JP6436204B2 - ピリダジノン化合物の製造方法およびその製造中間体 - Google Patents

ピリダジノン化合物の製造方法およびその製造中間体 Download PDF

Info

Publication number
JP6436204B2
JP6436204B2 JP2017173777A JP2017173777A JP6436204B2 JP 6436204 B2 JP6436204 B2 JP 6436204B2 JP 2017173777 A JP2017173777 A JP 2017173777A JP 2017173777 A JP2017173777 A JP 2017173777A JP 6436204 B2 JP6436204 B2 JP 6436204B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
atom
reaction
compound represented
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2017173777A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2018027957A (ja
Inventor
康行 仲江
康行 仲江
明夫 真鍋
明夫 真鍋
宮本　隆史
隆史 宮本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Co Ltd filed Critical Sumitomo Chemical Co Ltd
Publication of JP2018027957A publication Critical patent/JP2018027957A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6436204B2 publication Critical patent/JP6436204B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/373—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in doubly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/475—Preparation of carboxylic acid esters by splitting of carbon-to-carbon bonds and redistribution, e.g. disproportionation or migration of groups between different molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本願は、２０１３年２月２１日に出願された特願２０１３−０３１７６６号に基づく優先権を主張し、当該出願に記載された全ての記載の内容を援用する。
本発明は、ピリダジノン化合物の製造方法およびその製造中間体に関する。
特許文献１に、式（１）
Figure 0006436204
〔式中、Ｘは水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表し、Ｙは水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す。〕
で示される化合物などが殺菌剤の製造中間体として有用であることが記載されており、その有用な製造方法が求められている。
国際公開第２００５／１２１１０４号
本発明は式（１）で示される化合物の有用な製造方法およびその製造中間体を提供することを課題とする。
本発明者等は、式（１）で示される化合物の有用な製造方法を見出すべく検討した結果、式（１）で示される化合物の有用な製造方法を見出し本発明に至った。
即ち、本発明は以下のとおりである。
［１］
式（１）
Figure 0006436204
〔式中、Ｘは水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表し、Ｙは水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す。〕で示される化合物の製造方法であって、
式（２）
Figure 0006436204
〔式中、Ｒは水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、Ｘは前記と同じ意味を表す。〕
で示される化合物と、
式（３）
Figure 0006436204
〔式中、Ｙは前記と同じ意味を表す。〕
で示される化合物とをルイス酸の存在下で反応させて付加体を得る工程１、および
工程１で得られた付加体とヒドラジンとを反応させて、式（１）で示される化合物を得る工程２
を包含する、式（１）で示される化合物の製造方法。
［２］ 付加体が、式（５）
Figure 0006436204
〔式中、ＸおよびＹは前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物である、［１］に記載の製造方法。
［３］ 式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物との反応が、非プロトン性極性溶媒の存在下で行われる、［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］ ルイス酸がチタン化合物、またはホウ素化合物である、［１］〜［３］いずれか一に記載の製造方法。
［５］ 工程１と工程２との反応が、芳香族炭化水素溶媒の存在下で行われる、［１］〜［４］いずれか一に記載の製造方法。
［６］ 式（１）で示される化合物の製造方法であって、式（４）
Figure 0006436204
〔式中、Ｘ、ＹおよびＲは前記と同じ意味を表す。〕で示される化合物とヒドラジンとを反応させることによる、式（１）で示される化合物の製造方法。
［７］ 反応が芳香族炭化水素溶媒の存在下で行われる、［６］に記載の製造方法。
［８］ 式（６）
Figure 0006436204
〔式中、ＸおよびＹは前記と同じ意味を表す。〕
で示される化合物を製造する方法であって、
式（２）で示される化合物と式（３）で示される化合物とをルイス酸の存在下で反応させて付加体を得る工程１、
工程１で得られた付加体とヒドラジンとを反応させて、式（１）で示される化合物を得る工程２、および
工程２で得られた式（１）で示される化合物と塩素化剤とを反応させる工程３
を包含する、式（６）で示される化合物の製造方法。。
［９］ 式（６）で示される化合物の製造方法であって、式（４）で示される化合物とヒドラジンとを反応させて式（１）で示される化合物を得て、式（１）で示される化合物と塩素化剤とを反応させることによる、式（６）で示される化合物の製造方法。
［１０］ 式（６）で示される化合物の製造方法であって、式（５）で示される化合物とヒドラジンとを反応させて式（１）で示される化合物を得て、式（１）で示される化合物と塩素化剤とを反応させることによる、式（６）で示される化合物の製造方法。
［１１］ 式（４）で示される化合物の製造方法であって、式（２）で示される化合物と、式（３）で示される化合物とを２０〜８０℃でルイス酸の存在下で反応させることによる、式（４）で表される化合物の製造方法。
［１２］ ルイス酸がチタン化合物、またはホウ素化合物である、［１１］に記載の製造方法。
［１３］ 反応が芳香族炭化水素溶媒の存在下で行われる、［１１］または［１２］に記載の製造方法。
［１４］ 式（４）で示される化合物。
本発明により、効率的に、工業規模で安価に、式（１）で示される化合物を製造することができる。
以下、本発明について詳細に説明する。
本明細書中「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」としては、直鎖または分岐鎖の炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、およびｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ。
本明細書中「ルイス酸」としては、四塩化チタン（ＴｉＣｌ4）、オルトチタン酸テトラエチル｛Ｔｉ（ＯＥｔ）4｝、オルトチタン酸テトライソプロピル｛Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）4｝等のチタン化合物；塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ3）、アルミニウムエトキシド｛Ａｌ（ＯＥｔ）4｝、アルミニウムイソプロポキシド｛Ａｌ（Ｏi−Ｐｒ）4｝等のアルミニウム化合物；三フッ化ホウ素（ＢＦ3）、三塩化ホウ素（ＢＣｌ3）、三臭化ホウ素（ＢＢｒ3）、トリメチルボレート｛Ｂ（ＯＭｅ）3｝、ボロン トリフルオリド ジエチル エーテレート｛ＢＦ3／（ＯＣ2Ｈ5）2｝等のホウ素化合物；および塩化ジルコニウム（ＩＶ）（ＺｒＣｌ4）、ジルコニウムテトラプロポキシド｛Ｚｒ（ＯＰｒ）4｝、ジルコニウムテトラブトキシド｛Ｚｒ（ＯＢｕ）4｝等のジルコニウム化合物が挙げられ、中でもチタン化合物およびホウ素化合物が好ましく、四塩化チタンが特に好ましい。
式（４）で示される化合物の態様としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
式（４）において、Ｒが水素原子である化合物；
式（４）において、Ｘが水素原子である化合物；
式（４）において、Ｙが水素原子または塩素原子である化合物；
式（４）において、Ｘが水素原子であり、Ｙが水素原子または塩素原子である化合物；
式（４）において、Ｒが水素原子であり、Ｘが水素原子である化合物；
式（４）において、Ｒが水素原子であり、Ｙが水素原子または塩素原子である化合物；
式（４）において、Ｒが水素原子であり、Ｘが水素原子であり、Ｙが水素原子または塩素原子である化合物。
本発明では、以下の工程により、式（１）で示される化合物（以下、化合物（１）とも記す。）を製造する。
Figure 0006436204
〔式中、Ｘ、ＹおよびＲは前記と同じ意味を表す。〕
本発明は、式（２）で示される化合物（以下、化合物（２）とも記す。）と式（３）で示される化合物（以下、化合物（３）とも記す。）とをルイス酸の存在下で反応させて付加体を得る工程、および前記工程で得られた付加体（以下、付加体とも記す。）とヒドラジンとを反応させて化合物（１）を得る工程を包含する。
まず、化合物（２）と化合物（３）とをルイス酸の存在下で反応させて付加体を得る工程について説明する。
該反応は、通常溶媒の存在下で行われる。
該反応に用いられる溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の炭化水素溶媒、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒、およびこれらの混合物があげられる。
該反応に用いられるルイス酸としては、前述と同じルイス酸があげられ、チタン化合物及びホウ素化合物が好ましく、四塩化チタンがさらに好ましい。ルイス酸の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常０．０１〜１０モルの割合であり、好ましくは０．１〜１０モルの割合である。
該反応の反応温度は通常２０〜１５０℃の範囲であり、反応時間は反応温度によっても異なるが、通常１〜２００時間の範囲である。
反応終了後は、例えば反応混合物と水または氷水とを混合してから有機溶媒抽出し、得られた有機層を乾燥、濃縮する等の操作を行うことにより、付加体を単離することができる。付加体はクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
付加体は、単離してヒドラジンと反応させて式（１）で示される化合物（以下、化合物（１）とも記す。）を得ることもできるが、単離することなくヒドラジンと反応させて化合物（１）を得ることもできる。
付加体は、単離してヒドラジンとの反応に供して化合物（１）を得ることができるが、工業的な規模での生産においては、付加体は抽出後、精製することなくそのまま次工程へ供することが好ましい。
次に、付加体とヒドラジンとの反応について説明する。
該反応は、通常溶媒の存在下で行われる。
該反応に用いられる溶媒としては、例えばｎ−ブタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、およびメタノール等のアルコール類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒、水およびこれらの混合物があげられ、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒が好ましい。
該反応に用いられるヒドラジンとしては通常水和物が用いられ、その量は、付加体１モルに対して、通常１〜５モルの割合である。
該反応の反応温度は通常０〜１２０℃の範囲であり、反応時間は通常１〜１００時間の範囲である。
反応終了後は、例えば、室温まで冷した後、生じた固体を濾過により集める等の操作を行うことにより、化合物（１）を単離することができる。単離された化合物（１）はクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
次に、各工程について、詳細に説明する。
化合物（２）と化合物（３）とをルイス酸の存在下で反応させて、式（５）で表される化合物（以下、化合物（５）とも記す）を製造する工程について、さらに説明する。
Figure 0006436204
〔式中、Ｘ、ＹおよびＲは前記と同じ意味を表す。〕
該反応は、通常溶媒の存在下で行われる。
該反応に用いられる溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素溶媒、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル溶媒、およびこれらの混合物があげられ、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒が好ましい。
該反応に用いられるルイス酸としては、前述と同じルイス酸があげられ、チタン化合物、およびホウ素化合物が好ましく、四塩化チタンが特に好ましい。ルイス酸の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常０．０１〜１モルの割合であり、好ましくは０．１〜１モル、さらに好ましくは０．１〜０．３モルの割合である。
該反応は、非プロトン性極性溶媒を加えるのが好ましい。
該反応に用いられる非プロトン性極性溶媒としては、例えば１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（以下、ＤＭＩと記す）、１−メチル−２−ピロリジノン（以下、ＮＭＰと記す）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンがあげられ、ＤＭＩおよびＮＭＰが好ましい。非プロトン性極性溶媒の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常０．０１〜１０モルの割合である。
該反応の反応温度は通常２０〜１５０℃の範囲であり、好ましくは８０〜１５０℃の範囲であり、反応時間は反応温度によっても異なるが、通常１〜１００時間、好ましくは１〜５０時間の範囲である。
該反応は、モルキュラーシーブス等の脱水剤を用いて水を除去したり、ディーン・スターク装置等を用いて溶媒を共沸することにより水を除去することが反応時間短縮の面で好ましく、水の除去は、減圧下で行ってもよい。
反応終了後は、例えば反応混合物と水または氷水とを混合してから有機溶媒抽出し、得られた有機層を乾燥、濃縮する等の操作を行うことにより、化合物（５）を単離することができる。抽出は、反応溶媒と同じ溶媒を用いて行うのが好ましい。単離された化合物（５）はクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
該反応においては、式（Ａ）で示される化合物、および式（Ｃ）で示される化合物も生成する。
化合物（５）としては例えば、下記の化合物が挙げられる。
Figure 0006436204
該反応の際では、反応の位置異性体として下記のような化合物が得られる。
Figure 0006436204
化合物（２）と化合物（３）とをルイス酸の存在下で反応させて、化合物（４）を製造する工程について、さらに説明する。
Figure 0006436204
〔式中、Ｘ、ＹおよびＲは前記と同じ意味を表す。〕
該反応は、通常溶媒の存在下で行われる。
該反応に用いられる溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素溶媒、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル溶媒、およびこれらの混合物があげられる。
該反応に用いられるルイス酸としては、例えば、前述と同じルイス酸があげられ、チタン化合物およびホウ素化合物が好ましく、四塩化チタンが特に好ましい。その使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常０．１〜１０モルの割合であり、好ましくは０．５〜１０モルの割合であり、さらに好ましくは０．９〜２モルの割合である。
該反応の反応温度は通常２０〜８０℃の範囲であり、５０〜８０℃が好ましい。反応時間は反応温度によっても異なるが、通常１〜２００時間の範囲であり、好ましくは１〜１００時間の範囲である。
該反応においては、化合物（４）の位置異性体である式（Ｂ）で示される化合物の生成は非常に少なく、該反応は工業的な規模での生産において好ましい。
反応終了後は、例えば反応混合物と水または氷水とを混合してから有機溶媒抽出し、得られた有機層を乾燥、濃縮する等の操作を行うことにより、化合物（４）を単離することができる。抽出は、反応溶媒と同じ溶媒を用いて行うのが好ましい。単離された化合物（４）はクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
化合物（４）は、単離してヒドラジンとの反応に供して化合物（１）を得ることができるが、工業的な規模での生産においては、化合物（４）を含む有機層を抽出後、精製することなくそのまま次工程へ供することが好ましい。
化合物（２）のうち、Ｒが水素原子である化合物は、例えば、欧州特許出願公開第０３８６９４０号明細書に記載された方法に従って、式（７）
Figure 0006436204
〔式中、Ｘは前記と同じ意味を表す。〕
で示される化合物から製造することができる。
化合物（２）のうち、ＲがＣ１〜Ｃ４アルキル基である化合物は、例えば、化合物（２）のうち、Ｒが水素原子である化合物と
式（８）
Ｒ−ＯＨ （８）
〔式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。〕
で示されるアルコールとを酸触媒の存在下で反応させることにより製造することができる。
酸触媒としては例えば濃硫酸があげられ、その使用量は通常、式（８）で示されるアルコールに対して０．０１から０．３モルの割合である。
反応温度は通常２０℃から式（８）で示される化合物の沸点である。
化合物（２）としては例えば、下記の化合物が挙げられる。
Figure 0006436204
化合物（３）は公知の化合物であり、例えば、下記の化合物が挙げられる。
Figure 0006436204
次に、化合物（４）とヒドラジンとを反応させて、化合物（１）を製造する工程について、さらに説明する。
Figure 0006436204
〔式中、Ｘ、ＹおよびＲは前記と同じ意味を表す。〕
該反応は、通常溶媒の存在下で行われる。
該反応に用いられる溶媒としては、例えばｎ−ブタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール等のアルコール類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素溶媒、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル溶媒、水およびこれらの混合物があげられ、芳香族炭化水素溶媒を用いることが好ましい。該反応には、化合物（４）を濃縮操作に付すことなく供することができるため、前工程で用いられた溶媒と同一の溶媒を用いることが好ましい。
該反応に用いられるヒドラジンとしては通常水和物が用いられ、その量は、化合物（４）１モルに対して、通常１〜５モルの割合であり、好ましくは１〜２モルの割合である。
該反応は、反応速度の点から酸の存在下に行うのが好ましい。
該反応に用いられる酸としては通常、酢酸、プロピオン酸等の弱酸が用いられ、その量は、化合物（４）で１モルに対して、通常０．０１〜１００モルの割合である。
該反応の反応温度は通常０〜１２０℃の範囲であり、反応時間は通常１〜１００時間の範囲である。
反応終了後は、例えば、室温まで冷した後、生じた固体を濾過により集める等の操作を行うことにより、化合物（１）を単離することができる。単離された化合物（１）はクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
化合物（５）とヒドラジンとを反応させて化合物（１）を製造する方法は、公知の方法を用いてもいいが、例えば以下の方法が挙げられる。
Figure 0006436204
〔式中、ＸおよびＹは前記と同じ意味を表す。〕
該反応は、通常溶媒中で行われる。
反応に用いられる溶媒としては、例えばヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル溶媒およびこれらの混合物があげられる。
該反応に用いられるヒドラジンとしては通常水和物が用いられ、その量は、化合物（５）１モルに対して通常１〜５モルの割合である。
該反応の反応温度は通常０〜１２０℃の範囲であり、反応時間は反応温度によっても異なるが、通常１〜１００時間、好ましくは１〜２４時間の範囲である。
反応終了後は、例えば、反応混合物を必要に応じて冷却して析出する固体を濾取する、反応混合物を濃縮する等の操作を行うことにより、化合物（１）を単離することができる。単離された化合物は（１）はクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
化合物（１）としては例えば、下記の化合物が挙げられる
Figure 0006436204
詳細に上記で述べたように、化合物（１）は、以下のいずれかの方法により得られる。
化合物（２）と化合物（３）とをルイス酸の存在下で反応させて付加体を得る工程、及び前記工程で得られた付加体とヒドラジンとを反応させて化合物（１）を得る工程を含む方法。
化合物（４）とヒドラジンとの反応を含む方法。
化合物（５）とヒドラジンとの反応を含む方法。
化合物（１）は、例えば、化合物（１）と塩素化剤とを反応させることにより、式（６）
Figure 0006436204
〔式中、ＸおよびＹはは前記と同じ意味を表す。〕
で示される化合物（以下、化合物（６）とも記す）に変換される。
該反応は公知であり、化合物（６）は、米国特許第７５６９５１８号明細書に準じた方法により製造することができる。
該反応は、溶媒の存在下または非存在下で実施される。
該反応に用いられる溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の炭化水素溶媒、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒があげられる。
ハロゲン化剤としては、例えばオキシ塩化リンおよび五塩化リンがあげられる。
該反応に用いられるハロゲン化剤の量は、化合物（１）１モルに対して通常１〜２０モルの割合である。
該反応の温度は通常２０〜１２０℃の範囲であり、反応時間は通常１〜１００時間の範囲である。
反応終了後は、例えば、反応混合物を濃縮する、残渣に水を加えて有機溶媒抽出し、得られた有機層を乾燥、濃縮する等の後処理操作を行うことにより、化合物（６）は単離される。単離された化合物（６）は、クロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
次に、化合物（４）の具体例を示す。
式（４−ａ）で示される化合物（ＸおよびＹは、表１に記載の組み合わせを表す）。
Figure 0006436204
Figure 0006436204
Figure 0006436204
式（４−ｂ）で示される化合物（ＸおよびＹは、表１に記載の組み合わせを表す）。
Figure 0006436204
Figure 0006436204
式（４−ｃ）で示される化合物（ＸおよびＹは、表１に記載の組み合わせを表す）。
Figure 0006436204
化合物（Ｂ）としては、例えば以下の化合物があげられる。
Figure 0006436204

Figure 0006436204
以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例に限定されない。
実施例１
Figure 0006436204
２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸２０５ｍｇおよび４−クロロフェニルアセトン２０８ｍｇをトルエン０．５ｍｌと混合し、窒素雰囲気下、５０℃で四塩化チタンの１Ｍトルエン溶液１．５ｍｌを加えた。該混合物を５０℃で４時間撹拌した後、該混合物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、３−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソペンタノイックアシッド（以下、化合物（４−ａ−３）と記す。）の面積百分率は７６．１％、式（Ｂ−ａ−３）で示される化合物の面積百分率は０．８％であった。反応混合物を放冷し、氷水約３ｍｌを加え、分液して、有機層と水層とを得た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣４２０ｍｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（以下、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルをＭＴＢＥと記す））に付し、化合物（４−ａ−３）を３１２ｍｇ得た（収率８０％）。
化合物（４−ａ−３）
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm): 2.22 (3H, br s), 4.80(1H, br), 5.30(1H, br), 6.82-6.87 (3H, m), 7.13-7.32 (5H, m).
LC-MS (ESI+APCI) MS- 353(M-1)
実施例２
Figure 0006436204
２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸２０５ｍｇおよびフェニルアセトン１６５ｍｇをトルエン０．５ｍｌと混合し、窒素雰囲気下、５０℃で四塩化チタンの１Ｍトルエン溶液１．５ｍｌを加える。該混合物を５０℃で４時間撹拌した後、放冷し、氷水約３ｍｌを加え、分液して、有機層と水層とを得る。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−ＭＴＢＥ）に付し、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−３−フェニルペンタノイックアシッド（以下、化合物（４−ａ−１）と記す。）を得る。
実施例３
Figure 0006436204
２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸メチルエステル２１０ｍｇおよび４−クロロフェニルアセトン０．１７ｇをトルエン６ｍｌと混合し、窒素雰囲気下、室温で四塩化チタン１．７３ｇを加えた。該混合物を室温で１日間撹拌した後、トルエン６ｍｌを追加して加え、室温でさらに３日間撹拌した。そこへ氷水を加え、ＭＴＢＥで抽出した。抽出で得られた有機層を２回水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣０．３７ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）に付し、３−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソペンタノイックアシッドメチルエステル（以下、化合物（４−ｂ−３）と記す。）０．２２ｇを得た（収率６０％）。
化合物（４−ｂ−３）
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm): 2.30 (3H, s), 3.80 (3H, s),4.46(1H, s), 6.29(1H, s), 6.67-6.73 (2H, m), 7.07 (2H, d), 7.07-7.16 (1H, m), 7.16 (2H, d).
実施例４
Figure 0006436204
２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸メチル２２３ｍｇおよび４−クロロフェニルアセトン１９２ｍｇをトルエン１．０ｍＬと混合し、窒素雰囲気下、５０℃で四塩化チタンの１Ｍトルエン溶液１．１ｍＬを加えた。該混合物を５０℃で３．５時間、次いで、８０℃で２時間加熱撹拌した後、放冷し、そこへ水約１ｍＬ、および酢酸エチル約１ｍＬを加え、該混合物を室温で一晩静置した後に分液して、有機層と水層とを得た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣４３５ｍｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−ＭＴＢＥ）に付し、化合物（４−ｂ−３）３０６．１ｍｇを得た（収率７５．２％）。
実施例５
Figure 0006436204
２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸メチル２２３ｍｇおよびフェニルアセトン１５３ｍｇをトルエン１．０ｍＬと混合し、窒素雰囲気下、５０℃で四塩化チタンの１Ｍトルエン溶液１．１ｍＬを加える。該混合物を５０℃で３．５時間、次いで、８０℃で２時間撹拌した後放冷し、そこへ水約１ｍＬ、および酢酸エチル約１ｍＬを加え、該混合物を室温で一晩静置した後に分液して、有機層と水層とを得る。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−ＭＴＢＥ）に付し、式（４−ｂ−１）で表される化合物（以下、化合物（４−ｂ−１）と記す。）を得る。
実施例６
Figure 0006436204
２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸１８７ｍｇおよび４−クロロフェニルアセトン１８０ｍｇをＤＭＩ１．０ｍＬと混合し、窒素雰囲気下、１４０℃で四塩化チタンの１Ｍトルエン溶液０．２ｍＬを加えた。該混合物を１４０℃で２時間加熱撹拌した後、放冷した。水およびトルエンを加えしばらく撹拌した後、該混合物を室温で一晩静置した後に分液して、有機層と水層とを得た。該有機層を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、４−（４−クロロフェニル）―３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−２（５Ｈ）−フラノン（以下、化合物（５−３）と記す。）の面積百分率は５８．０％、式（Ａ−３）で表される化合物（以下、化合物（Ａ−３）と記す。）の面積百分率は０．１％、式（Ｃ−３）で表される化合物（以下、化合物（Ｃ−３）と記す。）の面積百分率は６．８％であった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣５５３ｍｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−ＭＴＢＥ）に付し、化合物（５−３）を２２９ｍｇ得た（収率６７．５％）。
化合物（５−３）
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm): 1.77 (3H, s), 4.36 (1H, s), 6.84(1H, t, J=8.6Hz), 7.04(1H, t, J=8.6Hz), 7.28-7.32 (2H, m), 7.34-7.42 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m).
化合物（Ｃ−３）
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm): 6.11 (1H, s), 7.01 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.44-7.37 (3H, m), 7.62 (1H, s), 7.80-7.75 (2H, m),
実施例７
Figure 0006436204
２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸９８０ｍｇ、トルエン４．０ｇおよびＮＭＰ１．０ｇを混合し、そこへ窒素雰囲気下でチタニウムテトライソプロポキシド０．１６ｍＬを加えた。そこへ、減圧下１００℃で、ディーン・スターク装置を用いて、該混合物を還流脱水しながら、ｐ−クロロフェニルアセトン９８０ｍｇを滴下した。該混合物を１００℃で８時間減圧下、還流脱水しながら撹拌した。該混合物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（５−３）の面積百分率は５０．４％であった。
実施例８
Figure 0006436204
２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸９８０ｍｇ、トルエン４．０ｇおよびＮＭＰ１．１ｇを混合し、窒素雰囲気下、三塩化ホウ素の１．１Ｍトルエン溶液を０．５３ｍＬ加えた。そこへ、減圧下１００℃で、ディーン・スターク装置を用いて、該混合物を還流脱水しながら、フェニルアセトン７８０ｍｇを滴下した。該混合物を１００℃で３９時間減圧下、還流脱水し撹拌しながら、三塩化ホウ素の１．１Ｍトルエン溶液を１．５９ｍＬ追加した。該混合物を放冷し、２０％塩酸、およびトルエンを加え、得られた混合物を分液して、有機層と水層とを得た。該有機層を濃縮し、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−フェニル―２（５Ｈ）−フラノン（以下、化合物（５−１）と記す。）を褐色液体として得た（収率６３．８％）。
実施例９
Figure 0006436204
２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸９７０ｍｇ、トルエン４．０ｇおよびＮＭＰ１．０ｇを混合し、窒素雰囲気下、四塩化チタンの１．１Ｍトルエン溶液０．５２ｍＬを加えた。そこへ、減圧下１００℃で、ディーン・スターク装置を用いて、該混合物を還流脱水しながら、フェニルアセトン７６０ｍｇを加えた。該混合物を冷却し、２０％塩酸およびトルエンを加え、得られた混合物を分液して、有機層と水層とを得た。該有機層を濃縮し、化合物（５−１）を褐色液体として得た（収率７７．４％）。
実施例１０
Figure 0006436204
２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸０．９７ｇ、トルエン４．０１ｇを混合し、窒素雰囲気下、室温で四塩化チタンの１Mトルエン溶液０．５３ｍLを加えた。ディーン・スターク装置を用いて、減圧下、該混合物を還流脱水しながら、１００℃にてｐ−クロロフェニルアセトン０．９８ｇを加えた。その後、１００℃にて混合マスを７時間減圧下で還流脱水しながら撹拌した後、放冷し、２０％塩酸、トルエンを加えて分液した。得られた有機層を濃縮し、化合物（ｖ−１）（収率２７．６％）を含む褐色固体を得た。２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸の回収率は、３９．９％であった。
実施例１１
Figure 0006436204
２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸１８７ｍｇおよびフェニルアセトン１４３ｍｇをＤＭＩ１．０ｍＬと混合し、窒素雰囲気下、１４０℃で四塩化チタンの１Ｍトルエン溶液０．２ｍＬを加える。該混合物を１４０℃で２時間加熱撹拌した後、放冷する。そこへ、水およびトルエンを加えしばらく撹拌した後、該混合物を室温で一晩静置した後に分液して、有機層と水層とを得る。該有機層を高速液体クロマトグラフィーで分析して、化合物（５−１）、式（Ａ−１）で表される化合物および化合物（Ｃ−１）を得る。該有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−ＭＴＢＥ）に付し、化合物（５−１）を得る。
実施例１２
Figure 0006436204
２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸１９４ｍｇおよび４−クロロフェニルアセトン１７８ｍｇをキシレン１．０ｍＬと混合し、窒素雰囲気下、室温で四塩化チタンの１Ｍトルエン溶液０．１ｍＬ、次いでＮＭＰ０．３ｍＬを加えた。該混合物を１２０℃で４時間加熱撹拌した後、放冷した。そこへ、希塩酸およびトルエンを加え、該混合物を分液して、第一の有機層と水層とを得た。水層をもう一度抽出し、第二の有機層を得た。第一の有機層と第二の有機層とを混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−ＭＴＢＥ）に付し、化合物（５−３）２５３ｍｇを得た（収率７２．０％）。
実施例１３
Figure 0006436204
２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸１９４ｍｇおよびフェニルアセトン１４２ｍｇをキシレン１．０ｍＬと混合し、窒素雰囲気下、室温で四塩化チタンの１Ｍトルエン溶液０．１ｍＬ、次いでＮＭＰ０．３ｍＬを加える。該混合物を１２０℃で４時間加熱撹拌した後、放冷し、そこへ、希塩酸およびトルエンを加えて分液して、第一の有機層と水層とを得る。水層をもう一度トルエンで抽出して、第二の有機層を得る。第一の有機層と第二の有機層とを混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−ＭＴＢＥ）に付し、化合物（５−１）を得る。
実施例１４
Figure 0006436204
２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸６．８８ｇ、トルエン８．１ｍＬおよびＮＭＰ７．２ｍＬを混合し、窒素雰囲気下で四塩化チタンの１Ｍトルエン溶液３．６９ｍLを加えた。そこへ、７５℃で減圧下、ディーン・スターク装置を用いて該混合物を還流脱水しながら、フェニルアセトン５．５２ｇを加えた。該混合物を７５℃で２２時間、減圧下、還流脱水しながら撹拌した。該混合物を放冷し、２０％塩酸７．０ｇおよびトルエン６．９ｇを加えて撹拌したのち、分液して有機層と水層とを得た。該有機層を濃縮し、化合物（５−１）を褐色液体として得た（収率９１．４％）。
実施例１５
Figure 0006436204
化合物（４−ａ−３）０．２０ｇをｎ−ブタノール４ｍｌおよび酢酸０．４ｍｌに加え、そこへヒドラジン１水和物３５ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を１００℃で６時間加熱し、さらに、６時間加熱還流した。得られた混合物を放冷後、沈殿した固体を濾過により集め、ＭＴＢＥ−ヘキサンの混合液（１：１）で洗浄することにより、５−（４−クロロフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（以下、化合物（１−３）と記す。）０．１３ｇを得た（収率６９％）。
化合物（１−３）
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm): 2.12 (3H, s), 6.77-6.81 (2H, m), 7.01-7.04 (2H, m), 7.19-7.28 (3H, m), 11.61 (1H, br s).
式（Ｉ）
Figure 0006436204
で表される化合物が副生成物として単離された。
化合物（Ｉ）
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm): 3.94 (2H, s), 6.94-7.00 (2H, m), 7.14-7.18 (3H, m), 7.26-7.40(3H, m), 11.12(1H, br s)
実施例１６
Figure 0006436204
化合物（４−ａ−１）０．１８ｇをｎ−ブタノール４ｍｌおよび酢酸０．４ｍｌに加え、そこへヒドラジン１水和物３５ｍｇを加え、室温で１時間撹拌する。その後、反応混合物を１００℃で６時間加熱し、さらに、６時間加熱還流する。得られた混合物を放冷後、沈殿した固体を濾過により集め、ＭＴＢＥ−ヘキサンの混合液（１：１）で洗浄することにより、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（以下、化合物（１−１）と記す。）を得る。
実施例１７
Figure 0006436204
２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸４００ｍｇおよび４−クロロフェニルアセトン３８８ｍｇの混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、室温で四塩化チタンの１Ｍトルエン溶液２．２ｍＬを加えた。該混合物を５０℃で２．５時間加熱撹拌した後、水１．０ｍＬを加え、該混合物をさらに０．５時間撹拌した後、室温まで放冷して分液して、有機層と水層とを得た。該有機層に、撹拌しながら、ヒドラジン一水和物１４５ｍｇを加え、該混合物を１００℃で５．５時間加熱撹拌した後、酢酸０．２ｍＬを加え、該混合物をさらに５．５時間加熱撹拌した。得られた混合物を室温まで放冷し、そこへ酢酸エチルおよび希塩酸を加えて分液して、有機層と水層とを得た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をメタノール約５ｍＬに分散させ、ろ過を行った。ろ上物を減圧下乾燥し、化合物（１−３）２８１ｍｇを得た。一方、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−ＭＴＢＥ）に付し、化合物（１−３）２８１ｍｇを得た。化合物（１−３）の合計収量５６２ｍｇ。収率７８％。
実施例１８
Figure 0006436204
化合物（１−１）５０．００ｇおよびトルエン１００．０ｇを混合し、窒素雰囲気下、１００℃でオキシ塩化リン３０．５ｇを滴下した。該混合物を１００℃で８時間撹拌した。放冷後、反応混合物を水１００．１ｇ中に滴下した。そこへトルエン４９．９ｇを加え、４８％水酸化ナトリウム水溶液６５．８ｇを滴下した。得られた混合物を分液して有機層と水層とを得た。該有機層を水７１．６ｇで洗浄し、濃縮して、２−クロロ−４−フェニル−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−ピリダジン（以下、化合物（６−１）と記す。）を得た（収率１００％）。
参考製造例１
Figure 0006436204
２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸[1H-NMR (CDCl3, TMS) 6.56 (1H, br s), 6.98-7.09 (2H, m), 7.53-7.63 (1H, m) ]１．８６ｇをメタノール２１ｍｌと混合し、窒素雰囲気下、室温で、濃硫酸０．１ｍＬ（０．１８４ｇ）を加えた。該混合物を室温で２日間撹拌した後、濃縮した。そこへ氷水を加え、ＭＴＢＥで抽出した。抽出で得られた有機層を２回水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣１．７８ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）に付し、２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸メチル１．６４ｇを無色液体として得た（収率８２％）。
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm):3.96 (3H, s), 6.99-7.04 (2H, m), 7.52-7.60 (1H, m),
参考製造例２
Figure 0006436204
化合物（５−１）１．００ｇをトルエン５．１ｇと混合し、窒素雰囲気下、室温で、ヒドラジン１水和物０．２０ｇを加えた。該混合物を室温で１０時間撹拌した。該混合物を氷浴に浸して結晶を析出させ、該結晶を濾過により集めてトルエンで洗浄し、乾燥することにより、式（Ｊ）で示される化合物（以下、化合物（Ｊ）と記す。）得た（収率８７．３％）。
化合物（Ｊ）
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm):3.18 (3H, s), 3.76 (1H, br), 4.02 (2H,br), 6.80 (1H,t), 6.99 (1H,t), 7.25-7.36 (4H, m), 7.48-7.54 (2H,m) .
参考製造例３
Figure 0006436204
化合物（５−１）７．８４ｇをトルエン１２．２ｇと混合し、、窒素雰囲気下、室温でヒドラジン１水和物２．１４ｇを加えて、該混合物を１００℃で２９時間加熱還流した。反応中に、化合物（Ｊ）が高速液体クロマトグラフィーにより確認された。反応混合物を放冷し、そこへ１０％硫酸６．０６ｇを加え、生じた沈殿を濾過により集めた。得られた固体を、トルエンおよび水で洗浄し、乾燥することにより、化合物（１−１）を得た（収率９４．５％）。

Claims (7)

  1. 式（４）
    Figure 0006436204
    〔式中、Ｘは水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表し、Ｙは水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表し、Ｒは水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す。〕
    で示される化合物。
  2. 式（１）
    Figure 0006436204
    〔式中、Ｘは水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表し、Ｙは水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す。〕
    で示される化合物の製造方法であって、式（４）
    Figure 0006436204
    〔式中、Ｒは水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、ＸおよびＹ前記と同じ意味を表す。〕で示される化合物とヒドラジンとを反応させることによる、式（１）で示される化合物の製造方法。
  3. 反応が芳香族炭化水素溶媒の存在下で行われる、請求項２に記載の製造方法。
  4. 式（６）
    Figure 0006436204
    〔式中、Ｘは水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表し、Ｙは水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す。〕
    で示される化合物の製造方法であって、式（４）
    Figure 0006436204
    〔式中、Ｒは水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、ＸおよびＹ前記と同じ意味を表す。〕
    で示される化合物とヒドラジンとを反応させて式（１）
    Figure 0006436204
    〔式中、ＸおよびＹは前記と同じ意味を表す。〕
    で示される化合物を得て、式（１）で示される化合物と塩素化剤とを反応させることによる、式（６）で示される化合物の製造方法。
  5. 式（４）
    Figure 0006436204
    〔式中、Ｘは水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表し、Ｙは水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表し、Ｒは水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す。〕
    で示される化合物の製造方法であって、式（２）
    Figure 0006436204
    〔式中、ＸおよびＲは前記と同じ意味を表す。〕
    で示される化合物と、式（３）
    Figure 0006436204
    〔式中、Ｙは前記と同じ意味を表す。〕
    で示される化合物とを２０〜８０℃でルイス酸の存在下で反応させることによる、式（４）で表される化合物の製造方法。
  6. ルイス酸がチタン化合物、またはホウ素化合物である、請求項５に記載の製造方法。
  7. 反応が芳香族炭化水素溶媒の存在下で行われる、請求項５または請求項６に記載の製造方法。
JP2017173777A 2013-02-21 2017-09-11 ピリダジノン化合物の製造方法およびその製造中間体 Active JP6436204B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013031766 2013-02-21
JP2013031766 2013-02-21

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015540943A Division JP6311719B2 (ja) 2013-02-21 2014-02-18 ピリダジノン化合物の製造方法およびその製造中間体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2018027957A JP2018027957A (ja) 2018-02-22
JP6436204B2 true JP6436204B2 (ja) 2018-12-12

Family

ID=51391391

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015540943A Active JP6311719B2 (ja) 2013-02-21 2014-02-18 ピリダジノン化合物の製造方法およびその製造中間体
JP2017173777A Active JP6436204B2 (ja) 2013-02-21 2017-09-11 ピリダジノン化合物の製造方法およびその製造中間体

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015540943A Active JP6311719B2 (ja) 2013-02-21 2014-02-18 ピリダジノン化合物の製造方法およびその製造中間体

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9650347B2 (ja)
EP (1) EP2958899B1 (ja)
JP (2) JP6311719B2 (ja)
KR (1) KR102136440B1 (ja)
CN (1) CN105008334B (ja)
AR (1) AR094706A1 (ja)
AU (1) AU2014219681B2 (ja)
BR (1) BR112015019305A2 (ja)
CA (1) CA2901586A1 (ja)
CR (1) CR20150387A (ja)
EC (1) ECSP15035268A (ja)
ES (1) ES2648662T3 (ja)
GT (1) GT201500225A (ja)
HU (1) HUE035927T2 (ja)
IL (1) IL239987A (ja)
MX (1) MX359645B (ja)
PH (1) PH12015501717A1 (ja)
PL (1) PL2958899T3 (ja)
RU (1) RU2654058C2 (ja)
TW (1) TWI603959B (ja)
WO (1) WO2014129612A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014157021A1 (ja) 2013-03-26 2014-10-02 住友化学株式会社 ピリダジノン化合物の製造方法
EP3004065B1 (en) * 2013-05-24 2017-10-18 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing pyridazine compound
TW201922682A (zh) * 2017-10-27 2019-06-16 日商住友化學股份有限公司 苯甲醯甲酸化合物及嗒化合物之製造方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS205592B1 (cs) * 1978-11-27 1981-05-29 Ervin Sohler Spósob výroby 2-fenyl-4,5-dichlórpyridazín-3-ónu
ES2324883T3 (es) 2004-06-09 2009-08-18 Sumitomo Chemical Company, Limited Compuesto de piridazina y su utilizacion.
WO2007044796A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Nps Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinone compounds as calcilytics
JP2010006722A (ja) * 2008-06-25 2010-01-14 Hokko Chem Ind Co Ltd ピリダジン誘導体および殺菌剤
US20110136762A1 (en) 2008-09-24 2011-06-09 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyridazines
JP5857511B2 (ja) * 2010-08-10 2016-02-10 住友化学株式会社 植物病害防除組成物およびその用途
WO2014157021A1 (ja) 2013-03-26 2014-10-02 住友化学株式会社 ピリダジノン化合物の製造方法
EP3004065B1 (en) 2013-05-24 2017-10-18 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing pyridazine compound

Also Published As

Publication number Publication date
KR20150118157A (ko) 2015-10-21
WO2014129612A1 (en) 2014-08-28
EP2958899B1 (en) 2017-10-11
GT201500225A (es) 2016-09-23
MX359645B (es) 2018-10-04
PH12015501717B1 (en) 2015-11-09
CR20150387A (es) 2015-11-02
PH12015501717A1 (en) 2015-11-09
JP2016510718A (ja) 2016-04-11
PL2958899T3 (pl) 2018-01-31
IL239987A (en) 2017-07-31
JP2018027957A (ja) 2018-02-22
AU2014219681A1 (en) 2015-07-30
AU2014219681B2 (en) 2017-07-20
TWI603959B (zh) 2017-11-01
IL239987A0 (en) 2015-09-24
TW201437201A (zh) 2014-10-01
AR094706A1 (es) 2015-08-19
RU2654058C2 (ru) 2018-05-16
KR102136440B1 (ko) 2020-07-21
EP2958899A1 (en) 2015-12-30
CN105008334A (zh) 2015-10-28
US9650347B2 (en) 2017-05-16
BR112015019305A2 (pt) 2017-07-18
HUE035927T2 (en) 2018-05-28
EP2958899A4 (en) 2016-07-06
CN105008334B (zh) 2017-11-03
MX2015010352A (es) 2015-10-09
CA2901586A1 (en) 2014-08-28
ES2648662T3 (es) 2018-01-05
US20150376138A1 (en) 2015-12-31
ECSP15035268A (es) 2015-11-30
RU2015135184A (ru) 2017-03-24
JP6311719B2 (ja) 2018-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6436204B2 (ja) ピリダジノン化合物の製造方法およびその製造中間体
JP2007210923A (ja) ４−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩の製造方法
WO2019208043A1 (ja) 窒素上無保護イミン化合物の製造方法
US9533956B2 (en) Method of manufacturing pyridazinone compound
JP2010132593A (ja) ４−アルキルレゾルシノールの製造方法
JP5417860B2 (ja) α−ヒドロキシエステル類の製造方法
CN106414414A (zh) 三酮化合物的制造方法
CN1812959A (zh) 制备二氟乙酰乙酸烷基酯的方法
JP5728027B2 (ja) ピロール誘導体及びその製造方法
CN107746388B (zh) 一种伏立康唑中间体的制备方法
WO2011061750A2 (en) Process for the preparation of iloperidone using a novel intermediate
JP5205971B2 (ja) テトラヒドロピラン化合物の製造方法
US20050143608A1 (en) Method for the preparation of alpha, alpha, alpha', alpha' -tetrachloro-p-xylene with high purity
JP4144223B2 (ja) クロモン誘導体の製造方法
JP2001048826A (ja) １−フェニル−１，３−ブタンジオン誘導体の製造方法
WO2024019180A1 (ja) タファミジス又はその塩の製造方法
JP4194984B2 (ja) フェニルナフチルイミダゾール化合物
JP2002338558A (ja) （４−アルキル−１−ピペラジニルメチル）安息香酸誘導体の製造方法
CN117304143A (zh) 一种3-碘代氧杂环丁烷的制备方法
WO2003064400A1 (fr) Procede permettant la production d'un compose 1,2,3-triazole
JP2004075616A (ja) ４−ハロゲノ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンの製造方法
JP2012051812A (ja) 芳香族含フッ素非対称アシロイン化合物の製造方法
JP2004250340A (ja) ４−ヒドラジノテトラヒドロピラン化合物又はその酸塩の製法

Legal Events

Date Code Title Description
TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20181016

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20181029

R151 Written notification of patent or utility model registration

Ref document number: 6436204

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R151

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350