JP6178843B2 - 透過性グリコシダーゼインヒビターおよびその用途 - Google Patents
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Description
本発明は、O−GlcNAcaseのインヒビターとして有用な化合物、及びそのようなO−GlcNAcaseインヒビターおよびこれらのインヒビターを含む医薬製剤のアルツハイマー病を含む或る障害の治療のための使用方法に関する。本発明はまた、哺乳動物におけるO−GlcNAcaseの結合研究および診断イメージングにおいて使用するための、そのような放射能標識O−GlcNAcaseインヒビターに関する。
前記および本開示の全体において用いられている以下の用語は、特に示されていない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
各Rは、独立して、HまたはC(O)CH3であり;
R1およびR2は、独立して、(a)水素、(b)F、−OH、−OCH3および−CH3から選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいC1−6アルキル、または(c)F、−OH、−OCH3および−CH3から選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいC1−6アルコキシであるか;または
R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはイソオキサゾリジンを形成していてもよく;
R3は、所望により1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1−10アルキルであり;
R4は、水素、または所望によりフェニルで置換されていてもよいC1−10アルキルであり;
R5は、
(A)(1)フルオロ、
(2)モルホリノ、
(3)C3−6シクロアルキル、
(4)所望によりC1−6アルキルで置換されていてもよいピリジニル、
(5)(a)フルオロ、(b)ヒドロキシ、(c)所望により1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1−6アルキル、(d)C1−6アルケニル、(e)所望により1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1−5アルコキシ、(f)フェニル、(g)フェニルオキシ、(h)ベンジルオキシ、および(i)C1−10アルキルフェニル、から選択される1〜4個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル、
から選択される1個の置換基で所望により置換されていてもよいC1−6アルキル;
(B)(1)−NO2、(2)NH2、(3)フルオロ、(4)所望によりフルオロで置換されていてもよいC1−6アルキル、および(5)所望によりフルオロで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、から選択される1個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル;ならびに
(C)(1)フルオロ、(2)所望によりフルオロで置換されていてもよいC1−6アルキル、および(3)所望によりフルオロで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、から選択される1個の置換基で所望により置換されていてもよいピリジニル、である]の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルを提供する。
R3はメチルまたはトリフルオロメチルであり;
R4は水素であり;そして
R5は、C1−6アルキルであり、これは、
(1)フルオロ、
(2)モルホリノ、
(3)C3−6シクロアルキル、
(4)所望によりC1−6アルキルで置換されていてもよいピリジニル、
(5)(a)フルオロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)所望によりフルオロで置換されていてもよいC1−6アルキル、
(d)C1−6アルケニル、
(e)所望によりフルオロで置換されていてもよいC1−5アルコキシ、
(f)フェニル、
(g)フェニルオキシ、
(h)ベンジルオキシ、および
(i)C1−6アルキルフェニル
から選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル、から選択される1個の置換基で所望により置換されていてもよい。
各Rは、独立して、HまたはC(O)CH3であり;
R1およびR2は、独立して、(a)水素、(b)F、−OH、−OCH3および−CH3から選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいC1−6アルキル、または(c)F、−OH、−OCH3および−CH3から選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいC1−6アルコキシであるか;または
R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはイソオキサゾリジンを形成していてもよく;
R3は、所望により1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1−10アルキルであり;
R4およびR5は、独立して、水素またはC1−6アルキルであり;そして
R6は水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルである]の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルを提供する。
・NMDA受容体アンタゴニスト、例えばNamenda(登録商標)(Axura(登録商標)、Akatinol(登録商標)、Ebixa(登録商標)、メマンチン(Memantine))、ジメボン(Dimebon)、SGS−742、ネラメキサン(Neramexane)、デビオ(Debio)−9902 SR(ZT−1 SR)など;
・ガンマ−セクレターゼインヒビターおよび/またはモジュレーター、例えばフルリザン(商標)(タレンフルルビル(Tarenflurbil)、MPC−7869、R−フルルビプロフェン(flurbiprofen))、LY450139、MK 0752、E2101、BMS−289948、BMS−299897、BMS−433796、LY−411575、GSI−136など;
・ベータ−セクレターゼインヒビター、例えばATG−Z1、CTS−21166、MK−8931など;
・アルファ−セクレターゼアクチベーター、例えばNGX267など;
・アミロイド−β凝集および/または線維化インヒビター、例えばAlzhemed(商標)(3APS、トラミプロサート(Tramiprosate)、3−アミノ−1−プロパンスルホン酸)、AL−108、AL−208、AZD−103、PBT2、セレアクト(Cereact)、ONO−2506PO、PPI−558など;
・タウ凝集インヒビター、例えばメチレンブルーなど;
・微小管安定化剤、例えばAL−108、AL−208、パクリタクセルなど;
・RAGEインヒビター、例えばTTP488など;
・5−HT1a受容体アンタゴニスト、例えばキサリプロデン(Xaliproden)、レコゾタン(Lecozotan)など;
・5−HT4受容体アンタゴニスト、例えばPRX−03410など;
・キナーゼインヒビター、例えばSRN−003−556、アムフリンダミド(amfurindamide)、LiCl、AZD1080、NP031112、SAR−502250など;
・ヒト化モノクローナル抗Aβ抗体、例えばバピネウズマブ(Bapineuzumab)(AAB−001)、LY2062430、RN1219、ACU−5A5など;
・アミロイドワクチン、例えばAN−1792、ACC−001など;
・神経保護物質、例えばセレブロリシン(Cerebrolysin)、AL−108、AL−208、フペルジン(Huperzine)Aなど;
・L型カルシウムチャネルアンタゴニスト、例えばMEM−1003など;
・ニコチン酸受容体アンタゴニスト、例えばAZD3480、GTS−21など;
・ニコチン酸受容体アゴニスト、例えばMEM 3454、ネフィラセタム(Nefiracetam)など;
・ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)ガンマアゴニスト、例えばAvandia(登録商標)(ロスグリタゾン(Rosglitazone))など;
・ホスホジエステラーゼIV(PDE4)インヒビター、例えばMK−0952など;
・ホルモン補充療法、例えばエストロゲン(プレマリン(Premarin))など;
・モノアミンオキシダーゼ(MAO)インヒビター、例えばNS2330、ラサジリン(Rasagiline)(Azilect(登録商標))、TVP−1012など;
・AMPA受容体モジュレーター、例えばアンパレックス(Ampalex)(CX 516)など;
・神経成長因子またはNGF増強剤、例えばCERE−110(AAV−NGF)、T−588、T−817MAなど;
・下垂体による黄体形成ホルモン(LH)の放出を妨げる物質、例えばリュープロリド(VP−4896)など;
・GABA受容体モジュレーター、例えばAC−3933、NGD 97−1、CP−457920など;
・ベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニスト、例えばSB−737552(S−8510)、AC−3933など;
・ノルアドレナリン放出物質、例えばT−588、T−817MAなど。
(式中、Bは、臨床候補体の各用量に関する組織における放射性トレーサーの%−用量/gであり、A0は、O−GlcNAcaseインヒビターの非存在下の組織における特異的結合放射性トレーサーであり、Iはアンタゴニストの注射用量であり、ID50は、O−GlcNAcaseに結合する特異的放射性トレーサーの50%を阻害する化合物の用量であり、NSは非特異的結合放射性トレーサの量である)。
本明細書に開示されている本発明は以下の製造例および実施例により例示されるが、これらは開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
AIBN =2,2’−アゾビスイソブチロニトリル
DAST = (ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド
DCM = ジクロロメタン
DIBAL−H = ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DMAP = 4−ジメチルアミノピリジン
DMF = N,N−ジメチルホルムアミド
DMP = デスマーチン(Dess−Martin)ペルオージナン
DMSO = ジメチルスルホキシド
EDC = 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
NBS = N−ブロモスクシンイミド
PMBBr = パラ−メトキシベンジルブロミド
TBAB = テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド
TBAF = テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TEA = トリエチルアミン
TEAF = テトラエチルアンモニウムフルオリド
TEMPO = 2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−1−オキシフリーラジカル
TFA = 2,2,2−トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン。
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール:
(3R,4R,5S,6R)−6−(アセトキシメチル)−3−イソチオシアナト−テトラヒドロ−2H−ピラン−2,4,5−トリイルトリアセタート(2g,5.14mmol)のジクロロメタン(20mL)中の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(460mg,5.64mmol)およびトリエチルアミン(675mg,6.68mmol)を5〜10℃で加えた。3時間撹拌後、反応混合物をTFA(1.6g,14mmol)で室温で一晩処理した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、これを、ジクロロメタン中の1%MeOHで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、化合物(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−(アセトキシメチル)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジイルジアセタートを黄色油として得た(1.65g,85%)。(ES,m/z):[M+H]+ 374.9;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.24−6.26(d,J=6.6Hz,1H),5.31−5.43(m,1H),4.94−4.99(m,1H),4.34−4.38(t,J=10.8Hz,1H),4.16−4.22(m,2H),4.38−4.39(m,1H),3.02(s,6H),2.06−2.12(m,9H)。
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−(アセトキシメチル)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジイルジアセタート(1.65g,4.41mmol)のメタノール(20mL)中の溶液に、炭酸カリウム(25mg,0.18mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌して固体を得た。これを濾過により集め、冷メタノールで洗浄し、乾燥させた。生成物を淡黄色固体として得た(1.05g,94%)。(ES,m/z):[M+H]+ 248.9;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.33−6.35(d,J=6.3Hz,1H),4.29−4.33(t,J=6.0Hz 1H),4.16(s,1H),3.76−3.89(m,2H),3.70(s,2H),3.03(s,6H)。
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(1g,4.03mmol)、DMAP(49.2mg,0.40mmol)およびトリエチルアミン(611mg,6.05mmol)のDMF(50mL)中の溶液に、tert−ブチルクロロジメチルシラン(665mg,4.43mmol)を加えた。50℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を真空下で濃縮して残渣を得、これを、ジクロロメタン中の2〜5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(1.0g,65%)。(ES,m/z):[M+H]+ 263.0;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.33−6.35(d,J=6.3Hz,1H),4.35−4.39(t,J=5.7Hz,1H),4.18−4.21(t,J=4.5Hz,1H),3.81−3.84(m,3H),3.62−3.67(m,1H),3.05(s,6H),0.93(s,9H),0.11(s,6H)。
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(1g,2.76mmol)のDMF(20mL)中の溶液に水素化ナトリウム(568mg,16.6mmol,70%)を15℃で加え、ついで1−(ブロモメチル)−4−メトキシベンゼン(2.22g,11.0mmol)を加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、冷水(50mL)の添加によりクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の10〜25%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を黄色油として得た(1.2g,64%)。(ES,m/z):[M+H]+ 603.1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.22−7.35(m,4H),6.84−6.92(m,4H),6.27−6.29(d,J=6.6Hz,1H),4.60−4.76(m,4H),4.36−4.43(m,2H),4.10−4.17(m,2H),3.81(s,6H),3.72(m,1H),3.61(m,1H),2.99(s,6H),0.83(s,9H),0.07(s,6H)。
THF(100mL)中、(3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(4−メトキシベンジルオキシ)−5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−N,N−ジメチル−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−アミン(9.5g,15.8mmol)をTBAF(8.27g,31.6mmol)で室温で一晩処理した。得られた溶液をブライン(200mL)で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の除去後、残渣を、ジクロロメタン中の1〜2.5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を黄色油として得た(7.0g,86%)。(ES,m/z):[M+H]+ 489.0;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.32−7.62(m,2H),7.22−7.28(m,2H),6.85−6.91(m,4H),6.26−6.28(d,J=6.6Hz,1H),4.52−4.73(m,4H),4.31−4.34(d,J=11.4Hz,1H),4.23(s,1H),3.81(s,6H),3.53−3.76(m,4H),3.01(m,6H),1.78−1.82(m,1H)。
((3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(4−メトキシベンジルオキシ)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−5−イル)メタノール(500mg,1.0mmol)、TBAB(16.5mg,0.05mmol)、KHCO3(461mg,4.6mmol)およびTEMPO(8mg,0.05mmol)のジクロロメタン(25mL)およびH2O(5mL)中の混合物に、NBS(201mg,1.13mmol)を15℃で加えた。30分間撹拌後、反応混合物を飽和Na2SO3(5mL)によりクエンチした。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを、ジクロロメタン中の20〜30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を黄色シロップとして得た(320mg,純度75%)。(ES,m/z):[M+H]+ 487.0.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.61(s,1H),7.22−7.34(m,4H),6.83−6.92(m,4H),6.11−6.13(d,J=6.0Hz,1H),4.17−4.67(m,8H),3.83(s,6H),3.00−3.04(s,6H)。
TBAF(107mg,0.41mmol)および4オングストローム モレキュラーシーブのTHF(20mL)中の撹拌混合物に、(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−6,7−ビス(4−メトキシベンジルオキシ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−5−カルバルデヒド(400mg,0.82mmol)およびTMS−CF3(230mg,1.64mmol)のTHF(5mL)中の溶液を0℃で加えた。0℃で4時間撹拌後、反応混合物をブライン(30mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、これを、ジクロロメタン中の2〜3%メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を黄色シロップとして得た(300mg,65%,ジアステレオマーの混合物;キラル−HPLCにより速く溶出する異性体:遅く移動する異性体=1:2)。(ES,m/z):[M+H]+ 557.0;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.20−7.35(m,4H),6.85−6.92(m,4H),6.25−6.27(d,J=6.6Hz,1H),4.56−4.69(m,5H),4.30−4.36(m,2H),3.82−3.83(m,8H),2.99−3.00(m,6H)。
1−((3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−6,7−ビス(4−メトキシベンジルオキシ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−5−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(前工程からの2つのジアステレオマーの混合物)(400mg,0.72mmol)のジクロロメタン(20mL)中の溶液を、TFA(2mL)で室温で1時間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを以下の条件[(Agilent 1200 分取HPLC):カラム,SunFire Prep C18,19*50mm 5μm;移動相,0.03% NH4OHおよびCH3CN(10%から10分間で45%までとなるCH3CN)を含有する水;検出器,UV 220nm]下の分取HPLCにより精製して、以下のものを得た:
白色固体としての(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(速く溶出する異性体,62mg,27%):(ES,m/z):[M+H]+ 316.9;1H NMR(300MHz,D2O)δ 6.19−6.21(d,J=6.6Hz,1H)、4.22−4.27(m,1H),4.04(t,J=6.6Hz,1H),3.86−3.90(m,1H),3.71−3.76(m,1H),2.93(s,6H);
白色固体としての(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(遅く溶出する異性体,55mg,24%).(ES,m/z):[M+H]+ 316.9;1H NMR(300MHz,D2O)δ 6.25−6.27(d,J=6.3Hz,1H),4.26−4.34(m,1H),4.10(t,J=6.0Hz,1H),3.94(t,J=5.4Hz,1H),3.72−3.82(m,1H),2.92(s,6H)。
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(450mg,1.4mmol)のDMF(30mL)中の溶液を、LiHMDS(1.8mL,1.8mmol,THF中1M)で0℃で10分間処理し、ついでCH3I(300mg,2.1mmol)を加えた。室温で更に1時間後、反応を飽和水性NH4Cl溶液(15mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の2%〜10%メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(192mg,40%)。(ES,m/z):[M+H]+ 331.0;1H NMR(300MHz,D2O):6.15(d,J=6.6Hz,1H),4.19(t,J=5.4Hz,2H),3.98−4.03(m,2H),3.83(dd,J=3.6Hz,3.3Hz,1H),3.73(dd,J=5.4Hz,3.6Hz,1H),3.50(s,3H),2.88(s,6H)。
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール:
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(413mg,1.3mmol)のDMF(30mL)中の溶液を、LiHMDS(1.6mL,1.6mmol,THF中1M)で0℃で10分間処理し、ついでCH3I(278mg,1.9mmol)を加えた。室温で更に1時間後、反応を飽和水性NH4Cl溶液(15mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の2%〜10%メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(196mg,45%)。(ES,m/z):[M+H]+ 331.0;1H NMR(300MHz,D2O):6.21(d,J=6.3Hz,1H),4.11−4.06(m,2H),3.93(t,J=5.7Hz,1H),3.83−3.71(m,2H),3.60(s,3H),2.91(s,6H)。
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(メチルアミノ)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェノキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオールおよび(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(メチルアミノ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェノキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール:
(3R,4R,5S,6R)−2,4,5−トリアセトキシ−6−(アセトキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アルミニウムクロリド(100g,261mmol)のCH3CN(1L)中の溶液に、メチルイソチオシアナート(21g,287mmol)、トリエチルアミン(29g,287mmol)を加えた。60℃で12時間撹拌した後、得られた溶液をTFA(110g,0.96mol)で室温で一晩処理し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム(1L)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、これを、ジクロロメタン中の1%MeOHで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物を黄色油として得た(150g,87%)。(ES,m/z):[M+H]+ 360.9;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.31−6.33(d,J=6.6Hz,1H),5.41−5.48(t,J=8.4Hz,1H),4.97−5.00(m,1H),4.31−4.37(t,J=5.7Hz,1H),4.21(m,2H),3.97(m,1H),2.99(s,3H),2.00−2.20(m,9H)。
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−(アセトキシメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジイルジアセタート(150g,417mmol)のメタノール(1L)中の溶液を、炭酸カリウム(11.5g,83mmol)で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌して固体を得た。これを濾過により集め、冷メタノールで洗浄し、乾燥させた。生成物を黄色固体として得た(85g,87%)。(ES,m/z):[M+H]+ 235.1;1H NMR(300MHz,D2O)δ 6.14−6.16(d,J=6.3Hz,1H),4.03−4.07(m,1H),3.89−3.92(m,1H),3.65−3.70(m,1H),3.48−3.56(m,2H),3.41−3.45(m,1H),2.69(s,3H)。
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(85g,363mmol)のメタノール(600mL)中の溶液を、Boc2O(117.7g,540mmol)およびトリエチルアミン(73.3g,726mmol)で処理した。得られた溶液を45℃で一晩撹拌し、ついで真空下で濃縮して残渣を得、これを、ジクロロメタン中の2.5%メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(90g,74%)。(ES,m/z):[M+H]+ 334.8;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.14−6.17(d,J=6.9Hz,1H),4.19−4.23(t,J=6.3Hz,1H),4.10−4.14(t,J=5.4Hz,1H),3.79−3.84(m,3H),3.60−3.64(m,2H),3.14(s,3H),1.55(s,9H)。
tert−ブチル(3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(30g,90mmol)、DMAP(550mg,4.5mmol)およびトリエチルアミン(18.2g,180mmol)のジクロロメタン(200mL)中の混合物に、tert−ブチルクロロジメチルシラン(16.3g,108mmol)を0℃で加えた。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、ついで真空下で濃縮して残渣を得、これを、ジクロロメタン中の1%メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(20g,50%)。(ES,m/z):[M+H]+ 449.0;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.10−6.12(d,J=6.9Hz,1H),4.15−4.24(m,2H),3.83−3.97(m,5H),3.60(m,1H),2.58−2.66(m,2H),1.55(s,9H),1.18(m,3H),0.91(s,9H),0.09(s,6H)。
tert−ブチル(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(24g,56mmol)のDMF(250mL)中の溶液を、NaH(5.8g,169mmol,鉱油により70%分散している)で0℃で30分間処理し、ついで(ブロモメチル)ベンゼン(28.6g,167mmol)を加えた。更に15℃で3時間後、反応を氷−H2O(400mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合せた有機層をブライン(5×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の5%〜15%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、tert−ブチル(3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(ベンジルオキシ)−5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(22.6g,67%)を黄色シロップとして得た。(ES,m/z)[M+H]+ 629.0.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.40−7.27(m,10H),6.11(d,J=6.6Hz,1H),4.82−4.74(m,4H),4.69−4.39(m,2H),4.21(t,J=4.3Hz,1H),3.79−3.75(m,2H),3.51−3.48(m,1H),3.33(s,3H),1.55(s,9H),0.94(s,9H),0.08(s,6H)。
tert−ブチル(3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(ベンジルオキシ)−5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(22g,35mmol)のTHF(200mL)中の溶液を、TBAF(18.4g,70mmol)で室温で4時間処理した。反応をH2O(500mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合せた有機層をブライン(2×150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の10〜30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、tert−ブチル(3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(ベンジルオキシ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(16.4g,91%)を黄色シロップとして得た。(ES,m/z)[M+H]+ 515.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.42−7.29(m,10H),6.09(d,J=7.2Hz,1H),4.78−4.69(m,3H),4.66−4.60(m,1H),4.58−4.43(m,2H),3.74−3.50(m,4H),3.33(s,3H),1.54(s,9H)。
DMSO(19.4g,248mmol)のジクロロメタン(200mL)中の溶液を、オキサリルジクロリド(23.5g,187mmol)でN2雰囲気下−78℃で1時間処理し、ついでtert−ブチル(3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(ベンジルオキシ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(16g,31mmol)のジクロロメタン(50mL)中の溶液を加えた。得られた溶液を−30℃で4時間撹拌し、ついでトリエチルアミン(37.7g,373mmol)を−78℃で加えた。−20℃で1時間撹拌した後、反応を水(200mL)でクエンチし、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合せた有機層をブライン(2×150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製tert−ブチル(3aR,5S,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(ベンジルオキシ)−5−ホルミル−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマートを黄色シロップとして得、更に精製することなく次工程に使用した。(ES,m/z)[M+H]+ 513.0。
TBAF(3.2g,12mmol)および4オングストロームのモレキュラーシーブ(3.2g)のTHF(50mL)中の混合物を0℃で30分間撹拌し、ついでTHF(100mL)中の粗製tert−ブチル(3aR,5S,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(ベンジルオキシ)−5−ホルミル−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマートおよびTMS−CF3(22.1g,155mmol)を加えた。室温で10時間後、追加的なTBAF(16.3g,62mmol)を加え、混合物を2時間撹拌した。濾過後、濾液をブライン(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合せた有機層をブライン(3×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の5%〜20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、tert−ブチル(3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(ベンジルオキシ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(7.8g,2工程で43%,2つの異性体,その比は1HNMRにより4:6と決定された)を黄色油として得た。(ES,m/z):[M+H]+ 583.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.44−7.30(m,10H),6.12−6.08(m,1H),4.76−4.72(m,3H),4.61−4.49(m,2H),4.35−4.21(m,2H),3.95−3.81(m,1H),3.95−3.81(m,1H),3.32(s,3H),1.55(s,9H)。
tert−ブチル(3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(ベンジルオキシ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(2.4g,4mmol)のDMF(50mL)中の溶液に、撹拌下、0℃、N2雰囲気下で、LiHMDS(4.5mL,4.5mmol,THF中1M)を加えた。15℃で30分間後、1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(635mg,4.5mmol)を加え、反応混合物を室温で更に2時間撹拌した。反応をH2O(50mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合せた有機層をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の3%〜10%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物(1.8g,62%,2つの異性体,その比は1HNMRにより4:6と決定された)を白色シロップとして得た。(ES,m/z):[M+H]+ 704.1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.13−8.05(m,2H),7.37−7.30(m,10H),7.20−7.04(m,2H),6.56−6.13(dd,J1=7.2Hz,J2=7.5Hz,1H),5.21−5.13(m,1H),4.83−4.73(m,3H),4.61−4.21(m,3H),4.11−3.87(m,2H),3.31(d,J=2.7Hz,3H),1.56−1.53(m,9H).
tert−ブチル(3aR,5S,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(ベンジルオキシ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ニトロフェノキシ)エチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(900mg,1.3mmol)およびPd/C(10%,90mg)のメタノール(40mL)中の混合物を、水素雰囲気下(1atm)、室温で4時間撹拌した。固体を濾去し、溶媒を真空下で除去して残渣を得、これを、石油エーテル中の3%〜25%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物(620mg,72%,2つの異性体,比=4:6,1HNMRによる決定)を白色シロップとして得た。(ES,m/z):[M+H]+ 673.9.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.44−7.27(m,12H),7.19−7.03(m,2H),6.36−6.17(dd,J1=6.9Hz,J2=6.9Hz,1H),4.99−4.92(m,1H),4.86−4.71(m,4H),4.60−4.19(m,2H),4.11−4.00(m,1H),3.77−3.76(m,1H),3.31(d,J=3.3Hz,3H),1.57−1.54(m,9H)。
tert−ブチル(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−((R)−1−(4−アミノフェノキシ)−2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7−ビス(ベンジルオキシ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(520mg,0.78mmol)の濃硫酸(3mL)およびH2O(9mL)中の溶液に、NaNO2(59mg,0.86mmol)のH2O(2mL)中の溶液を0℃で加えた。15分後、H3PO2(515mg,7.8mmol)およびCu2O(14mg,0.1mmol)を反応混合物に加えた。5℃で更に1時間後、反応を飽和水性Na2CO3(35mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合せた有機層をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の2%〜20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物(238mg,47%,2つの異性体,その比は1HNMRにより4:6と決定された)を白色シロップとして得た。(ES,m/z):[M+H]+ 659.0.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.41−7.29(m,12H),7.17−7.05(m,2H),7.04−7.00(m,1H),6.37−6.22(dd,J1=6.3Hz,J2=6.3Hz,1H),5.09−5.02(m,1H),4.83−4.72(m,3H),4.66−4.21(m,2H),4.11−4.00(m,2H),3.77−3.76(m,1H),3.31(d,J=3.3Hz,3H),1.57−1.54(m,9H)。
tert−ブチル(3aR,5S,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(ベンジルオキシ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェノキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(230mg,0.35mmol)のジクロロメタン(20mL)中の溶液を、BCl3(3.5mL,3.5mmol,ジクロロメタン中1M)で−78℃で2時間処理した。反応をメタノール(20mL)でクエンチした。揮発物の除去により残渣を与え、これをメタノール(5mL)に溶解し、濃NH4OH(2mL)で中和した。減圧下で濃縮後、粗生成物を、ジクロロメタン中の5%〜20%メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、前記の2つの化合物の混合物を得た。以下の条件(カラム,Sun fire prep.C18;移動相,0.03% NH4OHおよびCH3CN(10%から10分間で45%まで)を含有する水;検出器,UV 220nm)での分取HPLCによる分離は以下のものを与えた:白色固体としての(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(メチルアミノ)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェノキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(32mg,24%,HPLCにより速く溶出する異性体);(ES,m/z)[M+H]+ 379.0.1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.31−7.21(m,2H),7.08−6.99(m,3H);6.29(d,J=7.2Hz,1H),5.01−4.93(m,1H),4.15(t,J=5.7Hz,1H),4.03−3.83(m,2H),3.87−3.83(m,1H),2.79(s,3H);および白色固体としての(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(メチルアミノ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェノキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(45mg,34%,HPLCにより遅く溶出する異性体);(ES,m/z)[M+H]+ 379.0.1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.36−7.31(m,2H),7.16−7.14(m,3H);6.36(d,J=6.3Hz,1H),5.13−5.10(m,1H),4.11(t,J=5.7Hz,1H),4.03−3.96(m,2H),3.77−3.72(m,1H),2.87(s,3H)。
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(メチルアミノ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール:
tert−ブチル(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(35g,78mmol)(実施例3、工程4の合成に従い製造される)のDMF(250mL)中の溶液をNaH(70%,8g,233mmol)で5℃で30分間処理し、ついでアリル−Br(28g,233mmol)をゆっくり加えた。15℃で1.5時間撹拌した後、反応をH2O(300mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。有機層を集め、ブライン(5×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の5%〜10%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物(32g,78%)を黄色油として得た。(ES,m/z)[M+H]+ 529.1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.07(d,J=6.3Hz,1H),5.85−6.05(m,2H),5.15−5.38(m,4H),4.22−4.30(m,4H),4.02−4.07(m,2H),3.76−3.78(m,2H),3.60−3.62(m,1H),3.48−3.52(m,1H),3.31(s,3H),1.55(s,9H),0.93(s,9H),0.08(s,6H)。
tert−ブチル(3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(アリルオキシ)−5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(104g,197mmol)のTHF(700mL)中の溶液をTBAF(77g,296mmol)で20℃で6時間処理し、ついで反応を水(500mL)でクエンチし、酢酸エチル(5×300mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(2×150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の5%〜30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物(72g,88%)を黄色油として得た。(ES,m/z)[M+H]+ 415.0;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.07(d,J=6.9Hz,1H),5.94−6.01(m,2H),5.17−5.38(m,4H),4.02−4.45(m,6H),3.74−3.85(m,1H),3.51−3.71(m,2H),3.55−3.68(m,1H),3.33(s,3H),1.55(s,9H)。
DMSO(45g,580mmol)のジクロロメタン(200mL)中の溶液に、撹拌下、N2雰囲気下、−78℃でオキサリルジクロリド(55g,435mmol)を加えた。−30℃で1時間後、tert−ブチル(3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(アリルオキシ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(30g,72mmol)のジクロロメタン(50mL)中の溶液をゆっくり加えた。得られた溶液を−30℃で4時間撹拌し、ついでトリエチルアミン(73g,725mmol)を−78℃で加えた。−20℃で更に1時間撹拌後、反応を水(300mL)によりクエンチし、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合せた有機層をブライン(2×150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製tert−ブチル(3aR,5S,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(アリルオキシ)−5−ホルミル−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマートを黄色シロップとして得、これを、更に精製することなく次工程に使用した。(ES,m/z)[M+H]+ 413.0。
TBAF(5.7g,22mmol)および4オングストロームのモレキュラーシーブ(5.7g)のTHF(50mL)中の混合物を0℃で30分間撹拌し、ついで、粗製tert−ブチル(3aR,5S,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(アリルオキシ)−5−ホルミル−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマートおよびTMS−CF3(51g,359mmol)のTHF(50mL)中の溶液を加えた。室温で12時間撹拌後、追加的なTBAF(37g,141mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌した。濾過後、濾液をブライン(100mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合せた有機層をブライン(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の5%〜25%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、tert−ブチル(3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(アリルオキシ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(16.8g,2工程で48%,2つの異性体,その比は1HNMRにより4:6と決定された)を黄色油として得た。(ES,m/z):[M+H]+ 483.0.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.18−6.12(m,1H),5.99−5.87(m,2H),5.37−5.19(m,4H),4.43−4.01(m,5H),3.95−3.91(m,2H),3.62−3.57(m,2H),3.25−3.24(m,3H),1.54−1.53(m,9H)。
tert−ブチル(3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(アリルオキシ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(16g,33mmol)の1,4−ジオキサン(250mL)中の溶液に、Pd(PPh3)4(7.6g,6.6mmol)、Et3N(26.6g,264mmol)およびHCOOH(9.2g,198mmol)をN2雰囲気下室温で加えた。60℃で12時間撹拌した後、反応をH2O(150mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合せた有機層をブライン(2×150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の1%〜10%メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、tert−ブチル(3aR,5S,6S,7R,7aR)−6,7−ジヒドロキシ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(5.2g,39%)を淡黄色固体として得た。(ES,m/z):[M+H]+ 403.0.1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 6.25(d,J=6.3Hz,1H),4.31−4.25(m,1H),4.14−4.10(m,1H),4.00−3.97(m,1H),3.78−3.74(m,2H),3.24(s,3H),1.54(s,9H)。
tert−ブチル(3aR,5S,6S,7R,7aR)−6,7−ジヒドロキシ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(150mg,0.37mmol)のDMF(10mL)中の溶液に、撹拌下N2雰囲気下、0℃でLiHMDS(0.45mL,0.45mmol,THF中1M)を加えた。10℃で30分間後、CH3I(79mg,0.56mmol)を加え、反応混合物を室温で更に1時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液(15mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の1%〜8%メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル(3aR,5S,6S,7R,7aR)−6,7−ジヒドロキシ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマートを白色固体として得た(87mg,56%)。(ES,m/z):[M+H]+ 417.0.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.26(d,J=6.3Hz,1H),4.18−4.15(m,2H),4.03(t,J=4.8Hz,1H),3.86−3.83(m,2H),3.67(s,3H),3.23(s,3H),1.53(s,9H)。
tert−ブチル(3aR,5S,6S,7R,7aR)−6,7−ジヒドロキシ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(87mg,0.21mmol)のTHF(15mL)中の溶液を、MeMgCl(1.1mL,3.3mmol,THF中3M)で室温で1時間処理した。反応を飽和水性NH4Cl(2mL)溶液でクエンチした。揮発物の除去により残渣を与え、これを、ジクロロメタン中の4%〜10%メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(42mg,64%)。(ES,m/z):[M+H]+ 317.0.1H NMR(300MHz,D2O)δ 6.25(d,J=6.3Hz,1H),4.16−4.12(m,2H),4.00(t,J=4.8Hz,1H),3.82−3.80(m,2H),3.63(s,3H),2.79(s,3H)。
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール:
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(35.0g,141mmol)の15℃に冷却されたDMF(300mL)中の懸濁液に、DIPEA(6.0mL),Boc2O(61.5g,282mmol)およびMeOH(6.0mL)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、ついでMeOH(50mL)を加えた。反応混合物を〜35℃で減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:1,ついでMeOH/DCM 1:5)によりシリカゲル上で精製し、tert−ブチル((3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル)(エチル)カルバマートを白色固体として得た(31.5g,収率64%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.12(d,J=6.8Hz,1H),4.23−4.22(m,1H),4.17−4.14(m,1H),3.91−3.86(m,2H),3.81−3.77(m,3H),3.59−3.55(m,1H),3.17−3.16(m,1H,OH),1.53(s,9H),1.16(t,J=7.0Hz,3H)。
前記物質(5.0g,14.4mmol)のDMF(25mL)中の溶液に、イミダゾール(1.57g,23.1mmol)およびTBDMSCl(2.82g,18.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で30時間撹拌し、EtOAc(100mL)で希釈した。有機物を飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン,1:1)により精製し、tert−ブチル((3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル)(エチル)カルバマートを白色固体として得た(5.08g,76%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.12(d,J=6.7Hz,1H),4.25(t,J=6.2Hz,1H),4.16(t,J=6.4Hz,1H),4.10−4.04(m,2H),3.91−3.85(m,3H),3.65−3.62(m,1H),1.55(s,9H),1.26(t,J=7.0Hz,3H),0.89(s,9H),0.08(s,6H)。
tert−ブチル(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(エチル)カルバマート(24g,52mmol)のDMF(250mL)中の溶液をNaH(5.3g,156mmol,70%(鉱油により分散))で0℃で30分間処理し、ついで3−ブロモプロパ−1−エン(18.7g,156mmol)を加えた。15℃で更に2時間後、反応を氷−H2O(400mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合せた有機層をブライン(5×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の5%〜15%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、生成物(22.6g,80%)を黄色シロップとして得た。(ES,m/z)[M+H]+ 543.0.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.07(d,J=6.3Hz,1H),6.07−5.87(m,2H),5.40−5.17(m,4H),4.31−4.22(m,4H),4.08−4.02(m,2H),3.78−3.76(m,4H),3.62−3.60(m,1H),3.53−3.49(m,1H),1.56(s,9H),1.20(t,J=6.9Hz,3H),0.94(s,9H),0.08(s,6H)。
tert−ブチル(3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(アリルオキシ)−5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(エチル)カルバマート(22g,41mmol)のTHF(200mL)中の溶液を、TBAF(21.2g,81mmol)で室温で4時間処理した。反応をH2O(500mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合せた有機層をブライン(2×150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の10%〜30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物(15.6g,90%)を黄色シロップとして得た。(ES,m/z)[M+H]+ 429.0.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.07(d,J=6.3Hz,1H),6.02−5.93(m,2H),5.39−5.18(m,4H),4.46−4.04(m,6H),3.86−3.70(m,3H),3.70−3.50(m,2H),3.68−3.55(m,1H),1.56(s,9H),1.21(t,J=6.9Hz,3H)。
DMSO(21.8g,280mmol)のジクロロメタン(150mL)中の溶液に、撹拌下N2雰囲気下、−78℃でオキサリルジクロリド(26.5g,210mmol)を加えた。−30℃で1時間後、tert−ブチル(3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(アリルオキシ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(エチル)カルバマート(15g,35mmol)のジクロロメタン(40mL)中の溶液をゆっくり加えた。得られた溶液を−30℃で4時間撹拌し、ついでトリエチルアミン(35.4g,350mmol)を−78℃で加えた。−20℃で更に1時間撹拌後、反応を水(300mL)によりクエンチし、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合せた有機層をブライン(2×150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製tert−ブチル(3aR,5S,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(アリルオキシ)−5−ホルミル−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(エチル)カルバマートを黄色シロップとして得、これを、更に精製することなく次工程に使用した。(ES,m/z)[M+H]+ 427.0。
TBAF(2.7g,10mmol)および4オングストロームのモレキュラーシーブ(2.7g)のTHF(50mL)中の混合物を0℃で30分間撹拌し、ついで粗製tert−ブチル(3aR,5S,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(アリルオキシ)−5−ホルミル−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(エチル)カルバマートおよびTMS−CF3(24.9g,175mmol)のTHF(50mL)中の溶液を加えた。室温で12時間撹拌後、追加的なTBAF(18.3g,70mmol)を加え、混合物を2時間撹拌した。濾過後、濾液をブライン(100mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合せた有機層をブライン(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の5%〜25%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、生成物(8.7g,2工程で50%,2つの異性体,その比は1HNMRにより4:6と決定された)を黄色油として得た。(ES,m/z):[M+H]+ 497.0.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.09−6.03(m,1H),6.03−5.84(m,2H),5.37−5.17(m,4H),4.44−4.32(m,1H),4.30−4.18(m,5H),4.16−3.96(m,2H),3.96−3.86(m,2H),3.73−3.62(m,1H),3.10(d,J=6.0Hz,0.5H),2.75(d,J=10.5Hz,0.5H),1.56(s,9H),1.18(t,J=6.9Hz,3H)。
tert−ブチル(3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(アリルオキシ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(エチル)カルバマート(8g,16mmol)の1,4−ジオキサン(250mL)中の溶液に、Pd(PPh3)4(3.7g,3.2mmol)、Et3N(12.9g,128mmol)およびHCOOH(4.4g,96mmol)をN2雰囲気下室温で加えた。60℃で12時間撹拌後、反応をH2O(100mL)によりクエンチし、酢酸エチル(4×100mL)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の1%〜10%メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、tert−ブチル(3aR,5S,6S,7R,7aR)−6,7−ジヒドロキシ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(エチル)カルバマート(2.7g,40%)を淡黄色固体として得た。(ES,m/z):[M+H]+ 417.0.1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 6.07(d,J=6.3Hz,1H),4.31−4.29(m,2H),4.28−4.18(m,1H),4.11−4.04(m,1H),4.01−3.83(m,2H),3.01(s,1H),2.02(s,2H),1.57(s,9H),1.23(t,J=6.9Hz,3H)。
tert−ブチル(3aR,5S,6S,7R,7aR)−6,7−ジヒドロキシ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(エチル)カルバマート(42mg,0.1mmol)のDMF(10mL)中の溶液を、撹拌下、LiHMDS(0.12mL,0.12mmol,THF中1M)で0℃で30分間処理し、ついでCH3I(28mg,0.2mmol)を加えた。室温で更に1時間後、反応を飽和NH4Cl水溶液(15mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の1%〜8%メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(30mg,69%)。(ES,m/z):[M+H]+ 431.0.1H NMR(300MHz,DMSO)δ 6.03(d,J=6.6Hz,1H),4.05−3.99(m,2H),3.85−3.77(m,3H),3.67−3.62(m,1H),3.55(s,3H),3.50−3.47(m,1H),1.47(s,9H),1.10(t,J=6.9Hz,3H)。
tert−ブチル(3aR,5S,6S,7R,7aR)−6,7−ジヒドロキシ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(エチル)カルバマート(70mg,0.16mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液を、トリフルオロ酢酸(2mL)で室温で一晩処理した。揮発物の除去を真空下で行って残渣を得、これをメタノール(5mL)に溶解し、水(1mL)中の濃アンモニア溶液で中和した。真空下で濃縮した後、粗製残渣をジクロロメタン中の1%〜5%メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製して表題化合物を白色固体として得た(40mg,74%)。(ES,m/z)[M+H]+ 331.0;1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 6.26(d,J=6.3Hz,1H),4.05−4.01(m,2H),3.92−3.88(t,J=6.0Hz,1H),3.85−3.82(d,J=9.3Hz,1H),3.75−3.70(m,1H),3.65(s,3H),3.33−3.25(m,2H),1.17(t,J=7.2Hz,3H)。
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(メチルアミノ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ニトロフェノキシ)エチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオールおよび(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−((R)−1−(4−アミノフェノキシ)−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール:
tert−ブチル(3aR,5S,6S,7R,7aR)−6,7−ジヒドロキシ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(900mg,2.2mmol)のDMF(15mL)中の溶液をKHMDS(2.4mL,2.4mmol,THF中の1M溶液)で0℃で20分間処理し、ついで1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(632mg,4.48mmol)を加えた。室温で更に2時間後、反応を飽和NH4Cl水溶液(15mL)によりクエンチし、酢酸エチル(4×30mL)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製残渣を、石油エーテル中の3%〜35%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、生成物(738mg,63%)を白色シロップとして得た。(ES,m/z):[M+H]+ 524.0.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.25(d,J=9.3Hz,2H),7.24(d,J=9.3Hz,2H),6.23(d,J=6.9Hz,1H),5.13−5.07(m,1H),4.23−4.21(m,1H),4.16−4.09(m,1H),3.96(t,J=7.2Hz,1H),3.79−3.72(m,1H),3.06(s,3H),1.55(s,9H)。
tert−ブチル(3aR,5S,6S,7R,7aR)−6,7−ジヒドロキシ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ニトロフェノキシ)エチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(640mg,1.2mmol)のジクロロメタン(20ml)中の溶液を、トリフルオロ酢酸(0.7mL)で室温で1時間処理した。揮発物の除去により残渣を与え、これをメタノール(5mL)に溶解し、濃NH4OH(3mL)で中和した。減圧下で濃縮した後、粗生成物を、ジクロロメタン中の5%〜20%メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物(355mg,69%)を白色固体として得た。(ES,m/z):[M+H]+ 424.0.1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.28(d,J=9.3Hz,2H),7.36(d,J=9.3Hz,2H),6.37(d,J=6.3Hz,1H),5.44−5.41(m,1H),4.13−4.07(m,2H),3.97(t,J=5.4Hz,1H),3.65−3.59(m,1H),2.87(s,3H)。
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−((R)−1−(4−ニトロフェノキシ)−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(170mg,0.4mmol)およびPd/C(10%,20mg)のメタノール(15mL)中の混合物を、水素雰囲気下(1atm)、室温で4時間撹拌した。固体を濾去し、溶媒を真空下で除去した。残渣を以下の条件(カラム,Sun fire prep C18;移動相,0.05%NH4OHおよびCH3CN(25%から11分間で55%まで)を含有する水;検出器,UV220nm)の逆相分取HPLCにより精製し、生成物を白色固体として得た(67mg,42%)。(ES,m/z)[M+H]+ 394.0.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.93(d,J=8.8Hz,2H),6.72(d,J=8.8Hz,2H),6.39(d,J=6.4Hz,1H),4.87−4.85(m,1H),4.11(t,J=5.6Hz,1H),3.99−3.97(m,2H),3.83−3.82(m,1H),2.88(s,3H)。
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ニトロフェノキシ)エチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール:
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(ヒドロキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(93mg,0.3mmol)のDMF(5mL)中の溶液をKHMDS(0.3mL,0.3mmol,THF中の1M溶液)で0℃で10分間処理し、ついで1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(140mg,1.0mmol)を加えた。室温で更に1時間後、反応を飽和NH4Cl水溶液(5mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製残渣を以下の条件(カラム,Sun fire prep C18;移動相,0.03%NH4OHおよびCH3CN(25%から10分間で55%まで)を含有する水;検出器,UV220nm)の逆相分取HPLCにより精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た(65mg,50%)。(ES,m/z)[M+H]+ 438.0.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=9.2Hz,2H),7.25(d,J=9.2Hz,2H),6.42(d,J=6.4Hz,1H),5.11−5.09(m,1H),4.23−4.17(m,2H),4.05(t,J=6.4Hz,1H),3.74(dd,J=8.6,6.6Hz,1H),3.06(s,6H)。
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−((R)−1−メトキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオールおよび(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−((S)−1−メトキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール:
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(1g,4.03mmol)、DMAP(49.2mg,0.40mmol)およびトリエチルアミン(611mg,6.05mmol)のDMF(50mL)中の溶液に、tert−ブチルクロロジメチルシラン(665mg,4.43mmol)を加えた。50℃で一晩撹拌後、得られた混合物を真空下で濃縮し、これを、ジクロロメタン中の2〜5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を黄色固体として得た(1.0g,65%)。(ES,m/z):[M+H]+ 263.0;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.33−6.35(d,J=6.3Hz,1H),4.35−4.39(t,J=5.7Hz,1H),4.18−4.21(t,J=4.5Hz,1H),3.81−3.84(m,3H),3.62−3.67(m,1H),3.05(s,6H),0.93(s,9H),0.11(s,6H)。
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(1g,2.76mmol)のDMF(20mL)中の溶液に水素化ナトリウム(568mg,16.6mmol,70%)を15℃で加え、ついで1−(ブロモメチル)−4−メトキシベンゼン(2.22g,11.0mmol)を加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、冷水(50mL)の添加によりクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の10〜25%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を黄色油として得た(1.2g,64%)。(ES,m/z):[M+H]+ 603.1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.22−7.35(m,4H),6.84−6.92(m.4H),6.27−6.29(d,J=6.6Hz,1H),4.60−4.76(m,4H),4.36−4.43(m,2H),4.10−4.17(m,2H),3.81(s,6H),3.72(m,1H),3.61(m,1H),2.99(s,6H),0.83(s,9H),0.07(s,6H)。
THF(100mL)中、(3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(4−メトキシベンジルオキシ)−5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−N,N−ジメチル5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−アミン(9.5g,15.8mmol)をTBAF(8.27g,31.6mmol)で室温で一晩処理した。得られた溶液をブライン(200mL)で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の除去の後、残渣を、ジクロロメタン中の1〜2.5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を黄色油として得た(7.0g,86%)。(ES,m/z):[M+H]+ 489.0;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.32−7.62(m,2H),7.22−7.28(m,2H),6.85−6.91(m,4H),6.26−6.28(d,J=6.6Hz,1H),4.52−4.73(m,4H),4.31−4.34(d,J=11.4Hz,1H),4.23(s,1H),3.81(s,6H),3.53−3.76(m,4H),3.01(m,6H),1.78−1.82(m,1H)。
((3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(4−メトキシベンジルオキシ)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−5−イル)メタノール(500mg,1.0mmol)、TBAB(16.5mg,0.05mmol)、KHCO3(461mg,4.6mmol)およびTEMPO(8mg,0.05mmol)のジクロロメタン(25mL)およびH2O(5mL)中の混合物に、NBS(201mg,1.13mmol)を15℃で加えた。30分間撹拌後、反応混合物を飽和Na2SO3(5mL)によりクエンチした。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを、ジクロロメタン中の20〜30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を黄色シロップとして得た(320mg,純度75%)。(ES,m/z):[M+H]+ 487.0.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.61(s,1H),7.22−7.34(m,4H),6.83−6.92(m,4H),6.11−6.13(d,J=6.0Hz,1H),4.17−4.67(m,8H),3.83(s,6H),3.00−3.04(s,6H)。
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(4−メトキシベンジルオキシ)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−5−カルバルデヒド(260mg,0.53mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(0.3mL,THF中3M)を加えた。室温で2時間撹拌後、反応混合物を飽和NH4Cl(水性,20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、これを、ジクロロメタン中の1〜2%MeOHで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、生成物を黄色シロップとして得た(250mg,74%,2つのジアステレオマー,速く移動するもの:遅く移動するもの=1:5)。(ES,m/z):[M+H]+ 503.0;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.26−7.35(m,2H),7.22−7.28(m,2H),6.85−6.91(m,4H),6.29−6.31(d,J=6.9Hz,1H),4.52−4.73(m,4H),4.31−4.34(d,J=11.4Hz,1H),4.23(s,1H),3.81(s,6H),3.53−3.76(m,4H),3.01(m,6H),1.19−1.21(d,J=6.6Hz,3H)。
(S)−1−((3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−6,7−ビス(4−メトキシベンジルオキシ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−5−イル)エタノール(450mg,0.8mmol)(2つのジアステレオマー、比は1H NMRにより1:5)のDMF(10mL)中の溶液を、水素化ナトリウム(70mg,1.7mmol,60%(鉱油により分散))で0℃で30分間処理し、ついでヨードメタン(255mg,1.8mmol)を加えた。室温で2時間維持後、反応を飽和NH4Cl溶液(20mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合せた有機層をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の10%〜20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を淡黄色油として得た(300mg,65%)。(ES,m/z):[M+H]+ 517.0;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.36−7.33(m,2H),7.28−7.23(m,2H),6.90−6.84(m,4H),6.36(d,J=6.6Hz,1H),4.52−4.73(m,4H),4.31−4.34(d,J=11.4Hz,1H),3.81(s,6H),3.53−3.76(m,4H),3.30(s,3H),3.01(m,6H),1.18−1.09(m,3H)。
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(4−メトキシベンジルオキシ)−5−((S)−1−メトキシエチル)−N,N−ジメチル5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−アミン(200mg,0.4mmol)のジクロロメタン(5ml)中の溶液を、トリフルオロ酢酸(0.5mL)で室温で1時間処理した。揮発物の除去により残渣を与え、これをメタノール(5mL)中に溶解し、濃NH4OH(2mL)で中和した。減圧下で濃縮した後、粗生成物を、ジクロロメタン中の5%〜20%メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、前記の2つの化合物の混合物を得た。以下の条件(カラム,Sun fire prep.C18;移動相,0.03%NH4OHおよびCH3CN(15%から8分間で45%まで)を含有する水;検出器,UV220nm)での分取HPLCによる分離は以下のものを与えた。白色固体としての(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−((R)−1−メトキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(6.8mg,7%,速く溶出する異性体);(ES,m/z):[M+H]+ 277.0;1H NMR(300MHz,D2O)δ 6.24(d,J=6.6Hz,1H),4.16(t,J=6.3Hz,1H),3.98(t,J=4.2Hz,1H),3.65−3.58(m,2H),3.54−3.52(m,1H),3.28(s,3H),2.93(s,6H),1.12(d,J=6.3Hz,3H);および白色固体としての(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−((S)−1−メトキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(58mg,56%,遅く溶出する異性体).(ES,m/z):[M+H]+ 277.0;1H NMR(300MHz,D2O)δ 6.19(d,J=6.6Hz,1H),4.12(t,J=5.7Hz,1H),3.94(t,J=5.1Hz,1H),3.54−3.66(m,2H),3.32−3.36(m,1H),3.28(s,3H),2.90(s,6H),1.12(d,J=6.3Hz,3H)。
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−((R)−1−(シクロペンチルアミノ)エチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオールおよび(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−((S)−1−(シクロペンチルアミノ)エチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール:
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(20g,45mmol)のDMF(150mL)中の溶液に水素化ナトリウム(10.7g,446mmol)を0℃で一度に加え、ついで1−(ブロモメチル)−4−メトキシベンゼン(36g,179mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、冷水(200mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合せた有機層をブライン(5×200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の10%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、生成物を黄色液体として得た(21g,68%)。(ES,m/z):[M+H]+ 689.1.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.31−7.37(m,2H),7.22−7.28(m,2H),6.10−6.12(d,J=6.9Hz,1H),4.60−4.74(m,4H),4.20−4.47(m,4H),3.82(s,6H),3.69(s,3H),3.33−3.37(m,2H),1.56(s,9H),0.89(s,9H),0.05(s,6H)。
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−6,7−ビス(4−メトキシベンジルオキシ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(1.54g,2.24mmol)のTHF(30mL)中の溶液を、TBAF(1.17g,4.5mmol)で室温で一晩処理した。得られた溶液をブライン(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の除去後、残渣を、石油エーテル中の20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を黄色固体として得た(0.8g,62%)。(ES,m/z):[M+H]+ 575.2,1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.33−7.36(d,J=7.8Hz,2H),7.20−7.22(d,J=8.1Hz,2H),6.08−6.10(d,J=6.3Hz,1H),4.27−4.71(m,6H),3.82(s,6H),3.48−3.70(m,4H),3.33(s,3H),1.76−1.80(t,J=7.2Hz,1H),1.54(s,9H)。
tert−ブチル(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−(ヒドロキシメチル)−6,7−ビス(4−メトキシベンジルオキシ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(1g,1.74mmol)、KHCO3(780mg,7.8mmol)、TBAB(28mg,0.09mmol)およびTEMPO(14mg,0.09mmol)のジクロロメタン(30mL)およびH2O(6mL)中の混合物を、NBS(620mg,3.5mmol)で室温で一晩処理した。反応混合物を塩酸で酸性(pH3)に調節し、ついでジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の20〜50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(600mg,58%)。(ES,m/z):[M+H]+ 589.0,1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.25−7.32(m,2H),6.85−6.90(m,2H),6.08−6.10(d,J=6.3Hz,1H),4.50−4.62(m,5H),4.22−4.29(m,2H),3.97(m,1H),3.81(s,6H),3.34(s,3H),1.54(s,9H)。
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(4−メトキシベンジルオキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−5−カルボン酸(600mg,1mmol)、N−メトキシメタンアミン塩酸塩(198mg,2mmol)およびトリエチルアミン(0.7mL)のジクロロメタン(30mL)中の溶液をEDC(392mg,2mmol)で室温で2時間処理した。反応をブライン(30mL)によりクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の10〜20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(550mg,85%)。(ES,m/z):[M+H]+ 632.1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.29−7.21(m,4H),6.91−6.83(m,4H),6.08(d,J=5.7Hz,1H),4.61−4.48(m,4H),4.31−4.30(m,1H),4.29−4.22(m,2H),4.19−4.17(t,J=4.8Hz,1H),3.82(s,6H),3.71(s,3H),3.67(s,3H),3.30(s,3H),1.54(s,9H)。
tert−ブチル(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−6,7−ビス(4−メトキシベンジルオキシ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(631mg,1mmol)のTHF(10mL)中の溶液を、メチルマグネシウムブロミド(0.6mL,1.2mmol,THF中2M)で室温で1時間処理した。反応を飽和NH4Cl水溶液(20mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合せた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を淡黄色シロップとして得た(410mg,70%)。(ES,m/z):[M+H]+ 587.0;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.31−7.23(m,4H),6.94−6.87(m,4H),6.21(d,J=6.6Hz,1H),4.63−4.51(m,4H),4.33−4.31(m,1H),4.28−4.23(m,2H),4.21−4.18(m,1H),3.84(s,6H),3.30(s,3H),2.45(s,3H),1.54(s,9H)。
tert−ブチル(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−アセチル−6,7−ビス(4−メトキシベンジルオキシ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(117mg,0.2mmol)およびシクロペンタンアミン(145mg,1.7mmol)のメタノール(10mL)中の溶液を50℃で2時間撹拌し、ついでNaBH4(19mg,0.5mmol)を加えた。更に2時間後、反応を水(20mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を黄色シロップとして得、これを、更に精製することなく次工程において使用した。(ES,m/z):[M+H]+ 656.0。
ジクロロメタン(10mL)中、得られた粗製tert−ブチル(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−((S)−1−(シクロペンチルアミノ)エチル)−6,7−ビス(4−メトキシベンジルオキシ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマートをTFA(1mL)で室温で一晩処理した。揮発物の除去により残渣を与え、これをメタノール(5mL)中に溶解し、濃NH4OH(2mL)で中和した。減圧下で濃縮した後、粗生成物を、ジクロロメタン中の5%〜20%メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、前記の2つの化合物の混合物を得た。以下の条件[(Agilent 1200 prep HPLC):カラム,SunFire Prep C18,19*50mm 5μm;移動相,0.03%NH4OHおよびCH3CN(10%から10分間で45%)を含有する水;検出器,UV220nm]での分取HPLCによる分離は以下のものを与えた。白色固体としての(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−((R)−1−(シクロペンチルアミノ)エチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(5.7mg,5%,速く溶出する異性体);(ES,m/z):[M+H]+ 316.0;1H NMR(300MHz,D2O)δ 6.56(d,J=6.3Hz,1H),4.20−4.15(m,1H),3.98−3.88(m,2H),3.67−3.53(m,3H),2.92(s,3H),2.00(s,2H),1.66−1.51(m,6H),1.24(d,J=6.9Hz,3H);および白色固体としての(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−((S)−1−(シクロペンチルアミノ)エチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(10.4mg,10%);(ES,m/z):[M+H]+ 316.0;1H NMR(300MHz,D2O)δ 6.48(d,J=6.9Hz,1H),4.38−4.34(m,1H),4.05−4.04(m,1H),3.75−3.49(m,4H),2.94−2.92(m,3H),1.99−1.98(m,2H),1.65−1.42(m,6H),1.32(d,J=6.6Hz,3H)。
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−((S)−1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオールおよび(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−((R)−1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール:
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(100g,0.4mol)のDMF(600mL)中の溶液をNaH(110g,3.2mol,70%(鉱油により分散))で0℃で30分間処理し、ついでBnBr(410g,2.4mol)を滴下した。室温で更に2時間維持後、混合物を氷−水(1.5kg)中にゆっくり注ぎ、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(3×300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の10%〜30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物(166g,80%)を黄色油として得た。(ES,m/z)[M+H]+ 519.0;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.26−7.48(m,15H),6.40(d,J=6.6Hz,1H),4.54−4.86(m,6H),4.41(d,J=4.8Hz,1H),4.17−4.18(m,1H),3.60−3.79(m,4H),3.12(s,6H)。
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(ベンジルオキシ)−5−(ベンジルオキシメチル)−N,N−ジメチル−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−アミン(166g,0.3mol)のAc2O(1L)およびAcOH(100mL)中の溶液に、無水ZnCl2(353g,2.6mol)を0℃で加えた。室温で更に2時間維持した後、反応物を氷−冷H2O(1.5kg)中にゆっくり注ぎ、ジクロロメタン(3×500mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(3×200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、揮発物を高真空により蒸留除去して粗製アセタート(160g,(ES,m/z)[M+H]+ 471.0)を褐色油として得た。前記粗製アセタートのメタノール(1L)中の溶液をK2CO3(18g,0.13mol)で30℃で8時間処理し、濾過後、溶媒を真空下で濾去して残渣を得、これを、石油エーテル中の20%〜30%酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物(108g,2工程で79%)を黄色シロップとして得た。(ES,m/z)[M+H]+ 429.0;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.26−7.43(m,10H),6.29(d,J=6.6Hz,1H),4.54−4.81(m,4H),4.41(d,J=4.8Hz,1H),4.17−4.18(m,1H),3.57−3.79(m,4H),3.02(s,6H)。
((3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(ベンジルオキシ)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−5−イル)メタノール(1.5g,3.5mmol)、TEMPO(24mg,0.15mmol)、KHCO3(1.4g,13.8mmol)およびTBAB(50mg,0.16mmol)のジクロロメタン(50mL)およびH2O(20mL)中の激しい撹拌混合物に、NBS(654mg,3.7mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、Na2SO3(500mg,4.0mmol)によりクエンチし、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗製アルデヒドを得、これを、ジクロロメタン(50mL)中、2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(450mg,3.6mmol)およびTi(OEt)4(1.5g,6.6mmol)で処理した。室温で一晩撹拌した後、得られた溶液を真空下で濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、生成物を黄色油として得た(1.16g,63%,E/Z=1:1(1H NMRによる))。(ES,m/z)[M+H]+ 530.0;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.09−8.07(m,1H),7.55−7.21(m,10H),6.23−6.21(m,1H),4.79−4.61(m,4H),4.55−4.23(m,3H),3.89−3.87(m,1H),3.03(s,6H),1.19(s,9H)。
TBAF(173mg,0.7mmol)および4A モレキュラーシーブズ(500mg)のTHF(50mL)中の混合物を−20℃で30分間撹拌し、ついで、N−(((3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(ベンジルオキシ)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−5−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(700mg,1.3mmol)およびTMSCF3(939mg,6.6mmol)のTHF(30mL)中の溶液を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、水(120mL)でクエンチし、酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。合せた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の20%〜30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物(300mg,38%,2つの異性体,1H NMRにより1:1)を黄色油として得た。(ES,m/z)[M+H]+ 600.0;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.21−7.55(m,10H),6.25−6.27(m,1H),4.58−4.82(m,4H),4.30−4.34(m,3H),3.89−3.98(m,2H),3.03(s,6H),1.18(s,9H)。
N−(1−((3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(ベンジルオキシ)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−5−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(300mg,0.5mmol)のメタノール(10mL)中の溶液に、塩化アセチル(5mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、得られた溶液を飽和NaHCO3水溶液(50mL)中に注ぎ、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合せた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物を淡黄色シロップとして得た(210mg,85%)。(ES,m/z):[M+H]+ 496.0.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.55−7.21(m,10H),6.28−6.26(m,1H),4.79−4.53(m,4H),4.34−4.31(m,3H),3.90−3.78(m,2H),3.02(s,6H)。
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−(1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7−ビス(ベンジルオキシ)−N,N−ジメチル5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−アミン(280mg,0.05mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液を、BCl3(2mL,2mmol,ジクロロメタン中1M)で0℃で30分間処理した。反応をメタノール(5mL)によりクエンチした。揮発物の除去により残渣を与え、これをメタノール(5mL)中に溶解し、濃NH4OH(2mL)で中和した。減圧下で濃縮した後、粗生成物を、ジクロロメタン中の5%〜20%メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、前記の2つの化合物の混合物を得た。以下の条件(Agilent 1200 prep HPLC):カラム,X−Bridge C18;移動相,0.05%NH4OHおよびCH3CN(15%から7分間で28%まで)を含有する水中の50mmol/L NH4HCO3;検出器,220nm)での分取HPLCによる分離は以下のものを与えた。白色固体としての(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−((S)−1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(50.7mg,28%,速く溶出する異性体);(ES,m/z):[M+H]+ 315.9;1H NMR(300MHz,D2O)δ 6.23(d,J=6.6Hz,1H),4.19(t,J=5.7Hz,1H),3.97(t,J=4.5Hz,1H),3.83(dd,J=4.5Hz,4.2Hz,1H),3.71−3.65(m,1H),3.55−3.60(m,1H),2.93(s,6H);および白色固体としての(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−((R)−1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(56.5mg,32%,遅く溶出する異性体);(ES,m/z)[M+H]+ 315.9;1H NMR(300MHz,D2O)δ 6.24(d,J=6.3Hz,1H),4.15−4.05(m,1H),3.98−3.92(m,1H),3.82−3.74(m,1H),3.58−3.50(m,1H),3.49−3.42(m,1H),2.88(s,6H)。
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(メチルアミノ)エチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオールおよび(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−((R)−1−(ジメチルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール:
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−((R)−1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(50mg,0.16mmol)および炭酸カリウム(125mg,0.9mmol)のDMF(6mL)中の混合物を、CH3I(258mg,1.8mmol)で室温で一晩処理した。ついで、反応をジメチルアミン(2mL,4mmol,THF中2M)によりクエンチした。揮発物の除去により残渣を与え、これをメタノール(50mL)中に溶解し、ショートシリカゲルカラムで濾過して、前記の2つの化合物の混合物を得た。以下の条件((Agilent 1200 Prep−HPLC):カラム,X−Bridge Prep C18,19*150mm;移動相,水およびCH3CN(10分間で15%から45%);検出器,UV 200nm)での分取HPLCによる分離は以下のものを与えた。白色固体としての(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(メチルアミノ)エチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(10.2mg,20%).(ES,m/z)[M+H]+ 330.0;1H NMR(300MHz,D2O)δ 6.26(d,J=6.6Hz,1H),4.09−4.07(m,1H),3.95−3.91(m,1H),3.86−3.83(m,1H),3.71−3.67(m,1H),3.42−3.34(m,1H),2.92(s,6H),2.44(s,3H);および白色固体としての(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−((R)−1−(ジメチルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(15.9mg,29%).(ES,m/z)[M+H]+ 344.0;1H NMR(300MHz,D2O)δ 6.22(d,J=6.6Hz,1H),4.17−4.13(m,1H),3.98−3.95(m,1H),3.79−3.73(m,2H),3.52−3.41(m,1H),2.89(s,6H),2.42(s,6H)。
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−((R)−1−アミノエチル)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオールおよび(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−((S)−1−アミノエチル)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール:
DMSO(51.1g,0.66mol)の無水ジクロロメタン(800mL)中の溶液をオキサリルジクロリド(61.7g,0.49mol)で−78℃で1時間処理し、ついで無水ジクロロメタン(200mL)中の((3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(ベンジルオキシ)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−5−イル)メタノール(35g,82mmol)を加えた。得られた溶液を−30℃で4時間撹拌し、ついでトリエチルアミン(99.2g,0.98mol)を−78℃で加えた。−30℃で1時間後、反応をH2O(800mL)によりクエンチし、ジクロロメタン(3×300mL)で抽出した。合せた有機層をブライン(3×200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗製アルデヒドを得、これをTHF(600mL)中のメチルマグネシウムクロリド(68mL,204mmol,THF中3M)で0℃で処理した。20℃で5時間の後、反応を飽和NH4Cl水溶液(400mL)によりクエンチし、酢酸エチル(4×300mL)で抽出した。合せた有機層をブライン(3×200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の5〜40%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物(19.6g,54%,2つの異性体,その比は1HNMRにより1:4であった)を淡黄色シロップとして得た。(ES,m/z):[M+H]+ 443.0;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.41−7.30(m,10H),6.35−6.32(m,1H),4.80−4.65(m,4H),4.42−4.15(m,2H),3.89−3.77(m,2H),3.39−3.35(m,1H),3.00(s,6H),1.26−1.20(m,3H)。
DMSO(25.4g,325mmol)の無水ジクロロメタン(400mL)中の溶液をオキサリルジクロリド(30.8g,244mmol)で−78℃で1時間処理し、ついで無水ジクロロメタン(100mL)中の(S)−1−((3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(ベンジルオキシ)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−5−イル)エタノール(18g,40mmol)を加えた。得られた溶液を−50℃で4時間撹拌し、ついでトリエチルアミン(49.3g,488mmol)で−78℃で処理した。−30℃で1時間後、反応をH2O(500mL)によりクエンチし、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。合せた有機層をブライン(3×150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製残渣を、石油エーテル中の5%〜30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物(11.3g,63%)を淡黄色シロップを得た。(ES,m/z)[M+H]+ 441.0;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.44−7.31(m,10H),6.29(d,J=6.3Hz,1H),4.81−4.55(m,4H),4.35−4.17(m,2H),4.18−3.99(m,2H),3.12(s,3H),3.11(s,3H),2.15(s,3H)。
1−((3aR,5S,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(ベンジルオキシ)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−5−イル)エタノン(1.4g,3.2mmol)のTHF(60mL)中の溶液に、Ti(OEt)4(1.8g,7.9mmol)および2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(760mg,6.3mmol)を加えた。60℃で12時間撹拌後、反応を水(60mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合せた有機層をブライン(3×70mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製残渣を、石油エーテル中の3%〜10%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物(1.1g,64%,E/Z=1:1(1H NMRにより決定された))を淡黄色シロップとして得た。(ES,m/z)[M+H]+ 544.0;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.42−7.29(m,10H),6.39−6.28(m,1H),4.80−4.58(m,4H),4.55−4.19(m,2H),4.18−4.04(m,2H),3.10(s,3H),3.08(s,3H),2.35−2.33(m,3H),1.36−1.30(m,9H)。
N−(1−((3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(ベンジルオキシ)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−5−イル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(900mg,1.7mmol)のメタノール(20mL)中の溶液に、NaBH4(129mg,3.4mmol)を加えた。25℃で更に1時間後、反応を水(30mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の5%〜15%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物(785mg,87%,2つの異性体,その比は1HNMRにより2:3であった)を淡黄色シロップとして得た。(ES,m/z)[M+H]+ 546.0;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.43−7.29(m,10H),6.32−6.27(m,1H),4.77−4.61(m,4H),4.42−4.18(m,2H),3.83−3.73(m,1H),3.63−3.59(m,1H),3.42−3.37(m,1H),3.04(s,3H),3.00(s,3H),1.39−1.30(m,9H),1.17−1.15(m,3H)。
N−(1−((3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ビス(ベンジルオキシ)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−5−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(685mg,1.3mmol)のメタノール中の溶液に、乾燥塩化水素ガスを0℃で10分間通気した。室温で更に2時間後、揮発物を蒸留除去して残渣を得、これをメタノール(10mL)中に溶解し、濃NH4OH(3mL)で中和した。真空下で濃縮した後、残渣を、石油エーテル中の20%〜50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物(416mg,75%,2つの異性体,その比は1HNMRにより2:3であった)を淡黄色シロップとして得た。(ES,m/z)[M+H]+ 442.0;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.44−7.31(m,10H),6.33−6.30(m,1H),4.81−4.62(m,4H),4.58−4.26(m,2H),3.70−3.65(m,1H),3.47−3.45(m,1H),3.31−3.28(m,1H),3.11(s,3H),3.10(s,3H),1.15(d,J=5.7Hz,1.2H),0.99(d,J=5.7Hz,1.8H)。
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−(1−アミノエチル)−6,7−ビス(ベンジルオキシ)−N,N−ジメチル−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−アミン(350mg,0.8mmol)のジクロロメタン(30mL)中の溶液を、ジクロロメタン中のBCl3(8mL,8mmol,ジクロロメタン中1M)で−78℃で2時間処理した。反応をメタノール(30mL)によりクエンチした。揮発物の除去により残渣を与え、これをメタノール(10mL)中に溶解し、濃NH4OH(4mL)で中和した。減圧下で濃縮した後、粗生成物を、ジクロロメタン中の5%〜20%メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、前記の2つの化合物の混合物を得た。以下の条件(Agilent Prep 1200 Detecl):カラム,SunFire Prep C18;移動相,0.05%アンモニアおよびCH3CN(10%から10分間で30%まで)を含有する水;検出器,220nm)での分取HPLCによる分離は以下のものを与えた。白色固体としての(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−((R)−1−アミノエチル)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール:(31.9mg,15%,速く溶出する異性体);(ES,m/z):[M+H]+ 262.0;1HNMR(300MHz,D2O)δ 6.19(d,J=6.6Hz,1H),4.22(t,J=5.4Hz,1H),4.02−4.05(m,1H),3.58−3.62(m,1H),3.21−3.25(m,1H),3.03−3.19(m,1H),2.99(s,6H),1.09(d,J=6.6Hz,3H);および白色固体としての(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−((S)−1−アミノエチル)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(49.3mg,24%,遅く溶出する異性体);(ES,m/z):[M+H]+ 262.0;1HNMR(300MHz,D2O)δ 6.25(d,J=6.6Hz,1H),4.13(t,J=5.4Hz,1H),3.92−4.08(m,1H),3.55−3.61(m,2H),3.37−3.42(m,1H),2.99(s,6H),1.11(d,J=6.9Hz,3H)。
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−((R)−1−(4−(アリルオキシ)ベンジルオキシ)−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール:
4−(ヒドロキシメチル)フェノール(5g,40mmol)のDMF(50mL)中の溶液に、炭酸カリウム(7.5g,54mmol)および3−ブロモプロパ−1−エン(5g,41mmol)を加えた。得られた溶液を25℃で一晩撹拌し、ついで水(200mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合せた有機層をブライン(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の5%〜10%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を淡黄色油として得た(4.5g,68%).(ES,m/z)[M+H]+:165.0;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.29(d,J=4.8Hz,2H),6.92(d,J=4.8Hz,2H),6.13−6.05(m,1H),5.44−5.37(m,1H),5.27−5.22(m,1H),4.54(s,2H),4.49−4.46(m,2H)。
(4−(アリルオキシ)フェニル)メタノール(4g,24mmol)のジクロロメタン(20mL)中の溶液を、SOCl2(6g,50mmol)で室温で30分間処理した。揮発物を蒸留除去して残渣を得、これを、石油エーテル中の1%〜5%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、2を淡黄色油として得た(2g,45%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.34(d,J=4.8Hz,2H),6.91(d,J=4.8Hz,2H),6.14−6.02(m,1H),5.48−5.41(m,1H),5.35−5.30(m,1H),4.59(s,2H),4.56−4.54(m,2H)。
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(100mg,0.3mmol)のDMF(5mL)中の溶液をKHMDSの1NのTHF中の溶液(0.33ml,0.33 mmol)で0℃で30分間処理し、ついで1−(アリルオキシ)−4−(クロロメチル)ベンゼン(144mg,0.79mmol)およびKI(26.6mg,0.16 mmol)を加えた。室温で更に1時間後、反応を水(1mL)の添加によりクエンチし、濃縮した。粗製残渣をショートシリカゲルカラムで濾過し、以下の条件[(Agilent 1200 Prep−HPLC):カラム,X−Bridge Prep C18,19*150mm;移動相,0.05%NH4H2OおよびCH3CN(8分間で30%〜60%)を含有する水;検出器,UV200nm]での分取HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(50mg,33%)。(ES,m/z)[M+H]+:463.1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.31(d,J=6.6Hz,2H),6.92(d,J=6.6Hz,2H),6.37(d,J=6.6Hz,1H),6.15−6.02(m,1H),5.48−5.40(m,1H),5.33−5.29(m,1H),4.90−4.86(m,1H),4.65−4.61(m,1H),4.57−4.55(m,2H),4.29−4.25(m,1H),4.17−4.15(m,1H),4.08−4.06(m,1H),3.96−3.93(m,1H),3.79−3.77(m,1H),3.16(s,6H)。
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−((R)−1−(4−(アリルオキシ)ベンジルオキシ)−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(300mg,0.65mmol)の1,4−ジオキサン(50mL)中の溶液に、HCOOH(35.8mg,0.78mmol)、トリエチルアミン(163mg,1.6mmol)およびPd(PPh3)4(75mg,0.06mmol)を、窒素雰囲気下0℃で加えた。60℃で20分間維持した後、追加的なHCOOH(358mg,7.8mmol)を加えた。得られた溶液を60℃で更に1時間撹拌し、室温で冷却した。揮発物を蒸留除去して残渣を得、これを、ジクロロメタン中の1%〜3%メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−((R)−1−(4−ヒドロキシベンジルオキシ)−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオールを白色固体として得た(100mg,36%)。(ES,m/z)[M+H]+:423.1;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.24(d,J=8.7Hz,2H),6.78(d,J=8.7Hz,2H),6.28(d,J=6.3Hz,1H),4.76(d,J=10.5Hz,1H),4.63(d,J=10.5Hz,1H),4.32−4.25(m,1H),4.02(t,J=6.3Hz,1H),3.86−3.82(m,2H),3.76−3.71(m,1H),3.00(s,6H)。
(1R,2R,6R,8S,9S)−N,11,11−トリメチル−8−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[(4−フルオロフェニル)メトキシ]エチル]−7,10,12−トリオキサ−5−チア−3−アザトリシクロ[7.3.0.0[2,6]]ドデカ−3−エン−4−アミン:
tert−ブチル(3aR,5S,6S,7R,7aR)−6,7−ジヒドロキシ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(350mg,0.87mmol)のDMF(20mL)中の溶液を、KHMDSの1NのTHF中の溶液(1.3mL,1.30mmol)で0℃で30分間処理し、ついで1−(クロロメチル)−4−フルオロベンゼン(250mg,1.73mmol)およびKI(73mg,0.44mmol)を加えた。室温で更に1時間後、反応を水(1mL)の添加によりクエンチし、濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の20%〜40%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を黄色シロップとして得た(220mg,50%)。(ES,m/z)[M+H]+ 511.1;1H NMR(300MHz,CD3Cl)δ 7.33−7.27(m,2H),7.14−7.05(m,2H),6.15(d,J=5.7Hz,1H),4.96−4.93(m,1H),4.68−4.64(m,1H),4.26−4.24(m,1H),4.17−4.11(m,1H),3.93−3.87(m,1H),3.83−3.74(m,2H),3.25(s,3H),1.52(s,9H)。
tert−ブチル(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−((R)−1−(4−フルオロベンジルオキシ)−2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(70mg,0.14mmol)のアセトン(10mL)中の溶液に、2−メトキシプロパ−1−エン(198mg,2.75mmol)およびp−TsOH(4.8mg,0.03mmol)を25℃で加えた。この温度で1時間撹拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合せた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の8%〜10%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、生成物を黄色シロップとして得た(40mg,53%)。(ES,m/z)[M+H]+ 551.1;1H NMR(300MHz,CD3Cl)δ 7.34−7.26(m,2H),7.17−7.05(m,2H),5.98(d,J=5.7Hz,1H),4.93(d,J=10.5Hz,1H),4.62(d,J=10.5Hz,1H),4.25−4.21(m,1H),4.16−4.11(m,1H),3.93−3.87(m,1H),3.83−3.74(m,2H),3.23(s,3H),1.51(s,9H),1.44(s,3H),1.41(s,3H)。
tert−ブチルN−[(1R,2R,6R,8S,9S)−11,11−ジメチル8−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[(4−フルオロフェニル)メトキシ]エチル]−7,10,12−トリオキサ−5−チア−3−アザトリシクロ[7.3.0.0[2,6]]ドデカ−3−エン−4−イル]−N−メチルカルバマート(120mg,0.22mmol)のTHF(20mL)中の溶液を、1NのTHF中のブロモメチルマグネシウム(1.5mL,1.5mmol)で25℃で1時間処理した。反応を水(50mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合せた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、これを以下の条件[(Agilent 1200 prep HPLC);カラム:Sun Fire Prep C18,19*50mm 5μm;移動相:0.03%NH4OHおよびCH3CN(10%から10分間で45%までになるCH3CN)を含有する水;検出器:UV220nm)]での分取HPLCにより精製して生成物を白色固体として得た(52mg,53%)。(ES,m/z)[M+H]+ 451.1;1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 7.36−7.31(m,2H),7.10−7.04(m,2H),6.23(d,J=5.7Hz,1H),4.90(d,J=11.4Hz,1H),4.62(d,J=11.4Hz,1H),4.30−4.28(m,1H),4.17(d,J=8.4Hz,1H),3.98−3.92(m,1H),3.87−3.81(m,1H),3.73−3.67(m,1H),2.93(s,3H),1.41(s,3H),1.37(s,3H)。
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−[11C]メトキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール:
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−[11C](4−メトキシベンジルオキシ)エチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール:
[11C](3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−((S)−1−エトキシ−2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール:
O−GlcNAcase活性の阻害のためのKI値の決定アッセイ
速度論的分析のための実験方法
ddH2Oに溶解された2mM 4−メチルウンベリフェリルN−アセチル−β−D−グルコサミニド二水和物(Sigma M2133)を基質として使用して、50mM NaH2PO4,、100mM NaClおよび0.1% BSA(pH7.0)を含有する反応において酵素反応を行った。反応において使用した精製ヒトO−GlcNAcase酵素の量は0.7nMであった。反応を開始する前に、種々の濃度の試験化合物を酵素に加えた。反応は、96ウェルプレート内で室温で行い、基質の添加により開始した。標準曲線を作成するために4−メチルウンベリフェロン(Sigma M1381)を使用し、355nMでの励起および460nMでの発光検出でTecan Infinite M200プレートリーダーを使用して、蛍光産物の産生を60秒ごとに45分間測定した。S字形用量応答曲線のための標準的な曲線フィットアルゴリズムを使用し、産物産生の勾配を被験化合物の各濃度に関して決定し、プロットした。データの4パラメータロジスティック曲線フィットに関する値を決定した。
O−GlcNAcを細胞タンパク質から除去するO−GlcNAcaseの阻害は、細胞におけるO−GlcNAc化タンパク質のレベルの増加をもたらす。O−GlcNAc化タンパク質の増加は、O−GlcNAc化タンパク質に結合するRL−2のような抗体により測定されうる。O−GlcNAc化タンパク質:RL2抗体相互作用の量は酵素結合イムノソルベントアッセイ(ELISA)法により測定されうる。
見掛け透過性(Papp)を決定するために、LLC−PK1細胞における双方向輸送を評価した。LLC−PK1細胞は密着単層を形成することが可能であり、したがって、基底部から頂端部への(B→A)および頂端部から基底部への(A→B)化合物の方向性輸送を評価するために使用されうる。
Claims (26)
- 式(I)
[式中、
各Rは、独立して、HまたはC(O)CH3である;
R1およびR2は、独立して、(a)水素、(b)F、−OH、−OCH3および−CH3から選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいC1−6アルキル、または(c)F、−OH、−OCH3および−CH3から選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいC1−6アルコキシである;あるいは
R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはイソオキサゾリジンを形成していてもよい;
R3は、所望により1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1−10アルキルである;
R4は、水素、または所望によりフェニルで置換されていてもよいC1−10アルキルである;
R5は、
(A)(1)フルオロ、
(2)モルホリノ、
(3)C3−6シクロアルキル、
(4)所望によりC1−6アルキルで置換されていてもよいピリジニル、
(5)(a)フルオロ、(b)ヒドロキシ、(c)所望により1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1−6アルキル、(d)C1−6アルケニル、(e)所望により1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1−5アルコキシ、(f)フェニル、(g)フェニルオキシ、(h)ベンジルオキシおよび(i)C1−10アルキルフェニルから選択される1〜4個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルから選択される1個の置換基で所望により置換されていてもよいC1−8アルキル;
(B)1)−NO2、2)NH2、3)フルオロ、4)所望によりフルオロで置換されていてもよいC1−6アルキル、および5)所望によりフルオロで置換されていてもよいC1−6アルコキシから選択される1個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル;ならびに
(C)1)フルオロ、2)所望によりフルオロで置換されていてもよいC1−6アルキル、および3)所望によりフルオロで置換されていてもよいC1−6アルコキシで所望により置換されていてもよいピリジニルである]の化合物またはその医薬上許容される塩。 - R3がメチルまたはトリフルオロメチルである、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R3がメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R4が水素であり、
R5がC1−6アルキルであり、これは、
(1)フルオロ、
(2)モルホリノ、
(3)C3−6シクロアルキル、
(4)所望によりC1−6アルキルで置換されていてもよいピリジニル、
(5)(a)フルオロ、(b)ヒドロキシ、(c)所望によりフルオロで置換されていてもよいC1−6アルキル、(d)C1−6アルケニル、(e)所望によりフルオロで置換されていてもよいC1−5アルコキシ、(f)フェニル、(g)フェニルオキシ、(h)ベンジルオキシおよび(i)C1−6アルキルフェニル
から選択される1〜4個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルから選択される1個の置換基で所望により置換されていてもよい、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - R3がメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R4が水素であり、
R 5 が、(1)−NO2、(2)−NH2、(3)フルオロ、(4)所望によりフルオロで置換されていてもよいC1−6アルキル、および(5)所望によりフルオロで置換されていてもよいC1−6アルコキシから選択される1個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - R3がメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R4が水素であり、
R5が、(1)フルオロ、(2)所望によりフルオロで置換されていてもよいC1−6アルキル、および(3)所望によりフルオロで置換されていてもよいC1−6アルコキシで所望により置換されていてもよいピリジニルである、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 式(II):
[式中、
各Rは、独立して、HまたはC(O)CH3である;
R1およびR2は、独立して、(a)水素、(b)F、−OH、−OCH3および−CH3から選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいC1−6アルキル、または(c)F、−OH、−OCH3および−CH3から選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいC1−6アルコキシである;あるいは
R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはイソオキサゾリジンを形成していてもよい;
R3は、所望により1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1−10アルキルである;
R4およびR5は、独立して、水素またはC1−6アルキルである;ならびに
R6は水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルである]の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 該化合物が11C、13C、14C、18F、2Hおよび3Hとして同位体標識されている、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- 該化合物が11C、13C、14C、18F、2Hおよび3Hとして同位体標識されている、請求項9記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- 該化合物が11Cで同位体標識されている、請求項15記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- (3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−((S)−1−メトキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオールである請求項8の化合物又はその医薬上許容される塩。
- (3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−((R)−1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオールである請求項8の化合物又はその医薬上許容される塩。
- (3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−プロポキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオールである請求項8の化合物又はその医薬上許容される塩。
- (3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)エチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオールである請求項8の化合物又はその医薬上許容される塩。
- (3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(メチルアミノ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−フルオロプロポキシ)エチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオールである請求項8の化合物又はその医薬上許容される塩。
- (3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−[ 11 C]メトキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオールである請求項15の化合物又はその医薬上許容される塩。
- (3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−[ 11 C](4−メトキシベンジルオキシ)エチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオールである請求項15の化合物又はその医薬上許容される塩。
- [ 11 C](3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−((S)−1−エトキシ−2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオールである請求項15の化合物又はその医薬上許容される塩。
- 請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を含む、アルツハイマー病および関連タウオパシー、緑内障、統合失調症、ハンチントン病、パーキンソン病、統合失調症、軽度認知障害(MCI)、神経障害(末梢神経障害、自律神経障害、神経炎、糖尿病性神経障害を含む)ならびに癌からなる群から選択される疾患または障害の治療用の医薬組成物。
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