 45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el aumento de AKT total es observable cuatro horas después de la etapa de administración .