JP2864292B2 - イミダゾール誘導体およびその製造方法 - Google Patents

イミダゾール誘導体およびその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規なイミダゾール誘導体、その製造方法お
よびこれを活性成分として含有する医療組成物に関す
る。
発明の背景 アンギオテンシン（angiotensin）IIの作用を阻害で
きる種々のイミダゾール誘導体はアンギオテンシンIIに
よって誘発された高血圧の治療に用いられてきた。アン
ギオテンシンIIは、レニンの作用によってアンギオテン
シノゲンから生成されるアンギオテンシンＩから、アン
ギオテンシン転換酵素によって生産される。細胞膜中の
特定受容体と相互作用する強力な血管収縮剤であるアン
ギオテンシンIIは、ヒトをはじめ多くの哺乳動物におい
て高血圧を誘発すると報告されている。
血圧上昇を防ぐために、標的細胞（target cell）の
受容体に対するアンギオテンシンIIの作用を阻害する拮
抗物質を探すための多い研究が行われ、その結果、種々
のイミダゾール誘導体が開発された（A.T.Chiu et a
l.,Eur.J.Pharm.，157,13（1981）;P.C.Wong et al.
J.Pharmacol.Exp.Ther.，247,1（1988）;P.C.Wong et
al.,Hypertension，13,489（1989）などの文献参
照）。
例えば文献（D.J.Carini et al.,J.Med.Chem.，34,
2525（1990）には下記式（Ａ）のイミダゾール誘導体が
開示されている。
しかし、上述の文献に開示されたイミダゾール誘導体
よりも更に効果的にアンギオテンシンIIの作用を阻害で
きる薬剤を開発する必要性がある。
発明の概要 したがって、本発明の目的は、アンギオテンシンIIの
活性に対するより向上された阻害能力を有する新規なイ
ミダゾール誘導体およびその薬理学的に許容可能な塩を
提供することである。
本発明の他の目的は前記誘導体の新規な製造方法を抵
抗することである。
本発明のまた他の目的は前記誘導体の活性成分として
含む医薬組成物を提供することである。
本発明によって下記式（Ｉ）の新規なイミダゾール誘
導体およびその薬理学的に許容可能な塩が提供される： 前記式で、 Ａは食鎖、分枝鎖または環状C1−C6アルキル基、また
はOR1（ここで、R1はＨ、または直鎖、分枝鎖または環
状C1−C6アルキルラジカルである）であり、 Ｂはハロゲン、CF3またはCF2CF3であり、 ＸはＮまたはＮ−オキシドであり、 Ｙは−CH2−、−CH（OR1）−（ここで、R1は前記で定
義した通りである）または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 ｎは０または１ないし４の整数であり、 Ｚはハロゲン、−OH,−OR1、−NR1R2、−Ｎ（＝Ｏ）R
3R4、−Ｃ（＝Ｏ）R1、−Ｃ（＝Ｏ）OR1、−CH（OR1）
２または−Ｃ（＝Ｏ）NR1R2（ここで、R1は前記で定義
した通りであり、R2はR1に対して独立的にＨ、または直
鎖、分枝鎖または環状C1−C6アルキルラジカルであり;R
3およびR4は独立的に直鎖、分枝鎖または環状C1−C6ア
ルキルラジカルである）であり、 ＤはＨ、または直鎖、分枝鎖または環状C1−C6アルキ
ル基である。
発明の詳細な説明 本発明の式（Ｉ）化合物のうち好ましいものは： ＡがC3−C5アルキル基であり、 ＢがClであり、 ＸがＮまたはＮ−オキシドであり、 Ｙが−CH（OH）−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 ｎがＯまたは１であり、 Ｚが−OH、−NR1R2、−Ｎ（＝Ｏ）R3R4、−Ｃ（＝
Ｏ）R1または−CH（OR1）２（ここで、R1およびR2は独
立的にＨまたはC1−C3アルキルラジカルであり、R3およ
びR4は独立的にC1−C3アルキルラジカルである）であ
り、 ＤがＨ、また直鎖、分枝鎖または環状C1−C4アルキル
ラジカルのものである。
本発明の式（Ｉ）の例示的な化合物は次のようであ
る。
｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−（ジメトキ
シメチル）−１−オキシピリジン−２−イル］メタノー
ン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−3H−イミダゾール−４−イル｝（６−ホルミル−
１−オキシピリジン−２−イル）メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−1H−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］
−3H−イミダゾール−４−イル｝（６−ヒドロキシメチ
ルー１−オキシピリジン−２−イル）メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−（ジメトキ
シメチル）ピリジン−２−イル）メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−3H−イミダゾール−４−イル｝（６−ホルミルピ
リジン−２−イル）メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−（ジエチル
アミノ）メチル−１−オキシピリジン−２−イル］メタ
ノーン； （２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−（（ジエチ
ル）（オキシ）アミノ）メチル−１−オキシピリジン−
２−イル］メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−（（ジエチ
ルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル］メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−［（（ジエ
チル）（オキシ）アミノ）メチル］ピリジン−２−イ
ル］メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−3H−イミダゾール−４−イル｝（６−ブロモ−１
−オキシピリジン−２−イル）メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−オキシピリジン−２−イル］メタ
ノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−3H−イミダゾール−４−イル｝（６−アセチル−
１−オキシピリジン−２−イル］メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−3H−イミダゾール−４−イル｝（６−メトキシカ
ルボニル−１−オキシピリジン−２−イル］メタノー
ン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［５−（ジメトキ
シメチル）−１−オキシピリジン−２−イル］メタノー
ン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−3H−イミダゾール−４−イル｝（５−ホルミル−
１−オキシピリジン−２−イル）メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［５−（ジメトキ
シメチル）ピリジン−２−イル］メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［５−（ジエチル
アミノ）メチル−１−オキシピリジン−２−イル］メタ
ノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［５−（（ジエチ
ル）（オキシ）アミノ）メチル−１−オキシピリジン−
２−イル］メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［５−（（ジエチ
ルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル］メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−3H−イミダゾール−４−イル｝｛５−［（（ジエ
チル）（オキシ）アミノ）メチル］ピリジン−２−イ
ル｝メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−（ジエチル
アミノ）カルボニル−１−オキシピリジン−２−イル｝
メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−（ヒドロキ
シイミノ）メチル−１−オキシピリジン−２−イル）メ
タノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［５−（ジメトキ
シメチル）−６−メチル−１−オキシピリジン−２−イ
ル）メタノーン；および ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−3H−イミダゾール−４−イル｝（５−ホルミル−
６−メチル−１−オキシピリジン−２−イル）メタノー
ン。
本発明の式（Ｉ）イミダゾール誘導体は下記の手順に
よって製造できる。
式（II）のピリジンまたはピリジンＮ−オキシド化合
物をアルキルリチウムと反応させて式（II′）のリチウ
ム化合物を製造し、これを式（III）の化合物と反応さ
せて式（IV）の化合物を製造する。
前記式で： ＪはBr、ClまたはＨであり； Ｋは−（CH2）nCH（OR1）２または−（CH2）nNR1R
2（ここでは、R1およびR2は前記で定義した通りであ
る）であり； P1は１−エトキシエチルのようなテトラゾールの保護
基であり； Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘおよびｎは前記で定義した通りであ
る。
次いで、式（IV）の化合物を三酸化クロム、二クロム
酸ピリジウム、ジメチルスルホキシド−塩化オキサリル
および二酸化マンガンのような酸化剤で酸化させて式
（Ｖ）の化合物を製造する。
前記式で、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｋ、P1およびＸは前記で定義
した通りである。
次いで、前記式（IV）または（Ｖ）の化合物を塩酸、
硫酸またはトルエンスルホン酸などのような酸の存在下
で加水分解して式（VI）または（VII）の化合物をそれ
ぞれ製造する。前記反応は水、水−テトラヒドロフラン
およびアルコールなどのような溶媒中で行われる。
前記式で、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＫおよびＸは前記で定義した
通りである。
前記式（VI）または（VII）の化合物は本発明の式
（Ｉ）のイミダゾール誘導体に変換され得る。
本発明はまた通常的な方法で製造できる式（Ｉ）化合
物の薬理学的に許容可能な塩を提供するが、そのうちナ
トリウムまたはカリウム塩が好ましい。
本発明の新規なイミダゾール誘導体およびその薬理学
的に許容可能な塩はアンギオテンシンIIに対して拮抗作
用による抗高血効果を有し、したがって、高血圧のみで
なく急性または慢性心不全症および各種腎臓機能障害疾
患の治療にも有用である。本発明の化合物は、また偏頭
痛およびレイノド病（Raynaud′ｓ disease）の治療、
眼球の内圧増加によって誘発される各種眼球疾患の治
療、および動脈硬化進行の防止に有用である。
前記化合物は単独で使用するか、または他の高血圧治
療剤、たとえば利尿剤、アンギオテンシン転換酵素阻害
剤、カルシウム−通路遮断剤、カリウム−通路遮断剤な
どと共に併用できる。
したがって、本発明はまた、活性成分としての式
（Ｉ）の化合物およびその薬理学的に許容可能な塩、お
よび薬剤学的に許容可能な担体を含む抗高血圧剤用医薬
組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は経口または非経口投与である。
前記組成物は錠剤、カプセル剤または散剤の単位容量形
態であり得る。前記単位容量形態は活性成分を0.1ない
し1000mg、さらに好ましくは１ないし500mg含有でき；
成人の場合、一日４回以下、さらに好ましくは１または
２回投与できるが、その量は患者の年齢および体重、疾
病の種類および症状などのような要因を考慮して調節で
きる。本発明の組成物は通常的な賦形剤、例えば、充填
剤、結合剤、潤滑剤および香味剤を含むことができ、製
剤は通常の方法によって行い得る。
下記の実施例は本発明をさらに特定に例示するための
もので、本発明の範囲を制限するものではない。実施例
で用いられた百分率は、別に言及しない限り、v/v基準
である。
実施例1:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−
（ジメトキシメチル）−１−オキシピリジン−２−イ
ル］メタノーンの製造 段階1:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（１
−（１−エトキシエチル）−1H−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル］−3H−イミダゾー
ル−４−イル｝［６−（ジメトキシメチル）−１−オキ
シピリジン−２−イル］メタノーンの製造 ２−ブロモ−６−（ジメトキシメチル］ピリジン1.71
g（7.36ミリモル）をテトラヒドロフラン15mlに溶か
し、前記溶液を−78℃に冷却した。ここにｎ−ブチルリ
チウム（2.5Mヘキサン溶液2.65ml、6.62ミリモル）を加
えた後、生成物を−78℃で30分間撹拌した。テトラヒド
ロフラン20mlに２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′
−（１−（１−エトキシエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾー
ル−５−カルボキシアルデヒド1.811g（368ミリモル）
に加えて冷却し、−78℃で前記反応溶液に加えた後、−
78℃で２時間撹拌した。生成物は、水20mlをここに加え
た後、酢酸エチル50mlで抽出した。有機層を水10mlで洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標
題化合物1.5g（収率63％）を得た。
段階2:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（１
−（１−エトキシエチル）−1H−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル］−3H−イミダゾー
ル−４−イル｝［６−（ジメトキシメチル）ピリジン−
２−イル］メタノーンの製造 段階１で得られた化合物399.7mg（0.619ミリモル）を
塩化メチレン7mlに溶かした溶液に二酸化マンガン890mg
（10.2ミリモル）を加えて室温で５時間撹拌し、溶媒を
除いた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して標題化合物370mg（収率93％）を得た。
段階3:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（１
−（１−エトキシエチル）−1H−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル］−3H−イミダゾー
ル−４−イル｝［６−（ジメトキシメチル）−１−オキ
シピリジン−２−イル］メタノーンの製造 段階２で得られた化合物554mg（0.86ミリモル）を塩
化メチレン10mlに溶かした溶液に３−クロロペルオキシ
安息香酸（50％）445mg（1.29ミリモル）を加えて室温
で15時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液10mlおよび水
7mlで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して標題化合物186.8mg（収率33％）を得
た。
段階4:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ
チル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−（ジメト
キシメチル）−１−オキシピリジン−２−イル］メタノ
ーンの製造 段階３で得られた化合物30.2mg（0.046ミリモル）を
３％塩化水素／メタノール溶液0.5mlに加えて室温で５
分間撹拌した。重炭酸ナトリウム少量を加えた後、溶液
を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して標題化合物22.5mg（収率83％）を得
た。1 NMR（CD3OD）δ 0.89（t,3H）,1.33（m,2H）,1.60（m,2H）,2.70（t,2
H）,3.44（s,6H）,5.73（s,7H）,5.81（s,1H）,7.15
（s,4H）,7.50−7.90（m,7H） 実施例2:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝（６−ホ
ミル−１−オキシピリジン−２−イル）メタンオンの製
造 実施例１の段階３で得られた化合物186.8mg（0.28ミ
リモル）をテトラヒドロフラン3mlに溶かした溶液に4N
塩酸水溶液3mlを加えた。生成物を室温で15時間撹拌
し、4N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、減圧濃縮した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標
題化合物144mg（収率95％）を得た。1 H NMR（CDCl3）δ 0.98（t,3H）,1.50（m,2H）,1.87（m,2H）,1.90（t,2
H）,5.54（s,2H）,7.15（q,4H）,7.40−7.58（m,5H）,
7.95（t,1H）,8.10（d.1H） 実施例3:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝（６−ヒ
ドロキシメチル−１−オキシピリジン−２−イル）メタ
ノーンの製造 実施例２で得られた化合物85.8mg（0.158ミリモル）
をテトラヒドロフラン4mlに溶かした溶液に−78℃に冷
却し、この溶液にリチウムトリス（３−エチル−３−ペ
ンチル）オキシ］水素化アルミノ0.38ml（0.5Mテトラヒ
ドロフラン溶液、0.1896ミリモル）を加えた後、−78℃
で１時間30分間撹拌した。次いで、1N塩酸水溶液0.3ml
（0.3mmol）を加えた後、減圧濃縮してシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して標題化合物62.7mg（収
率72.8％）を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.90（t,3H）,1.34（m,2H）,1.60（m,2H）,2.74（t,2
H）,4.80（s,2H）,5.76（s,2H）,7.14（s,4H）,7.48−
7.90（m,7H） 実施例4:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−
（ジメトキシメチル）ピリジン−２−イル］メタノーン
の製造 実施例１の段階１で得られた化合物50mg（0.077ミリ
モル）に３％塩化水素／メタノール溶液1mlを加えて得
られた溶液を室温で10分間撹拌した。炭酸ナトリウム少
量を加えた後、生成物を減圧濃縮し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して標題化合物37.7mg（収率
85％）を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.85（t,3H）,1.30（m,2H）,1.50（m,2H）,2.45（t,3
H）,3.22（s,6H）,5.23（s,1H）,5.25（q,2H）,6.04
（s,1H）,6.73（d,2H）,6.99（d,2H）,7.30−7.73（m,7
H） 実施例5:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝（６−ホ
ルミルピリジン−２−イル）メタノーンの製造 実施例１の段階１で得られた化合物150mg（0.23ミリ
モル）をテトラヒドロフラン3mlに溶かした溶液に4N塩
酸水溶液2mlを加えて室温で15時間撹拌した後、4N水酸
化ナトリウム水溶液で中和し、減圧濃縮した後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物10
1mg（収率83％）を得た。1 H NMR（DOSO−d6）δ 0.80（t,3H）,1.25（m,2H）,1.48（m,2H）,2.40（t,2
H）,5.23（s,2H）,5.99（s,1H）,6.60（d,2H）,6.90
（d,2H）,7.10−7.90（m,7H）,9.80（s,1H） 実施例6:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−
（ジメトキシメチル）ピリジン−２−イル］メタンオン
の製造 実施例１の段階２で得られた化合物38mg（0.059ミリ
モル）に３％塩化水素／メタノール溶液1mlを加えて得
られた溶液を室温で10分間撹拌した。炭酸ナトリウム少
量を加えた後、生成物を減圧濃縮した後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物26.6mg
（収率78.9％）を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.90（t,3H）,1.35（m,2H）,1.60（m,2H）,2.69（t,2
H）,3.39（s,6H）,5.38（s,1H）,5.58（s,2H）,7.09
（q,4H）,7.35−7.60（m,4H）,7.70（d,1H）,7.79（d,1
H）,8.01（t,1H） 実施例7:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝（６−ホ
ルミルピリジン−２−イル）メタノーンの製造 実施例１の段階２で得られた化合物186mg（0.289ミリ
モル）をテトラヒドロフラン3mlに溶かした溶液に4N塩
酸水溶液2mlを加えて室温で15時間撹拌し、4N水酸化ナ
トリウム水溶液で中和し、減圧濃縮した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物108mg
（収率71％）を得た。1 H NMR（DMSO−d6）δ 0.84（t,3H）,1.30（m,2H）,1.58（m,2H）,2.70（t,2
H）,5.57（s,2H）,7.00（d,2H）,7.10（d,2H）,7.39−
7.60（m,4H）,8.02（d,1H）,8.13（d,1H）,8.27（t,1
H）,10.00（s,1H） 実施例8:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−
（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メタンオン
の製造 実施例７で得られた化合物56.5mg（0.107ミリモル）
を用いて実施例３と同様な手順を繰り返して標題化合物
26.7mg（収率47％）を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.84（t,3H）,1.26（m,2H）,1.54（m,2H）,2.54（t,2
H）,4.80（s,2H）,5.32（s,2H）,6.86（d,2H）,7.01
（d,2H）,7.30−7.55（m,4H）,7.50（d,1H）,7.79（t,1
H）,7.99（t,1H） 実施例9:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−
（ジエチルアミノ）メチル−１−オキシピリジン−２−
イル］メタノールの製造 （段階１）｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（１−（１−エトキシエチル）−1H−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−3H−イミダ
ゾール−４−イル｝［６−（ジエチルアミノ）メチル−
１−オキシピリジン−２−イル］メタノールの製造 ２−ブロモ−６−（ジエチルアミノ）メチル−１−オ
キシピリジン352mg（1.36ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン5mlに溶かした溶液を−78℃に冷却した。これにｎ
−ブチルリチウム0.48ml（2.5Mヘキサン溶液、1.206ミ
リモル）を加えた後、−78℃で20分間撹拌した。２−ブ
チル−４−クロロ−１−［（２′−（１−（１−エトキ
シエチル）−1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボキシア
ルデヒド331.5mg（0.67ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン5mlに溶かして−78℃で前記反応溶液に加えた後、−7
8℃で３時間撹拌した。これに重炭酸ナトリウム水溶液7
mlを加え、生成物を酢酸エチル20mlで抽出した。有機層
を水10mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して標題化合物289mg（収率64％）を得た。
（段階２）｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−
（ジエチルアミノ）メチル−１−オキシピリジン−２−
イル］メタノールの製造 段階１で得られた化合物56.1mg（0.083ミリモル）を
テトラヒドロフラン1mlに溶かした溶液に1N塩酸水溶液
0.5mlを加えて室温で2.5時間撹拌し、1N水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えて中和し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して標題化合物46mg（収率92％）を得
た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.86（t,3H）,1.28（t,6H）,1.30（m,2H）,1.54（m,2
H）,2.52（t,2H）,3.13（q,4H）,4.34（s,2H）,5.34
（q,2H）,6.14（s,1H）,6.75（d,2H）,7.04（d,2H）,7.
30−7.60（m,6H）,8.00（d,1H） 実施例10:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−
（ジエチルアミノ）メチル−１−オキシピリジン−２−
イル］メタノーンの製造 （段階１）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（１−（１−エトキシエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−3H−イミ
ダゾール−４−イル｝［６−（ジエチルアミノ）メチル
−１−オキシピリジン−２−イル］メタノーンの製造 実施例９の段階１で得られた化合物232mg（0.34ミリ
モル）を塩化メチレン6mlに溶かした溶液に二酸化マン
ガン296mg（3.4ミリモル）を加えて室温で１時間30分間
撹拌させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して標題化合物195mg（収率85.6％）を得た。
（段階２）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−
（ジエチルアミノ）メチル−１−オキシピリジン−２−
イル］メタノンオンの製造 段階１で得られた化合物86mg（0.128ミリモル）をテ
トラヒドロフラン1mlに溶かした溶液に1N塩酸水溶液1ml
を加えて室温で４時間撹拌し、1N水酸化ナトリウム水溶
液で中和し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して標題化合物71.3mg（収率93％）
を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.92（t,3H）,1.32（t,6H）,1.35（m,2H）,1.60（m,2
H）,2.75（t,2H）,3.15（q,4H）,4.44（s,2H）,5.73
（s,2H）,7.12（m,4H）。7.40−7.90（m,7H） 実施例11:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−
（（ジエチル）（オキシ）アミノ）メチル−１−オキシ
ピリジン−２−イル］メタノーンの製造 （段階１）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（１−（１−エトキシエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−3H−イミ
ダゾール−４−イル｝［６−（（ジエチル）（オキシ）
アミノ）メチル−１−オキシピリジン−２−イル］メタ
ンオンの製造 実施例10の段階１で得られた化合物58.5mg（0.087ミ
リモル）を塩化メチレン3mlに溶かした溶液に３−クロ
ロペルオキシ安息香酸（50％）43mg（0.12ミリモル）を
加えて室温で20分間撹拌し、減圧濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物56.6mg
（収率94％）を得た。
（段階２）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−
（（ジエチル）（オキシ）アミノ）メチル−１−オキシ
ピリジン−２−イル］メタノーンの製造 段階１で得られた化合物56.6mg（0.082ミリモル）を
テトラヒドロフラン1mlに溶かした溶液に1N塩酸水溶液
0.8mlを加えて室温で８時間撹拌し、1N水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して標題化合物40mg（収率79
％）を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.80（t,3H）,1.25（m,2H）,1.29（t,6H）,1.49（m,2
H）,2.60（t,2H）,3.15（m,2H）,3.35（m,2H）,4.68
（s,2H）,5.62（s,2H）,7.02（q,4H）,7.30−7.59（m,6
H）.7.97（d,1H） 実施例12:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−
（（ジエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル］メ
タノールの製造 （段階１）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（１−（１−エトキシエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−3H−イミ
ダゾール−４−イル｝［６−（（ジエチルアミノ）メチ
ル）ピリジン−２−イル］メタノールの製造 ２−ブロモ−６−（ジメチルアミノ）メチル］ピリジ
ン474mg（1.95ミリモル）をテトラヒドロフラン7mlに溶
かして−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム0.65ml（2.
5Mヘキサン溶液、1.625ミリモル）を加えて−78℃で20
分間撹拌した。２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′
−（１−（１−エトキシエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾー
ル−５−カルボキシアルデヒド320.5mg（0.65ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン10mlに溶かして−78℃で前記
反応溶液に加えた後、−10℃まで温度を徐々に上げなが
ら撹拌した。これに重炭酸ナトリウム水溶液7mlを加
え、生成物を酢酸エチル20mlで抽出した。有機層を水10
mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して標題化合物113.4mg（収率26.6％）を得た。
（段階２）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−
（（ジエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル］メ
タノールの製造 段階１で得られた化合物49.7mg（0.076ミリモル）を
テトラヒドロフラン1mlに溶かした溶液に1N塩酸水溶液
0.5mlを加えて室温で８時間撹拌し、1N水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えて中和し、減圧濃縮した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物34.4mg
（収率77％）を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.80（t,3H）,1.10−1.58（m,4H）,1.32（t,6H）,2.38
（m,2H）,3.15（m,4H）,4.15（q,2H）,5.10（d,2H）,5.
58（d,2H）,6.20（s,1H）,6.35（d,2H）,6.69（d,2H）,
7.22−7.80（m,7H） 実施例13:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−
（（ジエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル］メ
タノーンの製造 （段階１）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（１−（１−エトキシエチル）−（1H−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−3H−イ
ミダゾール−４−イル｝［６−（（ジエチルアミノ）メ
チル）ピリジン−２−イル］メタノーンの製造 実施例12の段階１で得られた化合物50mg（0.076ミリ
モル）を塩化メチレン3mlに溶かした溶液にデス−マル
チン（Des−Martin）試薬64.5mg（0.152ミリモル）を加
えて室温で２時間撹拌した後、これに塩化メチレン10ml
をさらに加えた。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液
5mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して標題化合物43.7mg（収率87.8％）を得た。
（段階２）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−
（（ジエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル］メ
タノーンの製造 段階１で得られた化合物21mg（0.032ミリモル）をテ
トラヒドロフラン0.5mlに溶かした溶液に1N塩酸水溶液
0.3mlを加えて室温で５時間撹拌し、1N水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して標題化合物16mg（収率8
5.8％）を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.94（t,3H）,1.10（t,6H）,1.38（m,2H）,1.74（m,2
H）,2.73（t,2H）,2.99（q,4H）,4.10（s,2H）,5.44
（s,2H）,6.86（d,2H）,6.98（d,2H）,7.28−7.68（m,4
H）.7.77（t,1H） 実施例14:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−
（（ジエチル）（オキシ）アミノ）メチル］ピリジン−
２−イル］メタノーンの製造 （段階１）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（１−（１−エトキシエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−3H−イミ
ダゾール−４−イル｝［６−（（ジエチル）（オキシ）
アミノ）メチル］ピリジン−２−イル］メタノーンの製
造 実施例13の段階１で得られた化合物43.7mg（0.067ミ
リモル）を塩化メチレン3mlに溶かした溶液に３−クロ
ロペルオキシ安息香酸（50％）27.75mg（0.0804ミリモ
ル）を加えて室温で40分間撹拌し、減圧濃縮した後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合
物31.4mg（収率70％）を得た。
（段階２）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−
（（ジエチル）（オキシ）アミノ）メチル］ピリジン−
２−イル］メタノーンの製造 段階１で得られた化合物31mg（0.046ミリモル）をテ
トラヒドロフラン1mlに溶かした溶液に1N塩酸水溶液0.5
mlを加えて室温で７時間撹拌し、1N水酸化ナトリウム水
溶液で中和し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して標題化合物21.7mg（収率78.8
％）を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.90（t,3H）,1.31（t,6H）,1.38（m,2H）,1.52（m,2
H）,2.74（t,2H）,3.28（q,4H）,4.49（s,2H）,5.58
（s,2H）,6.98（d,2H）,7.08（d,2H）,7.34−7.54（m,4
H）,7.82−7.92（m,2H）,8.05（t,1H） 実施例15:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝（６−ブ
ロモ−１−オキシピリジン−２−イル］メタンオンの製
造 （段階１）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（１−（１−エトキシエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−3H−イミ
ダゾール−４−イル｝［６−ブロモ−１−オキシピリジ
ン−２−イル）メタノールの製造 2,6−ジブロモピリジン−１−オキシド228mg（0.9ミ
リモル）をテトラヒドロフラン5mlに溶かして−78℃に
冷却し、ｎ−ブチルリチウム0.32ml（2.5Mヘキサン溶
液、0.8ミリモル）を加えて−78℃で30分間撹拌した。
テトラヒドロフラン3mlに溶かした２−ブチル−４−ク
ロロ−１−［（２′−（１−（１−エトキシエチル）−
1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メチル］イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド90.7
mg（0.184ミリモル）を−78℃で前記反応溶液に加えた
後、−78℃で２時間撹拌した。これに水10mlを加え、生
成物を酢酸エチル15mlで抽出した。有機層を水5mlで洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標
題化合物83.8mg（収率70％）を得た。
（段階２）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（１−（１−エトキシエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−3H−イミ
ダゾール−４−イル｝（６−ブロモ−１−オキシピリジ
ン−２−イル）メタノーンの製造 段階１で得られた化合物74.3mg（0.11ミリモル）を塩
化メチレン3mlに溶かした溶液に二酸化マンガン96mg
（1.1ミリモル）を加えて室温で1.5時間撹拌した後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合
物68mg（収率93％）を得た。
（段階３）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝（６−ブ
ロモ−１−オキシピリジン−２−イル）メタンオンの製
造 段階２で得られた化合物68mg（0.1ミリモル）をテト
ラヒドロフラン1mlに溶かした溶液に1N塩酸水溶液0.5ml
を加えて室温で４時間撹拌し、1N水酸化ナトリウム水溶
液で中和し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して標題化合物52.7mg（収率89％）
を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.87（t,3H）,1.32（m,2H）,1.59（m,2H）,2.70（t,2
H）,5.76（s,2H）,7.17（s,4H）,7.50−7.70（m,2H）,
8.05（m,1H） 実施例16:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝（６−ブ
ロモ−１−オキシピリジン−２−イル）メタノールの製
造 実施例15の段階１で得られた化合物71.2mg（0.107ミ
リモル）をテトラヒドロフラン1mlに溶かした溶液に1N
塩酸水溶液0.5mlを加えて室温で15時間撹拌し、1N水酸
化ナトリウム水溶液で中和し、減圧濃縮した後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物6
0.8mg（収率95.6％）を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.85（t,3H）,1.32（m,2H）,1.53（m,2H）,2.52（t,2
H）,5.33（q,2H）,6.10（s,1H）,6.75（d,2H）,7.02
（d,2H）,7.20（t,1H）,7.44−7.77（m,5H）,7.90（d,1
H） 実施例17:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝（６−ブ
ロモピリジン−２−イル］メタノーンの製造 実施例15の段階１で、2,6−ジブロモピリジン−１−
オキシドの代わりに、2,6−ジブロモピリジン260mg（1.
10ミリモル）を用いると共に、２−ブチル−４−クロロ
−１−［（２′−（１−（１−エトキシエチル）−1H−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド180mg
（0.365ミリモル）を用いて実施例15の段階１ないし３
と同様な手順を繰り返して標題化合物124mg（収率59
％）を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.90（t,3H）,1.35（m,2H）,1.61（m,2H）,2.72（t,2
H）,5.57（s,1H）,7.10（s,4H）,7.50−7.90（m,7H） 実施例18:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−３−イミダゾール−４−イル｝（６−ブ
ロモピリジン−２−イル］メタノールの製造 実施例17で得られた化合物43mg（0.066ミリモル）を
用いて実施例16と同様な手順を繰り返して標題化合物3
5.6mg（収率93％）を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.84（t,3H）,1.30（m,2H）,1.50（m,2H）,2.44（t,2
H）,5.25（q,2H）,5.97（s,1H）,6.64（d,2H）,6.98
（d,2H）,7.20（d,1H）,7.40−7.65（m,6H） 実施例19:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−３−イミダゾール−４−イル｝（６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−オキシピリジン−２−
イル）メタノーンの製造 実施例２で得られた化合物41.5mg（0.076ミリモル）
をテトラヒドロフラン4mlに溶かして−78℃に冷却し、
臭化メチルマグネシウム95μｌ（3Mエチルエーテル溶
液、0.177ミリモル）を加えて−78℃で2.5時間撹拌した
後、撹拌しながら温度を室温へ徐々に上げた。これに水
0.1mlを加え、生成物を減圧濃縮した後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物25.6mg
（収率62％）を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.87（t,3H）,1.30（m,2H）,1.52（d,3H）,1.58（m,2
H）,2.70（t,2H）,5.29（q,1H）,5.75（s,2H）,7.12
（s,4H）,7.42−7.88（m,7H） 実施例20:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−３−イミダゾール−４−イル｝（６−ア
セチル−１−オキシピリジン−２−イル）メタノーンの
製造 実施例19で得られた化合物25.6mg（0.047ミリモル）
を塩化メチレン2mlに溶かした溶液にデス−マルチン試
薬24mg（0.0564ミリモル）を加えて室温で1.5時間撹拌
し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して標題化合物10.3mg（収率40.5％）を得
た。1 H NMR（CDCl3）δ 0.95（t,3H）,1.45（m,2H）,1.79（m,3H）,2.56（s,3
H）,2.81（t,2H）,5.52（s,2H）,7.08（q,4H）,7.40−
7.60（m,5H）,7.78（d,2H）,7.94（d,2H） 実施例21:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−３−イミダゾール−４−イル｝（６−メ
トキシカルボニル−１−オキシピリジン−２−イル）メ
タノーンの製造 実施例２で得られた化合物81.6mg（0.15ミリモル）の
水溶液1mlに、酸化銀69mg（0.3ミリモル）と水酸化ナト
リウム36mg（0.09ミリモル）の水溶液1mlを室温で加え
て２時間撹拌し、セライトで濾過し、1N塩酸水溶液でpH
を４に調節した後、減圧濃縮する。これに３％塩化水素
／メタノール溶液4mlを加えて２時間還流させて減圧濃
縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して標題化合物41mg（収率48％）を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.86（t,3H）,1.30（m,2H）,1.57（m,2H）,2.69（t,2
H）,3.94（s,3H）,5.74（s,2H）,7.12（s,4H）,7.46−
7.69（m,6H）,7.90（m,1H） 実施例22:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［５−
（ジメトキシメチル）−１−オキシピリジン−２−イ
ル］メタノーンの製造 （段階１）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（１−エトキシエチル）−1H−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル］−3H−イミダゾー
ル−４−イル｝［５−（ジメトキシメチル）ピリジン−
２−イル］メタノーンの製造 ２−ブロモ−５−（ジメトキシメチル）ピリジン810m
g（3.9ミリモル）をテトラヒドロフラン8mlに溶かして
−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム1.40ml（2.5Mヘキ
サン溶液、3.49ミリモル）を加えて−78℃で30分間撹拌
した。テトラヒドロフラン5mlに２−ブチル−４−クロ
ロ−１−［（２′−（１−（１−エトキシエチル）−1H
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ
チル］イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド860mg
（1.74ミリモル）を溶かして冷却し、−78℃で前記反応
液に徐々に加えて−78℃で２時間撹拌した。これに水10
mlを加え、生成物を酢酸エチル30mlで抽出した。有機層
を飽和塩水10mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して標題化合物1.06g（収率94％）を得た。
（段階２）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（１−（１−エトキシエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−3H−イミ
ダゾール−４−イル｝［５−（ジメトキシメチル）−ピ
リジン−２−イル］メタノーンの製造 段階１で得られた化合物500mg（0.77ミリモル）を塩
化メチレン8mlに溶かした溶液に二酸化マンガン73mg
（7.74ミリモル）を加えて室温で５時間撹拌し、溶媒を
除いた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して標題化合物347mg（収率70％）を得た。
（段階３）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（１−（１−エトキシエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−3H−イミ
ダゾール−４−イル｝［５−（ジメトキシメチル）−オ
キシピリジン−２−イル］メタノーンの製造 段階２で得られた化合物377mg（0.59ミリモル）を塩
化メチレン5mlに溶かした溶液に３−クロロペルオキシ
安息香酸（50％）303ml（0.88ミリモル）を加えて室温
で15時間撹拌し、これに飽和重炭酸ナトリウム水溶液5m
lを加えた。生成物を酢酸エチル20mlで抽出した後、飽
和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して標題化合物256mg（収率66％）を得た。
（段階４）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［５−
（ジメトキシメチル）−１−オキシピリジン−２−イ
ル］メタノーンの製造 段階３で得られた化合物26mg（0.039ミリモル）に３
％塩化水素／メタノール溶液0.5mlを加えて得られた溶
液を室温で10分間撹拌した。重炭酸ナトリウム20mgを加
えた後、溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して標題化合物18mg（収率79％）を得
た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.90（t,3H）,1.35（m,2H）,1.60（m,2H）,2.73（t,2
H）,3.40（s,6H）,5.58（s,1H）,5.77（s,2H）,7.12
（d,2H）,7.18（d,2H）,7.52−7.78（m,6H）,8.36（S,1
H）， 実施例23:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝（５−ホ
ルミル−１−オキシピリジン−２−イル）メタノーンの
製造 実施例22の段階３で得られた化合物252mg（0.38ミリ
モル）を用いて実施例２と同様な手順を繰り返して標題
化合物169mg（収率82％）を得た。1 H NMR（CDCl3）δ 1.02（t,3H）,1.54（m,2H）,1.90（m,2H）,2.98（t,2
H）,5.54（s,2H）,7.09（d,2H）,7.18（d,2H）,7.39−
7.63（m,4H）,7.99（d,1H）,8.14（dd,1H）,8.53（s,1
H） 実施例24:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝（５−ヒ
ドロキシメチル−１−オキシピリジン−２−イル）メタ
ノールの製造 実施例23で得られた化合物21mg（0.039ミリモル）を
メタノール1mlに溶かした溶液にホウ水素化ナトリウム3
mgを加えて30分間反応させた。次いで、生成物を減圧濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
標題化合物19mg（収率89％）を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.87（t,3H）,1.32（m,2H）,1.54（m,2H）,2.55（t,2
H）,4.56（s,2H）,5.31（d,1H）,5.49（d,1H）,6.11
（s,2H）,6.95（d,2H）,7.05（d,2H）,7.43−7.74（m,4
H）,7.91（d,1H）,7.99（dd,1H）,8.18（d,1H） 実施例25:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［５−
（ジメトキシメチル）ピリジン−２−イル］メタノール
の製造 実施例22の段階１で得られた化合物34mg（0.053ミリ
モル）を用いて実施例22の段階４と同様な手順を繰り返
して標題化合物28mg（収率92％）を得た。1 H NMR（CDCl3）δ 0.80（t,3H）,1.25（m,2H）,1.54（m,2H）,2.29（t,3
H）,3.20（s,3H）,3.28（s,3H）,4.89（d,1H）,5.12
（d,1H）,5.32（s,1H）,5.45（s,1H）,6.02（s,1H）,6.
53（d,2H）,6.85（d,2H）,7.30−7.71（m,4H）,7.80（d
d,1H）,8.41（s,1H）,8.62（d,1H） 実施例26:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［５−
（ジメトキキメチル）ピリジン−２−イル］メタノール
の製造 実施例22の段階２で得られた化合物34mg（0.053ミリ
モル）を用いて実施例６と同様な手順を繰り返して標題
化合物28mg（収率92％）を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.92（t,3H）,1.37（m,2H）,1.64（m,2H）,2.73（t,2
H）,3.39（s,6H）,5.60（s,1H）,5.61（s,2H）,7.11
（s,4H）,7.48−7.70（m,4H）,7.78（d,1H）,8.05（dd,
1H）,8.69（d,1H） 実施例27:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝（５（ホ
ルミルピリジン−２−イル）メタノーンの製造 実施例22の段階２で得られた化合物485mg（0.75ミリ
モル）を用いて実施例７と同様な手順を繰り返して標題
化合物320mg（収率81％）を得た。1 H NMR（CDCl3）δ 0.82（t,3H）,1.31（m,2H）,1.63（m,2H）,2.60（t,3
H）,5.43（s,2H）,7.00（br s,4H）,7.31−7.58（m,4
H）,7.78（d,1H）,8.30（d,1H）,9.01（s,1H）,10.19
（s,1H） 実施例28:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［５−
（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メタノーン
の製造 実施例27で得られた化合物335mg（2.64ミリモル）を
用いて実施例３と同様な手順を繰り返して標題化合物18
9mg（収率56％）を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.92（t,3H）,1.39（m,2H）,1.64（m,2H）,2.75（t,2
H）,4.79（s,2H）,5.62（s,2H）,7.11（s,4H）,7.48−
7.67（m,4H）,7.78（d,1H）,8.01（dd,1H）,8.66（d,1
H） 実施例29:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［５−
（クロロメチル）ピリジン−２−イル］メタノーンの製
造 実施例28で得られた化合物30mg（0.057ミリモル）を
クロロホルム1mlに溶かした溶液に塩化チオニル４μｌ
（0.57ミリモル）を加えて１時間還流させ、減圧濃縮し
て溶媒を除いた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して標題化合物28mg（収率91％）を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.92（t,3H）,1.38（m,2H）,1.63（m,2H）,2.71（t,2
H）,4.80（s,2H）,5.59（s,2H）,7.12（s,4H）,7.50−
7.69（m,4H）,7.79（d,1H）,8.08（dd,1H）,8.70（d,1
H） 実施例30:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［５−
（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メタノール
の製造 実施例27で得られた化合物36mg（0.068ミリモル）を
用いて実施例24と同様な手順を繰り返して反応させて標
題化合物31mg（収率86％）を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.85（t,3H）,1.27（m,2H）,1.50（m,2H）,2.43（t,2
H）,4.55（s,2H）,5.14（d,1H）,5.33（d,H）,6.07（S,
2H）,6.72（d,2H）,6.97（d,2H）,7.50−7.76（m,6H）,
8.34（s,1H） 実施例31:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［５−
（ジエチルアミノ）メチル−１−オキシピリジン−２−
イル］メタノールの製造 （段階１）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（１−（１−エトキシエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−3H−イミ
ダゾール−４−イル｝［５−（ジエチルアミノ）メチル
−１−オキシピリジン−２−イル］メタノールの製造 ２−ブロモ−５−（ジエチルアミノ）メチル−１−オ
キシピリジン342ml（1.32ミリモル）および２−ブチル
−４−クロロ−１−［（２′−（１−（１−エトキシエ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル）メチル］イミダゾール−５−カルボキシアルデヒ
ド325mg（0.66ミリモル）を用いて実施例９の段階１と
同様な手順を繰り返して標題化合物280mg（収率63％）
を得た。
（段階２）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［５−
（ジエチルアミノ）メチル−１−オキシピリジン−２−
イル］メタノーンの製造 段階１で得られた化合物100mg（0.15ミリモル）を用
いて実施例10の段階１および段階２と同様な手順を繰り
返して標題化合物65mg（収率72％）を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.84（t,3H）,1.35（t,5H）,1.38（m,2H）,1.50（m,2
H）,2.65（t,2H）,4.36（s,2H）,5.50（s,2H）,6.92
（d,2H）,7.02（d,2H）,7.35−7.60（m,4H）,7.72（d,1
H）,8.04（dd,1H）,8.67（d,1H） 実施例32:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［５−
（（ジエチル）（オキシ）アミノ）メチル−１−オキシ
ピリジン−２−イル］メタノーンの製造 実施例31の段階１で得られた化合物35mg（0.052ミリ
モル）を用いて実施例10の段階１、実施例11の段階１お
よび段階２と同様な手順を繰り返して標題化合物15mg
（収率46％）を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.82（t,3H）,1.28（t,6H）,1.53（m,2H）,2.66（t,2
H）,3.21（m,4H）,4.43（s,2H）,5.71（s,2H）,7.12
（S,4H）,7.26−7.63（m,4H）,7.75（d,1H）,7.86（d,1
H）,8.58（s,1H） 実施例33:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［５−
（（ジエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル］メ
タノールの製造 （段階１）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（１−（１−エトキシエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−3H−イミ
ダゾール−４−イル｝［５−（（ジエチルアミノ）メチ
ル）ピリジン−２−イル］メタノールの製造 ２−ブロモ−５−［（ジエチルアミノ）メチル］ピリ
ジン311mg（1.36ミリモル）を用いて実施例12の段階１
と同様な手順を繰り返して標題化合物250mg（収率56
％）を得た。
（段階２）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［５−
（（ジエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル］メ
タノーンの製造 段階１で得られた化合物30mg（0.046ミリモル）を用
いて実施例12の段階２と同様な手順を繰り返して標題化
合物24mg（収率89％）を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.84（t,3H）,1.07（t,6H）,1.28（m,2H）,1.58（m,2
H）,2.44（t,2H）,2.91（q,4H）,4.28（s,2H）,5.12
（d,1H）,5.59（d,1H）,6.41（d,2H）,6.85（d,2H）,7.
38−7.58（m,5H）,7.83（dd,1H）,8.45（d,1H） 実施例34:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［５−
（（ジエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル］メ
タノーンの製造 （段階１）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（１−（１−エトキシエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−3H−イミ
ダゾール−４−イル｝［５−（（ジエチルアミノ）メチ
ル）ピリジン−２−イル］メタノーンの製造 実施例33の段階１で得られた化合物180mg（0.27ミリ
モル）を用いて実施例13の段階１と同様な手順を繰り返
して標題化合物153mg（収率85％）を得た。
（段階２）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［５−
（（ジエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル］メ
タノーンの製造 段階１で得られた化合物27mg（0.041ミリモル）を用
いて実施例13の段階２と同様な手順を繰り返して標題化
合物18mg（収率75％）を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.91（t,3H）,1.31（t,6H）,1.36（m,2H）,1.66（m,2
H）,2.77（t,2H）,3.15（q,4H）,4.39（s,2H）,5.52
（s,2H）,6.95（d,2H）,7.08（d,2H）,7.38−7.55（m,4
H）,7.75（d,1H）,8.12（dd,1H）,8.72（d,1H） 実施例35:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［５−
（（ジエチル）（オキシ）アミノ）メチル］ピリジン−
２−イル］メタノーンの製造 （段階１）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（１−（１−エトキシエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−3H−イミ
ダゾール−４−イル｝｛５−［（（ジエチル）（オキ
シ）アミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝メタノーン
の製造 実施例34の段階１で得られた化合物59mg（0.09ミリモ
ル）を用いて実施例14の段階１と同様な手順を繰り返し
て標題化合物34mg（収率56％）を得た。
（段階２）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝｛５−
［（（ジエチル）（オキシ）アミノ）メチル］ピリジン
−２−イル｝メタノーンの製造 段階１で得られた化合物34mg（0.051ミリモル）を用
いて実施例14の段階２と同様な手順を繰り返して標題化
合物22mg（収率72％）を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.83（t,3H）,1.28（m,2H）,1.35（m,6H）,1.57（m,2
H）,2.71（t,2H）,3.24（m,4H）,4.47（s,2H）,5.72
（s,2H）,7.11（s,4H）,7.47−7.73（m,5H）,7.90（d,1
H）,8.60（s,1H） 実施例36:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−
（ジエチルアミノ）カルボニル−１−オキシピリジン−
２−イル｝メタノールの製造 （段階１）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（１−（１−エトキシエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−3H−イミ
ダゾール−４−イル｝［６−（ジエチルアミノ）カルボ
ニル−１−オキシピリジン−２−イル］メタノールの製
造 ２−［（ジエチルアミノ）カルボニル）ピリジン−１
−オキシド127mg（0.65ミリモル）および２−ブチル−
４−クロロ−１−［（２′−（１−（１−エトキシエチ
ル）−1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル）メチル］イミダゾール−５−カルボキシアルデヒ
ド148mg（0.3ミリモル）を用いて実施例９の段階１と同
様な手順を繰り返して標題化合物82.8mg（収率40％）を
得た。
（段階２）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−
（ジエチルアミノ）カルボニル−１−オキシピリジン−
２−イル］メタノールの製造 段階１で得られた化合物27.7mg（0.04ミリモル）を用
いて実施例１の段階４と同様な手順を繰り返して標題化
合物17.2mg（収率69％）を異性体混合物として得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.79（t,3H）,1.00（m,3H）,1.20（m,5H）,1.45（m,2
H）,2.47（m,2H）,3.06（m,2H）,3.49（m,2H）,5.40
（m,2H）,6.00（s,0.5H）,6.04（s,0.5H）,6.82（d,1
H）,7.02（d,1H）,7.07（s,2H）,7.50（m,6H）,7.90
（m,1H） 実施例37:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−
（ジエチルアミノ）カルボニル−１−オキシピリジン−
２−イル｝メタノーンの製造 （段階１）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（１−（１−エトキシエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−3H−イミ
ダゾール−４−イル｝［６−（ジエチルアミノ）カルボ
ニル−１−オキシピリジン−２−イル］メタノールの製
造 実施例36の段階１で得られた化合物50mg（0.073ミリ
モル）を用いて実施例１の段階２と同様な手順を繰り返
して標題化合物38.7mg（収率77％）を得た。
（段階２）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−
（ジエチルアミノ）カルボニル−１−オキシピリジン−
２−イル］メタノーンの製造 段階１で得られた化合物38.7mg（0.056ミリモル）を
用いて実施例１の段階４と同様な手順を繰り返して標題
化合物30mg（収率87％）を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.83（t,3H）,1.10（t,3H）,1.20（t,3H）,1.25（m,2
H）,1.54（m,2H）,2.66（t,2H）,3.24（q,2H）,3.52
（m,2H）,5.70（brs,2H）,7.10（brs,4H）,7.59（m,7
H） 実施例38:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［６−
（ヒドロキシイミノ）メチル−１−オキシピリジン−２
−イル｝メタノーンの製造 実施例２で得られた化合物27mg（0.0497ミリモル）を
メタノール1mlと水0.5mlの混合液に溶かして得られた溶
液にヒドロキシルアミン塩酸塩5.18ml（0.0745ミリモ
ル）および硫酸ナトリウム11.6mg（0.141ミリモル）を
加えて室温で２時間撹拌し、後減圧濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物18.8mg
（収率68％）を得た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.82（t,3H）,1.28（m,2H）,1.52（m,2H）,2.64（t,2
H）,5.69（s,2H）,7.10（s,4H）,7.40−7.62（m,6H）,
8.00（d,1H）,8.53（s,1H） 実施例39:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−1
H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［５−（ジメ
トキシメチル）−６−メチル−１−オキシピリジン−２
−イル］メタノールの製造 （段階１）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（１−（１−エトキシエチル−1H−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−3H−イミダ
ゾール−４−イル｝［５−（ジメトキシメチル）−６−
メチル−１−オキシピリジン−２−イル］メタノールの
製造 ２−メチル−３−ジメトキシメチル−１−オキシピリ
ジン486mg（2.65ミリモル）をジエチルエーテル9mlに溶
かして−78℃に冷却し、これにｎ−ブチルリチウム0.97
ml（2.5Mヘキサン溶液、2.42ミリモル）を加えて−78℃
で30分間撹拌した。ジエチルエーテル5mlに２−ブチル
−４−クロロ−１−［（２′−（１−（１−エトキシエ
チル）−1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボキシアルデ
ヒド664mg（1.346ミリモル）を溶かして冷却し、−78℃
で前記反応液に加えて−78℃で３時間撹拌した後、撹拌
しながら温度を徐々に室温へ上げた。これに重炭酸ナト
リウム水溶液10mlを加え、生成物を酢酸エチル30mlで抽
出した。有機層を水10mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して分離されない化合物を含む標題
化合物341mgを得、これを次の反応に用いた。
（段階２）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（１−（１−エトキシエチル−1H−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−3H−イミダ
ゾール−４−イル｝［５−（ジメトキシメチル）−６−
メチル−１−オキシピリジン−２−イル］メタノーンの
製造 段階１で得られた化合物341mgを塩化メチレン5mlに溶
かした溶液に二酸化マンガン438mg（5.04ミリモル）を
加えて室温で３時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して標題化合物143.5mg（収率15.
8％）を得た。
（段階３）：｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′
−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝［５−
（ジメトキシメチル）−６−メチル−１−オキシピリジ
ン−２−イル］メタノーンの製造 段階２で得られた化合物33mg（0.049ミリモル）に３
％塩化水素／メタノール溶液1mlを加えて得られた溶液
を室温で５分間撹拌した。重炭酸ナトリウム少量を加え
た後、溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して標題化合物24.9mg（収率84％）を得
た。1 H NMR（CD3OD）δ 0.84（t,3H）,1.28（m,2H）,1.52（m,2H）,2.49（s,3
H）,2.66（t,2H）,3.35（s,6H）,5.56（s,1H）,5.72
（s,2H）,7.11（brs,4H）,7.40（d,1H）,7.44−7.68
（m,4H）,7.77（d,2H） 実施例40:｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝（５−ポ
ミル−６−メチル−１−オキシピリジン−２−イル）メ
タノーンの製造 実施例39の段階２で得られた化合物143.5mg（0.21ミ
リモル）をテトラヒドロフラン1mlに溶かした溶液に5N
塩酸水溶液1mlを加えて室温で15時間撹拌し、4N水酸化
ナトリウム水溶液で中和し、減圧濃縮した後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物62.8
mg（収率54％）を得た。1 H NMR（CDCl3）δ 1.00（t,3H）,1.50（m,2H）,1.85（m,2H）,2.58（s,3
H）,2.92（t,2H）,5.53（brs,2H）,7.13（q,4H）,7.40
−7.62（m,4H）,7.94（d,1H）,8.05（dd,1H）,10.24
（s,1H） 活性試験 本発明の化合物を下記のように試験してこれらのアン
ギオテンシンII受容体に対する結合力に測定した。
1.アンギオテンシンII受容体に対する結合力分析 文献［Chiu,A.T.et al.,Eur.J.Pharm.，157,13（198
1）］に開示されている方法によって、放射性同位元素
で標識された配位子をアンギオテンシンII受容体と反応
させた後、反応物をガラス繊維で濾過して未反応配位子
を除いた。フィルターを洗浄した後、残存する同位元素
の量を測定して配位子の結合活性を下記のように決定し
た。
（ｉ）アンギオテンシンII受容体の分離 250ないし350gのスプラグダウリーラット（Sprague−
Dawley rat）およびウィスターラット（Wistar rat）
（韓国化学研究所）を試験に使用し、すべての試験手順
は別に言及しない限り４℃で行われた。スプラグダウリ
ーラットから副腎（ウィスターラットの場合は肝）を摘
出して皮質と髄質を分離した。抽出された副腎皮質と髄
質をスクロース緩衝液（0.2M スクロース、1mM EDT
A、10mM トリス、pH7.2）で洗浄し、テフロン棒および
ブリンクマン（Brinkmann）ホモジナイザー（homogeniz
er）を使って同一な緩衝液中で均質化した。物質物を
３、000xgで10分間遠心分離して沈殿物を除去し、12,00
0xgで13分間さらに遠心分離した。最終上澄み液を102,0
00xgで１時間遠心分離して沈殿物を得、これをトリス緩
衝液で（50mM トリス、5mM MgCl2、pH7.2）で洗浄し
た後、102,000xgで１時間さらに遠心分離した。生成さ
れた沈殿物を直ちに次の段階で用いるか、または−70℃
で貯蔵した。
前記沈殿物をトリス緩衝液に懸濁した。バイオーラッ
ド（Bio−rad）DC蛋白質分析キットを使って蛋白質含量
を測定し、蛋白質の濃度を0.2ないし0.3mg/ml（スプラ
グダウリーラット：副腎皮質）、1.5ないし2.0mg/ml
（スプラグダウリーラット：副腎髄質）および1.5ない
し2.0mg/ml（ウィスターラット：肝）の量で調整した。
懸濁液に牛血清アルブミン（BSA）を25wt％の濃度にな
るように加え、生成物を直ちに次の段階で用いるか、ま
たは−70℃で貯蔵した。
（ii）アンギオテンシンII受容体の結合容量の測定 緩衝液（50mM トリス（pH7.2）、5mM MgCl2、0.25
％BSA）に、［3H］アンギオテンシンII（NEN、NET−44
6）50μｌ（配位子基準）および色々な濃度の試験化合
物10μｌずつを入れて最終容量を0.5mlに調整した。Mer
ck社のEP出願第400、964号に開示されているロサルタン
（Losartan、Dup753）を対照化合物として用いた。ここ
に前記受容体懸濁液100μｌを添加し、生成された溶液
を水浴で撹拌しながら60分間反応させた。分析用の冷緩
衝液3mlを加えて反応を終結させた。ワットマン（Whatm
an）ガラス繊維GF/Cと共にブランデル細胞収穫システム
（Brandel cell harvester system）を使って生成物
から受容体に結合している同位元素を分離した。フィル
ターを洗浄した後、液体シンチレーション計数管（liqu
id scintillation counter）を使ってフィルターの放
射能を測定した。試験化合物の結合阻害度（％）は下記
のように計算した： 結合阻害度(%)=[{(T-B)-(S-B)}/(T-B)]X100 ここで、T:試験化合物で処理されない反応生成物の放射
能（cpm） S:試験化合物で処理された反応生成物の放射能（cpm） B:空試験の放射能（cpm） その結果は表１に示す。
表１から分かるように、本発明の化合物は対照化合物
よりアンギオテンシンII受容体結合をより効果的に阻害
し、高血圧阻害活性を有する。
本発明を前記特定実施態様と関連させて記述したが、
添付した特許請求範囲によって定義される本発明の範囲
内で、当該分野の熟練者が本発明を多様に変形および変
化させ得ることは勿論である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リー サング ヒー 大韓民国、デジョン 302−171、ソ− グ、ガルマ−ドング、292−11 (72)発明者 キム ヘー リョング 大韓民国、デジョン 305−345、ユソン グ−グ、シンソング−ドング、155 (72)発明者 ソー ジー ヒー 大韓民国、デジョン 305−333、ユソン グ−グ、オウン−ドング、ハンビット アパートメント 116−802 (72)発明者 キム ナック ジョング 大韓民国、デジョン 305−345、ユソン グ−グ、シンソング−ドング、ハンウル アパートメント 102−701 (72)発明者 キム ソン ジュ 大韓民国、デジョン 301−053、ジュン グ−グ、ソンホアー３−ドング、339− 53 (72)発明者 チャー オク ジャ 大韓民国、デジョン 305−340、ユソン グ−グ、ドリョング−ドング、431−６、 ヒョンデー アパートメント 101−704 (72)発明者 シン ヨング アー 大韓民国、チュングチョングブク−ド 360−150、チュングジュ、スーゴク−ド ング、81−12 (72)発明者 シン ホア ソップ 大韓民国、デジョン 301−080、ジュン グ−グ、ジュングチョン−ドング、16− １、ヒョンデー アパートメント 105 −1106 (72)発明者 リー スング ホー 大韓民国、デジョン 302−181、ソ− グ、ネ−ドング、コーロング アパート メント ５−208 (72)発明者 ジョング イー スク 大韓民国、デジョン 302−171、ソ− グ、ガルマ−ドング、ドングサン アパ ートメント 11−203 (72)発明者 リー ボョング ホー 大韓民国、デジョン 305−333、ユソン グ−グ、オウン−ドング、99、ハンビッ ト アパートメント 116−804 (72)発明者 ソー ホー ウォン 大韓民国、デジョン 301−150、ジュン グ−グ、テピョング−ドング、319、ジ ュゴング アパートメント 211−409 (72)発明者 リー ヘー スク 大韓民国、デジョン 305−333、ジュン グ−グ、オウン−ドング、ハンビット アパートメント 105−1106 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 401/14 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式（Ｉ）のイミダゾール化合物および
    その薬理学的に許容可能な塩： 前記式で、 Ａは直鎖、分枝鎖または環状C1−C6アルキル基、または
    OR1（ここで、R1はＨ、または直鎖、分枝鎖または環状C
    1−C6アルキルラジカルである）であり； Ｂはハロゲン、CF3またはCF2CF3であり； ＸはＮまたはＮ−オキシドであり； Ｙは−CH2−、−CH（OR1）−（ここで、R1は前記で定義
    した通りである）、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり； ｎは０または１ないし４の整数であり； Ｚはハロゲン、−OH、−OR1、−NR1R2、−Ｎ（＝Ｏ）R3
    R4、−Ｃ（＝Ｏ）R1、−Ｃ（＝Ｏ）OR1、−CH（OR1）２
    または−Ｃ（＝Ｏ）NR1R2（ここで、R1は前記で定義し
    た通りであり、R2はR1に対して独立的にＨ、または直
    鎖、分枝鎖または環状C1−C6アルキルラジカルであり、
    R3およびR4は独立的に直鎖、分枝鎖または環状C1−C6ア
    ルキルラジカルである）であり； ＤはＨ、または直鎖、分枝鎖または環状C1−C6アルキル
    ラジカルである。
  2. 【請求項２】ＡがC3−C5アルキル基であり;BがClであ
    り;XがＮまたはＮまたはＮ−オキシドであり;Yが−CH
    （OH）−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり;nが０または１で
    あり;Zが−OH、−NR1R2、−Ｎ（＝Ｏ）R3R4、−Ｃ（＝
    Ｏ）R1または−CH（OR1）２（ここで、R1およびR2は独
    立的にＨまたはC1−C3アルキルラジカルであり、R3およ
    びR4は独立的にC1−C3アルキルラジカルである）であ
    り;DがＨ、また直鎖、分枝鎖または環状C1−C4アルキル
    ラジカルである請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】下記群から選ばれた請求項１に記載の化合
    物： ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テト
    ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］
    −3H−イミダゾール−４−イル｝［６−（ジメトキシメ
    チル）−１−オキシピリジン−２−イルメタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テト
    ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］
    −3H−イミダゾール−４−イル｝［６−ホルミル−１−
    オキシピリジン−２−イル）メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テト
    ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］
    −3H−イミダゾール−４−イル｝［６−ヒドロキシメチ
    ルー１−オキシピリジン−２−イル）メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テト
    ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］
    −3H−イミダゾール−４−イル｝［６−ジメトキシメチ
    ル）ピリジン−２−イル）メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テト
    ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］
    −3H−イミダゾール−４−イル｝［６−ホルミルピリジ
    ン−２−イル）メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テト
    ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］
    −3H−イミダゾール−４−イル｝［６−ジエチルアミ
    ノ）メチル−１−オキシピリジン−２−イル）メタノー
    ン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テト
    ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］
    −3H−イミダゾール−４−イル｝［６−（（ジエチル）
    （オキシ）アミノ）メチル−１−オキシピリジン−２−
    イル］メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テト
    ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］
    −3H−イミダゾール−４−イル｝［６−（（ジエチルア
    ミノ）メチル）ピリジン−２−イル）メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テト
    ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］
    −3H−イミダゾール−４−イル｝［６−［（（ジエチ
    ル）（オキシ）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）
    メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テト
    ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］
    −3H−イミダゾール−４−イル｝（６−ブロモ−１−オ
    キシピリジン−２−イル）メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テト
    ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］
    −3H−イミダゾール−４−イル｝［６−（１−ヒドロキ
    シエチル）−１−オキシピリジン−２−イル）メタノー
    ン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テト
    ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］
    −3H−イミダゾール−４−イル｝（６−アセチル−１−
    オキシピリジン−２−イル）メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テト
    ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］
    −3H−イミダゾール−４−イル｝（６−メトキシカルボ
    ニル−１−オキシピリジン−２−イル）メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テト
    ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］
    −3H−イミダゾール−４−イル｝［５−（ジメトキシメ
    チル）−１−オキシピリジン−２−イル）メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テト
    ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］
    −3H−イミダゾール−４−イル｝（５−ホルミル−１−
    オキシピリジン−２−イル）メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テト
    ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］
    −3H−イミダゾール−４−イル｝［５−（ジメトキシメ
    チル）ピリジン−２−イル）メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テト
    ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］
    −3H−イミダゾール−４−イル｝［５−（ジエチルアミ
    ノ）メチル−１−オキシピリジン−２−イル）メタノー
    ン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テト
    ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］
    −3H−イミダゾール−４−イル｝［５−（（ジエチル）
    （オキシ）アミノ）メチル−１−オキシピリジン−２−
    イル）メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テト
    ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］
    −3H−イミダゾール−４−イル｝［５−（（ジエチルア
    ミノ）メチル）ピリジン−２−イル）メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テト
    ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］
    −3H−イミダゾール−４−イル｝｛５−［（（ジエチ
    ル）（オキシ）アミノ）メチル］ピリジン−２−イル）
    メタノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テト
    ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］
    −3H−イミダゾール−４−イル｝［６−（ジエチルアミ
    ノ）カルボニル−１−オキシピリジン−２−イル）メタ
    ノーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テト
    ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］
    −3H−イミダゾール−４−イル｝［６−（ヒドロキシイ
    ミノ）メチル−１−オキシピリジン−２−イル）メタノ
    ーン； ｛２−ブチル−５−クロロ−３−［（２′−（1H−テト
    ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］
    −3H−イミダゾール−４−イル｝［５−（ジメトキシメ
    チル）−６−メチル−１−オキシピリジン−２−イル）
    メタノーン；及び｛２−ブチル−５−クロロ−３−
    ［（２′−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
    −４−イル）メチル］−3H−イミダゾール−４−イル｝
    （５−ホルミル−６−メチル−１−オキシピリジン−２
    −イル）メタノーン。
  4. 【請求項４】（ａ）下記式（II）の化合物をアルキルリ
    チウムとを反応させて下記式（II′）の化合物を製造
    し、 （ｂ）式（II′）の化合物を下記式（III）の化合物と
    反応させて下記式（IV）の化合物を製造し、 （ｃ）式（IV）の化合物を酸化させて下記式（Ｖ）の化
    合物を製造し、 （ｄ）式（IV）または（Ｖ）の化合物を脱保護して式
    （VI）または（VII）の化合物をそれぞれ製造するこ
    と；および （ｅ）式（VI）または（VII）の化合物を転換させて下
    記式（Ｉ）の化合物を得ることを含む式（Ｉ）の化合物
    の製造方法。 前記式で、 ＪはBr、ClまたはＨであり； Ｋは−（CH2）nCH（OR1）２または−（CH2）nNR1R2（こ
    こで、R1およびR2は請求項１で定義した通りであり； P1はテトラゾールの保護基であり；および Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘおよびｎは請求項１で定義した通りであ
    る。
  5. 【請求項５】治療効果量の請求項１のイミダゾール化合
    物および薬剤学的に許容可能な担体または補助剤を含む
    抗高血圧剤用医薬組成物。
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