JPH01226885A - ベンゾジオキソール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は利尿作用、電解質排泄促進作用及び尿酸排泄促
進作用を有し、医薬化合物として有用なベンゾジオキソ
ール誘導体に関する。

（従来技術） 利尿剤は主として腎尿細管に作用し、水分や電解質の再
吸収を抑制し、それらの排泄を促進させる薬剤である。

このような利尿剤としてはクロロサイアザイド、ヒドロ
クロロサイアザイドの如きサイアザイド系利尿剤、フロ
セミド、エタクリン酸の如きループ利尿剤等が知られて
いる。しかしながら、従来用いられてきた利尿剤は一般
に高尿酸血症を合併しやすく、この過剰な尿酸が体内の
組織中に沈着することによって間質性腎炎や痛風等の疾
邑を招来することが少なくなかった。そのため水分や電
解質の排泄を促進すると共に、尿酸の排泄をも促進する
利尿剤の開発が望まれていた。

一方、特開昭５７−１８３７８６号には５−ベンゾイル
−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−カル
ボン酸の如きベンゾジオキソール誘導体が、また特開昭
５９−８９６７６号には５−メチル−６−ニコチノイル
−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸及び５
−ブロモ−６−ベンゾイル−１，３−ベンゾジオキソー
ル−２−カルボン酸の如きベンゾジオキソール誘導体が
開示されており、これらベンゾジオキソール誘導体が利
尿剤として有用であることも示されている。

（発明の目的） 本発明は、利尿剤として既知化合物よりも一層優れた新
規ベンゾジオキソール誘導体を提供しようとするもので
ある。

（発明の構成及び効果） 本発明は次の一般式（１）で示されるベンゾジオキ−ル
誘導体及びその塩に関する。

ＣＩ　　　　ＣＩ （但し、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ２は水素
原子又は低級アルキル基を表す。） 本発明のベンゾジオキソール誘導体（１）及びその塩は
いずれも新規化合物であるとともに、優れた利尿作用、
電解質排泄促進作用及び尿酸排泄促進作用を有する。例
えば、−夜絶食させたラットに生理食塩液を経口投与し
、その１時間後に検体のカルボキシメチルセルロース懸
濁液を経口投与（投与量：　１００ｑ／ｋｇ）　Ｉ、て
利尿作用及び尿酸排泄促進作用を調べたところ、本発明
の目的化合物である４、５−ジクロロ−６−ニコチノイ
ル−１，３−ベンゾジオキソ〜ルー２−カルボン酸、４
，５−ジクロロ−６−（ピリジン−４−カルボニルｌ−
１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸等を投与
した群は検体非投与群に比べて２倍以上の尿量増加及び
１．３倍以上の尿酸排泄量増加を示した。

本発明のベンゾジオキール誘導体（１）の具体例として
は、−最大（１）において、Ｒ１が水素原子又はフン素
原子、塩素原子、臭素原子の如きハロゲン原子であり、
Ｒ２が水素原子又はアルキル（Ｃ１−４）基である化合
物があげられる。これらのうち好ましい化合物は、−ａ
式（１）において、Ｒ１が水素原子又は臭素原子であり
、Ｒ２が水素原子又はエチル基である化合物である。

本発明によれば、目的化合物（１）は例えば、（Ａ）−
最大 （但し、Ｒ１は前記と同一意味を有する。）で示される
１、２−ベンゼンジオール化合物と一般式 ％式％） （但し、Ｙは反応性残基を表し、Ｒ２は前記と同一意味
を有する。） で示される酢酸化合物とを反応させるか、或いは（Ｂ）
−最大 （但し、Ｒ’及びＲ２は前記と同一意味を有する。）で
示されるベンゾジオキソール化合物を酸化することによ
り製することができる。

更に、目的化合物（１）のうち−最大 （但し、Ｒ１は前記と同一意味を有する。）で示される
カルボン酸化合物は （Ｃ）−最大 （但し、Ｒ３は低級アルキル基を表し、Ｒ１は前記と同
一意味を有する。） で示されるエステル化合物を加水分解することによって
も製することができる。

以下、上記反応を詳細に説明する。

（Ａ）法 ■、２−ベンゼンジオール化合物（ＩＩ）と酢酸化合物
（１）との反応は脱酸剤の存在下で実施することができ
る。酢酸化合物（ＩＩＩ）としては、Ｙで示される反応
性残基が例えばハロゲン原子又はトシルオキシ基、メタ
ンスルホニルオキシ基等である化合物を好適に用いるこ
とができる。脱酸剤としては慣用の脱酸剤、例えば水酸
化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ
金属、アルカリ金属低級アルコキシド、トリ低級アルキ
ルアミン等を好適にあげることができる。本反応は適当
な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、アセトン、低
級アルカノール等）中室温〜加熱下に実施するのが好ま
しい。

（Ｂ）法 化合物（ＴＶ）の酸化反応は酸化剤の存在下に実施する
ことができる。酸化剤としては、例えば二酸化マンガン
、無水クロム酸、過マンガン酸カリウム等の如き金属酸
化剤、ピリジニウムジクロメート、無水酢酸−ジメチル
スルホキシド、クロラニル、２，３−ジクロロ−５，６
−ジシアツベンゾキノン、四酸化二窒素等をいずれも好
適に用いることができる。　本反応は適当な溶媒（例え
ばアセトン１、メチレンクロリド、クロロホルム等）中
冷却〜加熱下に実施することができる。

（Ｃ）法 エステル化合物（１−ｂ）の加水分解は酸又は塩基で処
理することにより実施することができる。酸としては、
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸を好適にあげる
ことができ、また塩基としては、例えば水酸化アルカリ
金属、水酸化アルカリ土類金属等を好適にあげることが
できる。本反応は適当な溶媒（例えば、水、低級アルカ
ノール等）中室温〜加熱下に実施するのが好ましい。

本発明の目的化合物（１）は遊離の形でも又その塩の形
のいずれでも医薬用途に用いることができる。医薬用途
に用いる場合、塩は薬理的に許容しうる塩であるのが好
ましく、このような塩としては、塩基又は酸との塩、例
えばナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、
カルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩の如き鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸
塩の如き有機酸塩等を好適にあげることができる。

目的化合物（１）又はその塩は経口的にも非経口的にも
投与することができ、又経口もしくは非経口投与に適し
た賦形剤と混合した医薬製剤として用いることができる
。これら医薬製剤は錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤の
如き固形製剤であってもよく、また溶液、懸濁液、乳液
の如き液体製剤であってもよい。更に、非経口的に投与
する場合には、例えば注射剤等として用いることができ
る。

本発明のベンゾジオキソール誘導体（１）及びその塩は
優れた利尿作用、電解質排泄促進作用及び尿酸排泄促進
作用を併せもつという特徴を有するため、うっ血性心不
全、種々の浮腫（例えば、肝臓性、腎炎性、心臓性、妊
娠性、リンパ性又は薬物性浮腫等）、肺水腫、腹水症、
胸膜浸出、間質性腎炎、痛風或いは高尿酸血症等の疾患
の治療・予防に使用することができる。

本発明の目的化合物（１）又はその薬理的に許容しうる
塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び
疾患の種類によっても異なるが、通常１日当たり０．１
〜３００■／ｋｇ、とりわけ０．３〜１００■／ｋｇで
あるのが好ましい。

なお、本発明の原料化合物（ＩＩ）は例えば、−最大 （但し、Ｒ４は低級アルキル基を表し、Ｒ１は前記と同
一意味を有する。） で示される化合物を常法により脱アルキル化して製する
ことができ、また化合物（ＩＶ）は−最大（但し、Ｒ２
は前記と同一意味・を有する。）で示される化合物と一
般式 （但し、Ｒ１は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物とをアルキルアルカリ金属又はアルカリ金属アル
キルアミドの存在下反応させるか、或いは一般式 （但し、Ｒ１は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物と酢酸化合物（Ｉ［［）とを反応させることによ
り製することができる。

実施例１ （１）　α−（２−ピリジル）−２，３−ジクロロ−４
，５−ジメトキシベンジルアルコール４゜８４ｇの塩化
メチレン１００ｍ１溶液に二酸化マンガン１４ｇを加え
室温で攪拌後、ろ過しクロロホルムで洗浄する。ろ液と
洗液を合わせ、溶媒を留去し、イソプロピルエーテルで
結晶化することにより、（２−ピリジル）−（２，３−
ジクロロ−４，５−ジメトキンフェニル）−メタノン４
．４６ｇを得る。　収率：９３χ ｍ、ｐ、　１５０〜１５１．５℃ （２）　本島４．２９ｇと４７％臭化水素酸４０ｍ１と
の混合物を３時間還流後、減圧下に溶媒を留去する。固
体残香に１０％水酸化ナトリウム水を加えて溶解し、水
冷上酢酸でｐＨ３〜４とした後酢酸エチルで抽出する。

抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒を留
去する。残香をイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥す
ることにより、（２−ピリジル）−（２，３−ジクロロ
−４゜５−ジヒドロキシフェニル）−メタノン３．６０
ｇを得る。　収率：９２χ 踵、ｐ、　２０４〜２０５℃　（分解）ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）　３３７０．１６７０　ｃｔａ　−’（３）　本島
３．４０ｇ及びジブロモ酢酸エチルエステル６．４９ｇ
のジメチルホルムアミド４０１１Ｉｌ溶液に粉末炭酸カ
リウム３．６５ｇを加え８０〜９０℃で２時間攪拌する
。冷後、混合物を氷水に注入し、酢酸エチルで抽出する
。抽出液を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残香
をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒、ｎ−へキサン
／酢酸エチル）で精製することにより、４，５−ジクロ
ロ−６−（ピリジン−２−カルボニル）−１゜３−ベン
ゾジオキソール−２−カルボン酸エチルエステル２．０
ｇを得る。

着、ｐ、　１３５．５〜１３７℃ ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　３６８（Ｍ　”　＋１）ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）　　１７６０．１６８０　ｃｎ＋−’実施例
２〜４ （１）　対応原料化合物を実施例１−　（１）と同様に
処理することにより、下記第１表記載の化合物を得る。

第　　１　　表 （２）　上記（１）の生成物を実施例１−（２）と同様
に処理することにより、下記第２表記載の化合物を得る
。

第　　　２　　　表 （３）　上記（２）の生成物を実施例１−（３）と同様
に処理することにより、下記第３表記載化合物を得る。

第　　　３　　　表 実施例５ ４．５−ジクロロ−６−（ピリジン−２−カルボニル）
−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸エチル
エステル１．８ｇのエタノール２０ａ＋１溶液に水酸化
ナトリウム１ｇの水１０ｍ１溶液を加え室温で２時間攪
拌する。混合物を減圧下に濃縮してエタノールを留去し
、残金を水冷下１０％塩酸でｐＨ２〜３とする。混合物
に食塩を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で
洗浄、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残金をイソプロ
ピルエーテルで結晶化しろ取することにより、４゜５−
ジクロロ−６−（ピリジン−２−カルボニル）−１，３
−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸１．４３ｇを得
る。　収率：８６χ ｍ、ｐ、　２２４．５〜２２５．５℃　（分解）ＩＲ（
Ｎｕｊｏｌ）　２４００．１９００．１７４０．１６９
０ＭＳ（ｍ／ｅ）：　３０４（Ｍ　”　−ＣＩ）実施例
６〜８ 実施例２〜４の生成物を実施例５と同様に処理すること
により、下記第４表記載化合物を得る。

第　　　４　　　表 参考例１ （１）３．４−ジクロロ−１，２−ベンゼンジオール１
０４ｇ、炭酸カリウム２４０ｇ、ヨウ化メチル３５４ｇ
及びアセトン２１の懸濁液を還流後、ろ過、アセトンで
洗浄する。ろ液と洗液とを合わせ溶媒を留去し、残香に
水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥
後溶媒を留去し、残香を減圧蒸留することにより、１．
２−ジクロロ−３，４−ジメトキシベンゼン１１０．５
ｇを得る。　ｂ、凱１０３−１０５℃（２ｍｍ１ｇ）（
２）　本島１２２．６ｇの塩化メチレン溶液にジクロロ
メトキシメタン１０５．２ｇを加え−５０〜−６０℃で
四塩化チタンを滴下し室温で攪拌する。混合物を水に注
加後、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出する
。分取液と抽出液とを合わせ、水洗、乾燥後溶媒を留去
し、ｎ−ヘキサンで洗浄することにより、２．３−ジク
ロロ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド１０６ｇを
得る。　ｍ、ｐ、　１２０〜１２３　℃（３）　２−ブ
ロモピリジン３．７９ｇのテトラヒドロフラン溶液にア
ルゴンガス気流下−６０℃で１．６Ｍｎ−ブチルリチウ
ムのｎ−ヘキサン溶液１６ｍ１を滴下し、攪拌後２．３
−ジクロロ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド４．
７０ｇのテトラヒドロフラン？容液を一６０℃〜−５０
℃で滴下し、反応液を室温まで戻しながら攪拌する。

混合物を氷水中に注加後溶媒を留去し、酢酸エチルで抽
出、水洗、乾燥後溶媒を留去し、イソプロピルエーテル
で結晶化することにより、α−（２−ピリジル）−２，
３−ジクロロ−４，５−ジメトキシベンジルアルコール
４．９８ｇをｆ５）る。

＠、ｐ、　１１０．５〜１１２℃ 対応原料化合物を上記と同様に処理することにより、α
−（３−ピリジル）−２，３−ジクロロ−４，５−ジメ
トキシヘンシルアルコールを得る。

ｍ、ｐ、　９７〜９９℃ 参考例２ ジイソプロピルアミン１．２１ｇ及び１．６Ｍｎ−フ゛
チルリチウムのｎ−ヘキサン？容液８ｍｌ力）ら調製し
たリチウムジイソプロピルアミドのエーテル溶液にアル
ゴン雰囲気下３−ブロモピリジン１．７４ｇのエーテル
溶液を一６０℃で滴下し、攪拌後２．３−ジクロロ−４
，５−ジメトキシベンズアルデヒド２．３５ｇのテトラ
ヒドロフラン溶液を同温で滴下し、室温まで戻しながら
攪拌する。混合物を参考例１−（３）と同様に処理し、
得られる油状物をクロマトグラフィーで精製することに
より、α−（３−ブロモ−４−ピリジル）−２，３−ジ
クロロ−４，５−ジメトキシベンジルアルコール１．７
８ｇを得る。ｍ、ｐ、　１４２．５〜１４５℃参考例３ 参考例２で得た化合物７．８６ｇのエタノール溶液に１
０％パラジウム−炭素（６５，１％含水、８．０ｇ）を
加え、常温常圧で接触還元後、ろ過し、エタノールで洗
浄する。ろ液と洗液を合わせ、溶媒を留去し、残香に水
を加え重曹水でｐＨ８〜９とする。酢酸エチルで抽出し
た後、参考例１−（３）と同様に処理することにより、
α−（４−ピリジル）−２，３−ジクロロ−４゜５−ジ
メトキシベンジルアルコール５．１８ｇを得る。

ｍ、ｐ、　１５７〜１５９．５℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ＾２は
   水素原子又は低級アルキル基を表す。） で示されるベンゾジオキソール誘導体又はその塩。 ２、一般式（ I ）において、Ｒ＾１が水素原子又は臭
   素原子であり、Ｒ＾２が水素原子である請求項１記載の
   化合物。 ３、４，５−ジクロロ−６−ニコチノイル−１，３−ベ
   ンゾジオキソール−２−カルボン酸又はその塩。 ４、４，５−ジクロロ−６−（３−ブロモピリジン−４
   −カルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−２−カ
   ルボン酸又はその塩。 ５、４，５−ジクロロ−６−（ピリジン−４−カルボニ
   ル）−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸又
   はその塩。