JP6311719B2 - ピリダジノン化合物の製造方法およびその製造中間体 - Google Patents
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Description
本発明は、ピリダジノン化合物の製造方法およびその製造中間体に関する。
即ち、本発明は以下のとおりである。
[1]
式(1)
〔式中、Xは水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表し、Yは水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す。〕で示される化合物の製造方法であって、
式(2)
〔式中、Rは水素原子またはC1〜C4アルキル基を表し、Xは前記と同じ意味を表す。〕
で示される化合物と、
式(3)
〔式中、Yは前記と同じ意味を表す。〕
で示される化合物とをルイス酸の存在下で反応させて付加体を得る工程1、および
工程1で得られた付加体とヒドラジンとを反応させて、式(1)で示される化合物を得る工程2
を包含する、式(1)で示される化合物の製造方法。
[2] 付加体が、式(5)
〔式中、XおよびYは前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物である、[1]に記載の製造方法。
[3] 式(2)で表される化合物と式(3)で表される化合物との反応が、非プロトン性極性溶媒の存在下で行われる、[1]または[2]に記載の製造方法。
[4] ルイス酸がチタン化合物、またはホウ素化合物である、[1]〜[3]いずれか一に記載の製造方法。
[5] 工程1と工程2との反応が、芳香族炭化水素溶媒の存在下で行われる、[1]〜[4]いずれか一に記載の製造方法。
[6] 式(1)で示される化合物の製造方法であって、式(4)
〔式中、X、YおよびRは前記と同じ意味を表す。〕で示される化合物とヒドラジンとを反応させることによる、式(1)で示される化合物の製造方法。
[7] 反応が芳香族炭化水素溶媒の存在下で行われる、[6]に記載の製造方法。
[8] 式(6)
〔式中、XおよびYは前記と同じ意味を表す。〕
で示される化合物を製造する方法であって、
式(2)で示される化合物と式(3)で示される化合物とをルイス酸の存在下で反応させて付加体を得る工程1、
工程1で得られた付加体とヒドラジンとを反応させて、式(1)で示される化合物を得る工程2、および
工程2で得られた式(1)で示される化合物と塩素化剤とを反応させる工程3
を包含する、式(6)で示される化合物の製造方法。。
[9] 式(6)で示される化合物の製造方法であって、式(4)で示される化合物とヒドラジンとを反応させて式(1)で示される化合物を得て、式(1)で示される化合物と塩素化剤とを反応させることによる、式(6)で示される化合物の製造方法。
[10] 式(6)で示される化合物の製造方法であって、式(5)で示される化合物とヒドラジンとを反応させて式(1)で示される化合物を得て、式(1)で示される化合物と塩素化剤とを反応させることによる、式(6)で示される化合物の製造方法。
[11] 式(4)で示される化合物の製造方法であって、式(2)で示される化合物と、式(3)で示される化合物とを20〜80℃でルイス酸の存在下で反応させることによる、式(4)で表される化合物の製造方法。
[12] ルイス酸がチタン化合物、またはホウ素化合物である、[11]に記載の製造方法。
[13] 反応が芳香族炭化水素溶媒の存在下で行われる、[11]または[12]に記載の製造方法。
[14] 式(4)で示される化合物。
式(4)において、Rが水素原子である化合物;
式(4)において、Xが水素原子である化合物;
式(4)において、Yが水素原子または塩素原子である化合物;
式(4)において、Xが水素原子であり、Yが水素原子または塩素原子である化合物;
式(4)において、Rが水素原子であり、Xが水素原子である化合物;
式(4)において、Rが水素原子であり、Yが水素原子または塩素原子である化合物;
式(4)において、Rが水素原子であり、Xが水素原子であり、Yが水素原子または塩素原子である化合物。
〔式中、X、YおよびRは前記と同じ意味を表す。〕
本発明は、式(2)で示される化合物(以下、化合物(2)とも記す。)と式(3)で示される化合物(以下、化合物(3)とも記す。)とをルイス酸の存在下で反応させて付加体を得る工程、および前記工程で得られた付加体(以下、付加体とも記す。)とヒドラジンとを反応させて化合物(1)を得る工程を包含する。
該反応は、通常溶媒の存在下で行われる。
該反応に用いられる溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の炭化水素溶媒、クロロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒、およびこれらの混合物があげられる。
該反応に用いられるルイス酸としては、前述と同じルイス酸があげられ、チタン化合物及びホウ素化合物が好ましく、四塩化チタンがさらに好ましい。ルイス酸の使用量は、化合物(2)1モルに対して、通常0.01〜10モルの割合であり、好ましくは0.1〜10モルの割合である。
該反応の反応温度は通常20〜150℃の範囲であり、反応時間は反応温度によっても異なるが、通常1〜200時間の範囲である。
反応終了後は、例えば反応混合物と水または氷水とを混合してから有機溶媒抽出し、得られた有機層を乾燥、濃縮する等の操作を行うことにより、付加体を単離することができる。付加体はクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
付加体は、単離してヒドラジンと反応させて式(1)で示される化合物(以下、化合物(1)とも記す。)を得ることもできるが、単離することなくヒドラジンと反応させて化合物(1)を得ることもできる。
付加体は、単離してヒドラジンとの反応に供して化合物(1)を得ることができるが、工業的な規模での生産においては、付加体は抽出後、精製することなくそのまま次工程へ供することが好ましい。
該反応は、通常溶媒の存在下で行われる。
該反応に用いられる溶媒としては、例えばn−ブタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、およびメタノール等のアルコール類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、クロロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒、水およびこれらの混合物があげられ、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒が好ましい。
該反応に用いられるヒドラジンとしては通常水和物が用いられ、その量は、付加体1モルに対して、通常1〜5モルの割合である。
該反応の反応温度は通常0〜120℃の範囲であり、反応時間は通常1〜100時間の範囲である。
反応終了後は、例えば、室温まで冷した後、生じた固体を濾過により集める等の操作を行うことにより、化合物(1)を単離することができる。単離された化合物(1)はクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
〔式中、X、YおよびRは前記と同じ意味を表す。〕
該反応は、通常溶媒の存在下で行われる。
該反応に用いられる溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、クロロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素溶媒、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル溶媒、およびこれらの混合物があげられ、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒が好ましい。
該反応に用いられるルイス酸としては、前述と同じルイス酸があげられ、チタン化合物、およびホウ素化合物が好ましく、四塩化チタンが特に好ましい。ルイス酸の使用量は、化合物(2)1モルに対して、通常0.01〜1モルの割合であり、好ましくは0.1〜1モル、さらに好ましくは0.1〜0.3モルの割合である。
該反応は、非プロトン性極性溶媒を加えるのが好ましい。
該反応に用いられる非プロトン性極性溶媒としては、例えば1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(以下、DMIと記す)、1−メチル−2−ピロリジノン(以下、NMPと記す)、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンがあげられ、DMIおよびNMPが好ましい。非プロトン性極性溶媒の使用量は、化合物(2)1モルに対して、通常0.01〜10モルの割合である。
該反応の反応温度は通常20〜150℃の範囲であり、好ましくは80〜150℃の範囲であり、反応時間は反応温度によっても異なるが、通常1〜100時間、好ましくは1〜50時間の範囲である。
該反応は、モルキュラーシーブス等の脱水剤を用いて水を除去したり、ディーン・スターク装置等を用いて溶媒を共沸することにより水を除去することが反応時間短縮の面で好ましく、水の除去は、減圧下で行ってもよい。
反応終了後は、例えば反応混合物と水または氷水とを混合してから有機溶媒抽出し、得られた有機層を乾燥、濃縮する等の操作を行うことにより、化合物(5)を単離することができる。抽出は、反応溶媒と同じ溶媒を用いて行うのが好ましい。単離された化合物(5)はクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
該反応においては、式(A)で示される化合物、および式(C)で示される化合物も生成する。
〔式中、X、YおよびRは前記と同じ意味を表す。〕
該反応は、通常溶媒の存在下で行われる。
該反応に用いられる溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、クロロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素溶媒、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル溶媒、およびこれらの混合物があげられる。
該反応に用いられるルイス酸としては、例えば、前述と同じルイス酸があげられ、チタン化合物およびホウ素化合物が好ましく、四塩化チタンが特に好ましい。その使用量は、化合物(2)1モルに対して、通常0.1〜10モルの割合であり、好ましくは0.5〜10モルの割合であり、さらに好ましくは0.9〜2モルの割合である。
該反応の反応温度は通常20〜80℃の範囲であり、50〜80℃が好ましい。反応時間は反応温度によっても異なるが、通常1〜200時間の範囲であり、好ましくは1〜100時間の範囲である。
該反応においては、化合物(4)の位置異性体である式(B)で示される化合物の生成は非常に少なく、該反応は工業的な規模での生産において好ましい。
反応終了後は、例えば反応混合物と水または氷水とを混合してから有機溶媒抽出し、得られた有機層を乾燥、濃縮する等の操作を行うことにより、化合物(4)を単離することができる。抽出は、反応溶媒と同じ溶媒を用いて行うのが好ましい。単離された化合物(4)はクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
化合物(4)は、単離してヒドラジンとの反応に供して化合物(1)を得ることができるが、工業的な規模での生産においては、化合物(4)を含む有機層を抽出後、精製することなくそのまま次工程へ供することが好ましい。
〔式中、Xは前記と同じ意味を表す。〕
で示される化合物から製造することができる。
式(8)
R−OH (8)
〔式中、Rは前記と同じ意味を表す。〕
で示されるアルコールとを酸触媒の存在下で反応させることにより製造することができる。
酸触媒としては例えば濃硫酸があげられ、その使用量は通常、式(8)で示されるアルコールに対して0.01から0.3モルの割合である。
反応温度は通常20℃から式(8)で示される化合物の沸点である。
〔式中、X、YおよびRは前記と同じ意味を表す。〕
該反応は、通常溶媒の存在下で行われる。
該反応に用いられる溶媒としては、例えばn−ブタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール等のアルコール類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、クロロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素溶媒、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル溶媒、水およびこれらの混合物があげられ、芳香族炭化水素溶媒を用いることが好ましい。該反応には、化合物(4)を濃縮操作に付すことなく供することができるため、前工程で用いられた溶媒と同一の溶媒を用いることが好ましい。
該反応に用いられるヒドラジンとしては通常水和物が用いられ、その量は、化合物(4)1モルに対して、通常1〜5モルの割合であり、好ましくは1〜2モルの割合である。
該反応は、反応速度の点から酸の存在下に行うのが好ましい。
該反応に用いられる酸としては通常、酢酸、プロピオン酸等の弱酸が用いられ、その量は、化合物(4)で1モルに対して、通常0.01〜100モルの割合である。
該反応の反応温度は通常0〜120℃の範囲であり、反応時間は通常1〜100時間の範囲である。
反応終了後は、例えば、室温まで冷した後、生じた固体を濾過により集める等の操作を行うことにより、化合物(1)を単離することができる。単離された化合物(1)はクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
〔式中、XおよびYは前記と同じ意味を表す。〕
該反応は、通常溶媒中で行われる。
反応に用いられる溶媒としては、例えばヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、クロロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール溶媒、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル溶媒およびこれらの混合物があげられる。
該反応に用いられるヒドラジンとしては通常水和物が用いられ、その量は、化合物(5)1モルに対して通常1〜5モルの割合である。
該反応の反応温度は通常0〜120℃の範囲であり、反応時間は反応温度によっても異なるが、通常1〜100時間、好ましくは1〜24時間の範囲である。
反応終了後は、例えば、反応混合物を必要に応じて冷却して析出する固体を濾取する、反応混合物を濃縮する等の操作を行うことにより、化合物(1)を単離することができる。単離された化合物は(1)はクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
化合物(2)と化合物(3)とをルイス酸の存在下で反応させて付加体を得る工程、及び前記工程で得られた付加体とヒドラジンとを反応させて化合物(1)を得る工程を含む方法。
化合物(4)とヒドラジンとの反応を含む方法。
化合物(5)とヒドラジンとの反応を含む方法。
〔式中、XおよびYはは前記と同じ意味を表す。〕
で示される化合物(以下、化合物(6)とも記す)に変換される。
該反応は公知であり、化合物(6)は、米国特許第7569518号明細書に準じた方法により製造することができる。
該反応に用いられる溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の炭化水素溶媒、クロロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒があげられる。
ハロゲン化剤としては、例えばオキシ塩化リンおよび五塩化リンがあげられる。
該反応に用いられるハロゲン化剤の量は、化合物(1)1モルに対して通常1〜20モルの割合である。
該反応の温度は通常20〜120℃の範囲であり、反応時間は通常1〜100時間の範囲である。
2,6−ジフルオロベンゾイル蟻酸205mgおよび4−クロロフェニルアセトン208mgをトルエン0.5mlと混合し、窒素雰囲気下、50℃で四塩化チタンの1Mトルエン溶液1.5mlを加えた。該混合物を50℃で4時間撹拌した後、該混合物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、3−(4−クロロフェニル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソペンタノイックアシッド(以下、化合物(4−a−3)と記す。)の面積百分率は76.1%、式(B−a−3)で示される化合物の面積百分率は0.8%であった。反応混合物を放冷し、氷水約3mlを加え、分液して、有機層と水層とを得た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣420mgをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−メチルtert−ブチルエーテル(以下、メチルtert−ブチルエーテルをMTBEと記す))に付し、化合物(4−a−3)を312mg得た(収率80%)。
化合物(4−a−3)
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm): 2.22 (3H, br s), 4.80(1H, br), 5.30(1H, br), 6.82-6.87 (3H, m), 7.13-7.32 (5H, m).
LC-MS (ESI+APCI) MS- 353(M-1)
2,6−ジフルオロベンゾイル蟻酸205mgおよびフェニルアセトン165mgをトルエン0.5mlと混合し、窒素雰囲気下、50℃で四塩化チタンの1Mトルエン溶液1.5mlを加える。該混合物を50℃で4時間撹拌した後、放冷し、氷水約3mlを加え、分液して、有機層と水層とを得る。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−MTBE)に付し、2−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−3−フェニルペンタノイックアシッド(以下、化合物(4−a−1)と記す。)を得る。
2,6−ジフルオロベンゾイル蟻酸メチルエステル210mgおよび4−クロロフェニルアセトン0.17gをトルエン6mlと混合し、窒素雰囲気下、室温で四塩化チタン1.73gを加えた。該混合物を室温で1日間撹拌した後、トルエン6mlを追加して加え、室温でさらに3日間撹拌した。そこへ氷水を加え、MTBEで抽出した。抽出で得られた有機層を2回水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣0.37gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)に付し、3−(4−クロロフェニル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソペンタノイックアシッドメチルエステル(以下、化合物(4−b−3)と記す。)0.22gを得た(収率60%)。
化合物(4−b−3)
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm): 2.30 (3H, s), 3.80 (3H, s),4.46(1H, s), 6.29(1H, s), 6.67-6.73 (2H, m), 7.07 (2H, d), 7.07-7.16 (1H, m), 7.16 (2H, d).
2,6−ジフルオロベンゾイル蟻酸メチル223mgおよび4−クロロフェニルアセトン192mgをトルエン1.0mLと混合し、窒素雰囲気下、50℃で四塩化チタンの1Mトルエン溶液1.1mLを加えた。該混合物を50℃で3.5時間、次いで、80℃で2時間加熱撹拌した後、放冷し、そこへ水約1mL、および酢酸エチル約1mLを加え、該混合物を室温で一晩静置した後に分液して、有機層と水層とを得た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣435mgをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−MTBE)に付し、化合物(4−b−3)306.1mgを得た(収率75.2%)。
2,6−ジフルオロベンゾイル蟻酸メチル223mgおよびフェニルアセトン153mgをトルエン1.0mLと混合し、窒素雰囲気下、50℃で四塩化チタンの1Mトルエン溶液1.1mLを加える。該混合物を50℃で3.5時間、次いで、80℃で2時間撹拌した後放冷し、そこへ水約1mL、および酢酸エチル約1mLを加え、該混合物を室温で一晩静置した後に分液して、有機層と水層とを得る。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−MTBE)に付し、式(4−b−1)で表される化合物(以下、化合物(4−b−1)と記す。)を得る。
2,6−ジフルオロベンゾイル蟻酸187mgおよび4−クロロフェニルアセトン180mgをDMI1.0mLと混合し、窒素雰囲気下、140℃で四塩化チタンの1Mトルエン溶液0.2mLを加えた。該混合物を140℃で2時間加熱撹拌した後、放冷した。水およびトルエンを加えしばらく撹拌した後、該混合物を室温で一晩静置した後に分液して、有機層と水層とを得た。該有機層を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、4−(4−クロロフェニル)―3−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−5−メチル−2(5H)−フラノン(以下、化合物(5−3)と記す。)の面積百分率は58.0%、式(A−3)で表される化合物(以下、化合物(A−3)と記す。)の面積百分率は0.1%、式(C−3)で表される化合物(以下、化合物(C−3)と記す。)の面積百分率は6.8%であった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣553mgをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−MTBE)に付し、化合物(5−3)を229mg得た(収率67.5%)。
化合物(5−3)
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm): 1.77 (3H, s), 4.36 (1H, s), 6.84(1H, t, J=8.6Hz), 7.04(1H, t, J=8.6Hz), 7.28-7.32 (2H, m), 7.34-7.42 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m).
化合物(C−3)
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm): 6.11 (1H, s), 7.01 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.44-7.37 (3H, m), 7.62 (1H, s), 7.80-7.75 (2H, m),
2,6−ジフルオロベンゾイル蟻酸980mg、トルエン4.0gおよびNMP1.0gを混合し、そこへ窒素雰囲気下でチタニウムテトライソプロポキシド0.16mLを加えた。そこへ、減圧下100℃で、ディーン・スターク装置を用いて、該混合物を還流脱水しながら、p−クロロフェニルアセトン980mgを滴下した。該混合物を100℃で8時間減圧下、還流脱水しながら撹拌した。該混合物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物(5−3)の面積百分率は50.4%であった。
2,6−ジフルオロベンゾイル蟻酸980mg、トルエン4.0gおよびNMP1.1gを混合し、窒素雰囲気下、三塩化ホウ素の1.1Mトルエン溶液を0.53mL加えた。そこへ、減圧下100℃で、ディーン・スターク装置を用いて、該混合物を還流脱水しながら、フェニルアセトン780mgを滴下した。該混合物を100℃で39時間減圧下、還流脱水し撹拌しながら、三塩化ホウ素の1.1Mトルエン溶液を1.59mL追加した。該混合物を放冷し、20%塩酸、およびトルエンを加え、得られた混合物を分液して、有機層と水層とを得た。該有機層を濃縮し、3−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−5−メチル−4−フェニル―2(5H)−フラノン(以下、化合物(5−1)と記す。)を褐色液体として得た(収率63.8%)。
2,6−ジフルオロベンゾイル蟻酸970mg、トルエン4.0gおよびNMP1.0gを混合し、窒素雰囲気下、四塩化チタンの1.1Mトルエン溶液0.52mLを加えた。そこへ、減圧下100℃で、ディーン・スターク装置を用いて、該混合物を還流脱水しながら、フェニルアセトン760mgを加えた。該混合物を冷却し、20%塩酸およびトルエンを加え、得られた混合物を分液して、有機層と水層とを得た。該有機層を濃縮し、化合物(5−1)を褐色液体として得た(収率77.4%)。
2,6−ジフルオロベンゾイル蟻酸0.97g、トルエン4.01gを混合し、窒素雰囲気下、室温で四塩化チタンの1Mトルエン溶液0.53mLを加えた。ディーン・スターク装置を用いて、減圧下、該混合物を還流脱水しながら、100℃にてp−クロロフェニルアセトン0.98gを加えた。その後、100℃にて混合マスを7時間減圧下で還流脱水しながら撹拌した後、放冷し、20%塩酸、トルエンを加えて分液した。得られた有機層を濃縮し、化合物(v−1)(収率27.6%)を含む褐色固体を得た。2,6−ジフルオロベンゾイル蟻酸の回収率は、39.9%であった。
2,6−ジフルオロベンゾイル蟻酸187mgおよびフェニルアセトン143mgをDMI1.0mLと混合し、窒素雰囲気下、140℃で四塩化チタンの1Mトルエン溶液0.2mLを加える。該混合物を140℃で2時間加熱撹拌した後、放冷する。そこへ、水およびトルエンを加えしばらく撹拌した後、該混合物を室温で一晩静置した後に分液して、有機層と水層とを得る。該有機層を高速液体クロマトグラフィーで分析して、化合物(5−1)、式(A−1)で表される化合物および化合物(C−1)を得る。該有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−MTBE)に付し、化合物(5−1)を得る。
2,6−ジフルオロベンゾイル蟻酸194mgおよび4−クロロフェニルアセトン178mgをキシレン1.0mLと混合し、窒素雰囲気下、室温で四塩化チタンの1Mトルエン溶液0.1mL、次いでNMP0.3mLを加えた。該混合物を120℃で4時間加熱撹拌した後、放冷した。そこへ、希塩酸およびトルエンを加え、該混合物を分液して、第一の有機層と水層とを得た。水層をもう一度抽出し、第二の有機層を得た。第一の有機層と第二の有機層とを混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−MTBE)に付し、化合物(5−3)253mgを得た(収率72.0%)。
2,6−ジフルオロベンゾイル蟻酸194mgおよびフェニルアセトン142mgをキシレン1.0mLと混合し、窒素雰囲気下、室温で四塩化チタンの1Mトルエン溶液0.1mL、次いでNMP0.3mLを加える。該混合物を120℃で4時間加熱撹拌した後、放冷し、そこへ、希塩酸およびトルエンを加えて分液して、第一の有機層と水層とを得る。水層をもう一度トルエンで抽出して、第二の有機層を得る。第一の有機層と第二の有機層とを混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−MTBE)に付し、化合物(5−1)を得る。
2,6−ジフルオロベンゾイル蟻酸6.88g、トルエン8.1mLおよびNMP7.2mLを混合し、窒素雰囲気下で四塩化チタンの1Mトルエン溶液3.69mLを加えた。そこへ、75℃で減圧下、ディーン・スターク装置を用いて該混合物を還流脱水しながら、フェニルアセトン5.52gを加えた。該混合物を75℃で22時間、減圧下、還流脱水しながら撹拌した。該混合物を放冷し、20%塩酸7.0gおよびトルエン6.9gを加えて撹拌したのち、分液して有機層と水層とを得た。該有機層を濃縮し、化合物(5−1)を褐色液体として得た(収率91.4%)。
化合物(4−a−3)0.20gをn−ブタノール4mlおよび酢酸0.4mlに加え、そこへヒドラジン1水和物35mgを加え、室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物を100℃で6時間加熱し、さらに、6時間加熱還流した。得られた混合物を放冷後、沈殿した固体を濾過により集め、MTBE−ヘキサンの混合液(1:1)で洗浄することにより、5−(4−クロロフェニル)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2H−ピリダジン−3−オン(以下、化合物(1−3)と記す。)0.13gを得た(収率69%)。
化合物(1−3)
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm): 2.12 (3H, s), 6.77-6.81 (2H, m), 7.01-7.04 (2H, m), 7.19-7.28 (3H, m), 11.61 (1H, br s).
で表される化合物が副生成物として単離された。
化合物(I)
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm): 3.94 (2H, s), 6.94-7.00 (2H, m), 7.14-7.18 (3H, m), 7.26-7.40(3H, m), 11.12(1H, br s)
化合物(4−a−1)0.18gをn−ブタノール4mlおよび酢酸0.4mlに加え、そこへヒドラジン1水和物35mgを加え、室温で1時間撹拌する。その後、反応混合物を100℃で6時間加熱し、さらに、6時間加熱還流する。得られた混合物を放冷後、沈殿した固体を濾過により集め、MTBE−ヘキサンの混合液(1:1)で洗浄することにより、4−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−メチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オン(以下、化合物(1−1)と記す。)を得る。
2,6−ジフルオロベンゾイル蟻酸400mgおよび4−クロロフェニルアセトン388mgの混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、室温で四塩化チタンの1Mトルエン溶液2.2mLを加えた。該混合物を50℃で2.5時間加熱撹拌した後、水1.0mLを加え、該混合物をさらに0.5時間撹拌した後、室温まで放冷して分液して、有機層と水層とを得た。該有機層に、撹拌しながら、ヒドラジン一水和物145mgを加え、該混合物を100℃で5.5時間加熱撹拌した後、酢酸0.2mLを加え、該混合物をさらに5.5時間加熱撹拌した。得られた混合物を室温まで放冷し、そこへ酢酸エチルおよび希塩酸を加えて分液して、有機層と水層とを得た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をメタノール約5mLに分散させ、ろ過を行った。ろ上物を減圧下乾燥し、化合物(1−3)281mgを得た。一方、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−MTBE)に付し、化合物(1−3)281mgを得た。化合物(1−3)の合計収量562mg。収率78%。
化合物(1−1)50.00gおよびトルエン100.0gを混合し、窒素雰囲気下、100℃でオキシ塩化リン30.5gを滴下した。該混合物を100℃で8時間撹拌した。放冷後、反応混合物を水100.1g中に滴下した。そこへトルエン49.9gを加え、48%水酸化ナトリウム水溶液65.8gを滴下した。得られた混合物を分液して有機層と水層とを得た。該有機層を水71.6gで洗浄し、濃縮して、2−クロロ−4−フェニル−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−メチル−ピリダジン(以下、化合物(6−1)と記す。)を得た(収率100%)。
2,6−ジフルオロベンゾイル蟻酸[1H-NMR (CDCl3, TMS) 6.56 (1H, br s), 6.98-7.09 (2H, m), 7.53-7.63 (1H, m) ]1.86gをメタノール21mlと混合し、窒素雰囲気下、室温で、濃硫酸0.1mL(0.184g)を加えた。該混合物を室温で2日間撹拌した後、濃縮した。そこへ氷水を加え、MTBEで抽出した。抽出で得られた有機層を2回水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣1.78gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)に付し、2,6−ジフルオロベンゾイル蟻酸メチル1.64gを無色液体として得た(収率82%)。
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm):3.96 (3H, s), 6.99-7.04 (2H, m), 7.52-7.60 (1H, m),
化合物(5−1)1.00gをトルエン5.1gと混合し、窒素雰囲気下、室温で、ヒドラジン1水和物0.20gを加えた。該混合物を室温で10時間撹拌した。該混合物を氷浴に浸して結晶を析出させ、該結晶を濾過により集めてトルエンで洗浄し、乾燥することにより、式(J)で示される化合物(以下、化合物(J)と記す。)得た(収率87.3%)。
化合物(J)
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm):3.18 (3H, s), 3.76 (1H, br), 4.02 (2H,br), 6.80 (1H,t), 6.99 (1H,t), 7.25-7.36 (4H, m), 7.48-7.54 (2H,m) .
Claims (7)
- 式(2)で表される化合物と式(3)で表される化合物との反応が、非プロトン性極性溶媒の存在下で行われる、請求項1または請求項2に記載の製造方法。
- ルイス酸がチタン化合物、またはホウ素化合物である、請求項1〜請求項3いずれか一に記載の製造方法。
- 工程1と工程2との反応が、芳香族炭化水素溶媒の存在下で行われる、請求項1〜請求項4いずれか一に記載の製造方法。
- 式(6)
〔式中、Xは水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表し、Yは水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す。〕
で示される化合物を製造する方法であって、
式(2)
〔式中、Rは水素原子またはC1〜C4アルキル基を表し、Xは前記と同じ意味を表す。〕
で示される化合物と、
式(3)
〔式中、Yは前記と同じ意味を表す。〕
で示される化合物とをルイス酸の存在下で反応させて付加体を得る工程1、
工程1で得られた付加体とヒドラジンとを反応させて、式(1)
〔式中、XおよびYは前記と同じ意味を表す。〕
で示される化合物を得る工程2、および
工程2で得られた式(1)で示される化合物と塩素化剤とを反応させる工程3
を包含する、式(6)で示される化合物の製造方法。
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