TW201922682A - 苯甲醯甲酸化合物及嗒化合物之製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供在工業上有利的苯甲醯甲酸化合物之製造方法，以及使用該方法之有效率的嗒
Figure TW201922682A_A0001
化合物之製造方法。具體而言，本發明係提供一種式(2)所示之化合物之製造方法，該方法包括下述之步驟(B)：使式(1)所示之化合物與亞硝基硫酸在水的存在下反應，得到式(2)所示之化合物之步驟。

Description

苯甲醯甲酸化合物及嗒 化合物之製造方法
本專利申請案係基於日本專利申請案第2017-207930號(2017年10月27日申請)而主張巴黎條約上的優先權以及權益者，並在此藉由援引其內容，將上述申請案所記載之內容整體併入本說明書中。
本發明係有關於苯甲醯甲酸化合物及將該苯甲醯甲酸化合物作為中間物使用之嗒化合物之製造方法，以及苯甲醯甲酸化合物之製造方法、及使用該苯甲醯甲酸化合物之製造方法的嗒化合物之製造方法。
專利文獻1係記載嗒化合物有用於作為殺菌劑。
專利文獻2記載苯甲醯甲酸化合物係有用於作為該嗒化合物之製造中間物。
專利文獻3揭示藉由使2’,6’-二氟苯乙酮在硝酸水溶液中反應而製造2,6-二氟苯甲醯甲酸之方法。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2005/121104號
[專利文獻2]國際公開第2014/129612號
[專利文獻3]日本特開2016-169165號公報
然而，就工業上的製造方法而言，專利文獻3所述之方法係目標物的產率低等，而為並非必然可滿足工業上的製造方法者。
本發明之目的在於提供在工業上有利的苯甲醯甲酸化合物之製造方法，以及使用該方法之有效率的嗒化合物之製造方法。
本案發明人等為了解決上述課題而進行積極研討，結果遂完成本發明。
亦即，本發明係如下所述。
〔1〕一種式(2)所示化合物之製造方法，係包括步驟(B)：使式(1)所示之化合物(以下記為化合物(1))與亞硝基硫酸(nitrosyl sulfuric acid)在水的存在下反應，得到式(2)所示之化合物(以下記為化合物(2))之步驟； 〔式中，R1、R2、R3、R4以及R5係各自獨立地表示氟原子、氯原子、溴原子、氫原子、烴基或經鹵原子取代之烴基之任一者〕 〔式中，R1、R2、R3、R4以及R5係與前述者表示相同意義〕。
〔2〕如〔1〕所述之製造方法，其中，該步驟(B)係添加含有二氧化矽之無機物，而在該無機物的存在下進行。
〔3〕一種式(2)所示化合物之製造方法，係包括下述步驟(A)、以及〔1〕或〔2〕所述之步驟(B)， 〔式中，R1、R2、R3、R4以及R5係與前述者表示相同意義〕；步驟(A)：使式(3)所示之化合物(以下記為化合物(3))與式(4)所示之化合物(以下記為化合物(4))反應，得到式(1)所示之化合物之步驟， 〔式中，R1、R2、R3、R4以及R5係與前述者表示相同意義〕CH3MgX (4)〔式中，X表示氯原子、溴原子或碘原子〕。
〔4〕一種式(5)所示化合物(以下記為化合物(5))之製造方法，係包括〔1〕或〔2〕所述之步驟(B)、以及下述步驟(C)， 〔式中，R1、R2、R3、R4以及R5係如〔1〕所定義，R6表示氫原子、氟原子、氯原子或溴原子〕：步驟(C)：使式(2)所示之化合物與式(6)所示之化合物(以下記為化合物(6))在路易斯酸的存在下反應，得到式(5)所示之化合物之步驟。
〔式中，R1、R2、R3、R4以及R5係與前述者表示相同意義〕 〔式中，R6係與前述者表示相同意義〕
〔5〕如〔4〕所述之製造方法，其中，該步驟(C)係在鹼土金屬鹽的存在下進行。
〔6〕一種式(7)所示化合物(以下記為化合物(7))之製造方法，係包括〔4〕或〔5〕所述之步驟(B)以及步驟(C)、以及下述步驟(D)， 〔式中，R1、R2、R3、R4、R5以及R6係如〔4〕所定義〕；步驟(D)：使式(5)所示之化合物與肼(hydrazine)反應，得到式(7)所示之化合物之步驟 〔式中，R1、R2、R3、R4、R5以及R6係與前述者表示相 同意義〕。
〔7〕如〔6〕所述之製造方法，其中，該步驟(D)係在鹼土金屬鹽的存在下進行。
〔8〕一種式(8)所示化合物(以下記為化合物(8))之製造方法，係包括〔6〕或〔7〕所述之步驟(B)、步驟(C)及步驟(D)，以及下述步驟(E)， 〔式中，R1、R2、R3、R4、R5以及R6係如〔6〕所述〕；步驟(E)：使式(7)所示之化合物與氯化劑反應，得到式(8)所示之化合物之步驟 〔式中，R1、R2、R3、R4、R5以及R6係與前述者表示相同意義〕。
〔9〕如〔8〕所述之製造方法，其中，該步驟(E)係在鹼土金屬鹽的存在下進行。
〔10〕如〔1〕至〔5〕中任一項所述之製造方法，其中， R1以及R5係各自獨立地表示氟原子，R2、R3以及R4表示氫原子。
〔11〕如〔6〕至〔10〕中任一項所述之製造方法，其中，R1以及R5表示氟原子，R2、R3以及R4表示氫原子，R6表示氫原子、氟原子、氯原子或溴原子。
依據本發明，可以以良好的產率製造化合物(2)。並且，可使用化合物(2)而有效率地製造化合物(8)。
以下，詳細說明本發明。
針對化合物(1)進行說明。
作為R1、R2、R3、R4或R5所示之烴基，可舉出：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基等碳數1至20之烷基，及環戊基、環己基、降莰基等碳數3至20之環烷基。其中，較佳為碳數1至6之烷基以及碳數3至6之環烷基，更佳為碳數1至6之烷基、環戊基以及環己基，又更佳為碳數1至4之烷基，特佳為甲基、乙基及丙基。
作為R1、R2、R3、R4或R5所示之經鹵原子取代之烴基，較佳為上述所載之烴基的氫原子經一個或複數個經鹵原子取代之前述烴基，具體而言，較佳為三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟甲基、氟甲基、二氯甲基、 氯甲基、溴甲基、碘甲基，更佳為三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基，又更佳為三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基，特佳為三氟甲基。
依據一實施態樣，R1、R2、R3、R4以及R5較佳係至少一者為鹵原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)或經鹵原子取代之烴基。
關於R1以及R5，更佳為鹵原子或經鹵原子取代之烴基，又更佳為氟原子，如此情況下，R2、R3以及R4可為氫原子。
關於R2以及R3，在任一者為氟原子、氯原子、溴原子、烴基或經鹵原子取代之烴基中之任一者時，較佳為另一者為氫原子，此外，如此情況下，R1、R4以及R5可為氫原子。
其次，針對步驟(B)進行說明。
於步驟(B)，係使化合物(1)與亞硝基硫酸在水的存在下反應，而得到化合物(2)。
於該步驟中，係使每1莫耳化合物(1)與通常為1至10莫耳、較佳為2至6莫耳、更佳為3至5莫耳之亞硝基硫酸反應而實施。
亞硝基硫酸通常係作為硫酸溶液(以下記為「亞硝基硫酸之硫酸溶液」)而使用於反應。亞硝基硫酸之硫酸溶液中的亞硝基硫酸之濃度通常為10至60重量%。
亞硝基硫酸之硫酸溶液，通常為使用含有3至30重 量%之水分者。較佳為使用含有4至20重量%、更佳為5至19重量%、又更佳為10至17重量%、特佳為14至16重量%之水分的亞硝基硫酸之硫酸溶液。
該亞硝基硫酸典型上係藉由使二氧化硫作用於發煙硝酸之方法、或是使二氧化氮作用於氯硫酸之方法來製造。就該亞硝基硫酸之硫酸溶液而言，係例示市售之水分濃度7至20重量%之亞硝基硫酸之硫酸溶液、含有40%之亞硝基硫酸之87%硫酸溶液，該硫酸溶液可直接使用，亦可在供與反應之前預先添加水或硫酸、或者水及硫酸，調節至前述較佳水分濃度來使用。水分濃度可以藉由卡耳費雪法(Karl Fischer's method)測定。
就供與反應之亞硝基硫酸之硫酸溶液而言，可列舉經調節至前述較佳水分濃度之亞硝基硫酸之硫酸溶液中之水量係每1莫耳化合物(1)為1至50莫耳，較佳為6至50莫耳，更佳為6至30莫耳，又更佳為8至13.5莫耳，特佳為11至13.5莫耳之該溶液。
反應通常為於前述的亞硝基硫酸之硫酸溶液中添加化合物(1)之態樣(態樣1)來實施。該反應較佳為在亞硝基硫酸之硫酸溶液中添加化合物(1)之際，於亞硝基硫酸之硫酸溶液另外添加水之態樣(態樣2)來實施。
反應溫度通常為0至70℃，較佳為10至60℃，更佳為20至60℃。
於亞硝基硫酸之硫酸溶液中添加化合物(1)之情況下、或於亞硝基硫酸之硫酸溶液中添加化合物(1)以及水之情 況下，添加係可一次性地進行，亦可各自分開進行，惟較佳係以維持前述反應溫度範圍的方式而調整添加速度同時進行添加。
當於亞硝基硫酸之硫酸溶液中另外添加化合物(1)及水之情況下，於反應中所另外添加之水的量，係每1莫耳化合物(1)通常為2至30莫耳，較佳為2至20莫耳，更佳為2至15莫耳。
反應時間係依反應溫度等條件而定，但通常為0.1至100小時，較佳為1至48小時。
反應亦可添加對反應為惰性的溶劑。
反應係可添加含有二氧化矽之無機物而在該無機物存在下進行。含有二氧化矽之無機物可舉例如：矽膠、Celite(註冊商標)、Radiolite(註冊商標)、矽藻土以及海砂，較佳為矽膠。
在含有二氧化矽之無機物之存在下進行反應時，其使用量係每1重量份化合物(1)通常為0.0001至10重量%，較佳為0.001至5重量%。所添加之含有二氧化矽之無機物通常為使用粉末狀者，其粒徑並無特別限制。
化合物(2)可藉由慣常方法進行單離、精製。例如，當固體析出時，可在反應結束後將所產生的固體藉由過濾而濾取，並單離化合物(2)。而且，例如亦可在反應結束後將反應混合物與水混合，並溶劑萃取後，將所得之有機層進行洗淨、乾燥、在減壓下濃縮，藉此單離化合物(2)。另外，萃取所使用之溶劑，只要是可溶解化合物(2)之溶劑即可， 並無特別限制，但可舉例如：甲苯、二甲苯、乙苯、1-甲基-2-吡咯啶酮、氯苯以及二氯苯。並且，化合物(2)可藉由管柱層析、再結晶等而進一步精製。
針對步驟(A)進行說明。
於步驟(A)，係使化合物(3)與化合物(4)反應，而得到化合物(1)。
反應通常為在溶劑中進行。溶劑較佳為難以與化合物(4)反應之溶劑，可舉例如：二乙基醚、四氫呋喃、第三丁基甲基醚、環戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷等醚溶劑；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、環己烷、環戊烷等烴溶劑；以及該等之2種以上之混合物。
溶劑之使用量，係每1重量份化合物(3)通常為1至20重量份。
化合物(4)具體而言為氯化甲基鎂、溴化甲基鎂或碘化甲基鎂，較佳為氯化甲基鎂或溴化甲基鎂，更佳為氯化甲基鎂。
反應係藉由將化合物(3)與化合物(4)混合來進行。具體而言，可列舉：於化合物(4)中滴加化合物(3)；於化合物(3)中滴加化合物(4)；於溶劑中同時滴加化合物(3)與化合物(4)入之方法，較佳為於化合物(4)中滴加化合物(3)之方法。
滴加時間通常為1分鐘至72小時，較佳為30分鐘至48小時，更佳為1小時至24小時。滴加時的反應溫度通常為10至100℃，較佳為15至80℃，更佳為20至70℃。
滴加結束後較佳為一邊攪拌一邊保溫。保溫溫度可以 是維持滴加時的反應溫度，亦可予以變更，通常為20℃至70℃，較佳為30℃至60℃。保溫時間通常為1分鐘至72小時，較佳為30分鐘至48小時，更佳為1小時至24小時。
化合物(4)之使用量，係每1莫耳化合物(3)通常為1莫耳至5莫耳，較佳為1莫耳至3莫耳，更佳為1莫耳至2莫耳。
反應可在金屬鹽的存在下進行，該金屬鹽可舉例如：氯化銅(I)以及氯化鋅(II)。
反應結束後，較佳為藉由將反應混合物與水、酸或該等之混合物進行混合，並將反應後殘留之化合物(4)進行分解。具體而言，較佳為：水；鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、草酸、乙酸等酸；或與該等中之2種以上的混合物進行混合。其中，較佳為與水、鹽酸、硫酸、磷酸或該等之2種以上的混合物進行混合，更佳為與水、鹽酸、硫酸或該等之2種以上的混合物進行混合。該混合後，化合物(1)可藉由慣常方法進行單離、精製。例如，在固體析出之情況下，可藉由濾取所產生的固體而單離化合物(1)。而且，例如可在溶劑萃取後，將所得之有機層進行洗淨、乾燥、在減壓下濃縮，藉此單離化合物(1)。另外，萃取所使用之溶劑若為可溶解化合物(1)之溶劑即可，並無特別限制，但可舉例如：二乙基醚、四氫呋喃、第三丁基甲基醚、環戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷等醚溶劑；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、環己烷、環戊烷等烴溶劑；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴溶劑；氯苯、 二氯苯等芳香族鹵化烴溶劑；以及該等之2種以上的混合物。而且，化合物(1)可藉由管柱層析、再結晶等進一步精製。
針對步驟(C)進行說明。
於步驟(C)，係使化合物(2)與化合物(6)在路易斯酸的存在下反應，而得到化合物(5)。
反應通常為在溶劑中進行。溶劑可舉例如：非質子性溶劑、疏水性溶劑、及非質子性溶劑與疏水性溶劑之混合物，較佳為非質子性極性溶劑及疏水性溶劑之混合物。非質子性極性溶劑可舉例如：1-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、二甲基亞碸以及該等之2種以上之混合物，較佳為1-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、二甲基亞碸或該等之2種以上的混合物，更佳為1-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺或該等之2種以上之混合物。非質子性極性溶劑之使用量係每1莫耳化合物(2)通常為0.01至10莫耳，較佳為0.1至8莫耳，更佳為0.5至5莫耳，又更佳為1至3莫耳。疏水性溶劑可舉例如：甲苯、二甲苯等芳香族烴溶劑；氯苯、二氯苯等芳香族鹵化烴溶劑；1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴溶劑；四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二異丙基醚等醚溶劑；以及該等之2種以上的混合物，較佳為甲苯、二甲苯、乙苯、氯苯、二氯苯、四氫呋喃或該等之2種以上的混合物，更佳為甲苯、二甲苯、乙苯或該等之2種以上的 混合物。疏水性溶劑的使用量係每1重量份化合物(2)通常為0.5至10重量份，較佳為0.5至8重量份，更佳為0.5至5重量份，又更佳為1至3重量份。
路易斯酸可舉例如：四氯化鈦、鈦酸四乙酯、鈦酸四異丙酯等鈦化合物；氯化鋁、乙氧化鋁、異丙氧化鋁等鋁化合物；三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、三氟化硼二乙基醚錯合物、三甲氧基硼烷、參(五氟苯基)硼烷等硼化合物；氯化鋯、四丙氧化鋯、四丁氧化鋯等鋯化合物，其中尤佳為鈦化合物，更佳為四氯化鈦。路易斯酸可僅使用1種，亦可混合2種以上使用。
路易斯酸之使用量，係每1莫耳化合物(2)通常為0.01至1莫耳，較佳為0.1至1莫耳，更佳為0.1至0.3莫耳。
反應係藉由使化合物(2)與化合物(6)在路易斯酸的存在下混合而進行。於該混合中，混合的順序並無特別限定，例如可列舉：於化合物(2)與路易斯酸之混合物中添加化合物(6)；於化合物(2)與化合物(6)之混合物中添加路易斯酸；於化合物(6)與路易斯酸之混合物中添加化合物(2)之方法。並且，添加係可一次性地進行，也可以分開進行，或者也可以是藉由滴加進行。在藉由滴加進行添加的情況下，添加時間通常為1分鐘至48小時。
反應溫度通常為20至150℃，較佳為30至130℃，更佳為30至100℃。反應時間係依反應溫度等條件而定，但通常為1至200小時，較佳為1至100小時，更佳為2至72小時。
就反應而言，較佳係在將因反應所產生之水除去的同時進行反應。水的除去例如可使用分子篩(molecular sieve)等脫水劑；使用迪安-斯塔克(Dean-Stark)裝置等使溶劑共沸；使在減壓下反應的方法。等進行。
反應可在鹼土金屬鹽的存在下進行。鹼土金屬鹽通常能夠使用鎂鹽、鈣鹽或鋇鹽。鹽中所含之陰離子，可舉例如：氟化物離子、氯化物離子、溴化物離子、碘化物離子、硫酸離子、碳酸離子、乙酸離子、草酸離子、磷酸離子以及氧化物離子。鹼土金屬鹽具體而言可舉出：氟化鎂、氟化鈣、氟化鋇、氯化鎂、氯化鈣、氯化鋇、硫酸鎂、硫酸鈣、硫酸鋇、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鋇、磷酸鎂、磷酸鈣、磷酸鋇、氧化鎂、氧化鈣以及氧化鋇，較佳為氯化鈣、氯化鋇、硫酸鎂、硫酸鈣、硫酸鋇、磷酸鈣、氧化鎂或氧化鈣，更佳為氯化鈣、氯化鋇、硫酸鈣或硫酸鋇。其中，步驟(C)所使用之鹼土金屬鹽較佳為氯化鈣。鹼土金屬鹽可為無水物，亦可為水合物。鹼土金屬鹽的形態並無特別限定，可為結晶、粉末、顆粒、塊狀。
在鹼土金屬鹽的存在下進行反應時，鹼土金屬鹽的使用量係每1莫耳化合物(2)通常為0.0001至0.5莫耳，較佳為0.001至0.3莫耳。
反應結束後，例如可藉由將反應液與水、酸或該等之混合物混合後，進行溶劑萃取，並將所得之有機層洗淨、乾燥、在減壓下濃縮，而將化合物(5)單離。再者，萃取所使用之溶劑可舉例如：芳香族烴溶劑、芳香族鹵化烴溶劑、 鹵化烴溶劑、醚溶劑以及該等之2種以上的混合物。而且，化合物(5)亦可藉由管柱層析、再結晶等進一步精製。
針對步驟(D)進行說明。
於步驟(D)，係使化合物(5)與肼反應，而得到化合物(7)。
反應通常是在溶劑中進行。作為溶劑，可舉例如：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等醇溶劑；甲苯、乙苯、二甲苯等芳香族烴溶劑；氯苯、1,2-二氯苯等芳香族鹵化烴溶劑；四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二異丙基醚等醚溶劑；1-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；以及該等之2種以上的混合物，較佳為甲苯、二甲苯、乙苯、氯苯、二氯苯、四氫呋喃、1-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、二甲基亞碸或該等之2種以上之混合物，更佳為甲苯、二甲苯、乙苯、1-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺或該等之2種以上之混合物。
溶劑的使用量係每1重量份化合物(5)通常為0.5至10重量份，較佳為0.5至8重量份，更佳為0.5至5重量份，又更佳為1至3重量份。
肼可使用無水物，亦可使用水合物，但通常為使用水合物。
肼的使用量，係每1莫耳化合物(5)，通常為1至5莫耳，較佳為1至3莫耳。
反應溫度通常為0至150℃之範圍，較佳為50至130℃之範圍，更佳為60至120℃之範圍。反應時間係依反應溫度等條件而定，但通常為1至200小時之範圍，較佳為1至100小時之範圍，更佳為2至72小時之範圍，又更佳為2至24小時之範圍。
就反應而言，可以係在將因反應所產生之水除去的同時進行反應。水的除去例如可藉由：使用分子篩等脫水劑；使用迪安-斯塔克裝置等使溶劑共沸；使在減壓下反應的方法進行。
反應係藉由將化合物(5)與肼混合而進行。該混合中，混合順序並無特別限定，例如可列舉：於化合物(5)中添加肼；於肼中添加化合物(5)之方法。而且，添加係可一次性地進行，亦可係分開進行，或者也可以是藉由滴加進行。
反應可在鹼土金屬鹽的存在下進行。該鹼土金屬鹽之例係與步驟(C)中所記載者相同，但其中之步驟(D)所使用之鹼土金屬鹽，較佳為氯化鋇。鹼土金屬鹽可為無水物亦可為水合物。鹼土金屬鹽的形態並無特別限定，可為結晶、粉末、顆粒、塊狀。
在鹼土金屬鹽的存在下進行反應時，鹼土金屬鹽的使用量係每1莫耳化合物(5)通常為0.0001至0.5莫耳，較佳為0.001至0.3莫耳，更佳為0.01至0.2莫耳。
反應結束後，例如可藉由：視需要而將反應混合物冷卻，濾取析出之固體，並將所得之固體洗淨；視需要將反應混合物冷卻後，將反應混合物與水、酸或該等的混合物 進行混合，濾取析出之固體，將所得之固體洗淨，而將化合物(7)單離。在此，洗淨所使用之溶劑，可列舉：水；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等醇溶劑；甲苯、乙苯、二甲苯等芳香族烴溶劑；氯苯、1,2-二氯苯等芳香族鹵化烴溶劑；四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二異丙基醚等醚溶劑；1-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；以及該等之2種以上的混合物。而且，例如可藉由將反應混合物與水、酸或該等之混合物混合後，以溶劑萃取之後，將所得之有機層洗淨、乾燥、在減壓下濃縮，而單離化合物(7)。萃取所使用之溶劑，可舉例如：芳香族烴溶劑、芳香族鹵化烴溶劑、鹵化烴溶劑、醚溶劑、非質子性極性溶劑以及該等之2種以上的混合物。化合物(7)亦可藉由管柱層析、再結晶等進一步精製。
針對步驟(E)進行說明。
於步驟(E)，係使化合物(7)與氯化劑反應，而得到化合物(8)。
反應可在溶劑中進行，亦可在不存在溶劑之情況下進行。溶劑可舉例如：己烷、庚烷、辛烷等烴溶劑；苯、甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烴溶劑；氯苯、二氯苯等芳香族鹵化烴溶劑；1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴溶劑；四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二異丙基醚等醚溶劑；1-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑； 以及該等之2種以上的混合物，較佳為甲苯、二甲苯、乙苯、氯苯、二氯苯、四氫呋喃、1-甲基-2-吡咯啶酮或該等之2種以上的混合物，更佳為甲苯、二甲苯、乙苯、1-甲基-2-吡咯啶酮、或該等之2種以上之混合物。溶劑的使用量係每1重量份化合物(7)通常為0.5至10重量份，較佳為0.5至8重量份，更佳為0.5至5重量份，又更佳為1至3重量份。溶劑亦可分割使用。
氯化劑可舉例如：氧氯化磷、三氯化磷、五氯化磷、光氣(phosgene)以及該等之2種以上之混合物，較佳為氧氯化磷。
氯化劑的使用量，係每1莫耳化合物(7)通常為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳，更佳為1至3莫耳。
反應可藉由將化合物(7)與氯化劑混合而進行。於該混合中，混合順序並無特別限定，可列舉：於化合物(7)中添加氯化劑；於氯化劑中添加化合物(7)之方法。而且，添加係可一次性地進行，亦可分開進行，或者也可以是藉由滴加進行。
反應溫度通常為0至150℃，較佳為50至130℃，更佳為60至120℃，又更佳為80至120℃。反應時間係依反應溫度等條件而定，但通常為1至200小時，較佳為1至100小時，更佳為2至72小時，又更佳為2至24小時。
反應係可在減壓下進行，亦可在常壓下進行。
反應可在鹼土金屬鹽的存在下進行。該鹼土金屬鹽之例係與步驟(C)所記載者相同，但其中之步驟(E)所使用之 鹼土金屬鹽較佳為氯化鈣。鹼土金屬鹽可為無水物，亦可為水合物。鹼土金屬鹽的形態並無特別限定，可為結晶、粉末、顆粒、塊狀。
在鹼土金屬鹽的存在下進行反應時，鹼土金屬鹽的使用量係每1莫耳化合物(7)通常為0.0001至0.5莫耳，較佳為0.001至0.3莫耳，更佳為0.01至0.2莫耳。
反應結束後，例如可藉由將反應混合物與水或氫氧化鈉水溶液等鹼性水溶液進行混合(視需要，進一步混合過濾助劑)後，以過濾取除不溶物質，將所得之濾液分液，並將所得之有機層洗淨、乾燥、在減壓下濃縮，而單離化合物(8)。而且，例如亦可藉由將反應混合物與水或氫氧化鈉水溶液等鹼性水溶液進行混合之後，分液，並將所得之有機層洗淨、乾燥、在減壓下濃縮，而單離化合物(8)。作為過濾助劑，可舉例如：Radiolite(註冊商標)、Celite(註冊商標)等矽藻土；以及活性白土(activated white earth)。化合物(8)亦可藉由管柱層析、再結晶等進一步精製。
[實施例]
以下係列舉實施例及參考例以詳細說明本發明，但本發明不侷限於以下的實施例等。
以下之例子中，若無特別記載時，定量分析係使用高效液相層析來實施。目標物的產率係由目標物的譜峰面積算出。其分析條件如以下所述。
〔高效液相層析分析條件〕
內部標準物質：2-甲氧基萘
移動相：A液：0.1%磷酸水溶液，B液：乙腈
管柱：SUMIPAX(註冊商標)ODS Z-CLUE，粒徑3μm，4.6mmI‧D‧×100mm
UV測定波長：270nm
流量：1.0mL/分鐘
管柱烘箱：40℃
於以下的實施例中，利用卡耳費雪法的水分濃度之測定方法係如以下所述。
〔利用卡耳費雪法的水分量之測定方法〕
水分量之測定係使用電量法卡耳費雪水分計(AQ-2200，平沼產業股份有限公司製)實施。
實施例1(步驟B之態樣2之例)
於氮氣體環境下，在室溫於亞硝基硫酸(含有35重量%，硫酸溶液)139.6g中添加水2.5g，利用卡耳費雪水分計確認水分濃度為15.0重量%。於所得之混合物中添加矽膠1.5g並攪拌，在43℃費時8小時而同時且各別地滴加2’,6’-二氟苯乙酮15.0g及水7.5g後，進一步攪拌1小時。於所得之混合物中滴加水41.7g，於80℃進行過濾。於濾液中添加氯化鈉7.0g後，在80℃使用甲苯132.1g進行萃取。將所得之有機層以高效液相層析進行分析，確認得到含有目標物之2,6-二氟苯甲醯甲酸16.4g的甲苯溶液146.1g(目標物之產率92%)。
實施例2(步驟B之態樣2之例)
於氮氣體環境下，在室溫於亞硝基硫酸(含有35重量%，硫酸溶液)139.2g中添加水0.07g，利用卡耳費雪水分計確認水分濃度為14.0重量%。於所得之混合物中添加矽膠1.5g並攪拌，在40℃費時8小時而同時且各別地滴加2’,6’-二氟苯乙酮15.0g以及水7.5g後，進一步攪拌1小時。於所得之混合物中滴加水41.7g，於80℃進行過濾。於濾液中添加氯化鈉7.7g後，在80℃使用甲苯129.09g進行萃取。將所得之有機層以高效液相層析進行分析，確認得到含有目標物之2,6-二氟苯甲醯甲酸16.3g之甲苯溶液135.43g(目標物之產率92%)。
實施例3(步驟B之態樣2之例)
於氮氣體環境下，在室溫於亞硝基硫酸(含有35重量%，硫酸溶液)139.7g中添加水3.9g，利用卡耳費雪水分計確認水分濃度為16.0重量%。於所得之混合物中添加矽膠1.5g並攪拌，在40℃費時8小時而同時且各別地滴加2’,6’-二氟苯乙酮15.0g以及水7.5g後，進一步攪拌1小時。於所得之混合物中滴加水41.7g，於80℃進行過濾。於濾液中添加氯化鈉7.0g後，在80℃使用甲苯131.6g進行萃取。將所得之有機層以高效液相層析進行分析，確認得到含有目標物之2,6-二氟苯甲醯甲酸16.3g之甲苯溶液142.9g(目標物之產率92%)。
實施例4(步驟B之態樣2之例)
於氮氣體環境下，在室溫於亞硝基硫酸(含有40重量%，硫酸溶液)121.5g中添加硫酸3.68g以及水15.7g，利用卡耳費雪水分計確認水分濃度為17.0%。於所得之混合物中添加矽膠1.5g並攪拌，在40℃費時8小時而同時且各別地滴加2’,6’-二氟苯乙酮15.0g以及水7.5g後，進一步攪拌1小時。於所得之混合物中滴加水41.7g，於80℃進行過濾。於濾液中添加氯化鈉8.2g後，在80℃使用甲苯128.6g進行萃取。將所得之有機層以高效液相層析進行分析，確認得到含有目標物之2,6-二氟苯甲醯甲酸15.7g的甲苯溶液120.6g(目標物之產率89%)。
實施例5(步驟A之例)
於氮氣體環境下，於氯化甲基鎂(3mol/kg，THF溶液)38.4g中，將於甲苯10.6g溶解有2,6-二氟苯甲腈10.5g之溶液以反應液之溫度成為36至40℃之間的方式調節滴加速度，並在費時2小時滴加後，在38至39℃攪拌5小時。將所得之混合物以反應液之溫度成為27至30℃之範圍之間的方式調節滴加速度，並滴加20%硫酸水溶液92.0g後，添加甲苯11.1g，在28℃攪拌2.5小時。將所得之混合物分液、除去水層。於殘餘之有機層中添加5%小蘇打水溶液31.6g後，在30℃分液。於所得之有機層添加水30.8g，在30℃分液。將所得之有機層以高效液相層析 進行分析，確認含有目標物之2’,6’-二氟苯乙酮10.9g(目標物之產率93%)。
實施例6(步驟C之例)
於含有2,6-二氟苯甲醯甲酸48.4g、甲苯50.9g以及1-甲基-2-吡咯啶酮51.6g之溶液150.9g中添加無水氯化鈣3.1g以及四氯化鈦4.9g，將反應容器內減壓為28kPa。將所得之混合物昇溫至71℃後，於該混合物中費時2小時滴加含有苯丙酮38.4g之甲苯溶液87.2g，使用迪安-斯塔克裝置回流脫水同時在71至76℃進行攪拌。25小時後，反應容器內回復至常壓，於所得之混合物中添加20%鹽酸15.2g並攪拌後，分液、除去水層。於所得之有機層添加20%鹽酸14.6g並攪拌、分液。將所得之有機層以高效液相層析進行分析，確認得到含有目標物之3-(2,6-二氟苯基)-5-羥基-5-甲基-4-苯基-2(5H)-呋喃酮73.9g之溶液219.5g(目標物之產率94%)。
實施例7(步驟D之例)
於含有3-(2,6-二氟苯基)-5-羥基-5-甲基-4-苯基-2(5H)-呋喃酮68.2g之甲苯溶液200g中，添加氯化鋇二水合物5.0g，加熱至100℃。於所得之混合物中費時8小時滴加肼單水合物18g，攪拌8小時後，冷卻至30℃，添加水34.2g進行過濾。將所得之濾出物依序以甲醇68.4g以及水68.3g進行洗淨、乾燥。藉由高效液相層析分析所得 之固體，確認得到目標物之4-(2,6-二氟苯基)-6-甲基-5-苯基-3(2H)-嗒酮(含量94.7%)67.3g(目標物之產率96%)。
實施例8(步驟E之例)
於氮氣體環境下，混合4-(2,6-二氟苯基)-6-甲基-5-苯基-3(2H)-嗒酮15.0g(含量94.3%)、無水氯化鈣0.15g以及二甲苯30.0g，昇溫至101℃。於所得之混合物中費時1小時滴加氧氯化磷11.7g。將所得之混合物在102℃攪拌10小時後，於該混合物中添加二甲苯22.5g並在80℃攪拌。將所得之混合物以使反應液之溫度成為80至85℃之範圍的方式調節滴加速度並費時30分鐘而對27%氫氧化鈉水溶液35.3g與1.0g之Radiolite(註冊商標)#700混合攪拌所得之溶液滴加，進一步添加27%氫氧化鈉水溶液7.5g，將混合物之水層之pH調節為8.0。將所得之混合物預先以1.3g之Radiolite(註冊商標)#700進行預塗(precoat)，並以保溫在80℃之加壓過濾器進行過濾，將所得之濾液在80℃進行分液。除去水層後，於殘餘之有機層中添加水7.5g，並在80℃進行分液。將所得之有機層以高效液相層析進行分析，確認得到目標物之3-氯-4-(2,6-二氟苯基)-6-甲基-5-苯基嗒14.8g(目標物之產率99%)。
實施例9(步驟B之態樣1之例)
於氮氣體環境下，在室溫於亞硝基硫酸(含有42重量%，水分量7.9%，硫酸溶液)115.8g中，添加混合有硫酸 23.16g及水13.6g之稀硫酸，利用卡耳費雪水分計確認水分濃度為14.9%。於所得之混合物中，添加硝酸0.4g、矽膠1.5g並進行攪拌，在43℃費時8小時滴加2’,6’-二氟苯乙酮15.0g後，進一步攪拌1小時。於所得之混合物中滴加水34.7g，於80℃進行過濾。於濾液中添加氯化鈉6.4g後，在80℃使用甲苯128.1g進行萃取。將所得之有機層以高效液相層析進行分析，確認得到含有目標物之2,6-二氟苯甲醯甲酸16.2g之甲苯溶液125.8g(目標物之產率91%)。
實施例10(步驟B之態樣2之例)
於氮氣體環境下，在室溫於亞硝基硫酸(含有42重量%，水分量7.9%，硫酸溶液)115.8g中添加濃硫酸23.16g，於所得之混合物中添加矽膠1.5g並進行攪拌，在43℃費時15小時而同時且各別地滴加2’,6’-二氟苯乙酮15.0g以及水17.0g後，進一步攪拌1小時。於所得之混合物中滴加水34.7g，於80℃進行過濾。於濾液中添加氯化鈉6.0g後，在80℃使用甲苯128.1g並進行萃取。將所得之有機層以高效液相層析進行分析，確認得到含有目標物之2,6-二氟苯甲醯甲酸15.3g之甲苯溶液124.4g(目標物之產率84%)。
實施例11(步驟B之態樣1之例)
於氮氣體環境下，在室溫於亞硝基硫酸(含有35重量 %，水分量14.7%，硫酸溶液)153.0g中，在50℃費時8小時滴加2’-氟苯乙酮15.0g後，進一步攪拌1小時。於所得之混合物中滴加水45.9g，添加氯化鈉7.7g後，在80℃使用甲苯120.2g進行萃取。將所得之有機層以高效液相層析進行分析，確認得到含有目標物之2-氟苯甲醯甲酸14.7g之甲苯溶液124.0g(目標物之產率83%)。
實施例12(步驟B之態樣1之例)
於氮氣體環境下，在室溫於亞硝基硫酸(含有35重量%，水分量14.7%，硫酸溶液)159.1g中，在50℃費時8小時滴加4’-甲基苯乙酮15.0g後，進一步攪拌1小時。於所得之混合物中滴加水47.8g，添加氯化鈉8.0g後，在80℃使用甲苯120.1g進行萃取。將所得之有機層以高效液相層析進行分析，確認得到含有目標物之4-甲基苯甲醯甲酸13.5g之甲苯溶液126.5g(目標物之產率75%)。
實施例13(步驟B之態樣1之例)
於氮氣體環境下，在室溫於亞硝基硫酸(含有35重量%，水分量14.7%，硫酸溶液)178.6g中，在50℃費時8小時滴加苯乙酮15.0g後，進一步攪拌1小時。於所得之混合物中滴加水53.6g，添加氯化鈉9.0g後，在80℃使用甲苯120.2g進行萃取。將所得之有機層以高效液相層析進行分析，確認得到含有目標物之苯甲醯甲酸15.2g之甲苯溶液127.4g(目標物之產率83%)。
實施例14(步驟B之態樣1之例)
於氮氣體環境下，在室溫於亞硝基硫酸(含有35重量%，水分量14.7%，硫酸溶液)136.7g中，在50℃費時8小時滴加2’-氯苯乙酮15.0g後，進一步攪拌1小時。於所得之混合物中滴加水41.0g，添加氯化鈉6.9g後，在80℃使用甲苯120.2g進行萃取。將所得之有機層以高效液相層析進行分析，確認得到含有目標物之2-氯苯甲醯甲酸9.9g之甲苯溶液122.7g(目標物之產率57%)。
實施例15(步驟B之態樣1之例)
於氮氣體環境下，在室溫於亞硝基硫酸(含有35重量%，水分量14.7%，硫酸溶液)136.8g中，在50℃費時8小時滴加3’-氯苯乙酮15.0g後，進一步攪拌1小時。於所得之混合物中滴加水41.1g，添加氯化鈉6.9g後，在80℃使用甲苯120.2g進行萃取。將所得之有機層以高效液相層析進行分析，確認得到含有目標物之3-氯苯甲醯甲酸16.0g之甲苯溶液125.8g(目標物之產率92%)。
實施例16(步驟B之態樣1之例)
於氮氣體環境下，在室溫於亞硝基硫酸(含有35重量%，水分量14.7%，硫酸溶液)136.8g中，在50℃費時8小時滴加4’-氯苯乙酮15.0g後，進一步攪拌1小時。於所得之混合物中滴加水41.1g，添加氯化鈉6.9g後，在80℃ 使用甲苯120.2g進行萃取。將所得之有機層以高效液相層析進行分析，確認得到含有目標物之4-氯苯甲醯甲酸15.4g之甲苯溶液131.1g(目標物之產率88%)。
實施例17(步驟B之態樣1之例)
於氮氣體環境下，在室溫於亞硝基硫酸(含有35重量%，水分量14.6%，硫酸溶液)112.7g中，在50℃費時8小時滴加4’-三氟甲基苯乙酮15.0g後，進一步攪拌1小時。於所得之混合物中滴加水33.8g，添加氯化鈉5.6g後，在80℃使用甲苯120.2g進行萃取。將所得之有機層以高效液相層析進行分析，確認得到含有目標物之4-三氟甲基苯甲醯甲酸14.3g之甲苯溶液124.1g(目標物之產率87%)。
實施例18(步驟B之態樣1之例)
於氮氣體環境下，在室溫於亞硝基硫酸(含有35重量%，水分量14.6%，硫酸溶液)107.6g中，在50℃費時8小時滴加3’-溴苯乙酮15.0g後，進一步攪拌1小時。於所得之混合物中滴加水32.3g，添加氯化鈉5.4g後，在80℃使用甲苯120.2g進行萃取。將所得之有機層以高效液相層析進行分析，確認得到含有目標物之3-溴苯甲醯甲酸14.9g之甲苯溶液130.1g(目標物之產率88%)。
參考例(苯丙酮之製造)
使苯基乙酸39.2g在40℃溶解於乙酸酐30.3g中，得 到溶液。將保持在40℃之該溶液與1-甲基咪唑11.9g同時且各別地滴加到25℃之乙酸酐30.3g後，攪拌24小時。於所得之混合物中添加水5.2g。將反應容器內減壓至5kPa，並將反應容器的內溫昇溫至80℃，去除分餾物。進一步，將反應容器內減壓至2kPa，並將反應容器的內溫昇溫至130℃，得到含有苯丙酮之溶液75.3g。將含有該苯丙酮之溶液73.5g、甲苯37.0g以及水18.5g混合後，於所得之混合物中滴加27%氫氧化鈉水溶液46.9g，將混合物之水層之pH調節為6.2。除去水層後，將所得之有機層藉由氣體層析進行分析，確認得到含有苯丙酮30.9g之甲苯溶液70.4g(目標物之產率80%)。

Claims (11)

  1. 一種式(2)所示化合物之製造方法，係包括步驟(B)：使式(1)所示之化合物與亞硝基硫酸在水的存在下反應，得到式(2)所示之化合物之步驟； 式(1)中，R 1、R 2、R 3、R 4以及R 5係各自獨立地表示氟原子、氯原子、溴原子、氫原子、烴基、或經鹵原子取代之烴基之任一者； 式(2)中，R 1、R 2、R 3、R 4以及R 5係與前述者表示相同意義。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其中，該步驟(B)係添加含有二氧化矽之無機物，而在該無機物的存在下進行。
  3. 一種式(2)所示化合物之製造方法，係包括下述步驟(A)、及申請專利範圍第1項或申請專利範圍第2項所述之步驟(B)， 式(2)中，R 1、R 2、R 3、R 4以及R 5係與前述者表示相同意義；步驟(A)：使式(3)所示之化合物與式(4)所示之化合物反應，得到式(1)所示之化合物之步驟， 式(3)中，R 1、R 2、R 3、R 4以及R 5係與前述者表示相同意義；CH 3MgX (4)式(4)中，X表示氯原子、溴原子或碘原子。
  4. 一種式(5)所示化合物之製造方法，係包括申請專利範圍第1項或申請專利範圍第2項所述之步驟(B)、及下述步驟(C)， 式(5)中，R 1、R 2、R 3、R 4以及R 5係如申請專利範圍第1項所定義，R 6表示氫原子、氟原子、氯原子或溴原子；步驟(C)：使式(2)所示之化合物與式(6)所示之化合物在路易斯酸的存在下反應，得到式(5)所示之化合物之步驟， 式(2)中，R 1、R 2、R 3、R 4以及R 5係與前述者表示相同意義； 式(6)中，R 6係與前述者表示相同意義。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之製造方法，其中，該步驟(C)係在鹼土金屬鹽的存在下進行。
  6. 一種式(7)所示化合物之製造方法，係包括申請專利範圍第4項或申請專利範圍第5項所述之步驟(B)及步驟(C)、以及下述步驟(D)， 式(7)中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5以及R 6係如申請專利範圍第4項所定義；步驟(D)：使式(5)所示之化合物與肼反應，得到式(7)所示之化合物之步驟， 式(5)中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5以及R 6係與前述者表示相同意義。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之製造方法，其中，該步驟(D)係在鹼土金屬鹽的存在下進行。
  8. 一種式(8)所示化合物之製造方法，係包括申請專利範圍第6項或申請專利範圍第7項所述之步驟(B)、步驟(C)及步驟(D)，以及下述步驟(E)， 式(8)中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5以及R 6係如申請專利範圍第6項所述〕；步驟(E)：使式(7)所示之化合物與氯化劑反應，得到式(8)所示之化合物之步驟 式(7)中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5以及R 6係與前述者表示相同意義。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之製造方法，其中，該步驟(E)係在鹼土金屬鹽的存在下進行。
  10. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之製造方法，其中，R 1以及R 5係各自獨立地表示氟原子，R 2、R 3以及R 4表示氫原子。
  11. 如申請專利範圍第6至10項中任一項所述之製造方法，其中，R 1以及R 5表示氟原子，R 2、R 3以及R 4表示氫原子，R 6表示氫原子、氟原子、氯原子或溴原子。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110590736A (zh) * 2019-10-09 2019-12-20 山东师范大学 2-噻吩乙醛酸的合成方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111116358B (zh) * 2020-01-15 2022-08-16 苏州爱玛特生物科技有限公司 一种基于苯甲酰甲酸的苯环多取代化合物的新型合成方法
CN113072440A (zh) * 2021-04-19 2021-07-06 北京化工大学 适用于led光聚合的两亲性含氟苯甲酰甲酸酯光引发剂及其制备方法
CN114874167A (zh) * 2022-06-24 2022-08-09 南通大学 一种5-羟基呋喃酮衍生物的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001158782A (ja) * 1999-09-21 2001-06-12 Mitsubishi Chemicals Corp １，３−ジオキソラン誘導体の製造方法
PL1767529T3 (pl) * 2004-06-09 2009-10-30 Sumitomo Chemical Co Pirydazynowy związek oraz jego zastosowanie
HUE035927T2 (en) * 2013-02-21 2018-05-28 Sumitomo Chemical Co A method for preparing a pyridazinone compound and for preparing its intermediates
JP2016169165A (ja) 2015-03-11 2016-09-23 住友化学株式会社 ２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸化合物の製造方法
JP6648634B2 (ja) 2016-05-18 2020-02-14 富士通株式会社 虹彩認証装置及び虹彩認証プログラム
CN106242967B (zh) * 2016-07-12 2018-01-16 怀化金鑫新材料有限公司 苯甲酰甲酸甲酯的合成新工艺
US20190322676A1 (en) * 2016-12-20 2019-10-24 Biomarin Pharmaceutical Inc. Ceramide galactosyltransferase inhibitors for the treatment of disease

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110590736A (zh) * 2019-10-09 2019-12-20 山东师范大学 2-噻吩乙醛酸的合成方法

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