CN1022836C - 制备2β-取代-甲基青霉素衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备分子为(I)的2β-取代一甲基青霉素化合物的方法，式中-NY是一个含有2到4个作为环结构中的杂原子的氮原子的可选择取代的杂环基，而R1为青霉素羧基保护基，该方法包括使分子式为(III)的一种氮杂环丁烷酮二硫醚化合物(式中R1的定义如上所述，R呈取代的或未取代的杂环基与一种分子式为(IV)

Description

本发明涉及一种新颖的制备2β-取代-甲基青霉素衍生物的方法，更具体地说是涉及向2β-甲基中引入一个含氮杂环基，以制备2β-取代-甲基青霉素衍生物的方法。
由本发明的方法所生产的2β-取代-甲基青霉素衍生物用下式表示
Figure 891025219_IMG10
（Ⅰ）
式中
Figure 891025219_IMG11
是一个可任意选择地被取代的杂环基，其中含有2到4个氮原子作为在环结构中杂原子，而R1是青霉素羧基保护基。
式（Ⅰ）的化合物作为制备具有有效的青霉素酶抑制活性并可用下式（Ⅱ）表示的2β-取代-甲基青霉素1，1-二氧化物的中间物是有用的，
（Ⅱ）
式中
Figure 891025219_IMG13
如上面所定义，而R2是氢原子或是在人体内容易发生代谢变化或易于在体内被水解以生成游离羧基的青霉素羧基保护基。
那些其中
Figure 891025219_IMG14
是可任意选择地被取代的1，2，3-三唑-1-基的式（Ⅱ）化合物，是已知的化合物且制取这些化合物的方法已在U.S.4，529，592、U.S.4，562，073、U.S.4，668，514和J.Med.Chem.，Vol.30，1469（1987）中公开，所公开的方法按下面的方式进行。
Figure 891025219_IMG15
在上述的式中，R是一个被取代的或未被取代的杂环基，R1和R2如上面所定义，R3和R4是各种取代基，如上述美国专利介绍的，而X是一个卤原子。
在上述反应示意图中，在步骤A，氮杂环丁烷酮二硫醚化合物（Ⅲ）转化为2β-卤代甲基青霉素化合物（1），后者在步骤B转化为叠氮化物（2）。然后该叠氮化物（2）在步骤C被氧化生成叠氮化物1，1-二氧化物（3），后者在步骤D再与能和化合物（3）反应的乙炔衍生物进行反应，生成含有被取代的或未被取代的1，2，3-三唑-1-基的化合物（4）。
然而，上述制备1，2，3-三唑-1-基化合物（4）的方法，仅对向青霉素衍生物的2β-甲基引入被取代的或未被取代的1，2，3-三唑-1-基有用，而对引入各种其他类型的杂环基团是无用的。而且，上述制法还存在需要许多反应步骤和所要求的产物的产率低的缺点。另外，上述制法固定地生成2β-卤代甲基青霉素化合物（1）这种中间体，该组份是不稳定的，而且需要进行麻烦的操作，此外还需要使用有爆炸危险的叠氮化物和乙炔衍生物，因而出于安全的考虑，其用量要少。所以上述现有技术的制法在商业上是不可取的。
本发明的一个目的是提供一种商业上可取的方法，该方法能向青霉素化合物的2β-甲基引入多种杂环基而反应步骤并不多，且不需使用危险的反应物。
本发明提供了一种制备如下式所表示的2β-取代-甲基青霉素衍生物的方法，
Figure 891025219_IMG16
（Ⅰ）
式中
Figure 891025219_IMG17
是一个在环上含有2个到4个氮原子作为环结构中杂原子并可任意选择地被取代的杂环基，而R1是青霉素羧基的保护基，该方法包括使如下式（Ⅲ）的一种氮杂环丁烷酮二醇醚化合物
Figure 891025219_IMG18
（Ⅲ）
（其中R1是定义如上所述，R是取代的或未取代的杂环基），
与一种下式（Ⅳ）的含氮杂环化合物
Figure 891025219_IMG19
（Ⅳ）
（其中 的定义如上所述）
在一种金属化合物存在下进行反应。
我们对氮杂环丁烷酮衍生物与含氮杂环化合物的反应，进行了充 分地研究，其结果是，我们发现了可以把不同类型的杂环基有选择地引入到青霉素衍生物的2β-甲基中去的一种通用的方法。本发明就是基于此而完成的。
本发明的制法仅需一步来制取式（Ⅰ）的化合物，此化合物又能容易地被氧化，因而能以高产率生成上述式（Ⅱ）的β-青霉素酶抑制剂。本发明的制法能以简单的方法实施，不需使用危险的反应物，因而在商业上是优越的。
R1所代表的青霉素保护基，包括了在青霉素合成中惯用的那些熟知的羧基保护基，其例子在未审查的日本公开特许公报昭49-81380号和由H.E.Flynn编辑，在1972年由Acadamic Press出版的“Cepehalosporins and penicillins，Chemistry and Biology”中作了描述。R1基的优选例子是甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、1，1-二甲基丙基、1-环丙基甲基、2-氰基-1，1-二甲基乙基，溴代苯甲酰甲基、对-硝基苯甲酰甲基、二甲氨基甲基、甲硫基甲基、苯硫基甲基、琥珀酰亚氨基甲基、三氯乙基、三溴乙基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、二（对-甲氧基苯基）甲基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基、三甲基乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基乙基、三甲基乙酰氧基丙基、苯甲酰氧基甲基、苯甲酰氧基乙基、苄基羰氧基甲基、环己基羰氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、苄氧基甲基、3-2-苯并〔C〕呋喃酮基）、巴豆酸内酯-4-基、四氢吡喃基、二甲基氯代甲硅烷基、三氯甲硅烷基、吡啶-1-氧化物-2-甲基、喹啉-1-氧化物-2-甲基等等。
R所代表的杂环基是一个被取代的或未被取代的5元或6元杂环基，该杂环基在环结构中含有1到4个氮原子，此外它还可再含有一个氧原子或硫原子作为环结构中的杂原子，而且氧原子或硫原子可任选地与苯环稠合在一起。5元或6元杂环基的例子包括吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻三唑基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、三唑基、四唑基等等。这些杂环基可选择地带有1至3个取代基。这些取代基包括C1-C4的烷基（例如甲基、乙基、丙基和丁基），C1-C4的烷氧基（例如甲氧基、乙氧基，丙氧基和丁氧基），卤原子（例如氟、氯和溴），硝基、芳基（例如苯基、甲苯基和二甲苯基），芳烷基（例如苄基、苯乙基和三苯甲基）由R所代表的杂环基的优选例子是苯并噻唑-2-基、2-喹啉基、2-吡啶基、3-吡啶基、1，3-噻唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4，5-噻三唑-2-基、1，3-噁唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4，5-噁三唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、1-甲基四唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、4-甲基-噻唑-2-基等等。它们之中最好的是苯并噻唑-2-基。
含有2个到4个氮原子作为环结构中的杂原子并由
Figure 891025219_IMG21
所代表的可任选地被取代的杂环基例子是仅含2-4个氮原子作为环结构中杂原子的被取代的或未被取代的单环的或双环的杂环基，例如吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、苯并三唑基、 苯并吡唑基、苯并咪唑基等等。其优选的例子是吡唑-1-基、咪唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-4-基、四唑-1-基、四唑-2-基、苯并三唑-1-基、苯并吡唑-1-基、苯并咪唑-1-基等等。这些杂环基可选择地带有1到3个取代基，后者包括C1-C6的直链或支链烷基（例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基及己基）;C1-C6的直链或支链烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基）;C2-C6的酰基（例如乙酰基、丙酰基和丁酰基）;氨基甲酰基;C1-C6的烷基取代的氨基甲酰基（例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、戊基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基和叔丁基氨基甲酰基）;卤原子（例如氟、氯、溴和碘）;羟基;三氟甲基;硝基;氨基;甲酰基;C1-C6烷氧基-C1-C6烷基（例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基和丁氧基乙基）;C2-C7烷氧基羰基（例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基和己氧基羰基）;C3-C7链烯氧基羰基（例如1-丙烯氧基羰基和1-丁烯氧基羰基）;苄氧基羰基（它们可选择地在苯环带有1-3个取代基，后者选自包括C1-C6的烷基，卤原子如氟、氯或溴，以及硝基这一取代基组，例如苄氧基羰基、邻-硝基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、间-硝基苄氧基羰基、对-氯苄氧基羰基、间-氯苄氧基羰基、邻-氟苄氧基羰基、对-溴苄氧基羰基、邻-甲基苄氧基羰基、对-乙基苄氧基羰基、间-丙基苄氧基羰基、4-硝基-2-乙 基苄氧基羰基、2，4-二硝基苄氧基羰基、2，4，6-三硝基苄氧基羰基、2，4-二甲基苄氧基羰基和2，4，6-三乙基苄氧基羰基）;苯基（它们可选择地在苯环上带有1-3个取代基，后者选自包括C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基和包括氟、氯或溴的囟原子这一取代基组，例如苯基、甲苯基、二甲苯基、2-乙基苯基、4-乙基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2，4-二氯苯基、4-氟苯基和4-溴苯基）;由1-3个苯基所取代的C1-C6的烷基（如苄基、苯乙基、二苯甲基和三苯甲基）;C1-C6的烷硫基（例如甲硫基、乙硫基、丙硫基和异丙硫基）;C1-C6的烷基亚磺酰基（例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基和异丙基亚磺酰基）;C1-C6的烷基磺酰基（例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基和异丙基磺酰基）等等。
在本发明的制法中用作原料的式（Ⅲ）的化合物是已知的并已在例如U.S.4，518，533，未审查的日本公开特许公报昭60-243064和特开昭62-242660中作过描述，而且能够用上述公报中披露过的方法来制取。
在本发明的方法中，有用的金属化合物包括重金属例如银、铈、铜、铅、汞、铊等等的各种盐类或氧化物，优选的重金属盐的例子是有机羧酸，特别是C2-C4脂肪酸例如醋酸的重金属盐，包括醋酸铜、醋酸铅、醋酸银、醋酸汞（Ⅰ）、醋酸汞（Ⅱ）、醋酸铈等等。这些重金属的碳酸盐也是可用的，例如碳酸银、碳酸铜等等。这些重金属的氧化物的优越例子是氧化汞、氧化铜、氧化铅、氧化银等等。在金属化合物的存在下进行反应这一点是重要的。如果不使用金属化 合物，则不能得到所需要的式（Ⅰ）的化合物。
本发明的制法通常如下进行，在金属化合物存在下在适当溶剂中，式（Ⅲ）的氮杂环丁烷酮二硫醚化合物与式（Ⅳ）的含氮杂环化合物发生反应。式（Ⅳ）的含氮杂环化合物的用量，对于每摩尔式（Ⅲ）的氮杂环丁烷酮二硫醚化合物，使用约2至20摩尔（优选的是约5到约10摩尔）。金属化合物的用量，对于每摩尔的式（Ⅲ）的氮杂环丁烷酮二硫醚化合物使用约1.5到5摩尔（优选的是约2到3摩尔）。所用的溶剂不特别受限制，因为他不相反地影响反应，它包括例如有机溶剂，如乙腈、硝基甲烷、甲基乙基酮或其它同类的溶剂，以及这种有机溶剂与水的混合物。反应通常在约20到约100℃的温度进行（优选的是约50到70℃）。反应压力是不严格的。反应最好在大气压下进行。反应最好在惰性气体如氩气、氮气等等的气氛下进行。反应一直进行至原料消耗掉，通常在约0.5到24小时内完成。反应完成之后，可将所需要的式（Ⅰ）的化合物分离出来，并用惯用的方法如重结晶，柱色层等等方法进行提纯。
用本发明的制备方法所制得的式（Ⅰ）的化合物作为合成分子式（Ⅱ）的β-青霉素酶抑制剂的中间体是有用的，由式（Ⅰ）的化合物可以制备式（Ⅱ）的β-青霉素酶抑制剂，例如通过式（Ⅰ）化合物的氧化反应。该氧化反应通常在溶剂中进行，使用惯用的氧化剂，如高锰酸、高锰酸钾、高碘酸、过乙酸、三氟过乙酸、过苯甲酸、间-氯过苯甲酸、过氧化氢或其它同类的氧化剂。氧化剂可以过量使用，但用量最好是对于每摩尔式（Ⅰ）的化合物使用约1到5摩尔。溶剂可使用任意的不影响氧化反应的溶剂，这包括 二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、吡啶、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲酸、二甲基甲酰胺、醋酸乙酯、水等等。反应温度不受特别的限制，但通常是大约0到约60℃。
如果需要，可将如此得到的式（Ⅱ）的化合物进行通常使羧基保护基转变为在人体内容易发生代谢变化的羧基保护基的反应，或将此化合物进行使羧基保护基变为游离酸的形式的通常的脱酯反应。这些反应已在例如Hans    Bundgaard编辑，1985，Elsevier    Science    Publishers′B.V.（Biological    Division）出版的“Design    of    Prodrugs”第3-6页中作了描述。
参考下面的实施例将对本发明的方法作更详尽的描述。下面的对比实施例阐述了所需要的式（Ⅰ）化合物变为式（Ⅱ）的β-青霉素酶抑制剂的氧化反应。
实施例1
2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉烷-3α-羧酸-对-甲氧基苄酯的制备
向195毫克的3-甲基-2-｛2-氧代-4-（苯并噻唑-2-基）二硫代氮杂环丁烷-1-基｝-3-丁烯酸-对-甲氧基苄酯中加入210毫克醋酸汞（Ⅰ）（含量为97%），282毫克1H-1，2，3-三唑和3毫升乙腈，将该混合物在氩气气氛中于浴温为70℃下加热搅拌6小时。再反应混合物放置直至冷却，在硅藻土过滤器上过滤，随后用二氯甲烷洗涤过滤器。用碳酸氢钠水溶液洗涤所得到的滤液。分离出的有机层用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸去溶剂。用硅胶柱色层法对所得到的残留物进行提纯（洗脱液∶苯-醋酸 乙酯＝4∶1），得到114.8毫克油状的2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉烷-3α-羧酸-对-甲氧基苄酯。产率：74%
红外吸收光谱（纯净）
γ最大（cm-1）＝1775、1735
核磁共振谱（CDCl3）
δ（ppm）＝
1.34（3H，S）、3.03、3.53（2H，AB-X、J＝16Hz、J＝2Hz、J＝4Hz）、3.78（3H，S）、4.58（2H，S）、4.74（1H，S）。5.09（2H，S）、5.39（1H，dd，J＝4.2Hz）、6.83（2H，d，J＝8Hz）、7.26（2H，d，J＝8Hz）、7.68（2H，m）。
实施例2
2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉烷-3α-羧酸-对-甲氧基苄酯的制备
向176毫克3-甲基-2-｛2-氧代-4-（吡啶-2-基）二硫代氮杂环丁烷-1-基｝-3-丁烯酸-对-甲氧基苄酯中加入219毫克的醋酸汞（Ⅰ）（含量97%），282毫克1H-1，2，3-三唑和2毫升乙腈，该混合物在氩气气氛中于浴温70℃下加热搅拌6小时。将反应混合物放置直至冷却，在硅藻土过滤器上过滤，随后用二氯甲烷洗涤过滤器。用碳酸氢钠水溶液洗涤所得到的滤液。分离出的有机层用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸去溶剂。用硅胶柱色层法对所得到的残留物进行提纯（洗脱液∶苯-醋酸乙酯＝ 4∶1），得到78.6毫克油状的2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉烷-3α-羧酸-对-甲氧基苄酯。产率：56%
所得产物的红外吸收光谱（纯净）和核磁共振谱（CDCl3）用与测定实施例1的产物的相同方法进行。
实施例3～15
用列于下面表1中的式（Ⅲ）的原料和式（Ⅳ）的反应物，按照实施例1的一般方法，制取式（Ⅰ）的产物，并列于表1中。
表1表示所获得的产率。下面的表2表示所得产物的光谱数据。
实施例16～18
在70℃的温度下，在表3所列的不同的溶剂中，按照实施例1中的一般方法进行反应，以制取实施例1的产品。
表3列出了所获得的产率。
在表1至表3中，所用的缩略词具有下述意义：
BT：苯并噻唑-2-基
P：2-吡啶基
BO：苯并噁唑-2-基
MT：1-甲基-四唑-5-基
MTD：5-甲基-1，3，4-硫代二唑-2-基
PMB：对-甲氧基苄基
PNB：对-硝基苄基
Bh：二苯甲基
PM：2-嘧啶基
Me：甲基
Figure 891025219_IMG23
Figure 891025219_IMG24
Figure 891025219_IMG25
Figure 891025219_IMG26
Figure 891025219_IMG27
Figure 891025219_IMG28
Figure 891025219_IMG29
Figure 891025219_IMG31
Figure 891025219_IMG32
Figure 891025219_IMG33
Figure 891025219_IMG35
参考实施例1
2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉烷-3α-羧酸-对-甲氧基苄酯-1，1-二氧化物的制备
将980毫克2α-甲基-2β-（1，2，3-三唑-1-基）甲基青霉烷-3α-羧酸-对-甲氧基苄酯溶解于6毫升丙酮和2毫升水的混合物中，并向此溶液中加入3毫升醋酸。然后，在冰冷却及搅拌下，加入814毫克高锰酸钾，并在室温下将此混合物搅拌3小时。加入30%过氧化氢后，直至反应混合物变为无色时，用50毫升二氯甲烷将混合物进行萃取。将二氯甲烷层蒸发掉，并将残留物用硅胶柱色层法进行处理，（洗脱剂∶氯仿-丙酮＝19∶1），得到976毫克泡沫状的本标题的化合物。产率：92%
红外吸收光谱（KBr）
γ最大（cm-1）＝1800、1972、1760
核磁共振谱（CDCl3）
δ（ppm）＝
1.20（3H，S）、3.50-3.55（2H，m）、3.82（3H，S）、4.55（1H，S）、4.59-4.66（1H，m）、5.03（2H，S）、5.21（2（2H，S）、6.92（2H，d，J＝8.8Hz）、7.36（2H，d，J＝8.8Hz）、7.72（1H，d，J＝1.1Hz）、7.76（1H，d，J＝1.1Hz）

Claims (5)

1、一种制备以下式表示的2β-取代的甲基青霉素衍生物的方法：
Figure 891025219_IMG4
(Ⅰ)
式中：
Figure 891025219_IMG5
是吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、苯并三唑基、苯并吡唑基或苯并咪唑基，上述各基团可以具有1至3个选自下列的取代基组：C1-C6直链或支链烷基，C1-C6直链或支链烷氧基，C2-C6酰基，氨基甲酰基，C1-C6烷基取代的氨基甲酰基，卤素原子，羟基，三氟甲基，硝基，氨基，甲酰基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，C2-C7烷氧羰基，C3-C7链烯氧基羰基，在其苯环上可任意选择地具有1-3个取代基的苄氧羰基该取代基选自C1-C6烷基、卤素原子、和硝基，可任意选择地具有1-3个取代基的苯基该取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素原子，被1-3个苯基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基和C1-C6烷基磺酰基；R1是青霉素羧基保护基该保护基选自乙基、丙基、丁基、叔丁基、1，1-二甲基丙基、1-环丙基甲基、2-氰基-1，1-二甲基乙基、溴代苯甲酰甲基、对硝基苯甲酰甲基、二甲基氨基甲基、甲基硫甲基、苯硫甲基、琥珀酰亚胺基甲基、三氯乙基、三溴乙基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、苄基、二苯基甲基、三苯甲基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、二(对甲氧基苯基)甲基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基、新戊酰氧基甲基、新戊酰氧基乙基、新戊酰氧基丙基、苯甲酰氧基甲基、苯甲酰氧基乙基、苄羰氧基甲基、环已羰氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、苄氧基甲基、3(2-苯并[C]呋喃酮基)、巴豆酸内酯-4-基、四氢吡喃基、二甲基氯甲硅烷基、三氯甲硅烷基、吡啶-1-氧化物-2-甲基和喹啉-1-氧化物-2-甲基，
该方法包括将一种式(Ⅲ)的氮杂环丁酮二硫化物
Figure 891025219_IMG6
(Ⅲ)
式中：
R1的定义如上所述，R是5-或6-元的杂环基团，该杂环基团含有1至4个氮原子并可进一步含有一个氧原子或硫原子作为在环结构中的杂原子，该杂环还可与苯环并合并可具有1至3个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素原子、硝基、苯基、甲苯基、二甲苯基、苄基、苯乙基和三苯甲基的取代基，
与下式的含氮杂环化合物在一种金属化合物的存在下和在一种适当的溶剂中进行反应，
Figure 891025219_IMG7
(Ⅳ)
式中
Figure 891025219_IMG8
的定义如以上所述
该金属化合物是银、汞、铈、铜、铅或铊的氧化物、或它们的一种有机羧酸盐或碳酸盐，其中金属化合物的用量为每摩尔式(Ⅲ)化合物用1.5至5摩尔金属化合物，其中式(Ⅳ)化合物的用量则约为每摩尔式(Ⅲ)化合物用约2至20摩尔式(Ⅳ)化合物，而且其中反应是在约20至100℃的温度时进行。
2、一种如权利要求1所限定的制备方法，其中
Figure 891025219_IMG9
是吡唑-1-基、咪唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-4-基、四唑-1-基、四唑-2-基、苯并三唑-1-基、苯并吡唑-1-基、苯并咪唑-1-基，上述各基团可以具有1至3个选自下述各基团的取代基：C1-C6的直链烷基或支链烷基，C1-C6直链或支链烷氧基，C2-C6酰基，氨基甲酰基，C1-C6烷基取代的氨基甲酰基，卤素原子，羟基，三氟甲基，硝基，氨基，甲酰基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，C2-C7烷氧羰基，C3-C7链烯氧基羰基，苄氧基羰基该基团可任意选择地在苯环上含有1-3个取代基这些取代基选自C1-C6的烷基基团、卤素原子和硝基，苯基在该苯环上可任意选择地含有1-3个取代基这些取代基选自C1-C6烷基的基团、C1-C6烷氧基的基团、和卤素原子，被1-3个苯基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷硫代基，C1-C6烷基亚磺酰基和C1-C6烷基磺酰基。
3、一种如权利要求1所限定的方法，其中R是苯并噻唑-2-基、2-喹啉基、2-吡啶基、3-吡啶基、1，3-噻唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4，5-噻三唑-2-基、1，3-噁唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4，5-噁三唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、1-甲基四唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基或4-甲基噻唑-2-基。
4、一种如权利要求1所限定的制备方法，其中，金属化合物是银、汞、或铈的醋酸盐、碳酸盐或氧化物。
5、一种如权利要求1所限定的制备方法，其中，金属化合物是氧化汞、醋酸汞或醋酸铈。
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