JP2022504468A - 転移性膵臓腺癌の処置 - Google Patents

Abstract

必要とする対象において転移性膵臓腺癌を処置する方法が提供される。方法は、配列番号１に記載のペプチド、抗ＰＤ－１、および化学療法のそれぞれの治療的有効量を対象に投与すること、それにより、転移性膵臓腺癌を処置することを含む。

Description

関連出願
この出願は、２０１８年１０月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／７４６，５８７号の優先権の恩恵を主張し、その米国仮特許出願の内容は、全体として参照により本明細書に組み入れられている。

配列表の言明
この出願の出願と同時に提出された、１０１８バイトを含む、２０１９年１０月１７日に作成された、７８９２８ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔという名前のＡＳＣＩＩファイルが参照により本明細書に組み入れられている。

本発明は、そのいくつかの実施形態において、転移性膵臓腺癌の処置のための方法および作用物質の使用に関する。

新規の急速に成長する研究分野である、癌免疫療法は、癌に対する闘いにおいて身体自身の免疫系を利用する治療の使用を研究する。腫瘍は、宿主免疫検出を逃れるために様々な機構を利用する。骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、および腫瘍関連マクロファージなどの腫瘍浸潤性免疫細胞が、腫瘍微小環境を能動的に調節して、この応答のエフェクターアームを抑制するという山のような証拠がある。癌免疫療法アプローチの目的は、自分自身の宿主免疫系による検出および除去を抑制する腫瘍の能力を阻止することである。一連の免疫シグナル伝達機構をターゲットするいくつかの生物学的物質、例えば、プログラム死受容体１（ＰＤ－１）／プログラム死受容体リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）、およびキラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）が、様々な癌の処置のために臨床開発中である。しかしながら、対象の一部は、ストロマ細胞（主に、線維芽細胞）により媒介される局所的免疫抑制の結果としてこれらの治療に応答しない。腫瘍ストロマにおける活性化線維芽細胞は、いくつかのマウスの癌モデルにおいて免疫抑制を媒介することが見出された。その免疫抑制の基盤についての１つの示唆は、線維芽細胞ストロマ細胞によるケモカイン、ＣＸＣＬ１２の産生を含む。Ｔ細胞によるＣＸＣＬ１２の結合は、それらの癌細胞の近傍からの排除をもたらす。Ｔ細胞排除は、癌特異的ＣＤ８＋ Ｔ細胞の存在にもかかわらず、Ｔ細胞チェックポイントのアンタゴニストを無効にさせる。前臨床試験は、この免疫抑制が、ＣＸＣＬ１２の受容体であるＣＸＣケモカイン受容体４（ＣＸＣＲ４）の阻害剤の投与により妨害され、そのことが、癌細胞の間でのＴ細胞の迅速な蓄積をもたらし、それにより、免疫チェックポイント阻害剤の効力の覆いを取り外すことを実証した。

ＢＬ－８０４０
ＢＬ－８０４０（以前はＢＫＴ１４０と名づけられた、配列番号１）は、高選択性ＣＸＣＲ４アンタゴニストである。その治験薬は、ＣＸＣＲ４と高親和性（ＩＣ_５０ ０．５４～４．５ｎＭ）で結合し、それの機能を阻害する、芳香環でキャッピングされた、１４残基の環状合成ペプチドである［１］。ケモカインＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ－１ ストロマ由来因子１）およびそれの受容体、ＣＸＣＲ４は、造血細胞の骨髄（ＢＭ）への輸送において中心的役割を果たす［２］。マウスの様々な癌モデルにおいてＢＬ－８０４０の活性を探索する動物試験は、造血細胞の動員因子としてのそれの活性に加えて、ＢＬ－８０４０が、ＣＸＣＲ４を過剰発現する悪性細胞に対してＣＸＣＲ４依存性の優先的な抗腫瘍効果を示すことを示している［３］。インビトロおよびインビボでＣＸＣＲ４をブロックすることについてのＢＬ－８０４０およびそれの類似体の有効性は、小細胞肺癌、乳癌、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、および膵癌についてのインビトロおよびインビボのモデルを含む多数の前臨床試験において実証されている。ＣＸＣＲ４アンタゴニストとして、ＢＬ－８０４０はまた、免疫細胞の腫瘍微小環境への輸送にも影響する。ＢＬ－８０４０の投与が、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔ細胞、およびＢ細胞のＢＭおよびリンパ節からその周辺への動員を誘導することが見出された。マウスにおける同系癌モデルを用いて、ＢＬ－８０４０が、免疫学的バリアを除去し、腫瘍微小環境内の免疫細胞の蓄積を可能にし得ることが示された。

前臨床試験
ＢＬ－８０４０の非臨床開発は、多数の薬力学、薬物動態学（ＰＫ）、安全性薬理学、ならびに単一および反復用量の毒性試験を包含している。

ＢＬ－８０４０は、インビボとインビトロの両方で、悪性細胞へのＣＸＣＲ４依存性選択性細胞毒性を示し、癌細胞においてアポトーシス細胞死を誘導する［３～６］。ＢＬ－８０４０は、白血病細胞および多発性骨髄腫細胞における、ホスファチジルセリン外在化、ミトコンドリア膜電位の減少、カスパーゼ活性化、後のｓｕｂ－Ｇ１期停止、およびＤＮＡ二本鎖切断をもたらす［３］。これらの効果は特異的であることが示された；ＢＬ－８０４０は、ヒトケラチノサイトおよび正常ヒト造血細胞の生存能に影響しなかった［３］。動員能力に加えて、この直接的なアポトーシス効果の性質は、Ｍｏｚｏｂｉｌ／Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒなどの他のＣＸＣＲ４アンタゴニスト剤からＢＬ－８０４０を区別している［３］。加えて、ＢＬ－８０４０の投与は、ＮＫ細胞、Ｔ細胞、およびＢ細胞のＢＭおよびリンパ節からその周辺への動員を誘導する。

ＢＬ－８０４０は、いくつかの第Ｉ相および第ＩＩ相試験において安全性および最初の臨床的有効性を示している［Hidalgo MM, Epelbaum R, Semenisty V, Geva R, Golan T, Borazanci EH. Evaluation of pharmacodynamic (PD) biomarkers in patients with metastatic pancreatic cancer treated with BL-8040, a novel CXCR4 antagonist. J Clin Oncol. 2018; 36:88-88. Abstract］。

ペムブロリズマブ
ペムブロリズマブは、ＰＤ－１受容体との結合の高特異性を有する強力なヒト化免疫グロブリンＧ４（ＩｇＧ４）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）であり、それゆえに、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２との相互作用を阻害する。前臨床のインビトロデータに基づいて、ペムブロリズマブは、ＰＤ－１に対する高親和性かつ強力な受容体ブロッキング活性を有する。ペムブロリズマブは、許容できる前臨床の安全性プロファイルを有し、進行悪性腫瘍についてのＩＶ免疫療法として臨床開発中である。Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（ペムブロリズマブ）は、いくつかの適応症に渡って患者の処置に適応される。

薬学的および治療的背景
腫瘍性形質転換の増殖を調節することにおける無傷の免疫監視機構の重要性は、何十年もの間知られている［７］。証拠の蓄積により、癌組織における腫瘍浸潤リンパ球と様々な悪性腫瘍における良好な予後との相関が示されている。特に、ＣＤ８＋Ｔ細胞の存在およびＣＤ８＋エフェクターＴ細胞／ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の比率は、卵巣、結腸直腸、および膵臓の癌；肝細胞癌；悪性黒色腫；ならびに腎細胞癌などの固形悪性腫瘍における予後の向上および長期生存と相関する。腫瘍浸潤リンパ球は、エクスビボで増殖させて、再注入することができ、黒色腫などの癌において永続的な客観的腫瘍応答を誘導する［８、９］。

ＰＤ－１受容体－リガンド相互作用は、免疫調節を抑制するように腫瘍により乗っ取られる主要な経路である。健康な条件下での活性化Ｔ細胞の細胞表面上に発現したＰＤ－１の正常な機能は、自己免疫反応を含む、望まれないまたは過剰な免疫応答を下方調節することである。（遺伝子Ｐｄｃｄ１によりコードされる）ＰＤ－１は、それのリガンド（ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２）の結合により抗原受容体シグナル伝達を負に制御することが示されている表面抗原分類２８（ＣＤ２８）および細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）に関係した免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーメンバーである［１０、１１］。

マウスＰＤ－１の構造は、解明されている［１２］。ＰＤ－１およびそれのファミリーメンバーは、リガンド結合を担うＩｇ可変型（ＩｇＶ型）ドメインおよびシグナル伝達分子の結合を担う細胞質側末端を含有するＩ型膜貫通糖タンパク質である。ＰＤ－１の細胞質側末端は、２つのチロシン依存性シグナル伝達モチーフ、免疫受容体チロシン依存性抑制モチーフおよび免疫受容体チロシン依存性スイッチモチーフを含有する。Ｔ細胞刺激後、ＰＤ－１は、チロシンホスファターゼ、ＳＨＰ－１およびＳＨＰ－２を、それの細胞質側末端内の免疫受容体チロシン依存性スイッチモチーフに動員し、ＣＤ３ Ｔ細胞シグナル伝達カスケードに関与する、ＣＤ３ゼータ（ＣＤ３ζ）、プロテインキナーゼＣ－シータ（ＰＫＣθ）、およびゼータ鎖関連プロテインキナーゼ（ＺＡＰ７０）などのエフェクター分子の脱リン酸化をもたらす［１１、１３～１５］。ＰＤ－１がＴ細胞応答を下方調節する機構は、ＣＴＬＡ－４の機構と、どちらの分子も、重複するセットのシグナル伝達タンパク質を制御するという理由から、類似はしているが、異なる［１６、１７］。結論として、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路は、膵癌における治療介入のための魅力的な標的である。

前臨床試験および臨床試験
マウスモデルにおける治療研究により、単剤療法としてまたは他の処置モダリティーと併用して、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用をブロックする抗体の投与が、腫瘍特異的ＣＤ８＋ Ｔ細胞の浸潤を増強し、最終的に腫瘍拒絶をもたらすことが示されている［１８～２３］。抗マウスＰＤ－１抗体または抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体は、扁平上皮癌、膵癌、黒色腫、ＡＭＬ、および結腸直腸癌のモデルにおいて抗腫瘍応答を示している［１２、２２～２５］。そのような試験において、ＣＤ８＋ Ｔ細胞による腫瘍浸潤、ならびにＩＦＮ－γ、グランザイムＢ、およびパーフォリン発現の増加が観察され、ＰＤ－１チェックポイント阻害の抗腫瘍活性の根底にある機構が、インビボでのエフェクターＴ細胞の局所的浸潤およびその機能の活性化を含むことを示している［２２］。実験は、同系マウス腫瘍モデルにおける、単剤療法としておよび化学療法と併用しての、抗マウスＰＤ－１抗体のインビボ有効性を確認している（ペムブロリズマブＩＢ参照）。

化学療法：フルオロウラシルおよびロイコボリンと共のナノリポソーム型イリノテカン（５－ＦＵ／ＬＶと共のＯｎｉｖｙｄｅ（登録商標））
リポソーム型イリノテカンは、非リポソーム型イリノテカンの薬理学的および臨床的制限を克服するために開発されたトポイソメラーゼ－１阻害剤イリノテカンのリポソームに封入された製剤である［２６、２７］。５－ＦＵは、膵臓腺癌を有する患者の処置に適応されるヌクレオシド代謝阻害剤である［２８］。ＬＶは、葉酸の化学還元型誘導体である。それは、５－ＦＵの治療効果および毒性効果を増強することができる。ＬＶの同時投与は、５－ＦＵの血漿薬物動態を変化させないように思われる。５－ＦＵは、フルオロデオキシウリジル酸へ代謝され、そのフルオロデオキシウリジル酸は、酵素チミジル酸シンターゼ（ＤＮＡ修復および複製において重要な酵素）と結合して阻害する。ＬＶは、別の還元型葉酸、５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸へ容易に変換され、その５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸は、フルオロデオキシウリジル酸のチミジル酸シンターゼとの結合を安定化させて、それにより、この酵素の阻害を増強するように働く［２９］。ＩＶ用リポソーム型イリノテカン注射剤（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標））は、ゲムシタビンに基づいた治療後に進行している転移性膵臓腺癌を有する患者において、５－ＦＵおよびＬＶ（５－ＦＵ／ＬＶ）との併用での使用を認可されている。ゲムシタビンに基づいた治療後に進行している転移性膵臓腺癌を有する患者における中枢的な国際共同第ＩＩＩ相ＮＡＰＯＬＩ－１試験において、５－ＦＵ／ＬＶと併用したリポソーム型イリノテカンは、５－ＦＵ／ＬＶ対照治療と比較して、一次分析（３１３個のイベント後）および最終分析（３８２個のイベント後）の時点において、全生存期間（ＯＳ）中央値（プライマリーエンドポイント）および無増悪生存期間（ＰＦＳ）中央値を有意に延ばした。奏効率（ＯＲＲ）もまた、対照群においてよりリポソーム型イリノテカン＋５－ＦＵ／ＬＶ群において有意に高かった。リポソーム型イリノテカンに基づいた併用療法は、管理可能な安全性プロファイルを有した；最もよく見られるグレード３重症度のＴＥＡＥは、実際は、血液学的または胃腸管系であった［２６、２７］。

治療適応症
膵癌は、低い早期診断率および予後不良である、膵臓の悪性新生物である。それの発生率は近年、上昇しており、それは、現在、一般的な腫瘍の１％～２％を占める。毎年、世界中で約１８５，０００人の人がこの状態と診断されている。それの症状は、通常、非特異的であるため、膵癌は、それが進行期に達するまで診断されない場合が多い。膵癌の唯一の治癒の可能性がある治療は、外科的切除である。残念なことに、たった２０％の患者における腫瘍だけが、診断の時点で切除可能である。膵癌の切除を受け、断端陰性を有するそれらの患者の中でさえも、５年生存率はたった１０％～２５％である［３０、３１］。患者の中での５年全生存率は、５％未満であり、それは、固形悪性腫瘍の中で最も高い死亡率に相当する。全体の生存期間中央値は、診断から１年未満であり、より新しい治療選択肢の開発の必要性を浮き彫りにしている。

膵臓の解剖学的構造は非常に複雑である。膵腫瘍の高い間質張力および不十分な血液灌流が、それらをほとんどの化学療法薬に対して極度な抵抗性にさせている。結果として、通常の全身性ＩＶ化学療法は、有効な濃度に達することができない場合が多い。高い投薬量は、重篤な有害反応を引き起こす可能性があり、したがって、免疫系を損ない、潜在的治療効果を低下させる。膵管腺癌を有する患者における臨床処置の失敗は、初期転移性増殖、標準治療選択肢に対する高レベルの薬物抵抗性、および高率の局所的再発に起因する場合が多い［３２］。

化学療法剤および膵癌の分子生物学の理解における最近の進歩にもかかわらず、転移性疾患についての治療選択肢の進展は限られている。過去４０年間に渡って、いくつかの併用療法の研究は、ゲムシタビン単独と比較して、わずかな延命効果を示しているか、または全く延命効果を示していない。ゲムシタビン＋エルロチニブの併用療法が生存期間中央値を２週間、増加させることが示されるまで、ゲムシタビン単剤療法が数年間、転移性膵癌を有する患者にとってのケアの標準であった。しかしながら、その中程度の延命効果は、重大な副作用プロファイルおよび処置の高い費用によって鈍らされた。後になって、ＬＶ、５－ＦＵ、イリノテカン、およびオキサリプラチン（ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ）の多剤併用が、４．３カ月の生存期間中央値の増加を示した；しかしながら、それの副作用プロファイルを考慮すれば、それは、進行膵癌を有する患者の選抜グループに対してのみ利用可能である。最近、ゲムシタビン＋Ｎａｂ－パクリタキセル併用が、生存期間中央値を１．８カ月、増加させることが示され、１年間および２年間におけるＯＳが増加した；ＡＥは妥当であった；それらは、血球減少および末梢神経障害を含んだ［３３］。最新の全米総合癌情報ネットワーク（National Comprehensive Cancer Network）の推奨は、良いパフォーマンスステータス（すなわち、０または１のＥＣＯＧパフォーマンスステータス）、良い疼痛管理、開存性胆管ステント、および十分な栄養摂取を有する患者について、許容できる化学療法併用を示唆している；これらの併用には、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ゲムシタビン＋ｎａｂ－パクリタキセル、およびゲムシタビン＋エルロチニブが挙げられる。不良のパフォーマンスステータスを有する患者についての唯一の推奨される選択肢は、ゲムシタビン単剤療法である。２０１５年、Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）が、ゲムシタビンに基づいた治療後の疾患進行後の第二選択設定における膵臓の転移性腺癌を有する患者の処置のための、５－ＦＵおよびＬＶと併用する化学療法剤としてＵＳおよびＥＵで初めて認可された［２６，３４］。

追加の背景技術には以下が挙げられる：
国際公開第２０１７００９８４３号パンフレット
国際公開第２０１７００９８４２号パンフレット。

本発明のいくつかの実施形態の態様によれば、必要とする対象において転移性膵臓腺癌を処置する方法であって、配列番号１に記載のペプチド、抗ＰＤ－１、および化学療法のそれぞれの治療的有効量を対象に投与すること、それにより、転移性膵臓腺癌を処置することを含む、方法が提供される。

本発明のいくつかの実施形態の態様によれば、必要とする対象において転移性膵臓腺癌を処置することにおける使用のための、配列番号１に記載のペプチド、抗ＰＤ－１、および化学療法のそれぞれの治療的有効量が提供される。

本発明のいくつかの実施形態の態様によれば、転移性膵臓腺癌の処置における使用のための、配列番号１に記載のペプチド、抗ＰＤ－１、および化学療法のそれぞれの治療的有効量を含む製造品が提供される。

本発明のいくつかの実施形態によれば、抗ＰＤ－１は、ペムブロリズマブである。

本発明のいくつかの実施形態によれば、化学療法は複数の化学療法剤を含む。

本発明のいくつかの実施形態によれば、化学療法は、イリノテカン、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、およびロイコボリン（ＬＶ）を含む。

本発明のいくつかの実施形態によれば、イリノテカンはリポソームに封入されている。

本発明のいくつかの実施形態によれば、イリノテカンはＯｎｉｖｙｄｅ（登録商標）である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、ペプチドは、皮下に（ＳＣ）投与される。

本発明のいくつかの実施形態によれば、ペプチドは、１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

本発明のいくつかの実施形態によれば、抗ＰＤ－１は静脈内に（ＩＶ）投与される。

本発明のいくつかの実施形態によれば、抗ＰＤ－１は、２００ｍｇの用量で投与される。

本発明のいくつかの実施形態によれば、化学療法は静脈内に投与される。

本発明のいくつかの実施形態によれば、処置は、ペプチドでの単剤療法期間、それに続く、ペプチド、抗ＰＤ－１、および化学療法での併用療法を含む。

本発明のいくつかの実施形態によれば、化学療法および抗ＰＤ－１での併用療法は８日目に開始される。

本発明のいくつかの実施形態によれば、併用療法は、化学療法を２週間ごとに繰り返し、抗ＰＤ－１を３週間ごとに繰り返すものである。

本発明のいくつかの実施形態によれば、ペプチドでの併用療法は、１０日目に開始され、化学療法から少なくとも２４時間後の、４８時間離れた連続していない日に週２回である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、単剤療法は、１～５日目に毎日実施される。

本発明のいくつかの実施形態によれば、処置はさらに、抗ヒスタミン剤、および任意で、鎮痛剤を含む。

本発明のいくつかの実施形態によれば、併用療法は、３５回の処置まで継続する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、対象は、転移性膵臓腺癌に対する第一選択処置後である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、第一選択処置は、ゲムシタビンに基づいた化学療法を含む。

本発明のいくつかの実施形態によれば、転移性膵臓腺癌は切除不能である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、転移性膵臓腺癌は膵管腺癌である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、転移性膵管腺癌は、膵管内乳頭粘液性新生物を含む。

他に規定がない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および／または科学的用語は、当業者により一般的に理解されているのと同じ意味をもつ。本明細書に記載されたものと類似したまたは等価の方法および材料が本発明の実施形態の実践または試験に用いることができるが、例示的な方法および／または材料が下に記載されている。矛盾する場合、定義を含む本明細書が支配するものとする。加えて、その材料、方法、および実施例は、例証となるのみであり、必ずしも限定しているわけではない。

本発明のいくつかの実施形態は、添付の図面を参照して、例としてのみ本明細書に記載されている。今、図面を詳しく具体的に参照しているが、その示された詳細は、例としてであり、本発明の実施形態を例証的に論じるためであることを、強く主張する。この点において、図面に関してなされた説明によって、本発明の実施形態がどのように実践され得るかが、当業者に明らかになる。

処置レジメンの実施形態を示す図である。

本発明は、そのいくつかの実施形態において、膵臓腺癌の処置のための方法および作用物質の使用に関する。

本発明の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明が、それの適用において、以下の説明に示されまたは実施例に例示された詳細に、必ずしも限定されるわけではないことは理解されるべきである。本発明は、他の実施形態が可能であり、または様々な様式で実践もしくは実行することができる。

本発明者らは、必要としているヒト対象における転移性膵臓腺癌の処置のための新規な臨床プロトコールを、骨の折れる実験およびスクリーニングを通して開発した。

したがって、本発明の態様によれば、必要とする対象において転移性膵臓腺癌を処置する方法であって、配列番号１に記載のペプチド、抗ＰＤ－１、および化学療法のそれぞれの治療的有効量を対象に投与すること、それにより、転移性膵臓腺癌を処置することを含む、方法が提供される。

本発明の別の態様によれば、必要とする対象において転移性膵臓腺癌を処置することにおける使用のための、配列番号１に記載のペプチド、抗ＰＤ－１、および化学療法のそれぞれの治療的有効量が提供される。

本発明の別の態様によれば、転移性膵臓腺癌の処置における使用のための、配列番号１に記載のペプチド、抗ＰＤ－１、および化学療法のそれぞれの治療的有効量が提供される。

本明細書で用いられる場合、「転移性膵臓腺癌」は、腫瘍が、膵臓の外側に、すなわち、リンパ節または他の遠位の場所に、存在する場合の、疾患のステージＩＩｂ～ＩＶを指す。

特定の実施形態によれば、転移性膵臓腺癌は膵管腺癌である。

本明細書で用いられる場合、「膵管腺癌」（ＰＤＡＣ）は、一種の膵外分泌癌である。それは、管と呼ばれる膵臓における小さいチューブを裏打ちする細胞（上記の表においては管細胞）から発生する。これらは、酵素を含有する消化液を主要な膵管へ、その後、十二指腸（小腸の最初の部分）の中へ運ぶ。ＰＤＡＣは、膵臓のどこでも増殖することができるが、ほとんど膵頭に見出される。

特定の実施形態によれば、ＰＤＡＣは、膵管内乳頭粘液性新生物を含む。

いくつかの実施形態において、膵癌は再発性膵癌である。

いくつかの実施形態において、膵癌は寛解後、再発している。

いくつかの実施形態において、個体は、（例えば、ＲＥＣＩＳＴ基準により）測定可能な疾患を有する。

いくつかの実施形態において、個体は、例えば、ＣＴスキャン（またはＭＲＩ）により、測定可能な１つまたは複数の転移性腫瘍を有する。

いくつかの実施形態において、膵癌は、切除不能の膵癌である。いくつかの実施形態において、膵癌は切除可能な膵癌である。

いくつかの実施形態において、膵癌は切除可能境界である。

いくつかの実施形態において、膵癌の主占居部位は膵頭である。いくつかの実施形態において、膵癌の主占居部位は膵臓の本体である。いくつかの実施形態において、膵癌の主占居部位は膵尾である。

本明細書で用いられる場合、「対象」は、転移性膵臓腺癌と診断されたヒト対象を指す。

いくつかの実施形態において、対象は女性である。いくつかの実施形態において、個体は男性である。いくつかの実施形態において、個体は、約６５歳未満（例えば、約６０歳未満、約５５歳未満、約５０歳未満、約４５歳未満、または約４０歳未満のうちのいずれか）である。いくつかの実施形態において、対象は少なくとも約６５歳（例えば、少なくとも約７０歳、少なくとも約７５歳、または少なくとも約８０歳のいずれか）である。

特定の実施形態によれば、対象は少なくとも１８歳である。

特定の実施形態によれば、処置は、膵臓腺癌に対する第一選択処置後である。

したがって、本明細書に記載された方法、物品、および組成物はまた、膵癌についての前処置が失敗し、もしくは実質的に失敗した後に、またはその膵癌が第一選択治療に対して実質的に抵抗性である場合には、第二選択または第三選択治療として用いられ得る。いくつかの実施形態において、個体は、本明細書に記載された処置を受ける前に、膵癌（例えば、転移性膵癌）を処置するための少なくとも１ラインの治療（例えば、化学療法または免疫療法）を受けている。いくつかの実施形態において、患者は、１ラインの治療または２ラインの治療（例えば、１ラインの化学療法または免疫療法）を受けている。したがって、本明細書に記載された処置は、第二選択治療として用いられ得る。本明細書に記載された前ラインの治療は、前ラインの化学療法または免疫療法であり得る。第一選択治療は、以下のいずれかを含み得る：ゲムシタビン、５－ＦＵ、マシチニブ（masitinib）、パクリタキセル、トラメチニブ、および／またはエルロチニブ。

特定の実施形態によれば、第一選択処置は、ゲムシタビンに基づいた化学療法、とりわけ、例えば、ブランド名Ｇｅｍｚａｒ（商標）のゲムシタビンである。

特定の実施形態によれば、疾患は、第一選択の、例えば、ゲムシタビンに基づいた、化学療法での処置を停止した後にＸ線検査での進行を示した。

本明細書で用いられる場合、用語「処置すること」は、状態の進行を抑止すること、実質的に阻害すること、遅くすること、または逆転させること、転移性膵臓腺癌の臨床症状を実質的に寛解させることを含む。

特定の実施形態によれば、対象は、転移性膵臓腺癌と診断されている。

特定の実施形態によれば、転移性膵臓腺癌は、組織学的に確認されている（以前にかまたは新たにかのいずれかで生検が行われている）。

特定の実施形態によれば、対象は、固形腫瘍における応答評価基準（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors）（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１に基づいた測定可能な疾患（≧１の測定可能な病変）を有する。

特定の実施形態によれば、以前に照射されたエリアに位置する腫瘍病変は、そのような病変において進行が立証されているならば、測定可能とみなされる。

特定の実施形態によれば、対象は、組織学的に確認された（以前にかまたは新たにかのいずれかで生検が行われた）、膵管内乳頭粘液性新生物を含む、転移性切断不能膵臓腺癌を有する。

特定の実施形態によれば、膵癌は、腺房細胞癌でも、膵芽腫でも、悪性嚢胞腫瘍でも、内分泌新生物でも、扁平上皮癌でも、ファーターおよび膨大部周囲の十二指腸悪性腫瘍でも、総胆管悪性腫瘍でもない。

特定の実施形態によれば、対象は腸閉塞をもたない。

特定の実施形態によれば、対象は免疫不全ではない。

特定の実施形態によれば、対象は、本処置に先立つ２年間において全身性処置（すなわち、疾患修飾剤、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用での処置）を必要とした活発な自己免疫疾患をもたない。

特定の実施形態によれば、対象は、ステロイドを必要とした（非伝染性）肺臓炎の病歴も現在の肺臓炎ももたない。

特定の実施形態によれば、対象は間質性肺疾患の病歴をもたない。

本明細書で用いられる場合、ＢＬ－８０４０（以前、「ＢＫＴ１４０」と名づけられた）とも呼ばれる「配列番号１に記載のペプチド」は、癌の処置のための新規な治療である、高選択性ＣＸＣＲ４アンタゴニストである。そのペプチドは、ＣＸＣＲ４と高親和性（ＩＣ_５０ ０．５４～４．５ｎＭ）で結合して、それの機能を阻害する、芳香環でキャッピングされた、１４残基の環状合成ペプチドである［Tamamura H, Hiramatsu K, Kusano S, Terakubo S, Yamamoto N, Trent JO, et al. Synthesis of potent CXCR4 inhibitors possessing low cytotoxicity and improved biostability based on T140 derivatives. Org Biomol Chem 2003;1:3656-3662］。

特定の実施形態によれば、ＢＬ－８０４０は、水中および０．４５％塩化ナトリウム（２分の１生理食塩水）中で溶解しやすい、ホワイト～オフホワイト色の粉末合成ポリペプチドとして製造される。それは、ＢｉｏＣｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ｂ．Ｖ．（以前のＭＳＤ）、Ｋｌｏｏｓｔｅｒｓｔｒａａｔ ９、５３４９ ＡＢ Ｏｓｓ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓにより最新のＧｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ｃＧＭＰ）に従って製造されている。

ＰＤ１（ＣＤ２７９としても公知の、プログラム死１）は、Ｉｇ遺伝子スーパーファミリーの一部である５５ｋＤａのＩ型膜貫通糖タンパク質であり、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、および骨髄系細胞などのいくつかの免疫細胞の表面上に発現している。ＰＤ－１は、膜近位の免疫受容体チロシン抑制モチーフ（ＩＴＩＭ）および膜遠位のチロシン依存性スイッチモチーフ（ＩＴＳＭ）を含有する。

ＰＤ－１上のＩＴＩＭの存在は、この分子が、細胞質型ホスファターゼの動員による抗原受容体シグナル伝達を減弱するように機能することを示している。

特定の実施形態によれば、ＰＤ１タンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋ番号ＮＰ＿００５００９に提供されるものなどのヒトタンパク質を指す。ＰＤ－１に対する２つのリガンド、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣとしても公知）が同定されている。

ＰＤ１の発現および機能のパターンは、細胞型に依存する。ＰＤ１発現は、エフェクターＴ細胞活性化後に誘導される。リガンド結合により、ＰＤ１は、Ｔ細胞活性化に関与するキナーゼを、例えばホスファターゼＳＨＰ２を通して、阻害し、それにより、阻害シグナルを伝達する。逆に、ＰＤ１は、制御性Ｔ細胞上に高度に発現しており、その制御性Ｔ細胞において、それは、リガンド結合により、制御性Ｔ細胞の増殖を増強し得る。ＰＤ－１はまた、他の活性化非Ｔリンパ球サブセット、例えばＢ細胞およびＮＫ細胞において誘導され、そこでは、それは、リガンド結合により、それらの抗体産生および溶解活性をそれぞれ、制限する阻害シグナルを伝達する［Pardoll (2012) Nature Reviews Cancer 12, 252-264］。

本明細書で用いられる場合、「抗ＰＤ－１」は、ＰＤ－１を結合して、ＰＤ－１の生物学的機能を防止および／または阻害する抗体を指す。

特定の実施形態によれば、ＰＤ１アンタゴニストは、ＰＤ１による免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞）へのシグナル伝達を防止および／または阻害する；それにより、ＰＤ１免疫抑制活性を抑制する。

この発明に用いられる場合の用語「抗体」は、無傷分子、加えて、（抗原のエピトープと結合する能力がある）その機能性断片を含む。

本明細書で用いられる場合、用語「エピトープ」は、抗体のパラトープが結合する、抗原上の任意の抗原決定基を指す。エピトープ決定基は、通常、アミノ酸または糖質側鎖などの分子の化学活性表面グルーピングからなり、通常、特定の３次元構造特性および特定の電荷特性を有する。

特定の実施形態によれば、抗体断片には、ＨＬＡ拘束性様式で抗原のエピトープと結合する能力がある、一本鎖、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、およびＦ（ａｂ’）_２断片、Ｆｄ、Ｆｃａｂ、Ｆｖ、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、ミニボディ、ナノボディ、Ｆａｂ発現ライブラリ、またはＶＨおよびＶＬなどの単一ドメイン分子が挙げられるが、それらに限定されない。

本発明のいくつかの実施形態を実践するための適切な抗体断片には、免疫グロブリン軽鎖（本明細書では「軽鎖」と呼ぶ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）、免疫グロブリン重鎖（本明細書では「重鎖」と呼ぶ）の相補性決定領域、軽鎖の可変領域、重鎖の可変領域、軽鎖、重鎖、Ｆｄ断片、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド安定化Ｆｖ（ｄｓＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、およびＦ（ａｂ’）２などの軽鎖と重鎖の両方の本質的に全部の可変領域を含む抗体断片、または抗体のＦｃ領域を含む抗体断片が挙げられる。

本明細書で用いられる場合、用語「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」は、重鎖および軽鎖ポリペプチドの可変領域内に見出される抗原結合領域を指すために交換可能に用いられる。一般的に、抗体は、ＶＨのそれぞれにおいて３つのＣＤＲ（ＣＤＲ Ｈ１またはＨ１；ＣＤＲ Ｈ２またはＨ２；およびＣＤＲ Ｈ３またはＨ３）およびＶＬのそれぞれにおいて３つのＣＤＲ（ＣＤＲ Ｌ１またはＬ１；ＣＤＲ Ｌ２またはＬ２；およびＣＤＲ Ｌ３またはＬ３）を含む。

可変領域またはＣＤＲを構成する特定の抗体におけるアミノ酸残基のアイデンティティは、当技術分野において周知の方法を用いて決定することができ、その方法には、Ｋａｂａｔら（例えば、Kabat et al., 1992, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, NIH, Washington D.C.参照）により定義されているような配列多様性、Ｃｈｏｔｈｉａら（例えば、Chothia et al., Nature 342:877-883, 1989.参照）により定義されているような構造ループ領域の位置、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア（現在、Ａｃｃｅｌｒｙｓ（登録商標）、Martin et al., 1989, Proc. Natl Acad Sci USA. 86:9268；およびワールドワイドウェブサイトｗｗｗ（ｄｏｔ）ｂｉｏｉｎｆ－ｏｒｇ（ｄｏｔ）ｕｋ／ａｂｓ参照）を用いたＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの折衷、接触定義により定義されているような利用可能な複合体結晶構造（MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745, 1996参照）、および「立体構造定義」（例えば、Makabe et al., Journal of Biological Chemistry, 283:1156-1166, 2008参照）などの方法が挙げられる。

本明細書で用いられる場合、「可変領域」および「ＣＤＲ」は、アプローチの組合せを含む、当技術分野において公知の任意のアプローチにより定義される可変領域およびＣＤＲを指し得る。

軽鎖と重鎖の全部の、または本質的に全部の可変領域を含む機能性抗体断片は以下のように定義される：
（ｉ）Ｆｖ、２つの鎖として発現した軽鎖の可変領域（ＶＬ）および重鎖の可変領域（ＶＨ）からなる遺伝子操作された断片として定義される；
（ｉｉ）一本鎖Ｆｖ（「ｓｃＦｖ」）、遺伝子融合された一本鎖分子として、適切なポリペプチドリンカーによって連結された軽鎖の可変領域および重鎖の可変領域を含む、遺伝子操作された一本鎖分子；
（ｉｉｉ）ジスルフィド安定化Ｆｖ（「ｄｓＦｖ」）、遺伝子操作されたジスルフィド結合により連結された、軽鎖の可変領域および重鎖の可変領域を含む、遺伝子操作された抗体；
（ｉｖ）Ｆａｂ、抗体全体を酵素パパインで処理して、無傷軽鎖、ならびに重鎖の可変ドメインおよびＣＨ１ドメインからなる重鎖のＦｄ断片を生じることにより得ることができる、抗体分子の一価抗原結合部分を含有する、抗体分子の断片；
（ｖ）Ｆａｂ’、抗体全体を酵素ペプシンで処理し、続いて、還元することにより得ることができる（２つのＦａｂ’が１つの抗体分子につき得られる）、抗体分子の一価抗原結合部分を含有する、抗体分子の断片；
（ｖｉ）Ｆ（ａｂ’）２、抗体全体を酵素ペプシンで処理することにより得ることができる、抗体分子の一価抗原結合部分を含有する、抗体分子の断片（すなわち、２つのジスルフィド結合により一緒に保持されたＦａｂ’断片の二量体）；
（ｖｉｉ）単一ドメイン抗体またはナノボディは、抗原に対する十分な親和性を示す、単一のＶＨまたはＶＬドメインで構成される；ならびに
（ｖｉｉｉ）Ｆｃａｂ、抗体のＦｃ領域へ抗原結合能力を導入することにより抗原結合ドメインとして開発された、抗体のＦｃ部分を含有する、抗体分子の断片。

ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体、加えてそれらの断片を作製する方法は、当技術分野において周知である（例えば、参照により本明細書に組み入れられた、Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 1988参照）。

抗体を作製するための例示的な方法は、抗体分子のインビボ産生の誘導、免疫グロブリンライブラリのスクリーニング（Orlandi D.R. et al., 1989. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 86:3833-3837；Winter G. et al., 1991. Nature 349:293-299）、または培養中の連続細胞株によるモノクローナル抗体分子の作製を用いる。これらには、ハイブリドーマ技術、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術、およびエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）ハイブリドーマ技術が挙げられるが、それらに限定されない（Kohler G. et al., 1975. Nature 256:495-497；Kozbor D. et al., 1985. J. Immunol. Methods 81:31-42；Cote RJ. et al., 1983. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 80:2026-2030；Cole SP. et al., 1984. Mol. Cell. Biol. 62:109-120）。

インビボで抗体を作製する時、標的抗原が、十分な免疫原性応答を誘発するのに小さすぎる場合、そのような抗原（ハプテン）は、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）または血清アルブミン［例えば、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］担体などの抗原的に中性の担体と連結することができる（例えば、米国特許第５，１８９，１７８号明細書および第５，２３９，０７８号明細書参照）。ハプテンを担体に連結することは、当技術分野において周知の方法を用いてもたらされ得る。例えば、アミノ基への直接的な連結がもたらされ得、任意で、その後、形成されたイミノ結合を還元することができる。あるいは、担体は、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは他のカルボジイミド脱水剤などの縮合剤を用いて連結することができる。連結をもたらすためにリンカー化合物もまた用いることができる；ホモ二官能性およびヘテロ二官能性リンカーは、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌから入手できる。その後、生じた免疫原性複合体は、マウス、ウサギなどの適切な哺乳動物対象へ注射することができる。適切なプロトコールは、血清における抗体の産生をブーストするスケジュールに従う、アジュバントの存在下での免疫原の反復注射を含む。免疫血清の力価は、当技術分野において周知のイムノアッセイ手順を用いて容易に測定することができる。

得られた抗血清は、直接用いることができ、またはモノクローナル抗体が、上文で記載されているように獲得され得る。

本発明のいくつかの実施形態による抗体断片は、抗体のタンパク質加水分解により、またはその断片をコードするＤＮＡの大腸菌もしくは哺乳動物細胞における発現（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞培養または他のタンパク質発現系）により、調製することができる。

抗体断片は、通常の方法により、抗体全体のペプシンまたはパパイン消化により得ることができる。例えば、抗体断片は、ペプシンでの抗体の酵素切断により生成することができ、Ｆ（ａｂ’）２と表示される５Ｓ断片が提供される。この断片は、チオール還元剤、および任意で、ジスルフィド結合の切断から生じるスルフィドリル基に対するブロッキング基を用いてさらに切断することができ、３．５Ｓ Ｆａｂ’一価断片を生じる。あるいは、ペプシンを用いた酵素切断は、２つの一価Ｆａｂ’断片およびＦｃ断片を直接的に生じる。これらの方法は、例えば、Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ、米国特許第４，０３６，９４５号明細書および第４，３３１，６４７号明細書、ならびにそれらに含有される参考文献により記載されており、それらの特許は、全体として参照により本明細書に組み入れられている。Ｐｏｒｔｅｒ，Ｒ．Ｒ．［Biochem. J. 73: 119-126 (1959)］もまた参照。一価軽鎖－重鎖断片を形成するための重鎖の分離、断片のさらなる切断、または他の酵素的、化学的、もしくは遺伝学的技術などの、抗体を切断する他の方法もまた、その断片が、無傷抗体により認識される抗原と結合する限り、用いられ得る。

上文で記載されているように、Ｆｖ断片は、ＶＨ鎖およびＶＬ鎖の会合を含む。この会合は、Ｉｎｂａｒら［Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 69:2659-62 (19720］に記載されているように、非共有結合性であり得る。あるいは、それらの可変鎖は、分子間ジスルフィド結合により連結され、またはグルタルアルデヒドなどの化学物質により架橋され得る。好ましくは、Ｆｖ断片は、ペプチドリンカーにより接続されたＶＨ鎖およびＶＬ鎖を含む。これらの一本鎖抗原結合タンパク質（ｓＦｖ）は、オリゴヌクレオチドにより接続されたＶＨドメインおよびＶＬドメインをコードするＤＮＡ配列を含む構造遺伝子を構築することにより調製される。その構造遺伝子は、発現ベクターへ挿入され、続いて、その発現ベクターが、大腸菌などの宿主細胞へ導入される。その組換え宿主細胞は、２つのＶドメインを架橋するリンカーペプチドを含む単一のポリペプチド鎖を合成する。ｓＦｖを作製するための方法は、例えば、全体として参照により本明細書に組み入れられている、Whitlow and Filpula, Methods 2: 97-105 (1991)；Bird et al., Science 242:423-426 (1988)；Pack et al., Bio/Technology 11:1271-77 (1993)；および米国特許第４，９４６，７７８号明細書により記載されている。

抗体断片の別の型は、単一の相補性決定領域（ＣＤＲ）をコードするペプチドである。ＣＤＲペプチド（「最小認識単位」）は、関心対象となる抗体のＣＤＲをコードする遺伝子を構築することにより得ることができる。そのような遺伝子は、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応を用いて、抗体産生細胞のＲＮＡからその可変領域を合成することにより、調製される。例えば、ＬａｒｒｉｃｋおよびＦｒｙ［Methods, 2: 106-10 (1991)］参照。

言及されているように、抗体断片は、「Ｆｃａｂ」と名づけられた抗体のＦｃ領域を含み得る。そのような抗体断片は、典型的には、抗体のＣＨ２－ＣＨ３ドメインを含む。Ｆｃａｂは、抗体の構造ループ領域において、すなわち、重鎖のＣＨ３領域において、少なくとも１つの改変を含むように操作される。そのような抗体断片は、例えば、以下のように作製することができる：少なくとも１つの構造ループ領域（例えば、Ｆｃ領域）を含む抗体をコードする核酸を供給し、少なくとも１つの構造ループ領域の少なくとも１個のヌクレオチド残基を改変し、改変型核酸を発現系に移入し、改変型抗体を発現し、発現した改変型抗体をエピトープと接触させ、改変型抗体がエピトープと結合するかどうかを決定する。例えば、全体として参照により本明細書に組み入れられた、米国特許第９，０４５，５２８号明細書および第９，１３３，２７４号明細書参照。

非ヒト（例えば、マウス）抗体のヒト化型は、非ヒト免疫グロブリンに由来した最小配列を含有する、免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはその断片（例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）．ｓｕｂ．２、または抗体の他の抗原結合性部分配列）のキメラ分子である。ヒト化抗体は、レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）由来の残基が、所望の特異性、親和性、および能力を有する、マウス、ラット、またはウサギなどの非ヒト種のＣＤＲ（ドナー抗体）由来の残基によって置き換えられている、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）を含む。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク残基が、対応する非ヒト残基によって置き換えられている。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体にもインポートされたＣＤＲもしくはフレームワーク配列にも見出されない残基を含み得る。一般的に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全部を含み、可変ドメインにおいて、そのＣＤＲ領域の全部または実質的に全部が、非ヒト免疫グロブリンのそれらに対応し、そのＦＲ領域の全部または実質的に全部が、ヒト免疫グロブリン共通配列のそれらである。ヒト化抗体はまた、最適には、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分、典型的にはヒト免疫グロブリンのそれを含む［Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986)；Riechmann et al., Nature, 332:323-329 (1988)；およびPresta, Curr. Op. Struct. Biol., 2:593-596 (1992)］。

非ヒト抗体をヒト化するための方法は、当技術分野において周知である。一般的には、ヒト化抗体は、非ヒトである供給源からそれへ導入された１個または複数のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、インポート残基と呼ばれることが多く、それは、典型的には、インポート可変ドメインから取られる。ヒト化は、本質的に、げっ歯類の１つまたは複数のＣＤＲ配列を、ヒト抗体の対応する配列の代わりに用いることによる、Ｗｉｎｔｅｒおよび共同研究者［Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986)；Riechmann et al., Nature 332:323-327 (1988)；Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536 (1988)］の方法に従って実施することができる。したがって、そのようなヒト化抗体は、無傷ヒト可変ドメインより実質的に少ない部分が、非ヒト種由来の対応する配列によって置換されているキメラ抗体である（米国特許第４，８１６，５６７号明細書）。実際には、ヒト化抗体は、典型的には、一部のＣＤＲ残基、および場合により一部のＦＲ残基がげっ歯類抗体における類似部位由来の残基によって置換されているヒト抗体である。

ヒト抗体もまた、ファージディスプレイライブラリを含む、当技術分野において公知の様々な技術を用いて作製することができる［Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991)］。ＣｏｌｅらおよびＢｏｅｒｎｅｒらの技術もまた、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用できる（Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985) and Boerner et al., J. Immunol., 147(1):86-95 (1991)］。同様に、ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン座位のトランスジェニック動物、例えば、内因性免疫グロブリン遺伝子が部分的または完全に不活性化されているマウスへの導入により作製することができる。曝露により、ヒト抗体産生が観察され、それは、遺伝子再編成、アセンブリ、および抗体レパートリーを含む全ての点においてヒトに見られるものとよく似ている。このアプローチは、例えば、米国特許第５，５４５，８０７号明細書；第５，５４５，８０６号明細書；第５，５６９，８２５号明細書；第５，６２５，１２６号明細書；第５，６３３，４２５号明細書；第５，６６１，０１６号明細書、ならびに以下の科学刊行物：Marks et al., Bio/Technology 10,: 779-783 (1992)；Lonberg et al., Nature 368: 856-859 (1994)；Morrison, Nature 368 812-13 (1994)；Fishwild et al., Nature Biotechnology 14, 845-51 (1996)；Neuberger, Nature Biotechnology 14: 826 (1996)；およびLonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13, 65-93 (1995)に記載されている。

本発明における使用に適した抗ＰＤ１抗体は、当技術分野において周知の方法を用いて、特に、上文での詳細な説明を踏まえて、作製することができる。あるいは、当技術分野で認められている抗ＰＤ１抗体を用いることができる。抗ＰＤ１抗体の例は、例えば、全体として参照により本明細書に組み入れられている、Topalian, et al. NEJM 2012、米国特許第７，４８８，８０２号明細書；第８，００８，４４９号明細書；第８，６０９，０８９号明細書；第６，８０８，７１０号明細書；第７，５２１，０５１；および第８１６８７５７号明細書、米国特許出願公開第２０１４０２２７２６２号明細書；第２０１００１５１４９２号明細書；第２００６０２１０５６７号明細書；および第２００６００３４８２６号明細書、ならびに国際公開第２００８１５６７１２号パンフレット；第２０１００８９４１１号パンフレット；第２０１００３６９５９号パンフレット；第２０１１１５９８７７号パンフレット；第２０１３／０１９９０６号パンフレット；第２０１４１５９５６２号パンフレット；第２０１１１０９７８９号パンフレット；第０１／１４５５７号パンフレット；第２００４／００４７７１号パンフレット；および第２００４／０５６８７５号パンフレットに開示されている。

本発明のいくつかの実施形態に従って用いることができる特定の抗ＰＤ１抗体は、以下が挙げられるが、それらに限定されない：
ニボルマブ（ＭＤＸ１１０６、ＢＭＳ－９３６５５８、ＯＮＯ－４５３８としても公知）、ＯｐｄｉｖｏとしてＢＭＹにより市販されており、ＰＤ－１と結合して、ＰＤ－１のリガンドＰＤ－ＬｌおよびＰＤ－Ｌ２による活性化をブロックする、WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, pages 68-69 (2013)に記載された構造を有する完全ヒトＩｇＧ４抗体；
ピディリズマブ（ＣＴ－０１１、ｈＢＡＴ、ｈＢＡＴ－１としても公知であり、ＣｕｒｅＴｅｃｈにより製造されている）、ＰＤ－１に結合するヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体；
ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ－０６８０としても公知であり、ＡＺＹおよびＭｅｄＩｍｍｕｎｅに製造されている）、ＰＤ－１に結合するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体；
ヒト化抗体ｈ４０９Ａｌ ｌ、ｈ４０９Ａ１６、およびｈ４０９Ａ１７、国際公開第２００８／１５６７１２号パンフレットに記載されている。

特定の実施形態によれば、抗ＰＤ－１は、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５、Ｋｅｙｔｒｕｄａ、ＳＣＨ ９００４７５としても公知であり、Ｍｅｒｃｋにより製造されている）である。それは、ＰＤ１と結合して、ＰＤ１のそれのリガンドによる活性化をブロックする、WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, pages 161-162 (2013)に記載された構造を有するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。

言及されているように、本教示は、疾患の処置のために化学療法の使用を企図する。例には、ゲムシタビン、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、エルロチニブ、５－フルオロウラシル、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、ドセタキセル、カペシタビン、オキサリプラチン、シスプラチン、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ、アブラキサン、抗ＣＤ４０抗体、オレゴボマブ、ネルフィナビル、セツキシマブ、テガフル、ロイコボリン、イリノテカン、およびそれらの組合せが挙げられるが、それらに限定されない。

特定の実施形態によれば、化学療法は、トポイソメラーゼ阻害剤である、イリノテカンである。

イリノテカンは、エステラーゼ酵素によって、より活性の強い代謝産物ＳＮ－３８へ変換される。イリノテカンという化学名は、（Ｓ）－４，１１－ジエチル－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ１Ｈ－ピラノ［４’，４’：６，７］－インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル－［１，４’ビピペリジン］－１’－カルボキシレートである。イリノテカン塩酸塩三水和物はまた、ＣＰＴ－１１という名前、およびＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）という商品名で呼ばれている。

トポイソメラーゼ阻害剤は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン類似体（例えば、スルホン化シクロデキストリン）などの生体適合性ポリマーとコンジュゲートされたカンプトテシンであり得る。例えば、トポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ－３８、または他のトポイソメラーゼ１阻害剤化合物と化学結合したシクロデキストリン含有ポリマーであり得る。シクロデキストリン－カンプトテシンコンジュゲート型トポイソメラーゼ１阻害剤は、毎週６ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、もしくは１８ｍｇ／ｍ２の投与、または隔週１２ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、もしくは１８ｍｇ／ｍ２の投与を含む薬学的に許容される用量で投与することができる。カンプトテシン－シクロデキストリンコンジュゲートトポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、「ＣＲＬＸ１０１」と名づけられた、カンプトテシンとのシクロデキストリン含有ポリマーコンジュゲート）およびそれを調製するための関連中間体は、例えば、Greenwald et al., Bioorg. Med. Chem., 1998, 6, 551-562、加えて、米国特許出願第２０１０／０２４７６６８号、米国特許出願第２０１１／０１６０１５９号、および米国特許出願第２０１１／０１８９０９２号に開示されている。

トポイソメラーゼ阻害剤はまた、イリノテカン、カンプトテシン、またはトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤のリポソーム製剤であり得る。リポソーム型イリノテカン（例えば、ＭＭ－３９８、「ｎａｌ－ＩＲＩ」とも呼ばれる）は、腫瘍において、細胞周期のより感受性が高いＳ期中の割合がより高い細胞へ、イリノテカンおよび活性代謝産物ＳＮ－３８の持続性曝露を与える、イリノテカンの高度に安定化されたリポソーム製剤である。ＭＭ－３９８は、様々な癌型において有望な前臨床および臨床活性を示しているリポソーム型イリノテカンであり、ゲムシタビンに基づいた治療後に疾患進行した後の膵臓の転移性腺癌を有する患者について、５－ＦＵ／ＬＶとの併用として、米国において最近、認可された。遊離イリノテカンと比較して、ｎａｌ－ＩＲＩは、延長されたＰＫプロファイルを有し、ＭＭ－３９８およびＳＮ－３８の長時間の局所的腫瘍曝露を生じる。ＳＮ－３８は、腫瘍からよりも正常組織からより速くクリアリングされるため、ＭＭ－３９８に対してベリパリブの投薬を遅らせることは、最大イリノテカン誘導毒性の予想ウィンドウが、同時的ベリパリブ毒性の非存在下で通過することを可能にすることが仮定される。しかしながら、ＳＮ－３８の腫瘍レベルは、その後のベリパリブ投薬時点で持続していることが予測され、したがって、両方の薬物が、腫瘍組織へ同時に作用して、相乗作用を維持することの能力を維持する。

１つの適切なリポソーム型Ｔｏｐ１阻害剤製剤は、以前にはＦＤＡ認可前に「ＭＭ－３９８」と名づけられた、ブランド名ＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）（イリノテカンリポソーム注射剤）（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．）で入手可能なリポソーム型イリノテカン、およびＯＮＩＶＹＤＥと生物学的同等であるリポソーム型イリノテカン製品である。ＯＮＩＶＹＤＥ／ＭＭ－３９８（イリノテカンリポソーム注射剤）は、静脈内用にリポソーム内に封入されたイリノテカンスクロソファート塩としてイリノテカンを含む。薬物製品であるリポソームは、スクロソファート塩としてゲル化または沈澱状態でイリノテカンを含有する水性空間を被包する、直径がおよそ１１０ｎｍの、小さい単層脂質二分子膜ベシクルである。リポソーム担体は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、６．８１ｍｇ／ｍＬ；コレステロール、２．２２ｍｇ／ｍＬ；およびメトキシ終端ポリエチレングリコール（ＭＷ ２０００）－ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＭＰＥＧ－２０００－ＤＳＰＥ）、０．１２ｍｇ／ｍＬで構成される。１ｍＬ中、バッファーとして２－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、４．０５ｍｇ／ｍＬ；等張性試薬として塩化ナトリウム、８．４２ｍｇ／ｍＬも含有し、ＯＮＩＶＹＤＥ／ＭＭ－３９８は、直径約１００ｎｍのリポソーム内に封入されたスクロソファート塩としてゲル化または沈澱状態での約８０，０００個の分子のイリノテカンを含むと考えられる。

ゲムシタビン（例えば、Ｇｅｍｚａｒ（商標））、あるいは、アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、もしくはカペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）などの他の薬物と併用された、または放射線照射と併用された（これは化学放射線治療と呼ばれる）ゲムシタビンに基づいた化学療法。

本明細書で用いられる場合、「ロイコボリン」は、典型的にはＯｎｉｖｙｄｅ（登録商標）および５－ＦＵと併用して投与されるフォリン酸を指す。

５－ＦＵは、チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）阻害剤である。この酵素の作用を妨害することは、ＤＮＡ複製に必要とされるヌクレオシドであるピリミジンのチミジンの合成をブロックする。チミジル酸シンターゼは、デオキシウリジン一リン酸（ｄＵＭＰ）をメチル化して、チミジン一リン酸（ｄＴＭＰ）を形成する。５－ＦＵの投与は、ｄＴＭＰの欠乏を引き起こし、そのため、急速に分裂する癌性細胞は、チミン飢餓死による細胞死を起こす。フォリン酸カルシウムは、還元型フォリン酸塩の外因性供給源を提供し、したがって、５－ＦＵ－ＴＳ複合体を安定化し、それゆえに、５－ＦＵの細胞毒性を増強する。５－ＦＵは、とりわけ、ブランド名Ａｄｒｕｃｉｌで販売されている。

特定の実施形態によれば、化学療法は、複数の化学療法剤、例えば、少なくとも２つ、または少なくとも３つ、例えば、２つ、３つ、４つ、５つの化学療法剤を含む。

特定の実施形態によれば、化学療法は、イリノテカン（例えば、リポソームに封入された、例えば、Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標））、５－ＦＵ、およびロイコボリンを含む。

特定の実施形態によれば、処置はオキサリプラチンを含まない。

上文に記載されたペプチド、抗体、および化学療法（「剤」）は、それ自体で、またはそれが適切な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物において、対象に投与することができる。その作用物質のそれぞれが別々の製剤中に製剤化することができ、またはそれらの少なくとも一部が、単一の製剤へと組み合わせることができる。

本明細書で用いられる場合、「医薬組成物」は、生理学的に適切な担体および賦形剤などの他の化学的コンポーネントと共の、本明細書に記載された活性成分の１つまたは複数の調製物を指す。医薬組成物の目的は、化合物の生物体への投与を促進することである。

本明細書では、用語「活性成分」は、生物学的効果の原因となる作用物質、例えば、配列番号１、ペムブロリズマブ、イリノテカン（例えば、リポソームに封入された、例えば、Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標））、５－ＦＵ、およびロイコボリンを指す。

以下、交換可能に用いられ得る句「生理学的に許容される担体」および「薬学的に許容される担体」は、生物体に有意な刺激作用を引き起こさず、投与される化合物の生物学的活性および性質を抑止しない、担体または希釈剤を指す。アジュバントはこれらの句の下に含まれる。

本明細書中、用語「賦形剤」は、活性成分の投与をさらに促進するために医薬組成物に加えられる不活性物質を指す。賦形剤の例には、非限定的に、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖および様々な型のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ならびにポリエチレングリコールが挙げられる。

薬物の製剤および投与についての技術は、参照により本明細書に組み入れられている、“Remington’s Pharmaceutical Sciences,” Mack Publishing Co., Easton, PA, latest editionに見出され得る。

適切な投与経路には、例えば、経口、直腸内、経粘膜、特に経鼻、腸管内、または非経口送達、例えば、筋肉内、皮内、皮下、および髄内注射、加えて、髄腔内、直接的脳室内、例えば右心室腔もしくは左心室腔への、総冠動脈への、心臓内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、または眼内の注射が挙げられ得る。

あるいは、医薬組成物を全身的様式よりむしろ局所的様式で、例えば、患者の組織領域への直接的な医薬組成物の注射により、投与し得る。

特定の実施形態によれば、本発明のペプチドまたはそれを含む医薬組成物が皮下に投与される。

特定の実施形態によれば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペムブロリズマブ）またはそれを含む医薬組成物が静脈内に投与される。

特定の実施形態によれば、化学療法またはそれを含む医薬組成物が静脈内に投与される。

本発明のいくつかの実施形態の医薬組成物は、当技術分野において周知の工程により、例えば、通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、ゲル状化、乳化、カプセル化、捕捉、または凍結乾燥の工程を用いて、製造され得る。

このように、本発明のいくつかの実施形態に従う使用のための医薬組成物は、薬学的に用いることができる調製物への活性成分の処理を促進する、賦形剤および補助剤を含む１つまたは複数の生理学的に許容される担体を用いて、通常の様式で製剤化され得る。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。

本発明のいくつかの実施形態の関連における使用に適した医薬組成物には、活性成分が、意図された目的を達成するのに有効な量で含有されている組成物が挙げられる。より具体的には、特定の実施形態によれば、治療的有効量は、障害（すなわち、転移性膵臓腺癌）の症状を防止し、軽減し、もしくは寛解させ、または処置されることになっている対象の生存を延ばすのに有効な活性成分の量を意味する。

特定の実施形態によれば、本発明のペプチドまたはそれを含む医薬組成物は、０．１～１０ｍｇ／ｋｇ体重の間、０．１～２ｍｇ／ｋｇ体重の間、０．１～１ｍｇ／ｋｇ体重の間、０．３～１０ｍｇ／ｋｇ体重の間、０．３～２の範囲の用量で投与される。

特定の実施形態によれば、ＢＬ－８０４０は、１～２ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。

特定の実施形態によれば、ＢＬ－８０４０は、１．２５～１．５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。

特定の実施形態によれば、ＢＬ－８０４０は、１．２５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。

特定の実施形態によれば、ＢＬ－８０４０は皮下に（ＳＣ）投与される。

特定の実施形態によれば、抗ＰＤ－１、例えば、ペムブロリズマブが、０．００１～３０ｍｇ／ｋｇ体重の間、０．００１～２０ｍｇ／ｋｇ体重の間、０．００１～１０ｍｇ／ｋｇ体重の間、０．００１～１ｍｇ／ｋｇ体重の間、０．０１～３０ｍｇ／ｋｇ体重の間、０．０１～２０ｍｇ／ｋｇ体重の間、０．０１～１０ｍｇ／ｋｇ体重の間、０．０１～１ｍｇ／ｋｇ体重の間、０．１～３０ｍｇ／ｋｇ体重の間、０．１～２０ｍｇ／ｋｇ体重の間、０．１～１０ｍｇ／ｋｇ体重の間、０．１～５ｍｇ／ｋｇ体重の間、１～約３０ｍｇ／ｋｇの間、１～約２０ｍｇ／ｋｇの間、または２～約１０ｍｇ／ｋｇの間、０．５～約３０ｍｇ／ｋｇの間、０．５～約２０ｍｇ／ｋｇの間、０．５～約２０ｍｇ／ｋｇ、１～約５ｍｇ／ｋｇ、１～約５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される。

特定の実施形態によれば、抗ＰＤ－１、例えば、ペムブロリズマブは、２．８５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

特定の実施形態によれば、抗ＰＤ－１、例えば、ペムブロリズマブは、１～５００ｍｇ、１～４００ｍｇ、１～３００ｍｇ、１～２００ｍｇ、１０～５００ｍｇ、５０～５００ｍｇ、１００～５００ｍｇ、１００～３００ｍｇ、または１５０～４５０ｍｇの用量で投与される。

特定の実施形態によれば、抗ＰＤ－１（例えば、ペムブロリズマブ）は、静脈内（ＩＶ）で投与される。

特定の実施形態によれば、抗ＰＤ－１は、２００ｍｇの一定用量で投与される。

特定の実施形態によれば、化学療法は静脈内に投与される。

特定の実施形態によれば、化学療法は、当分野において公知の耐量に従って投与される。

特定の実施形態によれば、用量は、Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標） ７０ｍｇ／ｍ^２、ロイコボリン ４００ ｍｇ／ｍ^２、およびフルオロウラシル ２４００ｍｇ／ｍ^２である。

投与のレジメンは以下の通りであり得る：
９０分間に渡るＩＶ Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）、その後、３０分間に渡るＩＶ ロイコボリン ４００ｍｇ／ｍ^２、その後、４６時間に渡るＩＶ フルオロウラシル ２４００ｍｇ／ｍ^２、２週間に１回。

特定の実施形態によれば、処置は、前記ペプチドでの単剤療法期間、続いて、前記ペプチド、前記抗ＰＤ－１、および前記化学療法での併用療法を含む。

本明細書で用いられる場合、「単剤療法」は、癌を処置するための単一薬物の使用を指す。その用語は、その疾患それ自体に関連していない症状を処置するための他の薬物療法を用いることを排除しない。例えば、鎮痛剤および／もしくは抗ヒスタミン剤、ならびに／または嘔吐抑制薬物療法の使用は、単剤療法の期間中でも検討される。その用語は、単剤療法の期間の間、抗癌薬（そのようなものとして定義される）の使用を排除する。

特定の実施形態によれば、単剤療法の期間は、最長７日間である。

特定の実施形態によれば、単剤療法の期間は５日間（例えば、毎日）である。

本明細書で用いられる場合、「併用療法」は、本発明の実施形態においてのように、複数の抗癌薬（ペプチド、化学療法、抗ＰＤ－１）の使用を指す。

特定の実施形態によれば、前記化学療法および前記抗ＰＤ－１との併用療法は、６～１０日目に開始される。

特定の実施形態によれば、前記化学療法および前記ＰＤ－１との併用療法は、８日目に開始される。

特定の実施形態によれば、併用療法は、前記化学療法を２週間ごとに繰り返し、前記抗ＰＤ－１を３週間ごとに繰り返すものである。

特定の実施形態によれば、ペプチドは、単剤療法期間に投与され、その後、抗体および化学療法が投与される。

特定の実施形態によれば、ペプチドでの併用療法は、１０日目に開始され、４８時間離れた（任意で、前記化学療法から少なくとも２４時間後の）連続していない日に週２回である。

特定の実施形態によれば、単剤療法は、１～５日目に毎日実施される。

理論によって縛られるつもりはないが、細胞毒性化学療法は、腫瘍死を誘導し、腫瘍量を低減することが示唆される。細胞毒性化学療法は、免疫原性細胞死を誘導して、新しい腫瘍反応性Ｔ細胞クローンの活性化および増殖をもたらし得る。ＢＬ－８０４０は、これらのＴ細胞の腫瘍コアへの浸潤を促進する。ＢＬ－８０４０は、Ｔ－ｒｅｇおよびＭＤＳＣ（骨髄由来抑制細胞）を低下させ、したがって、免疫抑制性微小環境を低下させる。ペムブロリズマブは、腫瘍内のＴ細胞の活性を維持／回復する。

したがって、以下が本発明の特定の実施形態である。

注射用ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）溶液は、１００ｍｇ／４ｍＬのペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）を含有する、使い捨てのＩ型ガラスバイアルにおいて供給される無菌の非発熱性水溶液である。その製品は、本質的に外来性微粒子を含まない、保存剤なしの溶液である。

化学療法：Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）／５－ＦＵ／ＬＶ
Ｏｎｉｖｙｄｅは注射剤：単一用量バイアル中の、白色～黄味がかった不透明なリポソーム分散体としての４３ｍｇ／１０ｍＬ イリノテカン遊離塩基である。

フルオロウラシル注射剤は、２．５ｇ／５０ｍＬ（５０ｍｇ／ｍＬ）フルオロウラシルを含有するバイアルとしての薬局バルクパッケージとして供給される。

注射用ロイコボリンカルシウムは、無菌凍結乾燥粉末として供給される。３５０ｍｇバイアルは、保存剤を含まない。不活性成分は、３５０ｍｇバイアルについて塩化ナトリウム１４０ｍｇ／バイアルである。水酸化ナトリウムおよび／または塩酸が、製造中、ｐＨをおよそ８．１に調整するために用いられる。１ｍｇのロイコボリンカルシウムは、０．００２ｍｍｏｌのロイコボリンおよび０．００２ｍｍｏｌのカルシウムを含有する。

ＢＬ－８０４０は、１日目から始まって毎日、５日目までの５日間の単剤療法として１日あたり１．２５ｍｇ／ｋｇのＳＣ注射により投与される。対象は、１日１回、午前中にＢＬ－８０４０のＳＣ注射を受ける。鎮痛剤と共のまたは鎮痛剤なしの全身性抗ヒスタミン剤での前投薬は、ＢＬ－８０４０に関係した局所注射部位反応および／または全身性反応の発生を最小限するために投与される。

特定の実施形態によれば、ＢＬ－８０４０注射部位は、いかなる局所注射部位反応の重症度も最小限にするためにローテーションされる。再構成後の用量体積が２ｍｌより高い場合には、注射は、１回の注射あたり２ｍｌ未満であるように分割される；処置する専門家の裁量で、単一用量投与は、分割されて、１つより多い部位へ注射され得る。特定の実施形態によれば、その同じ指示は、処置の併用期間に適用される。

特定の実施形態によれば、ＢＬ－８０４０注射が、次のＢＬ－８０４０注射の投与前に測定されたＷＢＣの有意な増加（例えば、ＷＢＣ＞６０，０００／μＬ）および／または白血球停滞の証拠がある場合、スキップされることは認識されているであろう。白血球停滞の徴候がなく、および／または≦６０，０００／μＬの値へのＷＢＣ減少があるという条件で、ＢＬ－８０４０処置が再開される。

単剤療法後、ＢＬ－８０４０は、３週間の期間のサイクルでのペムブロリズマブ、および２週間のサイクルでの化学療法との併用処置の一部として投与される。特定の実施形態によれば、投薬は以下の通りである。

併用期間中、ＢＬ－８０４０は、化学療法から少なくとも２４時間後の、４８時間離れた連続していない日に週２回、午前中にＳＣ注射として投与される。

ペムブロリズマブでの処置は、単剤療法期間後に、併用療法の一部として始まる。併用期間中、ペムブロリズマブは、各３週間の処置の１日目に３０分間のＩＶ注入を用いて、２００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態によれば、ペムブロリズマブは、管理上の理由で、予定された各サイクルの１日目の前後３日以内に、投与され得る。

特定の実施形態によれば、ペムブロリズマブは、３０分間のＩＶ注入を用いて、２００ｍｇの用量で投与される。注入ポンプの変動性を考慮すれば、－５分間から＋１０分間の間の枠が許容される（すなわち、注入時間は３０分間－５分間／＋１０分間である）。

特定の実施形態によれば、ペムブロリズマブがＢＬ－８０４０と同じ日に供給される場合、ＢＬ－８０４０は、ペムブロリズマブ注入の終了から１時間（±０．５時間）後、投与されることは認識されているであろう。

特定の実施形態によれば、ペムブロリズマブが化学療法と同じ日に供給される場合、ペムブロリズマブは、最初に投与され、その後、化学療法が投与されるべきであることは認識されているであろう。

特定の実施形態によれば、Ｏｎｉｖｙｄｅは、ＬＶおよび５－ＦＵの前に投与される。２週間ごとに、９０分間に渡るＩＶ注入としてＯｎｉｖｙｄｅ ７０ｍｇ／ｍ^２、その後、３０分間に渡るＬＶ ４００ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ、その後、４６時間に渡る５－ＦＵ ２４００ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ。ＵＧＴ１Ａ１^＊２８アレルについてホモ接合性の患者は、５０ｍｇ／ｍ^２でのＯｎｉｖｙｄｅ（登録商標）で開始し、その用量は、後の時点（例えば、３５サイクル目）で忍容性が認められる場合には、増加することができる。

図１は、本発明の実施形態による、特定の処置レジメンを示す。

有効性試験は、本明細書に記載されているようなレジメンの実行の任意の時点、例えば、（例えば、図１に開示されているような）治療の少なくとも１サイクル、２サイクル、３サイクル、５サイクル、１０サイクル、またはそれより多いサイクルの後で、行うことができる。明確にするために、サイクルは、例えば、ペムブロリズマブの３週間サイクルの処置スケジュールによる、併用処置を指す。

有効性試験
画像診断評価
画像診断は、応答の評価に用いられる。例えば、ＣＴまたはＭＲＩが用いられ得る。その同じ画像診断法が、各対象について処置の間中、用いられるべきである。

特定の実施形態によれば、画像診断評価は、以下の時点で行うことができる：
処置への対象選択の時点
単剤療法期間の終了時、５日目
併用処置のサイクル２の終了時、およびその後、処置の１年間（サイクル１７）まで３サイクルごと、およびその後、処置の終了まで４サイクルごと。

特定の実施形態によれば、ＲＥＣＩＳＴ １．１は、免疫療法剤の処置に関して見られる固有の腫瘍応答特性を説明するのに適応している。ペムブロリズマブおよびＢＬ－８０４０などの作用物質は、内因性癌特異的免疫応答を増強することにより抗腫瘍効果を生じ得る。そのようなアプローチで見られる応答パターンは、以下のように、細胞毒性剤で見られる応答の典型的な時間経過を超えて延長し得、腫瘍量の初期増加後または新しい病変の出現後さえも臨床応答を顕在化することができる：
・放射線学的画像診断が最初の進行性疾患を立証したならば、下記の通り処置を継続するという選択肢に関して、進行性疾患を確認するために４週間以上後に、腫瘍評価が繰り返されるべきである。
・繰り返し画像診断が、ナディア（nadir）、安定な、または改善された、以前の新しい病変（最初の進行性疾患の原因として同定された場合）および安定な／改善された非標的病変（最初の進行性疾患の原因として同定された場合）と比較して腫瘍量の２０％未満の増加を示すならば、処置は継続／再開され得る。
・繰り返し画像診断が、下記のシナリオのリストのいずれかによる進行性疾患を確認したならば、対象は治療を中止される。
・腫瘍量が増加または減少しているかどうかを決定することにおいて、全ての標的病変、加えて非標的病変が考慮される。

進行性疾患が繰り返し画像診断において確認される場合のシナリオ：
・腫瘍量が、依然として、ナディアと比較して、２０％以上増加、および少なくとも５ｍｍの絶対的増加のままである
・最初の進行性疾患を生じた非標的病変が悪化している（定性的）
・最初の進行性疾患を生じた新しい病変が悪化している（定性的）
・最後の評価以降の追加の新しい病変

放射線学的進行性疾患の最初の証拠を有する対象において、繰り返し画像診断が得られるまで、患者を処置し続けるかどうかは、処置する医師の裁量による。この臨床的判断決定は、パフォーマンスステータス、臨床症状、および検査データを含む対象の全体的な臨床状態に基づくべきである。対象は、彼らが以下の基準により定義されているように臨床的に安定であるならば、進行性疾患の確認を待ちながら、処置を受け続け得る：
・疾患進行を示す徴候および症状がない
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスの減少なし
・疾患の急速な進行がない
・緊急の代替医療介入を必要とする重要な解剖学的部位（例えば、脊髄圧迫）において進行性腫瘍がない

可能ならば、対象は、進行が確認されるまで中止されるべきではない。最初の放射線学的進行にも関わらず、処置を継続することのこの許容は、いく人かの対象が、免疫療法の開始後最初の数カ月間、一過性の腫瘍フレアを有するが、その後、疾患応答があり得るという観察を考慮している。臨床的に不安定だとみなされる対象は、進行性疾患の確認のために繰り返し画像診断を受けることを必要とされない。

医師が疾患進行を評価し、対象が臨床的に安定である（上記）場合には、対象を処置し続け、進行性疾患を示す１回目の腫瘍画像診断から少なくとも４週間後に画像診断することは、医師の裁量による。その時、追跡腫瘍画像診断が進行性疾患を確認しているかどうかを決定するために医師はｉｒＲＥＣＩＳＴに従う。疾患進行を確認されなかった対象は、彼らが上記で詳述された条件を満たしているならば、進行が確認されるまで、処置を継続し、定期的な画像診断スケジュール間隔に従い得る。

疾患のｉｒＲＥＣＩＳＴ評価
上記で言及されているように、腫瘍画像診断が最初の疾患進行を示す場合には、その試験サイトは、ｉｒＲＥＣＩＳＴにより、処置を継続することを選択し、４週間以上後に画像診断を繰り返し、腫瘍応答または確認された進行を評価し得る。

生検分析
特定の実施形態によれば、生検は、スクリーニング時点で実施することができ、遺伝子変異量（tumor mutation burden）（ＴＭＢ）、ＰＤ－Ｌ１、およびＤＮＡミスマッチ修復状態について評価される。

血液サンプリングおよび処理
試料は、安全性および有効性分析、例えば、ＣＢＣ、抗薬物抗体力価、およびＢＬ－８０４０血漿濃度の決定のために収集される。

本発明のいくつかの実施形態の組成物は、望ましい場合には、活性成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有し得る、ＦＤＡ認可キットなど、パックまたはディスペンサーデバイス中で提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属箔またはプラスチック箔を含み得る。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与についての使用説明書が添付され得る。パックまたはディスペンサーはまた、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関により指示された形で容器に付随した通知も収容され得、その通知は、組成物の形状またはヒトもしくは獣医学的投与の、機関による認可を反映している。そのような通知は、例えば、処方薬についての米国食品医薬品局により認可されたラベル付け、または認可された製品添付文書であり得る。適合性の薬学的担体中に製剤化された本発明の調製物を含む組成物もまた、上記でさらに詳述されているように、調製され、適切な容器内に入れられ、指示された状態の処置についてラベルを貼られ得る。

本明細書で用いられる場合、用語「約」は、±１０％を指す。

用語「含む（comprises）」、「含むこと（comprising）」、「含む（includes）」、「含むこと（including）」、「有すること（having）」、およびそれらの活用形は、「含むが、限定されない」ことを意味する。

用語「からなる（consisting of）」は、「含み、限定される」ことを意味する。

用語「から本質的になる」は、組成物、方法、または構造が、追加の成分、ステップ、および／またはパーツを含み得るが、ただし、追加の成分、ステップ、および／またはパーツが、特許請求された組成物、方法、または構造の基本的および新規の特性を実質的に変化させることはない場合のみである。

本明細書で用いられる場合、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」、および「その（the）」は、文脈が明らかに別なふうに指図しない限り、複数の指示物を含む。例えば、用語「１つの化合物」または「少なくとも１つの化合物」は、その混合物を含む複数の化合物を含み得る。

この出願を通して、この発明の様々な実施形態が範囲形式で提示される場合がある。範囲形式での記載が、単に便宜および簡潔さのためだけであり、本発明の範囲への融通の利かない制限として解釈されるべきではないことは理解されるべきである。したがって、範囲の記載は、全ての可能な部分的範囲、加えて、その範囲内の個々の数値を具体的に開示しているとみなされるべきである。例えば、１から６までなどの範囲の記載は、１から３まで、１から４まで、１から５まで、２から４まで、２から６まで、３から６までなどの部分的範囲、加えて、その範囲内の個々の数、例えば、１、２、３、４、５、および６を具体的に開示しているとみなされるべきである。これは、その範囲の幅に関係なく適用される。

数値範囲が本明細書で示されている場合はいつでも、その示された範囲内のいかなる引用される数値（分数または整数）も含むことを意図される。１番目の示された数と２番目の示された数の「間の範囲であること／間の範囲」という句、および１番目の示された数「から」２番目の示された数「まで」の「範囲であること／範囲」という句は、本明細書で交換可能に用いられ、１番目および２番目の示された数、ならびにその間の全ての分数および整数を含むことを意図される。

本明細書で用いられる場合、用語「方法」は、所定の課題を達成するための様式、手段、技術、および手順を指し、それには、化学、薬理学、生物学、生化学、および医学分野の実践者に公知の、またはその実践者により公知の様式、手段、技術、および手順から容易に開発されたかのいずれかの、様式、手段、技術、および手順が挙げられるが、それらに限定されない。

明瞭さのために別々の実施形態という関係で記載されている、本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることは認識されている。逆に、簡潔さのために単一の実施形態という関係で記載されている、本発明の様々な特徴はまた、別々に、または任意の適切な部分的組合せで、または本発明の任意の他の記載された実施形態において適するように、提供され得る。様々な実施形態という関係で記載されたある特定の特徴は、その実施形態がそれらの要素なしでは機能しないことがない限り、それらの実施形態の必須の特徴であるとみなされるべきではない。

上文で描かれているような、および下記の特許請求の範囲で主張されるような本発明の様々な実施形態および態様は、以下の実施例において実験的裏付けを見出すことができる。

以下の実施例が参照され、それは、上記の説明と共に、本発明のいくつかの実施形態を非限定的様式で例示している。

[実施例１]
目的
本試験の目的は、転移性膵臓腺癌を有する患者において、リポソーム型イリノテカン（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標））／５－フルオロウラシル／ロイコボリン（５－ＦＵ／ＬＶ）と併用した、ＢＬ８０４０／ペムブロリズマブの有効性および安全性を評価することである。単独での、および併用で与えられた時のＢＬ－８０４０の作用機構は、血液試料および腫瘍組織試料を用いてさらに研究される。

試験エンドポイント
プライマリーエンドポイント
固形腫瘍における応答評価基準（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors）（ＲＥＣＩＳＴ） ｖ１．１基準に従って決定された奏効率（ＯＲＲ_{ＲＥＣＩＳＴ１．１}）
セカンダリーエンドポイント
ｉｒＲＥＣＩＳＴ基準に従って決定された奏効率（ＯＲＲ_{ｉｒＲＥＣＩＳＴ}）
ＯＳ
ＰＦＳ
ＲＥＣＩＳＩＴ １．１による疾患管理（ＤＣ_{ＲＥＣＩＳＴ１．１}）は、部分奏効（ＰＲ）、ＣＲ、およびＳＤの合計として定義される。
安全性および忍容性
ＴＥＡＥ
臨床検査安全性データ
バイタルサイン
ＥＣＧ
身体検査（ＰＥ）
全体の、およびＡＥによる、早期試験中止
探索性
ベースラインからの腫瘍マーカー（ＣＡ１９－９）の変化
さらなる腫瘍組織分析

[実施例２]
試験デザイン
これは、転移性膵臓腺癌を有する患者におけるオープンラベル、単群の第ＩＩａ相試験である。本試験は、以下の２つの期間からなる：
・単剤療法期間：１～５日目におけるＢＬ－８０４０を用いる処置で、１週間
・併用療法：
Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）／５－ＦＵ／ＬＶ ２週間ごと、ペムブロリズマブ ３週間に１回、およびＢＬ－８０４０ 週２回。

ゲムシタビンに基づいた化学療法での第一選択処置後に進行している転移性膵臓腺癌を有する対象が、登録され、５日間のＢＬ－８０４０単剤療法、その後、ＢＬ－８０４０、ペムブロリズマブ、および化学療法の併用処置を受ける。単剤療法期間中、適格対象は、１～５日目に毎日、ＢＬ－８０４０（１．２５ｍｇ／ｋｇ）のＳＣ注射を受ける。

８日目から、対象は、以下からなる併用期間を開始する：
・９０分間に渡るＩＶ Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標） ７０ｍｇ／ｍ^２、その後、３０分間に渡るＩＶ ロイコボリン（ＬＶ） ４００ｍｇ／ｍ^２、その後、４６時間に渡るＩＶ フルオロウラシル（５－ＦＵ） ２４００ｍｇ／ｍ^２、２週間ごと
・ペムブロリズマブ ２００ｍｇ ３週間に１回
・１０日目から開始し、ＢＬ－８０４０ 週２回で、および化学療法投与から少なくとも２４時間後。

併用療法は、最長３５回の処置（およそ２年間）の間、または進行、臨床的悪化、もしくは早期終了のいずれか早い方まで、継続する。

独立データモニタリング委員会（ＤＭＣ）が、対象に福祉を保証するためにＤＭＣ特権により、蓄積された試験データを審査する。重篤ＡＥ（ＳＡＥ）は、試験を通して絶えずモニターされる。

対象の蓄積データの安全性審査は、最初の６人の対象が、もしかすると、ずれて１２人の対象（安全性用量制限毒性（ＤＬＴ）コホート）が、単剤療法および併用処置を含む２８日間の処置を完了した時点で、独立ＤＭＣにより実施される。安全性ＤＬＴコホートの審査のためにＤＭＣにより用いられるガイドラインは下記に提示されている：
・６人の対象のうちの０人が、最初のサイクルの処置の間にＤＬＴを経験する場合には、その併用処置は、さらなる評価のために適格とみなされ、躊躇なく募集は継続する。
・６人の対象のうちの１人が、ＤＬＴを経験する場合には、安全性ＤＬＴコホートは、１２人の対象まで拡大される。
・６人の対象のうちの２人以上がＤＬＴを経験する場合には、ＤＭＣは、その併用処置のリスク／便益比を評価し、以下のうちの１つまたは複数を勧告する：１）安全性ＤＬＴコホートは、１２人の対象まで拡大されるべきである、２）プロトコールを修正されるべきである、３）処置スケジュールは変更されるべきである、または４）その試験は中止されるべきである。
・拡大された安全性ＤＬＴコホートにおいて、１２人の対象のうちの２人以下がＤＬＴを経験する場合には、募集はその提案された完全な試験サイズまで継続することができる。
・拡大された安全性ＤＬＴコホートにおいて、１２人の対象のうちの２人より多くがＤＬＴを経験する場合には、ＤＭＣは、募集を停止するか、またはプロトコール修正ありもしくはなしで募集を継続することができるかを決定する。

有効性データは、募集を停止することなく、試験を通して評価される。評価は、全ての入手可能なデータ、すなわち、画像診断、生検、安全性評価などの審査を含み、治験併用処置の臨床的有用性を評価する。

[実施例３]
試験集団
転移性切除不能ＰＤＡＣを有する１８歳以上の男性および女性の対象がこの治験に登録される。組み入れ／除外基準は、その特定の基準内に他に指定がない限り、スクリーニング期間中に評価される。

エントリー基準は絶対である。１つもしくは複数の組み入れ基準を満たさず、または１つもしくは複数の除外基準を満たすいかなる対象も、本治験にエントリーすることを許可されない。基準に変数の制限が提示されている場合には、その制限は、超えることはできない。

組み入れ基準
この治験の参加に適格であるために、対象は以下を満たさなければならない：
１．１８歳以上
２．患者は、本試験にエントリーする前に、書面のインフォームドコンセントに署名しなければならない。
３．組織学的に確認された（以前にかまたは新しくかのいずれかで生検が行われた）、膵管内乳頭粘液性新生物を含む、転移性切除不能膵臓腺癌。
４．サイトのチームにより決定される場合、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に基づいた測定可能な疾患（１個以上の測定可能な病変）を有する。以前に照射されたエリアに位置する腫瘍病変は、そのような病変において進行が立証されているならば、測定可能とみなされる。
５．以前の処置ライン
第一選択のゲムシタビンに基づいた化学療法での処置を停止した後の客観的なＸ線検査での進行が実証されている。原発性転移性患者だけが、参加することが許される。膵癌について以前手術を受けた患者は、参加することが許されない。
６．腫瘍がアクセスできないとみなされない限り、またはそうでなければ、生検が患者にとって一番の利益にはならないとみなされない限り、好ましくは肝臓転移からの、評価可能な腫瘍組織試料を提出する意思がある。
７．最も近い過去の化学療法の毒性効果のグレード１以下（脱毛症を除く）への完全な回復。対象が大手術または＞３０Ｇｙの放射線療法を受けた場合には、彼らは、その介入由来の毒性および／または合併症から回復していなければならない。
８．ＥＣＯＧステータス≦１
９．少なくとも３カ月間の平均余命
１０．下記に定義されているようなベースラインにおける十分な器官機能。全ての臨床検査評価は、処置開始の１０日以内に実施されるべきである。
ａ．血液学的：
・白血球（ＷＢＣ）≧２，５００／ｍｍ^３
・好中球絶対数≧１５００／ｍｍ^３
・血小板数≧１００，０００／ｍｍ^３
・ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬまたは≧５．６ｍｍｏｌ／Ｌ
・ヘマトクリット≧３０％
ｂ．腎機能：
・クレアチニン≦１．５×正常の上限（ＵＬＮ）、またはクレアチニンレベル＞１．５×施設ＵＬＮを有する患者について、測定もしくは計算されたクレアチニンクリアランス（糸球体濾過量［ＧＦＲ］）もまた、クレアチニンの代わりに用いることができ、（ＣｒＣｌ）≧６０ｍＬ／分。
ｃ．肝機能：
・総ビリルビン：施設標準範囲内
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）：≦２．５×ＵＬＮ、または肝臓転移を有する対象について≦５×ＵＬＮ
ｄ．凝固：
・ＩＮＲまたはＰＴ：≦１．５×ＵＬＮ、ただし、ＰＴまたはＰＴＴが抗凝固剤の意図された使用の治療的範囲内にある限り、対象が抗凝固剤治療を受けている最中である場合を除く
・ａＰＴＴ：≦１．５×ＵＬＮ、ただし、ＰＴまたはＰＴＴが抗凝固剤の意図された使用の治療的範囲内にある限り、対象が抗凝固剤治療を受けている最中である場合を除く
１１．対象は有効な避妊を用いなければならない：
ａ．女性対象は、妊娠不可能でなければならず、または、妊娠可能であるならば、試験薬物の摂取前の７２時間以内に陰性の尿または血清妊娠検査結果を有しなければならない。尿検査が陽性であり、または陰性と確認することができない場合には、血清妊娠検査が必要とされる。血清妊娠検査は、対象が適格であるために陰性でなければならない。妊娠不可能は、以下として定義される（医学的理由以外による）：
・４５歳以上、２年間を超える期間、月経を生じたことがない
・子宮摘出および卵巣摘出なしに２年間より長い間の無月経、ならびに治験前（スクリーニング）評価での閉経後範囲内の卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）値
・スクリーニング時より少なくとも６週間前の子宮摘出、両側の卵巣摘出、両側の卵管開口術、または両側の卵管結紮後。文書化された子宮摘出または卵巣摘出は、実際の手順の医療記録で確認され、または超音波により確認されなければならない。卵管結紮は、実際の手順の医療記録で確認されなければならず、そうでなければ、対象は、スクリーニング来院時から始まって、試験治療の最後の用量後１２０日目まで、本試験の間中、２つの十分なバリア法を使用することを進んで受け入れなければならない。
男性対象は、試験治療の最初の用量から始まって、試験治療の最後の用量後１２０日目まで、十分な避妊方法を使用することに同意しなければならない。

除外基準
対象は、以下である場合には、治験の参加から除外されなければならない：
１．腺房細胞癌、膵芽腫（pancreaticoblastoma）、悪性嚢胞性新生物、内分泌新生物、扁平上皮癌、ファーターおよび膨大部周囲の十二指腸または総胆管の悪性腫瘍を含む、腺癌以外の膵臓腫瘍を有する。
２．腸閉塞を有する対象。
３．全身性治療を必要とする活動性感染症を有し、または制御されない感染症を有する。
４．進行中であり、または積極的処置を必要とする、公知の追加の悪性腫瘍を有する。例外は、治癒の可能性がある治療を受けている十分に処置された基底細胞癌もしくは扁平上皮癌、または子宮頚部上皮内癌である。
５．試験参加を妨げると予想される基礎疾患を有する。
６．治癒目的で投与される治療に適している疾患を有する。
７．治験薬の試験に現在、参加して、試験治療を受けている最中であり、または処置の最初の用量の４週間以内に、参加して、試験治療を受け、もしくは治験デバイスを用いたことがある。
８．免疫不全と診断され、または治験処置の最初の用量前の７日以内に全身性ステロイド治療もしくは任意の他の型の免疫抑制治療を受けている。
９．試験１日目の前の４週間以内に先行の抗癌モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を受けたことがあり、または４週間より前に投与された作用物質によるＡＥから回復（すなわち、≦グレード１またはベースライン時）していない。
１０．試験１日目の前の２週間以内に先行の化学療法、標的小分子治療、もしくは放射線療法を受けたことがあり、または以前に投与された作用物質によるＡＥから回復（すなわち、≦グレード１またはベースライン時）していない。
１１．本試験に先立つ２年間における、全身性処置（すなわち、疾患修飾性剤、コルチコステロイド、または免疫抑制薬を用いる）を必要とした活動性自己免疫疾患。
１２．試験１日目の前の４週間以内に血液製剤（例えば、血小板または赤血球）の輸血またはコロニー刺激因子（例えば、顆粒球コロニー刺激因子［Ｇ－ＣＳＦ］、ＧＭ－ＣＳＦ、または組換えエリスロポエチン）の投与を受けたことがある。
１３．ステロイドを必要とした（非伝染性）肺臓炎の病歴を有し、または現在の肺臓炎。
１４．間質性肺疾患の病歴を有する。
１５．Ｏ_２飽和＜９２％（室内空気において）。
１６．不安定狭心症、過去３カ月以内の新規発症狭心症、過去６カ月以内の心筋梗塞、および現在のうっ血性心不全 ニューヨーク心臓協会（New York Heart Association）クラスＩＩＩまたはそれ以上。試験開始前の６カ月未満に心室性不整脈もしくはコントロール不良の血圧、または重篤な動脈血栓塞栓症を有する。
１７．本治験の結果を混乱させ、対象の本治験の全期間の参加を妨げ得る任意の状態、治療、もしくは検査異常の過去もしくは現在の証拠を有し、または、処置する治験責任医師の意見によれば、参加するのが対象にとって一番の利益とはならない。
１８．本治験の要求との連携を妨げると予想される公知の精神医学的または物質乱用障害を有する。
１９．スクリーニング来院時から始まって、治験処置の最後の用量後１２０日目までの治験の計画された期間内において、妊娠中であり、または授乳中であり、または子どもを身ごもり、もしくは父親になることを期待している。ベースラインから７２時間以内に陽性妊娠検査結果を有する女性。
２０．抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤ－Ｌ１剤、もしくは抗ＰＤ－Ｌ２剤での前治療を受けたことがあり、または対象が以前、Ｍｅｒｃｋ ＭＫ－３４７５臨床試験に参加したことがある場合。
２１．スクリーニング時点またはスクリーニング前の任意の時点において陽性ＨＩＶ試験結果を有する。過去の陽性ＨＩＶ試験結果がない患者は、地方条例により許可されないことがない限り、スクリーニング時にＨＩＶ試験を受ける。
２２．活動的なＢ型肝炎（スクリーニング時における陽性Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）検査結果を有するとして定義される）またはＣ型肝炎（スクリーニング時における陽性ＨＣＶ抗体試験結果または陽性ＨＣＶ ＲＮＡ検査結果を有するとして定義される）をわかっている。
２３．慢性Ｂ型またはＣ型肝炎の病歴をわかっている。
２４．試験治療の計画された開始時点の３０日以内に生ワクチンを受けたことがある。生ウイルスを含有しない季節性インフルエンザワクチンは許可される。
２５．活動的な中枢神経系（ＣＮＳ）転移および／または癌性髄膜炎をわかっている。注意：以前に処置された脳転移を有する対象は、それらが安定であり（治験処置の最初の用量前の少なくとも４週間の間、各評価について同一の画像診断モダリティー、ＭＲＩかまたはコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンのいずれかを用いる画像診断による進行の証拠がなく、任意の神経学的症状がベースラインへ戻ってきている）、新しいまたは拡大した脳転移の証拠を生じておらず、および治験処置前の少なくとも１４日間の間、ステロイドを用いていないという条件で、参加し得る。この例外は、臨床安定性に関わらず、排除される癌性髄膜炎を含まない。
２６．ペムブロリズマブおよび／またはそれの賦形剤のいずれかに対して重度の過感受性（≧グレード３）を有する。
２７．処置を必要とする臨床的腹水を有する。

対象同定
それぞれの同意した対象は、スクリーニング時点から試験の終わりまで、または対象が本試験を終了するまでに生じる全ての手順について対象を識別するために用いられる固有の対象番号を受け取る。各対象は、１つの対象番号だけを割り当てられる。対象番号は、異なる対象に再使用されてはいけない。

複数回、スクリーニングされる任意の対象は、最初のスクリーニング来院時に割り当てられた最初の対象番号を保持する。単一の対象が、１つより多い対象番号を割り当てられることはあり得ない。

スクリーニング不適格
スクリーニング期間中の任意の段階でエントランス基準を満たすことができない対象は、スクリーニング不適格と定義される。

対象の治療または評価からの対象の除去、交替、または早期離脱
対象は、任意の時点において、およびさらなる処置の実施に影響を与えることなく、試験薬および／または彼らの試験の参加を自由に中止することができる。治験責任医師は、任意の対象を、もしその対象が離脱することを要求したならば、またはもし試験における継続が結果として、その対象に有意な安全性リスクを生じると予想されることが決定されたら、試験から離脱させなければならない。患者は、ＣＲの場合、早期に（すなわち、２年間経たぬうちに）試験処置を終了することができる。試験薬を中止した対象は、彼らが試験の参加を同様に継続するという同意を撤回しない限り、最長５年間の間、試験の生存追跡に参加し続ける。

ベースライン来院の前または試験薬のいずれかの最初の注射の前に試験から離脱した対象は、交替させられる。

対象が、安全性以外の任意の理由でＤＬＴ評価期間中に治験を中止する場合には、交替対象は、ＤＬＴ評価のための目標数に達するために適切と判断されたならば、登録され得る。進行という理由でＤＬＴ期間中に治験を中止した対象には、ＤＬＴ評価について検討されない；しかしながら、彼らは、有効性分析について、進行したとしてカウントされる。交替対象は、固有の処置／番号を割り当てられる。

試験薬の対象の使用は、以下の理由のいずれかにより中止され得る：
・毒性
・死亡
・規制機関の要求
・治験依頼者の要求
・プライマリーケアの医師または治験責任医師の要求：治験責任医師が、試験からの離脱がその対象にとって一番の利益になると決定する
・対象による同意の撤回
・疾患進行
・妊娠となった女性対象
・追跡不能
・対象が、試験手順／試験プロトコールを順守しない
・その他

離脱の取り扱い
対象が試験から離脱した場合には、その理由を決定するためにあらゆる努力がなされるべきである。この情報は、対象の症例報告書（ＣＲＦ）に記録される。時期尚早に試験から離脱した全ての対象は、原因を問わず、全ての早期中止試験来院手順、安全性追跡来院を行い、さらに、生存について長期追跡を継続するべきである。

試験薬に関係し得ると治験責任医師が考えるＡＥにより離脱が引き起こされる場合には、そのＡＥが、要求があれば、地元のガイドラインの通り、施設内治験審査委員会／独立倫理委員会（ＩＲＢ／ＩＥＣ）に報告される。

全てのＡＥは、治験責任医師の臨床的判断に従って、予後が決定され、または安定化するまで適切な医学的管理で追跡される。全ての追跡情報は、ＡＥの回復まで対象のＣＲＦに記録される。

ＣＲ後の試験治療の中止
試験薬の中止は、以下であるＣＲの確定を達成した対象について検討され得る：
・併用療法で少なくとも２４週間、処置されている、および
・最初のＣＲが宣言された日付を越えて、少なくとも２処置サイクルの併用療法を受けた。

[実施例４]
処置期間
処置期間は、以下の２つの期間で構成される：
・単剤療法期間：ＢＬ－８０４０が１～５日目に毎日投与される。
・併用療法：
化学療法：Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）／５－ＦＵ／ＬＶ ２週間ごと、ペムブロリズマブ ３週間に１回、およびＢＬ－８０４０ 週２回。

単剤療法
この期間は、ベースライン後すぐに、好ましくは、ベースライン評価の日に始まり、１週間続く。この期間中、ＢＬ－８０４０は、１～５日目の毎日投与される。全身性抗ヒスタミン剤での前投薬は、ＢＬ－８０４０に関係した局所注射部位反応および／または全身性反応の発生を最小限にするために推奨される。

１週間目（１～５日目）手順
１．各来院時のＡＥの審査
２．前投薬および同時投薬
３．１～５日目の毎日の投与前、ならびに１日目および５日目における投与から４時間（±２時間）後の、鑑別を伴うＣＢＣ血液像
４．１日目および５日目における、投与前および投与から４時間（±２時間）後のＦＡＣＳによる免疫表現型検査のための血液
５．５日目（＋最長３日、ただし、併用期間の開始前）における特定ＰＥ
６．バイタルサイン ５日目のＢＬ－８０４０の投与前。投与後評価は、治験責任医師決定により収集され得る。
７．１２誘導ＥＣＧ
８．５日目（＋最長３日、ただし、併用期間の開始前）におけるＣＡ １９－９およびＣＥＡについての血液
９．１日目および５日目における投与前および投与から４時間（±２時間）後のＣＸＣＲ４およびＰＤ－１発現についての血液
１０．５日目（＋最長４日、ただし、併用期間の開始前）における評価のための、転移からの腫瘍組織収集（生検）
１１．５日目（＋最長４日、ただし、併用期間の開始前）における腫瘍画像診断評価
１２．５日目（＋最長３日、ただし、併用期間の開始前）におけるバイオマーカー相関性試験のための細胞、ＤＮＡ、およびＲＮＡについての血液
１３．５日目（＋最長３日、ただし、併用期間の開始前）におけるバイオマーカー相関性試験のための血清（免疫細胞）

併用療法
サイクルは、ペムブロリズマブの処置の３週間サイクルスケジュールにより定義される。

８日目（＋最長４日）から、対象は、以下での処置からなる併用期間を開始する：
・９０分間に渡るＩＶ Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標） ７０ｍｇ／ｍ^２、その後、３０分間に渡るＩＶ ＬＶ ４００ｍｇ／ｍ^２、その後、４６時間に渡るＩＶ ５－ＦＵ ２４００ｍｇ／ｍ^２、２週間ごと。
・ＩＶ ペムブロリズマブ ２００ｍｇ、３週間に１回。
・１０日目に始まる、ＳＣ ＢＬ－８０４０ １．２５ｍｇ／ｋｇ、週２回で、化学療法投与から少なくとも２４時間後。

併用療法は、進行、臨床的悪化、または早期終了まで継続する。

全身性抗ヒスタミン剤での前投薬は、ＢＬ－８０４０に関係した局所注射部位反応および／または全身性反応の発生を最小限にするために推奨される。

以下の評価は、サイクルごと（時間枠は、他に指定がない限り、±３日である）に行われるべきである：
１．全ての来院時における前投薬および同時投薬の審査。
２．全ての来院時におけるＡＥの審査。
３．サイクル２から始まる、１日目における投与前の特定ＰＥ。
４．バイタルサインは、各サイクルの１日目において試験薬投与前に評価され、投与後のバイタルサイン評価は、治験責任医師決定により収集され得る。
５．体重は、併用処置期間中の各週の始まりにおいてその週の最初の注射の前に評価される。ＢＬ－８０４０用量は、それに応じて調整される。
６．各サイクルの１日目におけるＥＣＯＧパフォーマンスステータス。
７．各サイクルの１日目における試験薬投与前の化学パネル。
８．処置投与：
ｉ．ＢＬ－８０４０投与 週２回。
ｉｉ．各３週間サイクルの１日目におけるペムブロリズマブ投与。
ｉｉｉ．Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）／５－ＦＵ／ＬＶ ２週間ごと。

以下の評価は、特定のサイクル（時間枠は、他に指定がない限り、±３日である）で行われるべきである：
１．鑑別を伴うＣＢＣ血液像
ａ．サイクル１：
・ＷＢＣの評価に関して、ＢＬ－８０４０の最初の３回の用量について投与前（ＢＬ－８０４０注射前のＣＢＣに関して、枠は許容されない）。さらなる評価は、必要とみなされた場合に実施されるべきである。
・ＷＢＣの評価に関して、ＢＬ－８０４０の最初の３回の投与について注射から４時間（±２時間）後
ｂ．サイクル２およびそれ以降
・ＷＢＣの評価に関して、各処置サイクルにおける各ＢＬ－８０４０の投与前（ＢＬ－８０４０注射前のＣＢＣに関して、枠は許容されない）。さらなる評価は、必要とみなされた場合に実施されるべきである。
２．サイクル１の１日目における投与前、および併用処置から４時間（±２時間）後の１２誘導ＥＣＧ
３．サイクル１の１日目、およびその後、サイクル２から始まって２サイクルごとの１日目における、投与前のＴ３（総量または遊離）、遊離Ｔ４、およびＴＳＨ
４．妊娠検査 － サイクル２に始まって２サイクルごとに血清または尿
５．サイクル２に始まって２サイクルごとの１日目におけるＣＡ １９－９およびＣＥＡについての血液
６．ＦＡＣＳによる免疫表現型検査のための血液：サイクル１の１５日目およびサイクル２の２１日目
７．サイクル１の１５日目およびサイクル２の２１日目におけるＣＸＣＲ４およびＰＤ－１発現についての血液
８．バイオマーカー相関性試験のためのＤＮＡおよびＲＮＡについての血液：
ａ．細胞、ＤＮＡ、およびＲＮＡ相関性試験のための血液は、サイクル１／２回目のサイクルの化学療法より前の１５日目、およびサイクル３に始まって２サイクルごとの２１日目において、収集される。
９．腫瘍画像診断評価は、サイクル２の終わり、およびその後、処置の１年間（サイクル１７）まで３サイクルごと、およびその後、サイクル３４の終わり／終了来院（２年間の処置）まで４サイクルごとに行われる。
１０．バイオマーカー相関性試験のための血清は、サイクル１／２回目のサイクルの化学療法より前の１５日目、およびサイクル３に始まって２サイクルごとの２１日目において、収集される（免疫細胞、受容体占有率、ＣＡ １９－９）。

より具体的な実施形態は以下に概要を示されている：
ＢＬ－８０４０
ＢＬ－８０４０での治験処置は、１日目から始まって毎日５日目まで１週間、単剤療法として１日あたり１．２５ｍｇ／ｋｇのＳＣ注射により投与される。対象は、１日１回、ＢＬ－８０４０のＳＣ注射を午前中に受ける。鎮痛剤と共のまたは鎮痛剤なしでの、全身性抗ヒスタミン剤での前投薬は、ＢＬ－８０４０に関係した局所注射部位反応および／または全身性反応の発生を最小限するために推奨される。

ＢＬ－８０４０注射部位は、いかなる局所注射部位反応の重症度も最小限にするためにローテーションされる。再構成後の用量体積が２ｍｌより高い場合には、注射は、１回の注射あたり２ｍｌ未満であるように分割されるべきである；治験責任医師の裁量で、単一用量投与は、分割されて、１つより多い部位へ注射され得る。その同じ指示は、試験の併用期間に適用される。

ＢＬ－８０４０注射は、次のＢＬ－８０４０注射の投与前に測定されたＷＢＣの有意な増加（ＷＢＣ＞６０，０００／μＬ）および／または白血球停滞の証拠の場合、スキップされる。ＢＬ－８０４０処置は、白血球停滞の徴候がない、および／またはＷＢＣの値≦６０，０００／μＬへの減少があるという条件で再開する。

単剤療法後、ＢＬ－８０４０は、３週間のサイクルにおけるペムブロリズマブでの併用処置の一部として投与される。投与は以下の通りである：
・併用期間中、ＢＬ－８０４０は、化学療法から少なくとも２４時間後の、４８時間離れた連続していない日に週２回、ＳＣ注射として午前中に投与される。

採血および他の評価は、ＢＬ－８０４０投与前に完了されるべきである。ＢＬ－８０４０での処置は、処置を再開した際に、そのプロトコール内で定義されているのと同じスケジュールでそれが継続する、すなわち、欠けた用量の埋め合わせをしないという条件で、遅らせることができる。２回より多い連続した用量が単剤療法期間中にスキップされ、または併用期間中に３回より多い連続した用量（１週間の処置）がスキップされる場合、治験責任医師は、リスク便益を評価し、対象が試験参加を継続できるかどうかを決定する。中断の理由は、対象の試験記録に記述されるべきである。

ペムブロリズマブ
ペムブロリズマブでの処置は、単剤療法期間後に、併用療法の一部として始まる。併用期間中、ペムブロリズマブは、全ての手順および評価が完了した後に、各３週間の処置サイクルの１日目における３０分間のＩＶ注入を用いる２００ｍｇの用量として投与される。ペムブロリズマブは、管理上の理由により、予定された各サイクルの１日目の前後３日までに投与され得る。

ペムブロリズマブは、３０分間のＩＶ注入を用いる２００ｍｇの用量として投与される。注入タイミングをできる限り３０分間近くであることを目標とするようにあらゆる努力がなされるべきである。しかしながら、注入ポンプの変動性を考慮すれば、－５分間から＋１０分間の間の枠は許される（すなわち、注入時間は、３０分間－５分間／＋１０分間である）。

ペムブロリズマブがＢＬ－８０４０の同じ日に供給される場合、ＢＬ－８０４０投与は、ペムブロリズマブ注入の終わりから１時間後（±０．５時間）である。ペムブロリズマブが化学療法の同じ日に供給される場合、ペムブロリズマブが最初に投与され、その後、化学療法が投与されるべきである。

投与中断は、試験治療に関係していない内科的／外科的事象または物流の理由（すなわち、選択的手術、関係のない内科的事象、対象の休暇、休日）の場合、許される。対象は、予定された中断から３週間以内に試験治療に戻らされるべきである。中断の理由は、対象の試験記録に記述されるべきである。

Ｏｎｉｖｙｄｅ／５－ＦＵ／ＬＶ
Ｏｎｉｖｙｄｅは、ＬＶおよび５－ＦＵの前に投与されるべきである。２週間ごとに、９０分間に渡るＩＶ注入としてＯｎｉｖｙｄｅ ７０ｍｇ／ｍ^２、その後、３０分間に渡るＬＶ ４００ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ、その後、４６時間に渡る５－ＦＵ ２４００ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ。ＵＧＴ１Ａ１^＊２８アレルについてホモ接合の患者は、Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）を５０ｍｇ／ｍ^２で開始し、その用量は、その後のサイクルにおいて、忍容性が認められる場合には、増加させることができる。

[実施例５]
安全性追跡来院
終了／早期終了来院後、安全性追跡来院は、最後の試験薬の最後の用量からおよそ３０日後（または新しい抗癌処置の開始前の７日以内、いずれか早い方）に、実施される。対象は、安全性追跡来院まで、またはグレード０～１への毒性の解消もしくはＡＥ安定化まで、いずれか遅い方まで、ＡＥについてモニターされる。ＳＡＥは、試験終了から９０日以内に発生した場合に、および妊娠は、試験終了から１２０日以内に発生した場合に、またはどちらの場合においても、新しい抗癌治療が開始されたならば、停止後３０日以内の場合、報告されるべきである。

以下の評価は、この来院中に実施される：
１．ＡＥの審査
２．前および同時の薬物療法を審査する
３．試験後の受けた抗癌治療
４．鑑別を伴うＣＢＣ血液像
５．化学パネル
６．Ｔ３（総量または遊離）、遊離Ｔ４、ＴＳＨ
７．１２誘導ＥＣＧ

生存の長期追跡
全ての対象は、中止の理由（すなわち、早期終了［ＥＴ］または２年後）を問わず、彼らの生存状態を評価するために１２週間（±４週間）ごとに電話で連絡を受ける。この追跡は、彼らが試験の参加を継続するという同意を撤回しない限り、最長５年間、継続する。これらの通話の中で、対象は、とりわけ、疾患状態および試験後の受けた抗癌治療についての最新情報を提供するように求められる。なお、全ての日付が収集され、ＣＲＦ内に入力される。

予定外の来院
予定外の来院は、対象の要望で、または治験責任医師により必要とみなされた場合、試験中いつでも実施され得る。予定外の来院についての日付および理由は記録される。ＡＥモニタリングおよび同時の薬物療法の記録は、治験責任医師により実施される。他の手順および評価は、治験責任医師により必要とみなされた場合に、完了され、それには、臨床安全性検査、バイタルサイン、および身体検査が挙げられる（しかし、それらに限定されない）。

安全性評価
安全性評価は、対象により報告された、または治験責任医師により観察された臨床徴候および症状のベースラインからの変化に基づき、それには、ＡＥ、同時の薬物使用、処置コンプライアンス、忍容性（例えば、ＡＥによるドロップアウト）、バイタルサイン、ＥＣＧ、身体検査、および臨床検査の安全性評価が挙げられる。

有害事象（ＡＥ）
有害事象（ＡＥ）は、試験の間中、全ての試験来院時に評価される。

予定された評価のための来院と来院の間に発生するいかなる新しいＡＥも、治験責任医師に知らされて、対象の医療ファイルにおいて適切なＣＲＦページに記録されるべきである。

ＡＥは、最新の国立癌研究所の有害事象共通用語規準（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events）（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ）バージョン（現在のバージョン４．０３）に従って報告およびグレード付けされ、最新バージョンの医薬品規制用語集（Medical Dictionary for Regulatory Activities）（ＭｅｄＤＲＡ）を用いるデータ管理によりコード化される。

同時薬物療法
同時薬物療法の使用は、ベースラインから全ての試験来院時まで記録される。

バイタルサイン、身長、および体重
バイタルサインは、スクリーニング時、ベースライン時、および単剤療法処置の５日目における投与前に測定される。投与後の評価は、治験責任医師により必要とみなされた場合に実施され得る。併用期間中、バイタルサインは、各サイクルの１日目において試験薬投与前に評価される。さらなる評価は、治験責任医師の決定により実施され得る。

バイタルサインには、標準実施の通り、最低５分間の休憩後の血圧、脈拍、口腔体温、Ｏ_２飽和、および呼吸数が挙げられる。ＡＥの定義を満たす、試験薬の開始後に気付いた重要な所見は、ＡＥ ＣＲＦモジュールに記録されなければならない。

身長はスクリーニング時のみ記録される。

体重は、ベースライン時、および各週（併用期間）の始まりにおいて、ＢＬ－８０４０用量を計算するために投与前に、記録される。

心電図
ＥＣＧは、スクリーニング来院およびベースライン来院（１日目の投与前）時に実施される。

併用期間中、ＥＣＧは、サイクル１／１日目において投与前、および最後の試験薬が投与されてから４時間（±２時間）後、実施される。ＥＣＧは、その上、終了来院時、および任意の安全性追跡来院時に実施される。

追加のＥＣＧは、治験責任医師の裁量で実施される。対象は、その測定が行われる前の少なくとも１０分間、休憩するべきである。

ＥＣＧプリントアウトは、治験責任医師または被指名人により評価され、署名され、日付を付けられ、ソースドキュメンテーションファイルにファイルされる。臨床的意義の可能性がある所見が治験責任医師または被指名人により検出された場合、心臓専門医が最終的な解釈、および必要ならば、適切な処置について助言を求められるべきである。全ての連絡および診断は、ソースドキュメンテーションファイルにファイルされるべきである。治験責任医師／治験責任医師の被指名人／地元の心臓専門医は、そのＥＣＧ所見が、臨床的意義があるかどうかを決定する責任がある。全ての異常は、安定化または解消されるまで、密接にモニターされるべきである。臨床的意義がある所見は、ＡＥ ＣＲＦページ内に報告されるべきである。

身体検査および特定身体検査
完全ＰＥは、スクリーニング時および中止の時点に行われる。ＰＥには、以下の身体系の評価が挙げられる：頭、首、甲状腺、呼吸器、心血管、眼科的、胃腸管、肝臓、内分泌／代謝性、筋骨格系、皮膚科的、リンパ節、神経系、および適切な場合、試験スケジュールに示されているような他の身体系。

特定ＰＥは、単剤療法期間の５日目（±３日、ただし、併用の最初の用量の前）、およびサイクル２から始まって各サイクルの１日目（±３日、ただし、サイクル２の併用の最初の用量の前）に行われる（図１）。特定ＰＥの間、薬物に関係している可能性があるＡＥを同定すること、およびこれらのＡＥを効果的に管理することに特に注意を集中させるべきである。

ＰＥについての情報は存在しなければならない。試験薬の開始前に存在する重要な所見は、関連病歴／現在の健康状態ＣＲＦに含まれなければならない。ＡＥの定義を満たす試験薬の開始後に生じた重要な所見は、ＡＥ ＣＲＦモジュールに記録されなければならない。

臨床検査安全性評価
下記に列挙された全ての臨床検査安全性評価は、スクリーニング時、ならびに特定の評価に依存して、単剤療法および併用処置の間の異なる時点において、地元の検査室により実施される。投与前の臨床検査手順は、投与前の４時間以内に行われ得る。

安全性臨床検査サンプリングは、以下に列挙されたパラメータを含む。

血液学、化学、尿検査、およびその他についての臨床検査は、表２に特定化されている。

該当する場合、血清妊娠検査は、ベースライン時点で収集され、地元の検査室で実施される。

試験薬投与後に生じる安全性臨床検査異常は、臨床的に必要であれば、その値が正常に戻るまで、または病因が決定されて、その状態が安定とみなされるまで、繰り返される。治験責任医師により臨床的に重要であると考えられる異常な臨床検査結果は、ＡＥ ＣＲＦモジュールにおいてＡＥとして報告される。検査異常は、以下の場合を除き、ＡＥとみなされない：
・介入が必要とされる
・用量の変化が必要とされる（減少される、中止される、中断される）
・他の処置／治療が必要とされる
・他の診断と関連している

[実施例６]
有効性評価
画像診断評価
画像診断は、応答の評価のために用いられる。例えば、ＣＴまたはＭＲＩが用いられ得る。同じ画像診断法が、各対象について処置を通して用いられるべきである。

特定の実施形態によれば、画像診断評価は以下の時点に行うことができる：
・処置への対象選択の時点
・単剤療法期間の終わり、５日目
・併用処置期間のサイクル２の終わり、およびその後、処置の１年間（サイクル１７）まで３サイクルごと、およびその後、処置の終わりまで４サイクルごと。

特定の実施形態によれば、免疫療法剤の処置に関して見られる固有の腫瘍応答特性を説明するためにＲＥＣＩＳＴ １．１が適用される。ペムブロリズマブおよびＢＬ－８０４０などの作用物質は、内因性癌特異的免疫応答を増強することにより抗腫瘍効果を生じ得る。そのようなアプローチに関して見られる応答パターンは、細胞毒性剤に関して見られる典型的な応答の時間経過を超えて延長し得、腫瘍量の最初の増加後または新しい病変の出現後さえも臨床応答を顕在化することができる：
・放射線学的画像診断が最初の進行性疾患を実証した場合には、腫瘍評価は、以下の通り、処置を継続するという選択肢をもって、進行性疾患を確認するために、４週間以上後に繰り返されるべきである。
・繰り返し画像診断が、ナディア、安定な、または改善した過去の新しい病変（最初の進行性疾患の原因として同定された場合）および安定／改善した非標的病変（最初の進行性疾患の原因として同定された場合）と比較して腫瘍量の２０％未満の増加を示す場合には、処置は継続／再開され得る。
・繰り返し画像診断が、下記に列挙されたシナリオのいずれかによる進行性疾患を確認した場合には、対象は治療を中止される。
・腫瘍量が増加または減少したかどうかを決定することにおいて、全ての標的病変、加えて非標的病変が考慮される。

進行性疾患が繰り返し画像診断において確認される場合のシナリオ：
・腫瘍量が、ナディアと比較して、依然として、２０％以上増加および少なくとも５ｍｍ絶対的増加のままである。
・最初の進行性疾患を生じた非標的病変が悪化している（質的）
・最初の進行性疾患を生じた新しい病変が悪化している（質的）
・最後の評価以降の追加の新しい病変

放射線学的進行性疾患の最初の証拠を有する対象において、繰り返し画像診断が得られるまで対象を処置し続けるかどうかは、処置する医師の裁量による。この臨床判断決定は、パフォーマンスステータス、臨床症状、および臨床検査データを含む、対象の全体的な臨床状態に基づくべきである。対象は、彼らが以下の基準により定義されているように臨床的に安定である場合には、進行性疾患の確認を待ちながら、処置を受け続け得る：
・疾患進行を示す徴候および症状がない
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスの低下がない
・疾患の急速な進行がない
・緊急の代わりの医療介入を必要とする臨界解剖学的部位（例えば、脊髄圧迫）において進行性腫瘍がない

可能ならば、対象は、進行が確認されるまで中止されるべきではない。最初の放射線学的進行にも関わらず、処置を継続することのこの許容は、いく人かの対象が、免疫療法の開始後最初の数カ月間、一過性の腫瘍フレアを有するが、その後、疾患応答を有し得るという観察を考慮している。臨床的に不安定だとみなされる対象は、進行性疾患の確認のために繰り返し画像診断を受けることを必要とされない。

医師が疾患進行を評価し、対象が臨床的に安定である（上記）ならば、対象を処置し続け、進行性疾患を示す１回目の腫瘍画像診断から少なくとも４週間後に画像診断することは、医師の裁量による。その時、追跡腫瘍画像診断が進行性疾患を確認しているかどうかを決定するために医師はｉｒＲＥＣＩＳＴに従う。疾患進行を確認されなかった対象は、彼らが上記で詳述された条件を満たしているならば、進行が確認されるまで、処置を継続し、定期的な画像診断スケジュール間隔に従い得る。

疾患のｉｒＲＥＣＩＳＴ評価
上記で言及されているように、腫瘍画像診断が最初の疾患進行を示すならば、そのサイトは、処置を継続することを選択し、４週間以上後に画像診断を繰り返し、ｉｒＲＥＣＩＳＴにより腫瘍応答または進行の確認を評価し得る。

計画生検分析
特定の実施形態によれば、生検は、スクリーニング時に実施することができ、腫瘍変異量（ＴＭＢ）、ＰＤ－Ｌ１、およびＤＮＡミスマッチ修復状態について評価される。

血液サンプリングおよび処理
試料は、安全性および有効性分析、抗薬物抗体力価、ならびにＢＬ－８０４０血漿濃度の決定のために収集される。

[実施例７]
治験製品のアイデンティティ
ＢＬ－８０４０
ＢＬ－８０４０は、癌の処置のための新規な治験治療としてＢｉｏｋｉｎｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．およびＢｉｏＬｉｎｅＲｘ Ｌｔｄ．により共同開発された高選択性ＣＸＣＲ４アンタゴニストである。

ホワイト～オフホワイト色の粉末合成ポリペプチドであるＢＬ－８０４０は、水中および０．４５％塩化ナトリウム（２分の１生理食塩水）中で溶解しやすい。それは、ＢｉｏＣｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ｂ．Ｖ．（以前のＭＳＤ）、Ｋｌｏｏｓｔｅｒｓｔｒａａｔ ９、５３４９ ＡＢ Ｏｓｓ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓにより、最新のＧｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ｃＧＭＰ）に従って製造されている。

ペムブロリズマブ
注入用ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）溶液は、１００ｍｇ／４ｍＬのペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）を含有する、使い捨てのＩ型ガラスバイアルにおいて供給される無菌の非発熱性水溶液である。その製品は、本質的に外来性微粒子を含まない、保存剤なしの溶液である。

化学療法：Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）／５－ＦＵ／ＬＶ
Ｏｎｉｖｙｄｅは注射剤：単一用量バイアル中の、白色～黄味がかった不透明なリポソーム分散体としての４３ｍｇ／１０ｍＬ イリノテカン遊離塩基である。

フルオロウラシル注射剤は、２．５ｇ／５０ｍＬ（５０ｍｇ／ｍＬ）フルオロウラシルを含有するバイアルとしての薬局バルクパッケージとして供給される。

注射用ロイコボリンカルシウムは、無菌凍結乾燥粉末として供給される。３５０ｍｇバイアルは、保存剤を含まない。不活性成分は、３５０ｍｇバイアルについて塩化ナトリウム１４０ｍｇ／バイアルである。水酸化ナトリウムおよび／または塩酸が、製造中、ｐＨをおよそ８．１に調整するために用いられる。１ｍｇのロイコボリンカルシウムは、０．００２ｍｍｏｌのロイコボリンおよび０．００２ｍｍｏｌのカルシウムを含有する。

[実施例８]
転移性膵臓腺癌（ＰＤＡＣ）を有する患者におけるペムブロリズマブおよび化学療法と併用したＢＬ－８０４０の安全性および有効性を評価するための第２ａ相治験
背景
ＰＤＡＣについての現在の処置選択肢は限られている。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは他の癌型において有望な結果を示しているが、このアプローチは、ＰＤＡＣにおいて無効であった。ＣＯＭＢＡＴ試験のコホート１において、ＢＬ－８０４０（ＣＸＣＲ４阻害剤）およびペムブロリズマブの二重併用は、安全であり、第二選択（２Ｌ）患者において有望な７．５カ月間の全生存（ＯＳ）中央値を示した（Hidalgo, A., et al., A Phase 2a Trial to Assess the Safety and Efficacy of BL-8040 and Pembrolizumab in Patients with Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma (PDAC). Annals of Oncology, 2018. 29: p. viii400-viii441）。ＢＬ－８０４０は、グランザイムＢを発現するエフェクターＣＤ８細胞のレベルを増加させることにより、加えて、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）のレベルを減少させることにより、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）を改変する。

これらの励みとなる結果、加えて、ＢＬ－８０４０、ペムブロリズマブ、および化学療法の併用を支持する前臨床データに基づいて、本試験は、ＢＬ－８０４０、ペムブロリズマブ、および化学療法（Ｏｎｉｖｙｄｅ／５－ＦＵ／ＬＶ）で構成される併用群（コホート２）を含むように拡大された。この拡大コホートにおけるＢＬ－８０４０の前臨床有効性および安全性データは以下に提供されている。

方法
第２ａ相試験、コホート２、処置レジメンは、５日間のＢＬ－８０４０単剤療法、その後、Ｏｎｉｖｙｄｅ／５－ＦＵ／ＬＶ ２週間ごと、ペムブロリズマブ ３週間ごと、およびＢＬ－８０４０ 週２回の併用処置からなる。適格基準は、ゲムシタビンに基づいた化学療法での第一選択処置後、進行している、実施例３に記載されているような、測定可能な疾患を有する転移性ＰＤＡＣ対象を含む。

結果
２０１９年９月の時点で、２２人の患者が登録され、そのうち１５人が評価可能である（すなわち、併用の少なくとも１回の用量を受け、ベースライン後のＣＴを有する）。年齢中央値６８歳、ＥＣＯＧ≦１、および６０％男性。１５個のＳＡＥが１０人の患者により報告された。２人の対象は、ＳＡＥにより中止された。評価可能な集団についてのＲＥＣＩＳＴｖ１．１による最良の応答（実施例６）は、４人の部分奏効（ＰＲ）および８人の安定な疾患（ＳＤ）の患者、１５人のうち病勢コントロールを有する合計１２人の対象を示した。ＰＦＳおよびＯＳの中央値はまだ到達していなかった。特に、ＳＤおよびＰＲを有する全ての患者は、ＣＡ １９－９の最初の増加、その後、減少を生じた。腫瘍縮小は、ＣＡ １９－９の一過性増加中に始まった。

結論
ＢＬ－８０４０、ペムブロリズマブ、および化学療法の三重併用での進行中のＣＯＭＢＡＴ試験コホート２からの予備データは、有望な全奏効率（ＯＲＲ）（４／１５）および病勢コントロール率（ＤＣＲ）（１２／１５）を示している。

本発明は、その特定の実施形態と共に記載されているが、多くの代替物、改変、およびバリエーションが当業者に明らかであることは明白である。したがって、添付の特許請求の範囲の精神および広い範囲内にある全てのそのような代替物、改変、およびバリエーションを包含することが意図される。

この明細書に言及された全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各個々の刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個々に示されて、参照により本明細書に組み入れられているかのようにそれと同じ程度で、全体として参照により本明細書へ組み入れられている。加えて、この出願における任意の参考文献の引用または同定は、そのような参考文献が本発明の先行技術として利用できるという承認として解釈されるべきではない。セクション見出しが用いられる範囲内において、それらは、必ずしも限定として解釈されるべきではない。

加えて、この出願の任意の優先権文書は、全体として参照により本明細書に組み入れられている。

Claims (25)

1. 必要とする対象において転移性膵臓腺癌を処置する方法であって、配列番号１に記載のペプチド、抗ＰＤ－１、および化学療法のそれぞれの治療的有効量を前記対象に投与すること、それにより、前記転移性膵臓腺癌を処置することを含む、方法。
2. 必要とする対象において転移性膵臓腺癌を処置することにおける使用のための、配列番号１に記載のペプチド、抗ＰＤ－１、および化学療法のそれぞれの治療的有効量。
3. 転移性膵臓腺癌の処置における使用のための、配列番号１に記載のペプチド、抗ＰＤ－１、および化学療法のそれぞれの治療的有効量を含む製造品。
4. 前記抗ＰＤ－１がペムブロリズマブである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法または治療的有効量または製造品。
5. 前記化学療法が複数の化学療法剤を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法または治療的有効量または製造品。
6. 前記化学療法が、イリノテカン、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、およびロイコボリン（ＬＶ）を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法または治療的有効量または製造品。
7. 前記イリノテカンがリポソームに封入されている、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法または治療的有効量または製造品。
8. 前記イリノテカンがＯｎｉｖｙｄｅ（登録商標）である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法または治療的有効量または製造品。
9. 前記ペプチドが皮下に（ＳＣ）投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法または治療的有効量または製造品。
10. 前記ペプチドが１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法または治療的有効量。
11. 前記抗ＰＤ－１が静脈内に（ＩＶ）投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法または治療的有効量。
12. 前記抗ＰＤ－１が２００ｍｇの用量で投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法または治療的有効量。
13. 前記化学療法が静脈内に投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法または治療的有効量。
14. 前記処置が、前記ペプチドでの単剤療法期間、それに続く、前記ペプチド、前記抗ＰＤ－１、および前記化学療法での併用療法を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法または治療的有効量。
15. 前記化学療法および前記抗ＰＤ－１での前記併用療法が８日目に開始される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法または治療的有効量。
16. 前記併用療法が、前記化学療法を２週間ごとに繰り返し、前記抗ＰＤ－１を３週間ごとに繰り返すものである、請求項１４または１５に記載の方法または治療的有効量。
17. 前記ペプチドでの前記併用療法が、１０日目に開始され、４８時間離れた連続していない日に週２回である、請求項１５に記載の方法または治療的有効量。
18. 前記単剤療法が１～５日目に毎日実施される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法または治療的有効量。
19. 前記処置がさらに、抗ヒスタミン剤、および任意で、鎮痛剤を含む、請求項１８に記載の方法または治療的有効量。
20. 前記併用療法が、３５回の処置まで継続する、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法または治療的有効量。
21. 前記対象が、前記転移性膵臓腺癌に対する第一選択処置後である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法または治療的有効量。
22. 前記第一選択処置が、ゲムシタビンに基づいた化学療法を含む、請求項２１に記載の方法または治療的有効量。
23. 前記転移性膵臓腺癌が切除不能である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法または治療的有効量。
24. 前記転移性膵臓腺癌が膵管腺癌である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法または治療的有効量。
25. 前記転移性膵管腺癌が膵管内乳頭粘液性新生物を含む、請求項２４に記載の方法または治療的有効量。
    

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