JP2009102361A - プロテインキナーゼの阻害剤として有用なピロロピリミジン - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明のピロロピリミジン化合物またはその薬学的に受容可能な塩及びその薬学的に受容可能な組成物は、プロテインキナーゼ、例えばJAKファミリー、ROCK及びPKAキナーゼの阻害剤として有効である。特定の実施形態においては、これらの化合物はJAK3プロテインキナーゼの阻害剤として有効である。
【選択図】なし
Description
本発明はJanusキナーゼ(JAK)の阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物及び種々の障害の治療において組成物を使用する方法を提供する。
Janusキナーゼ(JAK)はJAK1、JAK2、JAK3及びTYK2よりなるチロシンキナーゼのファミリーである。JAKはサイトカインシグナリングにおいて重要な役割を果たしている。キナーゼのJAKファミリーの下流の基質は、転写シグナル伝達活性化(signal transducer and activator of transcription(STAT))タンパク質を包含する。JAK/STATシグナリングはアレルギー、喘息、移植拒絶反応といった自己免疫疾患、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、並びに白血病やリンパ腫などの固形及び血液学的悪性疾患などの多くの異常な免疫反応の媒介において関与が示唆されている。JAK2もまた骨髄増殖性障害において関与が示唆されており、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴った骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群及び系統的肥満細胞症といったものが含まれる。
(項目1)
式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって
式中、
R 1 はH、−NO 2 、−CN、−OCF 3 、ハロゲン又はアミノ;又は必要に応じてJ R 基0〜10個で置換されたC 1−6 脂肪族、C 3−7 脂環式、C 1−6 アルコキシ又はC 1−4 ハロアルキルであり;
R 2 はH、−NO 2 、−CN、−OCF 3 、ハロゲン又はアミノ;又は必要に応じてJ R 基0〜10個で置換されたC 1−6 脂肪族、C 3−7 脂環式、C 1−6 アルコキシ又はC 1−4 ハロアルキルであり;
Z 1 は必要に応じてJ Z 基0〜10個で置換されたC 1−6 脂肪族又はC 3−10 脂環式;Z 1 とCとの間の結合が二重結合である場合は、Z 1 は=O、=NR又は=C(R) 2 であってもよく;
Z 2 はH又はハロゲン;又は必要に応じてJ Z 基0〜10個で置換されたC 1−10 ハロアルキル、C 1−4 ハロアルコキシ、Y、−(V n )−CN、−(V n )−NO 2 、−(V n )−OH、−(V n )−(C 1−6 脂肪族)、−(V n )−(C 3−12 複素環)、−(V n )−(C 6−10 アリール)、−(V n )−(5〜10員ヘテロアリール)又は−(V n )−(C 3−10 脂環式)であるか;又は、
Z 1 及びZ 2 はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環Qを形成し;
Z 3 はH又は必要に応じてJ Z 基0〜3個で置換されたC 1−6 アルキルであるか;又は、
Z 1 、Z 2 及びZ 3 はそれらが結合している前記炭素原子と一緒になってヘテロ原子0〜3個を有する6〜14員の飽和、部分飽和又は不飽和の二環式環を形成し;
Z 1 とCとの間の前記結合が三重結合である場合は、Z 2 は存在せず;
Z 1 とCとの間の前記結合が二重結合又は三重結合である場合は、Z 3 は存在せず;
Qは窒素、酸素又はイオウから選択されるヘテロ原子0〜3個を有する3〜8員の飽和又は部分飽和の単環式環であり、ここで前記Qは必要に応じて、そして独立して、Q 1 又はQ 2 に;又はQ 1 及びQ 2 の両方に縮合し;ここで前記Qは必要に応じてJ Q 基0〜4個で置換されており;
Q 1 は窒素、酸素又はイオウから選択されるヘテロ原子0〜3個を有する3〜8員の飽和、部分飽和又は不飽和の単環式環であり、ここで前記Q 1 基は必要に応じてJ Q 基0〜4個で置換されており;
Q 2 は窒素、酸素又はイオウから選択されるヘテロ原子0〜3個を有する3〜8員の飽和、部分飽和又は不飽和の単環式環であり、ここで前記Q 2 基は必要に応じてJ Q 基0〜4個で置換されており;
RはH、必要に応じて置換されたC 1−6 脂肪族、C 3−10 脂環式、C 6−10 アリール、5〜14員のヘテロアリール、又は5〜14員の複素環であるか;又は同じ置換基又は異なる置換基上の2つのR基は、各R基が結合している単数または複数の原子と一緒になって、窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜4個を有する必要に応じて置換された3〜14員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の単環式環、二環式環又は3環を形成し、ここで各Rは必要に応じてJ R 基0〜10個で置換されており;
不飽和の炭素原子上の各J Q 及びJ Z 置換基は独立して水素、−OCF 3 、C 1−6 ハロアルキル、N(R) 2 、OR、ハロゲン、Y、−(V n )−CN、−(V n )−NO 2 、−(V n )−OH、−(V n )−(C 1−6 脂肪族)、−(C 3−10 脂環式)−C(O)R、−(C 3−10 脂環式)−(C 3−12 複素環);−(V n )−(C 3−12 複素環)、−(V n )−(C 6−10 アリール)、−(V n )−(5〜10員ヘテロアリール)、−(V n )−(C 3−10 脂環式)から選択され;ここで各J Q 及びJ Z は必要に応じてJ R 基10個までで置換されており;
飽和炭素原子上の各J Q 及びJ Z 置換基は不飽和炭素に関して上記列挙したもの、及び、更には以下のもの、即ち、=O、=NN(R a ) 2 、=NNHC(O)R a 、=NNHCO 2 (C 1−4 アルキル)、=NNHSO 2 (C 1−4 アルキル)及び=NR a から選択され、ここで各J Q 及びJ Z は必要に応じてJ R 基10個までで置換されており;
窒素原子上の各J Q 及びJ Z 置換基は独立して水素、Y、−(V n )−CN、−(V n )−NO 2 、−(V n )−OH、−(V n )−(C 1−6 脂肪族)、−(C 3−10 脂環式)−C(O)R、−(C 3−10 脂環式)−(C 3−12 複素環)、−(V n )−(C 3−12 複素環)、−(V n )−(C 6−10 アリール)、−(V n )−(5〜10員ヘテロアリール)、−(V n )−(C 3−10 脂環式)から選択され;ここで前記同じ置換基又は異なる置換基上の2つのJ Z 基は、各J Z 基が結合している前記単数又は複数の原子と一緒になって、窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜4個を有する、必要に応じて置換された3〜14員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の単環式環、二環式環又は3環を必要に応じて形成することができ、ここで各J Q およびJ Z 基は必要に応じてJ R 基10個までで置換されており;
J R はハロゲン、−N(R b ) 2 、SR b 、OR b 、オキソ、C 1−4 ハロアルコキシ、C 1−4 ハロアルキル、L、−(L n )−(C 1−6 アルキル)、−(L n )−(C 3−12 複素環)、−(L n )−(C 6−10 アリール)、−(L n )−(5〜10員ヘテロアリール)、−(L n )−(C 3−10 脂環式)、−(L n )−NO 2 、−(L n )−CN、−(L n )−OH、−CO 2 R b 、−COR b 、−OC(O)R b 、−NC(O)R b から選択され;
LはC 1−10 アルキルであり、ここでメチレン単位3個までは−NR b −、−O−、−S−、−CO 2 −、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR b −、−C(=N−CN)、−NR b CO−、−NR b C(O)O−、−SO 2 NR b −、−NR b SO 2 −、−NR b C(O)NR−、−OC(O)NR b −、−NR b SO 2 NR b −、−SO−又は−SO 2 −で置き換えられており;
VはC 1−10 脂肪族であり、ここでメチレン単位3個まではG V により置き換えられており、ここでG V は−NR−、−O−、−S−、−CO 2 −、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRSO 2 NR−、−SO−又は−SO 2 −から選択され;
YはC 1−10 脂肪族であり、ここでメチレン単位3個まではG Y により置き換えられており、ここでG Y は−NR−、−O−、−S−、−CO 2 −、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRSO 2 NR−、−SO−又は−SO 2 −から選択され;
R a は水素又は必要に応じてJ R 基0〜3個で置換されたC 1−6 脂肪族であり;
R b は水素又は非置換のC 1−6 脂肪族であり;
nは0又は1であって;
ただし、
R 1 及びR 2 がHであり、そしてZ 2 及びZ 3 がHである場合は、Z 1 はメチルではなく;
R 1 がCH 3 であり、そしてR 2 がHである場合は、Z 1 、Z 2 及びZ 3 は全てが同時にHではなく;
R 1 及びR 2 がHであり、そしてZ 2 及びZ 3 がHである場合は、Z 1 は非置換のフェニル、4−ピリジル又は下記構造:
の1つではなく;
そして、
R 1 及びR 2 がHである場合は、Z 1 とZ 2 が一緒になって−C≡C−CH 2 CH 2 COOHとならない、化合物。
(項目2)
Z 1 、Z 2 及びZ 3 が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、下記式II:
の二環式環を形成し、
式中、
Q 3 は3〜8員の飽和、不飽和又は部分飽和の単環式環であり;
Q及びQ 3 は各々必要に応じて、そして独立してJ Q 基0〜4個で置換される、
項目1記載の化合物。
(項目3)
Q 3 がシクロプロピル基であり、そして、Q及びQ 3 が必要に応じて両方とも下記式III:
において示される通りJ Q 基0〜2個で置換されている、項目2記載の化合物。
(項目4)
Z 1 及びZ 2 が、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって、下記式IV:
の化合物を形成し、
式中、
Z 11 はC、N、O又はSから選択され;
Z 12 はC、N、O又はSから選択され;
Qは必要に応じてQ 1 又はQ 2 に縮合した3〜8員の飽和又は部分飽和の単環式環であり;
Q 1 及びQ 2 は各々独立して3〜8員の飽和、不飽和又は部分飽和の単環式環であり;
Q、Q 1 及びQ 2 は各々独立してO、N又はSから選択されたヘテロ原子3個までを含有し;
mは0〜4であり;そしてQ、Q 1 及びQ 2 に対して独立して選択され;そして、
Z 3 はHであるか;又はCとZ 11 の間の前記結合が二重結合である場合は、Z 3 は存在しない、
項目1記載の化合物。
(項目5)
Z 11 及びZ 12 が各々独立して炭素である、項目4記載の化合物。
(項目6)
QがC 3−7 単環式環であり、そしてQ 1 及びQ 2 が存在しない、項目4又は項目5記載の化合物。
(項目7)
Q及びQ 1 が一緒になって縮合した6〜14員の二環式環を形成し、そしてQ 2 が存在しない、項目4又は項目5記載の化合物。
(項目8)
Q、Q 1 及びQ 2 が一緒になって縮合した8〜20員の3環を形成する、項目4又は項目5記載の化合物。
(項目9)
Z 12 が炭素であり、そしてQ、Q 1 及び必要に応じてQ 2 の縮合環が下記式V:
で示されるとおりであり、
式中、Q、Q 1 及びQ 2 は各々独立して、そして必要に応じて、
c)O、N又はSから選択されたヘテロ原子0〜2個;及び、
d)J Q 置換基0〜4個;
を含有する、項目7又は項目8記載の化合物。
(項目10)
環Qと環Q 1 の間の縮合点における水素原子が下記式VI:
において示す通りシス立体配座にある、項目9記載の化合物。
(項目11)
C−Z 11 が単結合である、項目6〜10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
C=Z 11 が二重結合である、項目6〜10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
環Qがヘテロ原子2個を含有する、項目2〜12のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
環Qがヘテロ原子1個を含有する、項目2〜12のいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
環Qがヘテロ原子0個を含有する、項目2〜12のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
前記ヘテロ原子の各々が窒素又はイオウから独立して選択される、項目13記載の化合物。
(項目17)
両方のヘテロ原子が窒素である、項目13記載の化合物。
(項目18)
前記ヘテロ原子が窒素である、項目14記載の化合物。
(項目19)
前記イオウが必要に応じてオキソ基0、1又は2個で置換されている、項目13、14及び16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
Qが5〜7員の脂環式である、項目15記載の化合物。
(項目21)
Q 1 が6員のアリール又は5〜6員のヘテロアリール環である、項目7〜20のいずれか1項に記載の化合物。
(項目22)
Q 1 が5〜8員の脂環式環である、項目7〜20のいずれか1項に記載の化合物。
(項目23)
Q 1 が5〜8員の複素環である、項目7〜20のいずれか1項に記載の化合物。
(項目24)
Q又はQ−Q 1 が下記:
から選択され、
式中、
R 7 及びJ Q は各々独立して水素、Y、−(V n )−CN、−(V n )−NO 2 、−(V n )−OH、−(V n )−(C 1−6 脂肪族)、−(V n )−(C 3−12 複素環)、−(V n )−(C 6−10 アリール)、−(V n )−(5〜10員ヘテロアリール)、−(V n )−(C 3−10 脂環式)及び−(C 3−10 脂環式)−(C 3−12 複素環)から選択され;
各Q及びQ 1 、mは独立して0〜3であり;そして、
各R 7 及びJ Q は必要に応じて、そして独立してJ R 基0〜10個で置換されている、項目1記載の化合物。
(項目25)
mが0である、項目21〜24のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
mが1又は2である、項目21〜24のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
J Q がY、−(V 1 n )−CN、−(V 1 n )−NO 2 、−(V 1 n )−OH、−(V 1 n )−(C 1−6 脂肪族)、−(V 1 n )−(C 3−12 複素環)、−(V 1 n )−(C 6−10 アリール)、−(V 1 n )−(5〜10員ヘテロアリール)、−(V 1 n )−(C 3−10 脂環式)又は−(C 3−10 脂環式)−(C 3−12 複素環)であり;ここで、
V 1 は−G V −(X) p であり、ここでXはC 1−9 脂肪族であり、ここではメチレン単位2個までが−NR−、−O−、−S−、−CO 2 −、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRSO 2 NR−、−SO−又は−SO 2 −で置き換えられていて;
pは0又は1であり;
nは0又は1であり;
G V はC=O、C(=O)NR、S(O) 2 又はS(O)から選択され;そして、
前記J Q は必要に応じてJ R 基0〜10個で置換されている、項目25又は項目26記載の化合物。
(項目28)
XがC 1−4 脂肪族であり、そしてJ Q が必要に応じてJ R 基0〜3個で置換されている、項目27記載の化合物。
(項目29)
nが0である、項目27記載の化合物。
(項目30)
nが1である、項目27又は28記載の化合物。
(項目31)
pが0である、項目29又は30記載の化合物。
(項目32)
G V がC=Oである、項目27〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目33)
R 1 及びR 2 が各々独立してH、ハロゲン、C 1−4 アルキル又はC 1−4 アルコキシである、項目1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
(項目34)
R 1 及びR 2 が各々独立してHである、項目1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
(項目35)
R 7 が独立してY、−(V 1 n )−CN、−(V 1 n )−NO 2 、−(V 1 n )−OH、−(V n )−(C 1−6 脂肪族)、−(V 1 n )−(C 3−12 複素環)、−(V 1 n )−(C 6−10 アリール)、−(V 1 n )−(5〜10員ヘテロアリール)、−(V 1 n )−(C 3−10 脂環式)又は−(C 3−10 脂環式)−(C 3−12 複素環)から選択され;ここで、
V 1 は−G V −(X) p であり、ここでXはC 1−9 脂肪族であり、ここではメチレン単位2個までが−NR−、−O−、−S−、−CO 2 −、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)−、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRSO 2 NR−、−SO−又は−SO 2 −で置き換えられている;
pは0又は1であり;
nは0又は1であり;そして、
G V はC=O、C(=O)NR、S(O) 2 又はS(O)から選択される、項目24〜34のいずれか1項に記載の化合物。
(項目36)
下記式VII:
の化合物であって、
式中、Aは下記:
から選択される、化合物。
(項目37)
Z 1 及びZ 2 が連結して環を形成せず、そしてZ 3 はHであるか存在しない、項目1記載の化合物。
(項目38)
Z 1 がH又は必要に応じてJ Z 基0〜3個で置換されたC 1−6 脂肪族である、項目37記載の化合物。
(項目39)
Z 1 がHである、項目37記載の化合物。
(項目40)
C≡Z 1 が三重結合であり、そしてZ 2 及びZ 3 が存在しない、項目37記載の化合物。
(項目41)
C=Z 1 が二重結合であり、そしてZ 3 が存在しない、項目37記載の化合物。
(項目42)
Z 1 がOである、項目41記載の化合物。
(項目43)
Z 1 がCH 2 である、項目41記載の化合物。
(項目44)
Z 2 が必要に応じて置換されたY、−(V n )−(C 1−6 脂肪族)、−(V n )−(C 3−12 複素環)、−(V n )−(C 6−10 アリール)、−(V n )−(5〜10員ヘテロアリール)又は−(V n )−(C 3−10 脂環式)であり;ここでnが0である、項目37〜43のいずれか1項に記載の化合物。
(項目45)
Z 2 が複素環、脂環式、アリール又はヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された5〜7員の単環式環である、項目44記載の化合物。
(項目46)
Z 2 が複素環又は脂環式から選択される必要に応じて置換された5〜7員の完全又は部分飽和の単環式環である、項目45記載の化合物。
(項目47)
Z 2 が窒素原子0〜2個を有する、必要に応じて置換された6員の単環式環である、項目45又は46記載の化合物。
(項目48)
Z 2 がJ Z 基0〜3個で必要に応じて置換されたピペリジンである、項目47記載の化合物。
(項目49)
Z 2 が必要に応じて置換されたC 3−10 脂環式である、項目44記載の化合物。
(項目50)
Z 2 がビシクロオクタン環である、項目49記載の化合物。
(項目51)
J Z がハロゲン、CF 3 、必要に応じて置換されたC 1−4 ハロアルキル、−(V 1 n )−CN、−(V 1 n )−NO 2 、−(V 1 n )−OH、Y、−(V 1 n )−(C 3−12 複素環)、−(V 1 n )−(C 6−10 アリール)、−(V 1 n )−(5〜10員ヘテロアリール)、−(V 1 n )−(C 3−10 脂環式)又は−(C 3−10 脂環式)−(C 3−12 複素環)であり;ここで、
V 1 は−G V −(X) p であり、ここでXはC 1−9 脂肪族であり、ここではメチレン単位2個までが−NR−、−O−、−S−、−CO 2 −、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)−、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRSO 2 NR−、−SO−又は−SO 2 −で置き換えられており;
pは0又は1であり;そして
G V はC=O、C(=O)NR、S(O) 2 又はS(O)から選択される、項目37〜50のいずれか1項に記載の化合物。
(項目52)
XがC 1−2 アルキルであり、そしてG V がC=O、C(=O)NR、S(O) 2 又はS(O)から選択される、項目51記載の化合物。
(項目53)
J Z がハロゲン、CF 3 、CN、必要に応じて置換されたC 1−6 脂肪族、−(C 1−6 アルキル) n −R J 、C 1−4 ハロアルキル、−(C 1−6 アルキル) n −C(=O)R J 、−(C 1−6 アルキル) n −CON(R b )R J 、−(C 1−6 アルキル) n −N(R b )R J 、−(C 1−6 アルキル) n −OR J 、−(C 1−6 アルキル) n −OCON(R b )R J 、−(C 1−6 脂肪族) n −S(O)N(R b )R J 、−(C 1−6 脂肪族) n −S(O)R J 又は−(C 1−6 脂肪族) n −NHC(O)R J であり、ここでR J はC 1−6 脂肪族、C 3−12 複素環、C 6−10 アリール、5〜10員のへテロアリール又はC 3−10 脂環式であり;そして、nは0又は1である、項目51記載の化合物。
(項目54)
J Z がハロゲン、OR J 、N(R b ) 2 、CF 3 、CN、必要に応じて置換されたC 1−6 アルキル、−(C 1−6 アルキル) n −R J 、−C(=O)(C 1−6 アルキル)、−CON(R b )(C 1−6 アルキル)、−OCON(R b )(C 1−6 アルキル)、−S(O)N(R b )(C 1−6 アルキル)、−S(O)(C 1−6 アルキル)、−NHC(O)C 1−6 アルキル、−(C 1−6 アルキル)−CONH、−(C 1−6 アルキル)−N(R b ) 2 、−(C 1−6 アルキル)−OCON(R b )R J 、−(C 1−6 脂肪族)−S(O)N(R b )(C 6−10 アリール)、−N(R b )C(O)N(R b ) 2 又は−N(R b )C(O)R b である、項目53記載の化合物。
(項目55)
J Z がハロゲン、OR、N(R b ) 2 、CF 3 、CN、必要に応じて置換されたC 1−6 アルキル、−(C 1−6 アルキル) n −R J 、−C(=O)(C 1−6 アルキル)、CONH、−(C 1−6 アルキル)−CONH、−(C 1−6 アルキル)−N(R b ) 2 、−(C 1−6 アルキル)−OCON(R b )R、−(C 1−6 脂肪族)−S(O)N(R b )(C 6−10 アリール)、−N(R b )C(O)N(R b ) 2 又は−N(R b )C(O)R b である、項目54記載の化合物。
(項目56)
R J がC 1−6 脂肪族又はC 3−10 脂環式である、項目53〜55のいずれか1項に記載の化合物。
(項目57)
R J がC 6−10 アリール又は5〜10員のヘテロアリールである、項目53〜55のいずれか1項に記載の化合物。
(項目58)
nが1である、項目53〜55のいずれか1項に記載の化合物。
(項目59)
J Z が−C(=O)(C 1−6 アルキル)、−C(=O)CH 2 CN又はC 1−6 アルキルから選択される、項目55記載の化合物。
(項目60)
下記式VIII:
の化合物であって、
式中、Aは下記:
から選択される、化合物。
(項目61)
表3から選択される化合物。
(項目62)
項目1又は項目61の化合物の有効量及び薬学的に受容可能な担体、アジュバント又はビヒクルを含む組成物。
(項目63)
化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は、免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される治療薬を更に含む項目62記載の組成物。
(項目64)
前記治療薬が免疫調節剤又は免疫抑制剤である、項目61記載の組成物。
(項目65)
項目1記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を患者に投与することを含む、前記患者におけるJAK3キナーゼ活性を阻害する方法。
(項目66)
項目1記載の化合物又は前記化合物を含む組成物に生物学的試料を接触させることを含む、前記生物学的試料におけるJAK3キナーゼ活性を阻害する方法。
(項目67)
項目1記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を前記患者に投与する工程を含む、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害又は免疫学的に媒介された障害から選択される状態の疾患を治療する、又は、その重篤度を低下させる方法。
(項目68)
化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は、免疫不全障害を治療するための薬剤から選択されるさらなる治療薬を前記患者に投与するさらなる工程を含み、前記さらなる治療薬が治療される疾患に対して適切であり、そして前記さらなる治療薬が前記組成物と共に投与される、項目65記載の方法。
(項目69)
前記疾患又は障害がアレルギー性又はI型の過敏性反応、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、AIDS関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(AML、ルー・ゲーリック病)、多発性硬化症(MS)、統合失調症、心筋細胞肥大、再灌流/虚血、卒中、禿頭症、移植拒絶反応、移植片対宿主拒絶反応、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、及び、例えば白血病及びリンパ腫などの固形及び血液学的な悪性疾患である、項目65又は68記載の方法。
(項目70)
前記疾患又は障害が喘息である、項目69記載の方法。
(項目71)
前記疾患又は障害が移植拒絶反応である、項目69記載の方法。
(項目72)
項目1記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を患者に投与することを含む、前記患者におけるJAK2キナーゼ活性を阻害する方法。
(項目73)
項目1記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を生物学的試料に接触させることを含む、前記生物学的試料におけるJAK2キナーゼ活性を阻害する方法。
(項目74)
骨髄増殖性障害の治療又はその重篤度の低下を、それを必要とする患者において行う方法であって、項目1記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を前記患者に投与する工程を含む、上記方法。
(項目75)
前記骨髄増殖性障害が真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴った骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群又は系統的肥満細胞症である、項目74記載の方法。
(項目76)
化学療法剤又は抗増殖剤から選択されるさらなる治療薬を前記患者に投与する前記さらなる工程を含み、前記さらなる治療薬が前記治療される疾患に対して適切であり、そして前記さらなる治療薬が前記組成物と共に投与される、項目74又は75のいずれかに記載の方法。
(項目77)
項目1記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を患者に投与することを含む、前記患者におけるROCKキナーゼ活性を阻害する方法。
(項目78)
項目1記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を生物学的試料に接触させることを含む、前記生物学的試料におけるROCKキナーゼ活性を阻害する方法。
(項目79)
項目1記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を患者に投与する工程を含む、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、精神障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス疾患、又は、骨障害から選択される疾患状態又は障害を治療する、又は、その重篤度を低下させる方法。
(項目80)
化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、抗精神病剤、心臓血管疾患を治療するための薬剤、破壊性骨障害を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は、免疫不全障害を治療するための薬剤から選択されるさらなる治療薬を前記患者に投与するさらなる工程を含み、前記さらなる治療薬が前記治療される疾患に対して適切であり、そして前記さらなる治療薬は単一の投薬形式として前記組成物と共に、又は複数の投薬形式の部分として前記組成物とは別個に投与される、項目79記載の方法。
(項目81)
前記疾患、状態又は障害が高血圧、アンギナ、狭心症、脳血管収縮、アレルギー、喘息、末梢循環障害、早期陣痛、癌、勃起不全、アテローム性動脈硬化症、脳血管痙攣、冠攣縮性狭心症、網膜症、緑内障、炎症性障害、自己免疫障害、AIDS、骨粗鬆症、心筋肥大、虚血/再灌流誘導傷害、内皮機能不全、アルツハイマー病、良性の前立腺肥大、血管平滑筋細胞増殖、心筋肥大、悪性腫、内皮機能不全、クローン病、結腸炎、神経突起伸長、レイノー病又は良性の前立腺肥大である、項目79又は80のいずれかに記載の方法。
(項目82)
項目1記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を患者に投与することを含む、前記患者におけるPKAキナーゼ活性を阻害する方法。
(項目83)
項目1記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を生物学的試料に接触させることを含む、前記生物学的試料におけるPKAキナーゼ活性を阻害する方法。
(項目84)
増殖性障害の治療又はその重篤度の低下を、それを必要とする患者において行う方法であって、項目1記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を前記患者に投与する工程を含む、上記方法。
(項目85)
前記増殖性障害が癌である、項目84記載の方法。
(項目86)
化学療法剤又は抗増殖剤から選択されるさらなる治療薬を前記患者に投与するさらなる工程を含み、前記さらなる治療薬が前記治療される疾患に対して適切であり、そして前記さらなる治療薬が前記組成物と共に投与される、項目84又は85のいずれかに記載の方法。
発明の要旨
今回、本発明の化合物及びその薬学的に受容可能な組成物がプロテインキナーゼ、特にJAKファミリーキナーゼの阻害剤として有効であることがわかった。特定の実施形態においては、これらの化合物はJAK3プロテインキナーゼの阻害剤として有効である。これらの化合物は一般式I:
[式中、R1、R2、Z1、Z2及びZ3は後述する通り定義される]又は薬学的に受容可能なその塩を有する。
化合物及び定義
本発明の化合物は一般的に上記したものを包含し、そして本明細書に開示するクラス、サブクラス及び種により更に説明される。本明細書においては、特段の記載が無い限り以下の定義を適用する。本発明の目的のためには、化学元素は元素周期律表、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics,75th Edに従って識別する。更に又、有機化学の一般的原則は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell,University Science Books、Sausalito:1999及び「March’s Advanced Organic Chemistry”」、5th Ed.,:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001に記載されており、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
このことは同様に、任意の環系に縮合した多環系にも適用する(点線で示す)。例えば、図cにおいて、Xは環A及び環Bの両方に対する任意の置換基である。
しかしながら、多環系の二つの環が各々、各環の中心から描画した異なる置換基を有する場合は、特段の記載が無い限り、各置換基はそれが結合している環上の置換基を示すのみとする。例えば、図dにおいて、Yは環Aのみに対する任意の置換基であり、そしてXは環Bのみに対する任意の置換基である。
「脂肪族」又は「脂肪族基」という用語は、本明細書においては、完全に飽和しているか、又は不飽和単位1つ以上を含有する直鎖(即ち非分枝鎖)又は分枝鎖の、置換又は非置換の炭化水素基を意味する。特段の記載が無い限り、脂肪族基は脂肪族炭素原子1〜20個を含有する。一部の実施形態においては、脂肪族基は脂肪族炭素原子1〜10個を含有する。別の実施形態においては、脂肪族基は脂肪族炭素原子1〜8個を含有する。更に別の実施形態においては、脂肪族基は脂肪族炭素原子1〜6個を含有し、そしてまた別の実施形態においては、脂肪族基は脂肪族炭素原子1〜4個を含有する。適当な脂肪族基は限定しないが直鎖又は分枝鎖の、置換又は非置換の、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を包含する。脂肪族基の他の例はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル及びs−ブチルを包含する。
ROのこれらの2つの存在はそれらが結合している酸素原子と一緒になって下記:
の縮合6員酸素含有環を形成するもの、を包含する。当然ながら、RO(又はR+、又は本明細書において同様に定義される他のいずれかの変数)の2つの独立した存在が各変数が結合している原子と一緒になる場合には種々の他の環を形成することもでき、そして、上記した詳細な例は限定的なものではない。
[式中、
R1はH、−NO2、−CN、−OCF3、ハロゲン又はアミノ;又は必要に応じてJR基0〜10個で置換されたC1−6脂肪族、C3−7脂環式、C1−6アルコキシ又はC1−4ハロアルキルであり;
R2はH、−NO2、−CN、−OCF3、ハロゲン又はアミノ;又は必要に応じてJR基0〜10個で置換されたC1−6脂肪族、C3−7脂環式、C1−6アルコキシ又はC1−4ハロアルキルであり;
Z1は必要に応じてJZ基0〜10個で置換されたC1−6脂肪族又はC3−10脂環式;Z1とCとの間の結合が二重結合である場合は、Z1は=O、=NR又は=C(R)2であってもよく;
Z2はH又はハロゲン;又はJZ基0〜10個で置換されたC1−10ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、Y、−(Vn)−CN、−(Vn)−NO2、−(Vn)−OH、−(Vn)−(C1−6脂肪族)、−(Vn)−(C3−12複素環)、−(Vn)−(C6−10アリール)、−(Vn)−(5〜10員ヘテロアリール)又は−(Vn)−(C3−10脂環式)であるか;又は、
Z1及びZ2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環Qを形成し;
Z3はH又はJZ基0〜3個で置換されたC1−6アルキルであるか;又は、
Z1、Z2及びZ3はそれらが結合している炭素原子と一緒になってヘテロ原子0〜3個を有する6〜14員の飽和、部分飽和又は不飽和の二環式環を形成し;
Z1とCとの間の結合が三重結合である場合は、Z2は存在せず;そして、
Z1とCとの間の結合が二重結合又は三重結合である場合は、Z3は存在せず;
Qは窒素、酸素又はイオウから選択されるヘテロ原子0〜3個を有する3〜8員の飽和又は部分飽和の単環式環であり、ここで前記Qは必要に応じて、そして独立して、Q1又はQ2に;又はQ1及びQ2の両方に縮合し;ここで前記Qは必要に応じてJQ基0〜4個で置換されており;
Q1は窒素、酸素又はイオウから選択されるヘテロ原子0〜3個を有する3〜8員の飽和、部分飽和又は不飽和の単環式環であり、ここで前記Q1基は必要に応じてJQ基0〜4個で置換されており;
Q2は窒素、酸素又はイオウから選択されるヘテロ原子0〜3個を有する3〜8員の飽和、部分飽和又は不飽和の単環式環であり、ここで前記Q2基は必要に応じてJQ基0〜4個で置換されており;
RはH、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族、C3−10脂環式、C6−10アリール、5−14員のヘテロアリール、又は5〜14員の複素環であるか;又は同じ置換基又は異なる置換基上の2つのR基は、各R基が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜4個を有する必要に応じて置換された3〜14員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の単環式環、二環式環又は3環を形成し、ここで各Rは必要に応じてJR基0〜10個で置換されており;
不飽和の炭素原子上の各JQ及びJZ置換基は独立して水素、−OCF3、C1−6ハロアルキル、N(R)2、OR、ハロゲン、Y、−(Vn)−CN、−(Vn)−NO2、−(Vn)−OH、−(Vn)−(C1−6脂肪族)、−(C3−10脂環式)−C(O)R、−(C3−10脂環式)−(C3−12複素環);−(Vn)−(C3−12複素環)、−(Vn)−(C6−10アリール)、−(Vn)−(5〜10員ヘテロアリール)又は−(Vn)−(C3−10脂環式)であり;ここで各JQ及びJZは必要に応じて各JR基10個までで置換されており;
飽和炭素原子上の各JQ及びJZ置換基は不飽和炭素に関して上記列挙したもの、及び、更には以下のもの、即ち、=O、=NN(Ra)2、=NNHC(O)Ra、=NNHCO2(C1−4アルキル)、=NNHSO2(C1−4アルキル)及び=NRaから選択され、ここで各JQ及びJZは必要に応じて各JR基10個までで置換されており;
窒素原子上の各JQ及びJZ置換基は独立して水素、Y、−(Vn)−CN、−(Vn)−NO2、−(Vn)−OH、−(Vn)−(C1−6脂肪族)、−(C3−10脂環式)−C(O)R、−(C3−10脂環式)−(C3−12複素環)、−(Vn)−(C3−12複素環)、−(Vn)−(C6−10アリール)、−(Vn)−(5〜10員ヘテロアリール)又は−(Vn)−(C3−10脂環式)から選択され;ここで同じ置換基又は異なる置換基上の2つのJZ基は、各JZ基が結合している原子と一緒になって、必要に応じて、窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜4個を有する必要に応じて置換された3〜14員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の単環式環、二環式環又は3環を形成することができ、ここで各JQおよびJZ基は必要に応じてJR基0〜10個で置換されており;
JRはハロゲン、−N(Rb)2、SRb、ORb、オキソ、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、L、−(Ln)−(C1−6アルキル)、−(Ln)−(C3−12複素環)、−(Ln)−(C6−10アリール)、−(Ln)−(5〜10員ヘテロアリール)又は−(Ln)−(C3−10脂環式)、−(Ln)−NO2、−(Ln)−CN、−(Ln)−OH、−CO2Rb、−CORb、−OC(O)Rb、−NC(O)Rbから選択され;
LはC1−10アルキルであり、ここでメチレン単位3個までは−NRb−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NRb−、−C(=N−CN)−、−NRbCO−、−NRbC(O)O−、−SO2NRb−、−NRbSO2−、−NRbC(O)NR−、−OC(O)NRb−、−NRbSO2NRb−、−SO−又は−SO2−で置き換えられており;
VはC1−10脂肪族であり、ここでメチレン単位3個まではGVにより置き換えられており、ここでGVは−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)−、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SO2NR−、−NRSO2−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRSO2NR−、−SO−又は−SO2−から選択され;
YはC1−10脂肪族であり、ここでメチレン単位3個まではGYにより置き換えられており、ここでGYは−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)−、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SO2NR−、−NRSO2−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRSO2NR−、−SO−又は−SO2−から選択され;
Raは水素又は必要に応じてJR基0〜3個で置換されたC1−6脂肪族であり;
Rbは水素又は非置換のC1−6脂肪族であり;
nは0又は1であるが;
ただし、
R1及びR2がHであり、そしてZ2及びZ3がHである場合は、Z1はメチルではなく;
R1がCH3であり、そしてR2がHである場合は、Z1、Z2及びZ3は全てがHではなく;
R1及びR2がHであり、そしてZ2及びZ3がHである場合は、Z1は非置換のフェニル、4−ピリジル又は下記構造:
の1つではなく;
そして、
R1及びR2がHである場合は、Z1とZ2が一緒になって−C≡C−CH2CH2COOHとならない]の化合物又は薬学的に受容可能なその塩に関する。
[式中、
Q3は3〜8員の飽和、不飽和又は部分飽和の単環式環であり;
Q及びQ3は各々必要に応じて、そして独立してJQ基0〜4個で置換される]に示される二環式環を形成する。
に示す通り、JQ基0〜2個で必要に応じて置換されたシクロプロピル基である。
[式中、
Z11はC、N、O又はSから選択され;
Z12はC、N、O又はSから選択され;
Qは必要に応じてQ1又はQ2に縮合した3〜8員の飽和又は部分飽和の単環式環であり;
Q1及びQ2は各々独立して3〜8員の飽和、不飽和又は部分飽和の単環式環であり;
Q、Q1及びQ2は各々独立してO、N又はSから選択されたヘテロ原子3個までを含有し;
mは0〜4であり;そしてQ、Q1及びQ2に対して独立して選択され;そして、
Z3はHであるか;又はCとZ11の間の結合が二重結合である場合は、Z3は存在しない]に示す単環式環、二環式環又は3環を形成する。
[式中、Q、Q1及びQ2は各々独立して、そして必要に応じて、
a)O、N又はSから選択されたヘテロ原子0〜2個;及び、
b)JQ置換基0〜4個;
を含有する]で示される。
において示す通りシス立体配座にある。
[式中、R7及びJQは各々独立して水素、Y、−(Vn)−CN、−(Vn)−NO2、−(Vn)−OH、−(Vn)−(C1−6脂肪族)、−(Vn)−(C3−12複素環)、−(Vn)−(C6−10アリール)、−(Vn)−(5〜10員ヘテロアリール)、−(Vn)−(C3−10脂環式)及び−(C3−10脂環式)−(C3−12複素環)から選択され;
各Q及びQ1、mは独立して0〜3であり;そして、
各R7及びJQは必要に応じて、そして独立してJR基0〜10個で置換されている]から選択されるもので示される。
V1は−GV−(X)pであり、ここでXはメチレン単位2個までが−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)−、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SO2NR−、−NRSO2−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRSO2NR−、−SO−又は−SO2−で置き換えられているC1−9脂肪族であり;
pは0又は1であり;
nは0又は1であり;
GVはC=O、C(=O)NR、S(O)2又はS(O)から選択され;そして、
前記JQは必要に応じてJR基0〜10個で置換されている。
V1は−GV−(X)pであり、ここでXはメチレン単位2個までが−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)−、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SO2NR−、−NRSO2−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRSO2NR−、−SO−又は−SO2−で置き換えられているC1−9脂肪族であり;
pは0又は1であり;
nは0又は1であり;そして、
GVはC=O、C(=O)NR、S(O)2又はS(O)から選択される。
式中、Aは下記:
から選択される。
V1は−GV−(X)pであり、ここでXはメチレン単位2個までが−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)−、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SO2NR−、−NRSO2−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRSO2NR−、−SO−又は−SO2−で置き換えられているC1−9脂肪族であり;
pは0又は1であり;そして
GVはC=O、C(=O)NR、S(O)2又はS(O)から選択される。
式中、Aは下記:
から選択される。
一般的合成方法:
本発明の化合物は、一般的に、類似の化合物に関する当該分野で知られた方法により、又は、以下の実施例に記載する方法により、製造してよい。一般的に、実施例1は官能性付与されたキノキサリンの製造のための幾つかの方法を示す。
Ts−Cl:p−トルエンスルホニルクロリド(トシルクロリド)
DMF:ジメチルホルムアミド
Tf:トリフレート
LiHMDS:リチウムヘキサメチルジシラジド
dppf:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Ac:アセチル
DME:1,2−ジメトキシエタン
atm:雰囲気
EDCI:塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
LiHMDS:リチウムヘキサメチルジシラザン
THF:テトラヒドロフラン
HEPES:4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
Glu:グルタメート
Tyr:チロシン
ATP:アデノシントリホスフェート
Ph:フェニル
Me:メチル
BSA:ウシ血清アルブミン
DTT:ジチオスレイトール。
条件:(a)Ts−Cl、K2CO3、DMF;(b)Tf2O、ルチジン又はLiHMDS、PhNTf2−78℃〜r.t.;(c)ビスピナコラトボラン、Pd(dppf)2Cl2、KOAc次いで水;(d)Pd(PPh3)4、KOAc、ジオキサン又はDME、100〜180℃;(f)LiOH又はNaOMe;(g)Pd−C、H2atm、
スキーム1は本発明の化合物の製造のための代表的スキームである。市販の化合物1はT.W.Greene&P.G.M Wutz,”Protective Groups in Organic Synthesis”,3rd Edition,John Wiley&Sons,Inc.(1999)に記載の通り、適当な保護基(例えばトシル)により保護することにより化合物2を形成できる。ボロン酸/エステル(5)はComins,D.L.;Dehghani,A.Tetrahedron Lett.1992,33,6299−6302;McMurry,J.E.;Scott,W.J.Tetrahedron Lett.,1983,24,979;Stang,P.J.;Fisk,P.J.Synthesis,1980,283;Stang,P.J.;Fisk,P.J.Synthesis,1979,438;Takagi,J.;Takahashi,K.;Ishiyama,T.;Miyaura,N.J.Am.Chem.Soc.,2002,124,8001及びその参考文献に記載の通り、相当するビニルハライド(4b)又はビニルトリフレート(4a)から製造できる。KOAc又はNa2CO3のような適切な塩基の存在下のN保護ハライド(例えばクロリド)(2)及びボロン酸(3)のPd媒介交差カップリングによりA.Suzuki,H.C.Brown”Organic Synthesis Via Boranes;Volume 3:Suzuki Coupling”Aldrich Chemical Company:Milwaukee,Wi.,2003及びその参考文献に記載の通り(6)型の化合物が得られる。次に塩基性条件下の脱保護(例えばLiOH(aq)又はNaOMe)により(7)が得られる。H2雰囲気下のPd−Cによる水素化により(8)が得られる。Reiser,Oliver”Cyclopropanation and other reactions of palladium−carbene(and carbyne)complexes” Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis(2002),1 1561−1577に記載の通り(7)をシクロプロパン化することにより、(9)が得られる。
条件:(a)i:HCl−HNMeOMe、EDCI、DIEA;ii.MeMgBr;(b)LiHMDS、PhNTf2、THF、−78℃;(c)ビスピナコラトボラン、Pd(dppf)2Cl2、KOAc次いで水;(d)Pd(PPh3)4、KOAc、ジオキサン又はDME、100〜180℃;(e)i:LiOH又はNaOMe、ii:HCl;(f)R’COCl、R’OCOCl又はR’NCO;DIEA又はR’OOH;EDCI;及びDIEA/ここでR’COCl、R’OCOCl及びR’NCOは適当な酸クロリド、オキサリルクロリド及びイソシアネートを指し、これらは市販品を使用するか市販の原料から製造できる。
スキームIIIは本発明の化合物を製造するための別の方法を示す。アリールの臭化物又はヨウ化物を、Sonogashiraカップリング条件下(Sonogashira,Kenkichi.”Palladium−catalyzed alkynylation”Editor(s):Negishi,Ei−ichi. Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis(2002),1:493−529. Publisher:John Wiley&Sons,Inc.,Hoboken,N.J.)にパラジウム、塩基及びCuIの存在下置換末端アルキンとカップリングさせることにより記載した生成物を形成できる。H−≡−R’は適当な末端アルキンを指し、これは市販品を使用するか市販の原料から製造できる。
使用、製剤及び投与
上記した通り、本発明はプロテインキナーゼ、例えばJAKファミリー、ROCK及びPKAキナーゼ、特にJAK2及びJAK3キナーゼの阻害剤である化合物を提供し、そしてこれにより、本発明の化合物は疾患、障害及び状態、例えば限定しないが、免疫不全障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、増殖性障害、免疫学的に媒介された疾患、呼吸障害の治療のために有用である。従って、本発明の別の特徴において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここで、これらの組成物は本明細書に記載した化合物のいずれかを含み、そして必要に応じて薬学的に受容可能な担体、アジュバント又はビヒクルを含む。特定の実施形態においては、これらの組成物は必要に応じて1つ以上のさらなるな治療薬を含む。
4−クロロ−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
DMF(5.0mL)中の物質1(307mg、2.00ミリモル)、トシルクロリド(418mg、2.20ミリモル)及び新しく粉砕したK2CO3(1.1g、8.0ミリモル)のスラリーを2時間室温で攪拌した。混合物を水とEtOAcとの間に分配し、有機層を塩水(2回)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して白色固体として標題化合物(583mg、1.89ミリモル、95%収率)を得た。
4−シクロペンテニル−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
ジオキサン(0.6mL)中の4−クロロ−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(62mg、0.20ミリモル)、シクロペンテンボロン酸(27mg、0.24ミリモル)、KOAc(78mg、0.80ミリモル)及びPd(PPh3)4(11mg、0.010ミリモル)の混合物を密封試験管中、150℃(MW、600s)に加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜50%EtOAc−ヘキサン、勾配溶離)に付し、白色固体として標題化合物(55mg、0.16ミリモル、81%収率)を得た。
4−シクロペンテニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(化合物1)
メタノール(0.5mL)中の4−シクロペンテニル−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(55mg、0.16ミリモル)の混合物をNaOMe(0.5N,0.25mL)で処理し、25分間60℃に加熱し、反応混合物を希釈し、TFAでクエンチングし、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付し、白色固体として標題化合物(19mg)を得た。
LC−MS Rtt=1.57分、(M+H+)186.00
1HNMR(500MHz,CDCl3)9.30(br s,1H),8.86(s,1H),7.33(dd,1H),6.98(dd,1H)6.79(dd,1H),3.06(m,2H),2.70(m,2H),2.13(q,2H)。
4−シクロペンテニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(化合物3)
EtOAc(1mL)中の4−シクロペンテニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(11mg、0.060ミリモル)及びPd−C(炭素上10%、22mg)の混合物を5時間、水素雰囲気下(バルーン)で攪拌した。混合物を濾過し濃縮して白色固体として標題化合物(10mg)を得た。
LC−MS Rtt=1.37分、(M+H+)188.10
1HNMR(500MHz,CDCl3)9.00(br s,1H),8.80(s,1H),7.24(隠れたdd,1H),6.63(dd,1H),3.56(q,2H),2.13(m,2H),2.05(m,2H),1.92(m,2H),1.75(m,2H)。
4−(1−フェニルビニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(化合物8)
LC−MS Rtt=2分、(M+H+)221
1HNMR 500MHz;DMSO−d6:12.6(br m,1H),8.85(s,1)、7.53(m,1H),7.4(m,5H)、6.03(m,3H)。
4−(4−フルオロスチリル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(化合物5)LC−MS Rtt=2分、(M+H+)239
1HNMR:500MHz;DMSO−d6:13.8(br m,1H),8.93(s,1)、8.14(d,1H),7.92(dd,2H),7.83(m,1H),7.71(d,1H),7,35(dd,2H),7.27(m,1H)。
4−(4−クロロスチリル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(化合物6)
LC−MS Rtt=2.3分、(M+H+)255
1HNMR:500MHz;DMSO−d6:12.7(br m,1H),8.90(s,1)、8.10(d,1H),7.90(d,2H),7.79(m,2H),7.54(d,2H),7.22(m,1H)。
4−(4−(トリフルオロメチル)スチリル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(化合物7)
LC−MS Rtt=2.7分、(M+H+)289
1HNMR:500MHz;DMSO−d6:12.5(br m,1H),8.88(s,1)、8.15(d,1H),8.07(d,2H),7.90(d,1H),7.85(d,2H),7.75(m,1H),7.45(m,1H),7.17(m,1H)。
4−スチリル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(化合物4)
LC−MS Rtt=2分、(M+H+)221
1HNMR:500MHz;DMSO−d6:12.8(br m,1H),8.93(s,1)、8.14(d,2H),7.85(d,2H),7.83(m,1H),7.75(d,1H),7.51(d,2H),7.47(m,1H),7.28(m,1H)。
工程1:化合物A(1−(t−ブトキシカルボニル)−3−ピペリジンカルボン酸)(4.60g、20.0ミリモル)をCH2Cl240ml中に懸濁した。EDCI(4.60g、24.0ミリモル)、ついでN,O−ジメチルアミン(HCl)(2.34g、24.0ミリモル)及び触媒量のDMAPを添加した。得られた混合物を一夜室温で攪拌した。全揮発物を減圧下に除去した。残留物をNaHCO3飽和水溶液及びEtOAcに溶解した。層を分離させ、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。更に精製することなく物質をそのまま使用した。収量:4.7g、約86%。HNMR(500MHz,CDCl3)3.73(s,3H)、3.18(s,3H)、2.87−2.81(m,4H)、1.94(s,H),1.73−1.65(m,4H)、1.49−1.46(m,9H)。
(a)トリ−n−ブチル(1−エトキシビニル)スズ、Pd(PPh3)2Cl2、トルエン、90℃(b)6NHCl、MeOH、THF(c)HBr、HOAc(d)HNR1R2Et3N(e)NaOR又はHOR、Et3N(f)LiOH又はNaOMe
4−ヨード−7−(トルエン−4−スルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン:4−クロロ−7−(トルエン−4−スルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1に記載)[5g、16.2ミリモル]を0℃の冷却47%安定化ヨウ化水素酸100mLに少量ずつ添加し、冷却状態で1時間攪拌し;次に温度を周囲温度に戻し、更に5時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、固体を吸引濾過により単離し、更に水を用いて固体を洗浄した。粗製の固体をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で2回洗浄し、塩水処理し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に除去し、ヘキサン/MTBEの2:1混合物で磨砕し、白色物質5.7g(88%)を得た。1HNMR:500Mhz、CDCL3中、δ8.61(s,1H),8.06(d,2H J=8.5Hz),7.75(d,1HJ=4.1Hz),7.32(d,2H J=8.5Hz),6.45(d,1H J=4.1Hz),2.4(s,3H)。
工程a:4−(1−エトキシ−ビニル)−7−(トルエン−4−スルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン:4−ヨード−7−(トルエン−4−スルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(前述)[10g、25ミリモル]をパラジウム(II)ビストリフェニルホスフィンジクロリド[2.0g、2.85ミリモル]と共に乾燥トルエン200mLに溶解/懸濁した。混合物を約5分間窒素ガスでパージした後、混合物を窒素ガス雰囲気下にオイルバス中で90℃に加熱した。乾燥トルエン100mL中のトリ−n−ブチル(1−エトキシビニル)スズ[12.66mL、13.54g、37.5ミリモル]を2時間かけてゆっくり滴下した。添加終了後、混合物を更に6時間窒素下に加熱した。反応混合物を周囲温度にまで冷却し、残量が元の5分の1となるまで溶媒を減圧下に除去した。このスラリーに石油エーテル160mLを添加し、混合物を1時間攪拌し、固体を吸引濾過により単離し、石油エーテルで洗浄した。湿潤した固体をアセトニトリル中のスラリーとし、1時間攪拌し、固体を吸引濾過により再単離し、風乾した。得られた淡黄色の固体7.2g、収率82%を更に処理することなく使用した。1HNMR:500Mhz、CDCL3中、δ8.9(s,1H),8.07(d,2H,J=8.5Hz),7.7(d,1H,J=4.1Hz),7.28(d,2H,J=8.5Hz),7.04(d,1H,J=4.1Hz),5.7(d,1H,J=2Hz),4.58(d,1H,J=2Hz),4.0(4重線,2H),2.4(s,3H),1.5(t,3H)。
工程b:1−[7−(トルエン−4−スルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]エタノン:4−(1−エトキシ−ビニル)−7−(トルエン−4−スルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン[7.25g、21.12ミリモル]をメタノール及びTHF各50mLに溶解し、周囲温度で4時間10mLの6N HClと共に攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和溶液との間に分配した。有機性画分を塩水処理し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。粗製の物質をMTBE及び石油エーテル(1:4)の混合物で数時間磨砕し、固体を最終的に吸引濾過により単離し、風乾した。89%収率に相当する5.95gの淡黄色物質は更に精製することなく使用した。1HNMR:500Mhz、CDCL3中、δ9.0(s,1H),8.08(d,2H,J=8.4Hz),7.87(d,,1H,J=4.1Hz),7.3(m,3H),2.8(s,3H),2.4(s,3H)。
工程c:2−ブロモ−1−[7−(トルエン−4−スルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−エタノン:1−[7−(トルエン−4−スルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]エタノン[5.95g、18.88ミリモル]を氷酢酸90mL及び酢酸中30%臭化水素[7.53mL、10.197g、37.76ミリモル]に溶解/懸濁した。この攪拌混合物に周囲温度で氷酢酸10mL中の臭素[0.970mL、3.02g、18.88ミリモル]を1.0時間かけて滴下した。反応混合物を更に4.0時間周囲温度で攪拌し、その間、黄色の沈殿が形成した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和溶液の間に分配した。有機相を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。粗製の固体を一夜MTBEで磨砕/攪拌し、固体を吸引濾過により単離し、風乾して収率56.6%で淡黄色固体4.2gを得た。1HNMR:500Mhz、CDCL3中、δ9.1(s,1H),8.09(d,2H,J=8.5Hz),7.93(d,1H,J=4.0Hz),7.33(d,2H,J=8.5Hz).7.29(d,1H,J=4.0Hz),4.83(s,2H),2.4(s,3H)。
(a)アルキル亜鉛ハライド、THF、室温〜100℃(b)LiOH/THF又はNaOMe/MeOH
(a)アルキル亜鉛ハライド、THF、室温〜80℃(b)NaOMe/MeOH
工程a,b:4−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン:無水THF(0.5mL)中のN−トシル−4−クロロデアザプリン(40mg、0.13ミリモル)の溶液に適切なアルキル亜鉛ハライド(例えばオキソ−2−ノルボルニル亜鉛ブロミド[0.40mL、0.5M])を添加し、混合物を一夜室温で攪拌した。次に混合物を更に1.5時間80℃に加熱し、室温に冷却した。反応混合物を1.5時間50℃のMeOH中のNaOMe(200uL,0.5M)で処理した後に後処理した。ロシェル塩を添加し、混合物をEtOAcで反復して抽出した。有機層を濾過し、濃縮した。粗製の残存物をHPCLで精製することにより化合物26を得た。LC−MS:RT=1.86,(M+H)=214.2;1HNMR(DMSO)12.42(m,2H),8.78(s,1H),8.74(s,1H),7.62(brs,2H),6.82(s,1H),6.77(s,1H),3.76(m,1H),3.31(s,1H),2.75(m,1H),2.46(m,1H),2.37(m,2H),2.14(m,2H),1.90(m,1H),1.72(m,1H),1.67(d,2H),1.59(m,2H),1.55−1.42(複雑なm,3H),1.33(m,2H),1.23(m,1H),1.17(d,1H),0.99(m,1H)。
実施例11:JAK3阻害試験
化合物がJAKを阻害する能力を以下に示す試験を用いてスクリーニングした。反応は100mM HEPES(pH7.4)、1mM DTT、10mM MgCl2、25mM NaCl及び0.01%BSAを含有するキナーゼ緩衝液中で実施した。
JAK−2酵素を使用し、最終ポリ(Glu)4Tyr濃度を15μMとし、そして最終ATP濃度を12μMとした以外は実施例11において前記した通りである。
化合物がROCKI(AA6−553)活性を阻害する能力を標準的な共役酵素系を用いてスクリーニングした(Foxら、Protein Sci.7:2249,1998)。100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、2mM DTT及び1.5%DMSOを含有する溶液中で反応を実施した。試験における最終基質濃度は45μM ATP(Sigma Chemicals,St Louis,Mo.)及び200μMペプチド(American Peptide,Sunnyvale,Calif.)とした。反応は30℃において45nM ROCKIで実施した。共役酵素系の成分の終濃度は2.5mMホスホエノールピルベート、350μM NADH、30μg/mlピルベートキナーゼ及び10μg/mlラクテートデヒドロゲナーゼとした。
化合物がPKAを阻害する能力を標準的な共役酵素系を用いてスクリーニングした(Foxら、Protein Sci.1998,7,2249)。100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT及び3%DMSOを含有する溶液中で試験を実施した。試験における最終基質濃度は50μM ATP(Sigma Chemicals)及び80μMペプチド(Kemptide,American Peptide,Sunnyvale,CA)とした。試験は30℃において18nM PKAで実施した。共役酵素系の成分の終濃度は2.5mMホスホエノールピルベート、300μM NADH、30μg/mlピルベートキナーゼ及び10μg/mlラクテートデヒドロゲナーゼとした。
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