CN117304143A - 一种3-碘代氧杂环丁烷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑碘代氧杂环丁烷的制备方法，其将3‑取代的氧杂环丁烷、碘化试剂和溶剂，通过加入铜离子催化剂发生卤素交换反应制得3‑碘代氧杂环丁烷。本发明中催化剂的引入，大大降低了反应的活化能，从而提高了反应的选择性，提高了反应的产率。具有原料成本低、反应时间短、产品纯度和产率高等优点，对环境非常友好，达到了绿色化学工艺的要求。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种3-碘代氧杂环丁烷的制备方法。
背景技术
3-碘代氧杂环丁烷，英文名称：3-iodooxetane，其CAS：[26272-85-5]，沸点为159℃，其化学结构式如下：
由于氧杂环丁基的一些特殊的性质，例如可以作为一种代谢稳定的叔丁基生物电子等排体，氧杂环丁烷还能改变药物分子的酯水的分配系数以提高药物的利用度等。氧杂环丁基在药物分子中广泛存在，在新药研发中是最常引入的取代基之一。在现有技术中，芳氧杂环丁烷可以通过suzuki反应合成，也可以通过SN烷基化或者Buchwald–Hartwig偶联反应得到。
CN115960121A公开了一种合成1-(3-氧杂丁环烷基)-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的方法，其技术方案是采用3-碘代氧杂环丁烷和4-溴-1H-吡唑作为原料，在弱碱的存在下发生N烷基化反应，生成中间体4-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑，其反应方程式如下：
CN108822060A公开了一种3-芳基取代氧杂环丁烷的制备方法，其将卤代芳基化合物与异丙基格氏试剂交换反应后得到芳基格氏试剂，芳基格氏试剂在铜催化剂催化下与3-碘代氧杂环丁烷反应得到，其反应方程式如下：
WO2020/257143A1公开了一种制备N-(3-(2-(二氟甲氧基)-5-((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的方法，其采用N-[3-[5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和3-碘代氧烷在碱作用下反应得到，反应方程式如下：
US2016/52930A1和CN111072645A也公开了以4-硝基-1H-吡唑和3-碘代氧杂环丁烷为起始原料，经过N-烷基化、硝基还原制备1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺，其是一类TGF-βR1抑制剂的关键中间体，反应方程式如下：
现有技术中的3-碘代氧杂环丁烷的合成路线有如下几种：
一种是以价格便宜的3-氧杂环丁醇为原料，和对甲苯磺酰氯反应制备磺酸酯，再在三甘醇溶剂里升温进行碘取代反应制备得到3-卤代氧杂环丁烷，这是常规的碘代物的合成工艺；制备时需要高温(最高需要180℃，产品沸点为159℃)，反应方程式如下：
该方法蒸馏后的釜残含有大量的对甲苯磺酸钾盐，三废量大。
另一种方法是以3-氧杂环丁醇为原料，和三苯基膦/碘/咪唑在二氯甲烷溶剂里反应制备3-碘代氧杂环丁烷，反应方程式：
该合成方法有大量的三苯基氧膦产生，导致三废量较大；另外碘的价格较高，该路线不是很经济。但该反应相对而言比较温和，不需要高温。
综上所述，目前现有的合成工艺，都存在三废量大，污染严重，收率低，不具备放大生产的工艺要求。因此，开发成本低廉、适合产业化的3-碘代氧杂环丁烷的工艺路线，将大大降低新药的生产成本，提高民众对该药物的可及性具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供了一种3-碘代氧杂环丁烷的制备方法，使其具有原料成本低、反应时间短、产品纯度和产率高等优点，对环境非常友好，达到了绿色化学工艺的要求。
为此，本发明的技术方案如下：
一种3-碘代氧杂环丁烷的制备方法，其反应式如下：
其中，R为具有离去能力的磺酸酯、氯、溴，优选地，R为氯或溴；碘化物试剂为碘化锂、碘化钠或碘化钾；优选为碘化钠或碘化钾；更优选为碘化钠。
针对现有合成方法的缺点，下面详细说明本发明的创新技术方法的来源和理论依据。
氧杂环丁烷是含有一个氧原子的四元杂环化合物，环张力为106kJ/mol。具有张力的C-O-C键角导致氧杂环丁烷氧的孤对电子充分暴露，由此成为良好的氢键受体和路易斯碱。酸性催化剂可以使氧杂环丁烷分子中的氧原子与相邻的碳原子之间的键更容易断裂，从而促进开环反应的发生；另外在加热的条件下，氧杂环丁烷分子中的四元环中的氧原子与相邻的碳原子之间的键被断裂，形成开环的醇类物质。
从有机合成理论上，由于氧原子的吸电子诱导效应使卤素原子不容易离去，氧作为一个电负性原子，在氧杂环丁烷中的位置所产生的场效应也阻碍碘离子的进攻。所以，该反应温度需要高温，反应温度低于100℃可能会使反应速度极其缓慢或者不能反应。
Finkelstein反应是伯卤代烷或伯醇磺酸酯与金属卤代物通过SN2反应得到另一种卤代物的反应，这是制备碘代烃的重要方法。通常情况下，反应中要加入过量的金属卤代盐。碘化金属盐易溶于丙酮，而经过卤素交换反应产生的氯化金属盐或溴化金属盐则几乎不溶于丙酮，因而反应向生成碘代烃的方向移动。
经过大量的实验研究，发明人创造性地发现，通过加入铜离子催化剂可以促进反应，反应温度可以降低至50-100℃就能使反应顺利进行，从而形成了目前的制备工艺。
优选地，该制备方法包括如下步骤：
(1)将3-取代的氧杂环丁烷、铜催化剂、碘化物试剂边搅拌边加入到溶剂中，加入结束后，慢慢升温至50-150℃，保持反应至残余的3-取代的氧杂环丁烷在产物中的含量小于5％时，停止反应；
(2)将步骤1所得反应产物经过过滤除去固体盐或者加水和溶剂进行分层，得到的有机层减压精馏，收集80-85℃/40-50mmHg的馏分，得到淡黄色液体，即为3-碘代氧杂环丁烷。
进一步地，反应温度为60-100℃。
进一步地，所述铜催化剂为亚铜离子催化剂，包括氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、乙酰丙酮铜、8-羟基喹啉铜，优选8-羟基喹啉铜。
进一步地，所述溶剂为DMSO、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甘醇、三甘醇、丙酮、丁酮、甲基异丁酮；优选为丙酮。
本发明的有益效果：
1.本发明选择采用将3-取代的氧杂环丁烷2、碘化物试剂3和溶剂，通过加入铜离子催化剂发生卤素交换反应制得3-碘代氧杂环丁烷1；催化剂的引入，大大降低了反应的活化能，从而提高了反应的选择性，提高了反应的产率。
2.本发明具有原料成本低、反应时间短、产品纯度和产率高等优点，对环境非常友好，达到了绿色化学工艺的要求。
附图说明
图1是实施例1的3-碘代氧杂环丁烷纯度检测的GC谱图。
具体实施方式
通过下述实施例子将有助于科研人员理解本发明的制备技术要点，但是不能限制本发明的内容。
实施例1
在一个干净的反应釜内，投入120.0g无水碘化钠和300g丙酮，开启搅拌，氮气置换三次，加入136.9g 3-溴氧杂环丁烷和2.0g氯化亚铜；加入结束，并慢慢升温至80-90℃，内压近0.20MPa，保持反应5小时；降温抽滤，滤饼用50g丙酮搅洗，得到滤液液合并，常压脱去溶剂丙酮，得到粗品。将粗品通过水泵减压精馏，收集80-85℃/40-50mmHg的馏分，获得147.20g产品1，GC纯度为99.58％，收率80.0％。
实施例2
在一个干净的反应釜内，投入140.0g碘化钾和300g DMF，开启搅拌，氮气置换三次，加入92.5g 3-氯氧杂环丁烷和0.5g 8-羟基喹啉铜；加入结束，并慢慢升温至70-80℃，保持反应5小时；降温抽滤，加入600毫升水，再加入300毫升二氯甲烷，搅拌1小时；静置分层，水相用200ml*2二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，先常压蒸馏回收溶剂二氯甲烷，再通过水泵减压精馏，收集80-85℃/40-50mmHg的馏分，获得137.9g产品1，GC纯度为99.78％，收率75.0％。
实施例3
在一个干净的反应釜内，投入125.0g碘化钠和300g三甘醇，开启搅拌，氮气置换三次，加入228.5g 3-对甲苯磺酰氧基氧杂环丁烷和1.2g溴化亚铜；加入结束，并慢慢升温至70-80℃，保持反应5小时；降温抽滤，滤液再通过水泵减压精馏，收集80-85℃/40-50mmHg的馏分，获得115.9g产品1，GC纯度为99.28％，收率63％。
实施例4
在一个干净的反应釜内，投入133.0g无水碘化锂和500g丁酮，开启搅拌，氮气置换三次，加入92.5g 3-氯氧杂环丁烷和1.5g乙酰丙酮铜；加入结束，并慢慢升温至70-80℃，保持反应5小时；降温抽滤，滤液再通过水泵减压精馏，收集80-85℃/40-50mmHg的馏分，获得125.7g产品1，GC纯度为99.78％，收率68.1％。
实施例5
在一个干净的反应釜内，投入140.0g碘化钠和200g二甲基亚砜，开启搅拌，氮气置换三次，加入152.0g 3-对甲磺酸氧基氧杂环丁烷和0.5g 8-羟基喹啉铜；加入结束，并慢慢升温至70-80℃，保持反应5小时；降温至20-30℃，加入400毫升水，再加入200毫升二氯甲烷，搅拌1小时；静置分层，水相用100ml*2二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，先常压蒸馏回收溶剂二氯甲烷，再通过水泵减压精馏，收集80-85℃/40-50mmHg的馏分，获得120.2g产品1，GC纯度为99.78％，收率65.0％。
对比例1
重复文献Wojtowicz；Polak[Journal of Organic Chemistry,1973,vol.38,p.2061]记载的技术方案：
在一个反应釜内，投入45.6g 3-对甲苯磺酸氧基氧杂环丁烷、50毫升三乙二醇和25.0g干燥的碘化钾，开启搅拌，在油浴中加热，慢慢升温至120℃，体系采用水泵带负压，采取边反应边蒸馏的方式，蒸馏出产物；再缓慢将温度升至150℃，直至无馏分蒸出，降温，得到粗品29.0g，含量79.57％，收率65.2％。
实验数据证实，现有合成技术的收率和含量都非常低，这也符合氧杂环丁烷环的理论知识的解释。
本发明并不局限于上述实施例，在本发明公开的技术方案的基础上，本领域的技术人员根据所公开的技术内容，不需要创造性的劳动就可以对其中的一些技术特征作出一些替换和变形，这些替换和变形均在本发明的保护范围内。
Claims (5)
1.一种3-碘代氧杂环丁烷的制备方法，其特征在于，按照以下反应式制备得到3-碘代氧杂环丁烷：
其中，R为具有离去能力的磺酸酯、氯、溴，优选地，R为氯或溴；碘化物试剂为碘化锂、碘化钠或碘化钾；优选为碘化钠或碘化钾；更优选为碘化钠。
2.根据权利要求1所述的一种3-碘代氧杂环丁烷的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
(1)将3-取代的氧杂环丁烷、铜催化剂、碘化物试剂边搅拌边加入到溶剂中，加入结束后，慢慢升温至50-150℃，保持反应至残余的3-取代的氧杂环丁烷在产物中的含量小于5％时，停止反应；
(2)将步骤1所得反应产物经过过滤除去固体盐或者加水和溶剂进行分层，得到的有机层减压精馏，收集80-85℃/40-50mmHg的馏分，得到淡黄色液体，即为3-碘代氧杂环丁烷。
3.根据权利要求1所述的一种3-碘代氧杂环丁烷的制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应温度为60-100℃。
4.根据权利要求1所述的一种3-碘代氧杂环丁烷的制备方法，其特征在于，所述铜催化剂为亚铜离子催化剂，包括氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、乙酰丙酮铜、8-羟基喹啉铜，优选8-羟基喹啉铜。
5.根据权利要求1所述的一种3-碘代氧杂环丁烷的制备方法，其特征在于，所述溶剂为DMSO、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甘醇、三甘醇、丙酮、丁酮、甲基异丁酮；优选为丙酮。
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