NO121893B

NO121893B -

Info

Publication number: NO121893B
Application number: NO170305A
Authority: NO
Inventors: K Hohenlohe-Oehringen; A Gruessner; H Bretschneider; K Grassmayr
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-10-28
Filing date: 1967-10-27
Publication date: 1971-04-26
Also published as: JPS4816505B1; ES360952A1; ES360948A1; US3796719A; IL37533A; AT281021B; DE1795706A1; FI48593C; GB1155936A; FI48464C; FI48593B; CY563A; YU279768A; NL6713616A; CH486433A; DE1695201A1; ES360949A1; YU33691B; SE355186B; ES360950A1

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av sulfonylurinstoffderivater med blodsukkersenkende virkning.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente sulfonylurinstoffderivater med den generelle formel I,

hvor R betegner hydrogen eller metyl,

R. hydrogen og

R2en hydroksygruppe eller

R^og R_ sammen oksygenatomet i en ketogruppe, som også kan foreligge som ketal,

R^fenyl, som kan være substituert med lavere-alkyl, lavere-alkoksy, lavere-alkyltio, halogen eller med lavere alkoksy og/eller halogen substituert benz-amidoetyl, eller piperidino eller pyrrolidino.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen karakteriseres ved at man

a) omsetter et reaksjonsdyktig derivat av en tilsvarende sulfonylkarbaminsyre med den generelle formel II,

særlig en slik med den generelle formel Ila,

hvor R^har den foran angitte betydning og Z er en lavere alkoksy-, aryloksy-, lavere-alkyltio- eller aryltiogruppe, ,en imidazolyl-(1)- eller 3,5-di-lavere-alkyl-pyrazolyl-(1)-rest, eller et sulfonylisocyanat med den generelle formel III,

i hvilke forbindelser R^ har den foran angitte

betydning,

med en forbindelse med den generelle formel IV,

hvor R, R^og R2har den foran angitte betydning, eller at man

b) omsetter et salt av et sulfonamid med den generelle formel

V,

hvor R^ har den foran angitte betydning, med et isocyanat med den generelle formel VI,

hvor R har den foran angitte betydning,

eller med et tilsvarende ketal,

eller at man

c) behandler en forbindelse med den generelle formel VII,

hvor R og R^ har den foran angitte betydning,

med alkali,

og, hvis onsket, reduserer en i et ifolge a) eller b) erholdt reaksjonsprodukt eventuelt tilstedeværende ringstående keto-

gruppe og, hvis onsket, skiller erholdte isomerer, oksyderer, hvis onsket, en hydroksygruppe i reaksjonsproduktet eller forsåper, hvis onsket et erholdt ketal.

Under lavere alkylgrupper, som forefinnes i restene som repre-senteres av symbolet R 3 eller Z, er å forstå rettkjedete eller forgrenete alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, dvs. metyl, etyl, propyl, iso-propyl, butyl, pentyl, heksyl og deres isomerer. Et ved symbolet R 3 gjengitt halogenfenyl er fortrinnsvis klorfenyl. En med lavere alkoksy- og/eller halogen-substituert benzamidoetylfenylrest er f.eks. |3-(2-metoksy-5-klor-benzami do)etylfenylre st en.

Et eksempel på en arylgruppe som kan være til stede i grupper gjengitt rnécT symbolet ~Zer f enyl v

Som ketal kommer f.eks. dialkylketaler, som dimetyl- eller dietylketal, eller alkylenketaler, som etylenketal, i betrakt-ning. Forsåpningen av slike ketaler kan gjennomføres med sure reagenser, f.eks. mineralsyrer som saltsyre, fortrinnsvis i nærvær av et organisk opplosningsmiddel, som aceton.

I en utforelsesform av fremgangsmåtevariant a) anvender man en forbindelse med den generelle formel Ila, hvor Z står for imi-dazolyl-(1)-resten. Hensiktsmessig omsetter man sulfonamidet, fortrinnsvis som alkalisalt, med karbonyldiimidazol i et over-for karbonylforbindelser inert opplosningsmiddel og lar så det dannede sulfonylkarbaminsyreimidazolid reagere in situ med en forbindelse med formel II. Som opplosningsmiddel for denne omsetning egner seg vannfrie, ikke hydroksylgruppeholdige organiske opplosningsmidler, f.eks. hydrokarboner som benzen, halogenerte hydrokarboner som kloroform, eller dimetyl f ormamid. En i det erholdte reaksjonsprodukt eventuelt tilstedeværende, rihgstående ketogruppe kan reduseres i tilknytning til hydrok-sylgruppen. Dette kan utfores på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med et komplekst metallhydrid, som na triumborhydrid, eller ved katalytisk hydrering. Ved reduksjonen erholdte cis-trans-isomerer kan så, hvis onsket, skilles etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved krystallisasjon eller ved kromatografi. På den annen side kan en i reaksjonsproduktet inneholdende hydroksygruppe oksyderes på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av kromsyre, til ketogruppen.

Etter en annen utforelsesform av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen omsetter man et isocyanat med den generelle formel VI, hvor R, R^, R2og R^har den foran angitte betydning, med et salt av et sulfonamid med formel V. Hensiktsmessig anvendes et salt av en sterk base, f.eks. et alkalisalt, som natrium-salt. Som reaksjonsmedium egner seg inerte organiske opplosningsmidler av foran nevnte type.

De ifolge oppfinnelsen erholdte forbindelser med den generelle formel I kan foreligge i forskjellige konfigurasjoner, som av-henger av stereokjemien av utgangsmaterialene med formel IV eller VI, f.eks. som racemat eller i optisk aktiv form. På grunn av den spesielt gode virkning av fremgangsmåteproduktene (se nedenfor) er foretrukne utgangsforbindelser med formlene IV og VI slike, hvor R er en metylgruppe, og derav spesielt de, som konfigurativt avleder seg fra DL- eller D-kamfer henh. fra borneol.

Utgangsmaterialene for fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen kan, såvidt de ikke er kjente, fremstilles etter i og for seg kjente metoder. Utgangsforbindelser med formel IV kan f.eks. oppnås ved at man overforer et tilsvarende keton, f.eks. ved behandling med amylnitrit, til isonitrosoketonet, og reduserer dette f.eks. ved hjelp av sink i natronlut, til aminoketonet. Det således erholdte aminoketon kan, hvis onsket, ketaliseres eller reduseres til aminoalkohol. Ketaliseringen kan foretas på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med den tilsvarende alkohol i nærvær av vannfri syre, som p-toluensulfonsyre. Reduksjonen av et aminoketon til aminoalkoholen kan f.eks. finne sted med natriumborhydrid eller ved katalytisk hydrering. Isocyanatene med den generelle formel VI kan oppnås fra de til svarende aminoketoner eller -ketaler ved omsetning med fosgen.

Forbindelser med foran angitte formel VII kan fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel VIII,

med et reaksjonsdyktig derivat av en sulfonylkarbaminsyre med foran angitte formel II eller med et sulfonylisocyanat med foran angitte formel III.

Denne omsetning kan foretas på samme måte, som foran beskrevet i fremgangsmåtevariant a) for omsetningen av et sulfonylkarba-minsyrederivat eller sulfonylisocyanat med en forbindelse med formel IV.

Forbindelsen med formel VIII kan fremstilles fra de tilsvarende aminoalkoholer, f.eks. fra aminoborneol eller amino-norborneol og fosgen i nærvær av et syrebindende middel.

Forbindelsene med den generelle formel I utmerker seg ved en usedvanlig blodsukkersenkende aktivitet ved oral administra-sjon. Forbindelser med lignende struktur og virkningsretning er f.eks. beskrevet i nederlandsk patent nr. 123.129 og U.S. patent nr. 2.928.871. I sammenligning med de der nevnte ter-penylarylsulfonylurinstoffer er de nye sulfonylurinstoffderivater virksomme i vesentlig lavere dosering. De kan derfor finne anvendelse som legemidler, hvilke inneholder dem i blan-ding med et egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk inert bæremateriale, som f.eks. melkesukker, stivelse, magnesiumstea-rat, talkum osv. De farmasoytiske preparatene kan f.eks. foreligge som tabletter, dragéer eller kapsler.

Terskeldosen for det ifolge oppfinnelsen fremstilte 1-(p-tolu-ensulfonyl)-3-(2-endo-hydroksy-3-endo-D-bornyl)-urinstoff er for mennesker med sund stoffveksel 5 mg. Opprettholdelsesdo-sen for diabetikere er 25 - 50 mg/dag. For det i DAS nr. 1.164.398 nevnte 1- (p-toluen-sulfonyl) -3- (4-metoksycykloheksyl)-urinstoff (He 164) er terskeldosen derimot 50 mg og oppretthol-delsesdosen 200 - 400 mg/dag.

En særlig fordel ved 1-(p-toluensulfonyl)-3-(2-endo-hydroksy-3-endo-D-bornyl)-urinstoff består i den praktisk talt fullsten-dige absorpsjon i fordoyelsestarmen. For den nevnte forbindelse ble en resorpsjonskvote på over 98 % fastlagt. For unn-gåelse av overdoseringer og serihypoglykemier er en hoy resorpsjonskvote av stor betydning. Ved dette skiller det foran nevnte, ifolge oppfinnelsen oppnålige preparat seg fordelaktig fra den tidligere kjente forbindelse N- [4- ((3-/2-metoksy-5-klorbenzamidg7-etyl)-benzensulfonyl]-N'-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff. Vedrorende sistenevnte forbindelse angis nemlig en resorpsjonskvote på 43 % [Arzneimittelforschung, 8a, side 1432,

(1969)].

Strukturelt nær beslektede forbindelser, som er beskrevet i nederlandsk patent nr. 123.129, krevde ved forsok på kaniner en 10 ganger hoyere dosering for oppnåelse av sammenlignbare effekter.

Den blodsukkersenkende virkning av folgende preparater ble fastlagt: A : 1-(p-toluensulfonyl)-3-(2-endo-hydroksy-3-endo-D-bornyl)- urinstoff (eksempel 1)

B : 1-(p-toluensulfonyl)-3-(3-endo-D-kamforyl)-urinstoff

(eksempel 2)

C : 1-(p-klorbenzensulfonyl)-3-(3-endo-D-kamforyl)-urinstoff

(eksempel 6)

D : 1-(p-metyltiobenzensulfonyl)-3-(3-endo-D-kamforyl)-urinstof f (eksempel 7)

E : 1-(1-piperidylsulfonyl)-3-(3-endo-D-kamforyl)-urinstoff

(eksempel 11).

Preparatene ble etter en fasteperiode på 16 timer administrert på blandingsrase-hunder av hunnkjonn (gjennomsnittsvekt 10 kg) i gelatin-kapsler. De fra benvenen uttatte blodprover ble straks deproteinisert (J. Biol. Chem. 1945, side 69 - 73) og glykosen bestemt ved hjelp av glykoseoksydase (Anal. Biochem. 3, 131 (1962)) .

De folgende resultater ble oppnådd:

Forbindelsene betegnet med A henh. B i foranstående tabell, nemlig 1-(p-toluensulfonyl)-3-(2-endo-hydroksy-3-endo-D-bornyl)-urinstoff (eksempel 1) henh. 1-(p-toluensulfonyl)-3-(3-endo-D-kamforyl) -urinstof f (eksempel 2) er av spesiell interesse, da disse forbindelser er i besiddelse av særlig verdifulle egen-skaper .

I de folgende eksempler er temperaturene angitt i Celsiusgrader.

EKSEMPEL 1

13,6 g 3-endoamino-D-borneol og 19,6 g tosyletyluretan rives godt med hverandre. Blandingen oppvarmes med 4 ml pyridin i 5 timer i kokende vannbad under leilighetsvis omroring. Etter

avkjølingen oppnår man en gul harpiks, som opploses i 250 ml l-n NaOH ved værelsetemperatur. Denne opplosning utrystes tre ganger med 50 ml eter, og den vandig-alkaliske fase ansyres med halvkonsentrert HC1 inntil sterkt sur reaksjon, idet en olje skiller seg ut fra bunnen. Man lar den stå i ca. 1 time ved 0° inntil moderluten bare er svakt blakk, avdekanterer, vasker den i mellomtiden storknede rest med ca. 10 ml h^O og omkrystalli-serer 1-(p-toluensulfonyl)-3-(2-endo-hydroksy-3-endo-D-bornyl)-urinstoff tilslutt fra alkohol/vann. Utbyttet 11,5 g (46 % av teorien), spaltningspunkt 192 - 195° (a)D= 63,8° (i etanol).

EKSEMPEL 2

I en opplosning av 20,3 g 3-endoamino-D-kamferhydroklorid

(0,1 mol) i 150 ml absolutt dimetylformamid tildryppes under rbring 26 ml p-tosylisocyanat, idet kolbeinnholdet oppvarmes til ca. 40°. Etter avkjol.ing til 20° tildryppes i lbpet av en 1/2 time 28 ml absolutt trietylamin, hvorved reaksjonsblandingen oppvarmes ennå en gang til ca. 40°. Den rSres ennå i 15 timer ved 20°. Dimetylformamidet og overskuddet av trietylamin trekkes ut i vakuum, den halvfaste rest tilsettes 500 ml 0,5-n. NaOH og rystes så lenge, inntil alt er i opplosning. Denne opplosning utrystes to ganger hver gang med 100 ml eter, derpå frafiltreres fra det uoppldselige og ansyres med fortynnet saltsyre. Bunnfallet filtreres, vaskes med isvann, avpresses godt og omkrystalliseres fra metanol/vann (ca. 300 ml metanol og 50 ml vann). Etter vakuumtbrkning ved 100° inntil yektkonstans faller 24,4 .g 1-(p-toluensulfonyl)-3-(3-endo-D-kamforyl)-urinstoff (67 % av teorien) med spaltningspunkt 190° ut. j

EKSEMPEL 3

10 g 1-(p-toluensulfonyl)-3-(3-endo-D-kamforyl)-urinstoff opploses i 120 ml fortynnet natronlut (1,4 g NaOH i 120 ml H20), tilsettes 3 g NaBH4(ca. 71 %'ig) og rores i 15 timer ved 20°. Den sterkt alkaliske opplosning ansyres forsiktig med fortynnet eddiksyre, hvorved forst en sterk hydrogenutvikling opptrer, og så utfelles produktet. Det isolerte produkt vaskes med isvann og omkrystalliseres fra alkohol/vann. Etter torking inntil vektkonstans oppnås 6,5 g rått 1-(p-toluensulfonyl)-3-(2-endo-hydroksy-3-endo-bornyl)-urinstoff. Produktet kan renses ved ytterligere omkrystallisasjon. Etter to gangers omkrystallisasjon fra aceton-petroleter oppnås et preparat med spaltningspunkt 193° (a)^<9>= 63,8° (alkohol, c = 5). Den tynnskiktskro-matografiske analyse viser bare spor av isomerer.

EKSEMPEL 4

1,06 g p-toluensulfonamid-natrium suspenderes i 30 ml absolutt dimetylformamid og tilsettes 0,97 g D-kamforyl-(3)-isocyanat ved 20° under roring, hvorved alt går i opplosning. Det rores ennå i 15 timer ved 20°. Opplosningsmidlet avdampes derpå, den oljelignende rest opploses i 20 ml 0,5-n natronlut, og den alkaliske opplosning ansyres med fortynnet saltsyre. Det utfelte l-(p-toluensulfonyl)-3-(3-endo-D-kamforyl)-urinstoff isoleres, vaskes med vann og omkrystalliseres fra metanol/vann. Utbyttet 1,6 g (88 % av teorien), spaltningspunkt 190°. IR-spektret av dette produkt er identisk med det ifolge eksempel 2 erholdte produkt.

EKSEMPEL 5

1 g 3-endo-tosylureido-D-borneol-isoborneol-isomerblanding (etter spesiell dreining 58 % cis og 42 % trans) opploses i 10 ml absolutt aceton og tilsettes dråpevis under rbring ved værelsetemperatur så mye kromsyrestandardopplosning (26,7 g k-rom-trioksyd opplost i 23 ml konsentrert H2S0^ og 40 ml vann og oppfylles til 100 ml med vann), inntil den overstående opplosning ikke mer avfarger seg, men blir orangebrun. Deretter fortynnes reaksjonsblandingen med 80 ml vann, hvorved de grdnne kromsalter går i opplosning, og oksydasjonsproduktet utfelles krystallint. Dette filtreres, vaskes godt med vann og omkrystalliseres fra metanol/vann. Utbyttet på 1-(p-toluensulfonyl)-3-(3-endo-D-kamforyl)-urinstoff 0,83 g (83 % av teorien). IR-spektret er identisk med det ifolge eksempel 2 erholdte produkt.

EKSEMPEL 6

20,3 g 3-endoamino-D-kamfer-hydroklorid opploses i 150 ml di-metylf ormamid og tilsettes 26 ml p-klorbenzensul^onylisocyanat, idet temperaturen stiger til 42°. Man lar avkjole til 20° og inndrypper 28 ml trietylamin under roring. Temperaturen stiger til 40°. Man rorer i 15 timer ved værelseternperatur videre og avdamper opplosningsmidlet i vakuum. Resten opploses i 0,5-n natronlut, oppløsningen utrystes to ganger med eter og ansyres med saltsyre. Krystallene isoleres, vaskes med vann og torkes

i vakuum ved 50°. 1-(p-klorbenzensulfonyl)-3-(3-endo-D-kam-foryl)-urinstoff smelter ved 187 - 189° (fra acetonitril)\

[a]^ = 29,4° (c = 3 i kloroform).

EKSEMPEL 7

45 g p-metyltio-benzensulfonamid-natrium rores i 200 ml dimetyl-formåmid ved -10° med 39,2 g karbonyldiimidazol og 49,7 g 3-endoamino-D-kamfer-hydroklorid. Etter avsluttet reaksjon av-destilleres opplosningsmidlet i vakuum, resten opploses i l-n natronlut, oppløsningen utetres og innstilles kongosur med saltsyre. l-(p-metyltiobenzensulfonyl)-3-(3-endo-D-kamforyl)-urinstoff omkrystalliseres fra butylacetat og smelter ved 183 - 185°. [a]p<5>= -42,6° (c = 3 i kloroform).

EKSEMPEL 8

1 g endoamin-D-isoborneol og 1,3 g tosyletyluretan oppvarmes med 12 dråper absolutt pyridin i 7 timer under leilighetsvis omroring på det kokende vannbad. Reaksjonsblandingen opploses så i 30 ml 0,5-n NaOH. Oppløsningen trekkes ut to ganger hver gang med 20 ml eter, deretter ansyres den vandige fase med halvkonsentrert saltsyre. Det utskilte produkt opptas i eter. Inndampningsresten av deri eteriske opplosning gir, gjenoppldst fra aceton-petroleter, 0,75 g 1-(p-toluensulfonyl)-3-(2-ekso-hydroksy-3-endo-D-bornyl)-urinstoff med smeltepunkt 158°;

EKSEMPEL 9

Til en opplosning av 1,1 g 3-endoamino-D,L-norkamfer-hydroklorid i 5 ml dimetylformamid tilsettes 1,4 g p-tosylisocyanat, opplost i 3 ml dimetylformamid. Man lar den stå i 3 timer ved 20°, hell er på is, tilsetter 20 ml n natronlut og ekstraherer med eter. Den vandige fase ansyres med fortynnet eddiksyre, hvorpå 1-(p-toluensulfonyl)-3-(3-endo-DL-nor-kamforyl)-urinstoff utkrystalliseres. Utbyttet 0,6 g$ smeltepunkt 202° (fra etanol/vann).

EKSEMPEL 10

Analogt eksempel 1 kan fra 3-endoamino-D,L-nor-borneol og p-tosyletyluretan l-(p-toluensulfonyl)-3-(2-endo-hydroksy-3-endo-D,L-nor-bornyl)-urinstoff oppnås. Smeltepunkt 196 - 198°

(fra aceton) .

Endo-amino-D,L-norkamfer og endo-amino-D,L-nor-borneol kan fremstilles på folgende måte: Til en opplosning av 17,5 g D,L-norkamfer og 32,5 g amylnitrit i 150 ml benzen og 50 ml absolutt eter innfores ved -10° Na-tert.butylat, som fremstilles fra 24 g 50 %'ig natriumhydrid og 150 ml tert.butanol. Temperaturen i reaksjonsblandingen skal ikke overstige -8°. Deretter rores ennå i 1 time ved -10° og står til henstand natten over ved -5°. Reaksjonsblandingen innfores deretter i 500 ml isvann, den vandige fase vaskes to ganger hver gang med 300 ml eter og ansyres. med kald fortynnet saltsyre. Den oljelignende isonitroso-D,L-norkamfer ekstraheres med eter, den eteriske opplosning torkes over natriumsulfat og inndampes.

En opplosning av 27,5 g av den således erholdte isonitroso-D,L-norkamfer i 100 ml absolutt eter dryppes til en suspensjon av 15 g litiumaluminiumhydrid i 400 ml eter. Blandingen kokes i<:>4 timer, spaltes deretter ved tilsetning av vann og tilsettes ; tilslutt fortynnet kalilut. Den eteriske opplosning avdekan teres og felles med eterisk saltsyre. Bunnfallet filtreres og omkrystalliseres fra alkohol-aceton. Man oppnår 3-amino-D,L-norborneol-hydroklorid med smp. 255 - 260° (under spaltning).

5,05 g isonitroso-D,L-norkamfer opploses i en opplosning av 10 g NaOH i 60 ml vann. Til denne opplosning tilfores i lopet av 5 minutter 15 g sinkstdv. Etter ytterligere 15 minutter tilsettes 150 ml eter, deretter rores ennå i 10 minutter. Den eteriske opplosning avdekanteres og felles med eterisk saltsyre. Bunnfallet omkrystalliseres fra alkohol-aceton og alkohol-eter. Man oppnår 3-endo-amino-D,L-norkamfer-hydroklorid med smeltepunkt 171 - 174°.

EKSEMPEL 11

8 g D-kamforyl-3-isocyanat opploses i 80 ml absolutt benzen. Opplosningen tilsettes 7,5 g 1-sulfamylpiperidin og 6 ml trietylamin og oppvarmes i 3 timer ved tilbakeldp. Reaksjonsblandingen står til henstand ennå i 20 timer ved 20°, derpå avdampes benzenet. Resten opploses i 150 ml 0,5-n natronlut, den alkaliske opplosning ekstraheres med eter og ansyres deretter med saltsyre inntil sterkt sur reaksjon. Bunnfallet omkrystalliseres fra etanol/vann og gir 7 g 1-(1-piperidylsulfonyl)-3-(3-endo-D-kamforyl)-urinstoff, spaltningspunkt 190°, [a<]>^<9><=>5,2 (kloroform, c = 1,5).

EKSEMPEL 12

4,8 g natriumhydrid (50 % x ig) suspenderes i 100 ml dimetylformamid og tilsettes under roring 36,8 g 4-[B-(2-metoksy-5-klor-benzamido)-etyl]-benzensulfonamid. Etter 1 times roring ved værelsetemperatur avkjoles opplosningen til -10°, tilsettes porsjonsvis 20,3 g karbonyldiimidazol og rores ved -10° i'3 timer. Man tilsetter tilslutt 20,3 g 3-endo-amino-D-kamfer-hydroklorLd, lar temperaturen langsomt stige til værelsetemperatur og rdrer videre natten over. Man destillerer deretter opplosningsmidlet av i vakuum ved 65° badtemperatur, opploser resten i 2000 ml 0,1-n natronlut, ekstraherer opplosningen med 500 ml eter og ansyrer den alkaliske opplosning med 3-n saltsyre til kongosur reaksjon. Den utskilte olje ekstraheres med

eddikester, eddikesteroppldsningen vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes etter filtrering i vakuum. Resten krystalliserer fra butylacetat og gir 34 g l-[4-[B-(2-metoksy-5-klor-benzamido)-etyl]-benzensulfonamido]-3-( 3 - endo-D-kamf oryl)-urinstof f.

EKSEMPEL 13

1 g endo-D-bornylen[2,3-d]-N-(p-toluensulfonylkarboksamino)-oksazolidinon suspenderes i 10 ml n natronlut og oppvarmes i 3 timer ved tilbakelop. Den avkjolte opplosning fortynnes med 20 ml vann, hvorved den utskilte olje opploser seg. Opplosningen ansyres så sterkt med 2-n saltsyre. Bunnfallet filtreres fra, vaskes med vann og omkrystalliseres fra alkohol-vann. Man oppnår 1-(p-toluensulfonyl)-3-(2-endo-hydroksy-3-endo-D-bornyl)-urinstoff, som er identisk med det ifolge eksempel 1 erholdte preparat.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger:

Til en suspensjon av 70 g 3-endo-amino-D-borneol og 140 g blykarbonat i 200 ml toluen tildryppes langsomt under roring 280 ml av en 20 %' ig opplosning av fosgen i toluen. Etter av-slutning av reaksjonen rores ennå i 1 time, filtreres deretter og resten vaskes med varm toluen. Filtratet inndampes, og resten omkrystalliseres fra aceton-petroleter. Man oppnår endo-D-bornylen[2,3-d]-oksazolidinon, som spaltes ved 168°.

[a]D87° (alkohol, c - 3).

En suspensjon av 20 g endo-D-bornylen[2,3-d]-oksazolidinon i 100 ml absolutt xylen oppvarmes med 24 ml p-toluensulfonylisocyanat i 3 timer ved tilbakelop. Xylenet avdampes deretter og resten ekstraheres flere ganger med totalt 200 ml eter og omkrystalliseres deretter fra aceton-petroleter. Man oppnår endo-D-bornylen[2,3-d]-N-toluensulfonylkarboksamino)-oksazoli-dinon, spaltningspunkt 155°, [a]^155° (kloroform, c = 3).

EKSEMPEL 14

3,5 g endo-D,L-nor-bornylen[2,3-d]-N-(p-toluensulfonylkarboks-

amino)-oksazolidinon oppvarmes i 70 ml l-n natronlut i 3 timer på vannbadet. Etter avkjoling ansyres med fortynnet eddiksyre og bunnfallet krystalliserer fra eddikester. Man oppnår l-(p-to lu en sul f onyl) -3 - (2- endo-hydroksy-3-endo-D ,L-nor-bo myl) - urinstoff, som er identisk med det ifolge eksempel 10 erholdte preparat.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger:

En opplosning av 6 g 3-amino-D,L-nor-borneol-hydroklorid i 20

ml vann innstilles alkalisk med natronlut. Den frisatte base opptas i benzen og opploses etter avdampning av benzenet i 40

ml toluen. Opplosningen tilsettes 19 g blykarbonat og deretter i lopet av 45 minutter 30 ml av en 20 %'ig opplosning av fos-

gen i toluen. Man rorer reaksjonsblandingen ennå i 2 timer ved 20° og filtrerer. Bunnfallet utkokes med to ganger 70 ml eddikester. De forente filtrater inndampes, inntil begynnende krystallisasjon. Man oppnår endo-D,L-nor-bornylen[2,3-d]-oksa-zolidinon med smp. 137 - 139° (fra aceton-petroleter). 3 g endo-D,L-nor-bornylen[2,3-d]-oksazolidinon kokes med 4,3 g p-toluensulfonylisocyanat i 30 ml toluen i 3 timer. Reaksjonsblandingen inndampes, og resten krystalliserer fra eter-petroleter.• Man oppnår endo-D,L-bornylen[2,3-d]-N-(p-toluensulfonyl-karboksamino)-oksazolidinon med smeltepunkt 140 - 142° (fra aceton-petroleter).

EKSEMPEL 15

1-(p-toluensulfonyl)-3-(2-endo-hydroksy-3-endo-D,L-nor-bornyl)-urinstoff oksyderes analogt eksempel 5 med kromsyre. Man oppnår l-(p-toluensulfonyl)-3-(3-endo-D,L-nor-kamforyl)-urinstoff, som er identisk med det ifolge eksempel 9 erholdte preparat.

EK SEMPEL 16

13 ,5 g 3-endo-amino-D,L-kamfer-hydroklorid omsettes ifolge

. eksempel 2 med 15 ml p- tosylisocyanat. Man oppnår 15,3 g 1-(p-toluensulfonyl)-3-(3-endo-D,L-kamforyl)-urinstoff, som spaltes ved 164°. 3-endo-amino-D,L-kamfer-hydroklorid kan fremstilles på folgende måte: 15 g isonitroso-D,L-kamfer opploses i 120 ml fortynnet natronlut (15 g NaOH). I opplosningen innfores 18 g sinkstdv. Den dannede oljelignende 3-endo-amino-D,L-kamfer opptas i eter og den eteriske opplosning torkes med kaliumkarbonat. Deretter tilsettes opplosningen HCl-mettet eter inntil sterkt sur reaksjon. Bunnfallet skilles fra og vaskes med torr eter. Man oppnår 13,5 g 3-endo-amino-D,L-kamfer-hydroklorid, som spaltes ved 227°.

EKSEMPEL 17

Analogt eksempel 3 oppnås ved reduksjon av 1-(p-toluensulfonyl)-3-endo-D,L-kamforyl-urinstoff 1-(p-toluensulfonyl)-3-(2-endo-hydroksy-3-endo-D,L-bornyl)-urinstoff• Spaltningspunkt 189°

(etter omkrystallisasjon fra aceton-petroleter).

EKSEMPEL 18

Analogt eksempel 2 omsettes 15 g 3-endo-amino-L-kamfer-D-kamfer-10-sulfonat med 15 ml p-tosylisocyanat. Man oppnår 10,4 g 1-(p-toluensulfonyl)-3-(3-endo-L-kamforyl)-urinstoff, som spaltes ved 190°. [alp9 = 17,5° (i kloroform, c - 3).

3-endo-amino-L-kamfer-D-kamfer-iO-sulfonatet kan fremstilles på folgende måte: Man fremstiller analogt J.Org.Chem. 28, 304 (1963) fra L-kamfei 3-isonitroso-L-kamfer. Derav oppnås analogt eksempel 16, annet avsnitt, 3-endo-amino-L-kamfer som råprodukt i eterisk opplosning. Den eteriske opplosning tilsettes en metanolisk opplosning av D-kamfer-10-sulfonsyre, hvorved saltet utfelles. 3-endo-amino-L-kamfer-D-kamfer-10-sulfonat har et spaltningspunkt på 199°; [«]q<9>= 14,8° (i metanol, c = 6) .

EKSEMPEL 19

Analogt eksempel 3 oppnås ved reduksjon av l-(p-toluensulfonyl)-3-(3-endo-L-kamforyl)-urinstoff l-(p-toluensulfonyl)-3-(3-endo- hydroksy-3-endo-L-bornyl)-urinstoff. Spaltningspunkt 193 ;

[a]J<8>=-62,5° (etanol, c =4).

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av sulfonylurin-

stof f derivater med blodsukkersenkende virkning med de.n gene- relle formel I,

hvor R betegner hydrogen eller metyl, R^ hydrogen og R2 en hydroksygruppe eller R^ og R2 sammen oksygenatomet i en ketogruppe, som også kan foreligge som ketal, R^ fenyl, som kan være substituert med lavere-alkyl, lavere-alkoksy, lavere-alkyltio, halogen eller med lavere alkoksy- og/eller halogen-substituert benz-amidoetyl, eller piperidino eller pyrrolidino, karakterisert ved at mana) omsetter et reaksjonsdyktig derivat av en tilsvarende sulfonylkarbaminsyre med den generelle formel II,

spesielt en slik med den generelle formel Ila,

hvor R^ har den foran angitte betydning og Z er en lavere alkoksy-, aryloksy-, lavere-alkyl tio- eller aryltiogruppe. en imidazolyl-(1)- eller 3,5-di-lavere-alkyl-pyrazolyl-(1)-rest, eller et sulfonylisocyanat med den generelle formel III,

i hvilke forbindelser R. har den foran angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel IV,

hvor R, og R^ har den foran angitte betydning, eller at manb) omsetter et salt av et sulfonamid med den generelle formel V,

hvor R^ har den foran angitte betydning, med et isocyanat eller med den generelle formel VI,

hvor R har den foran angitte betydning, eller med et tilsvarende ketal, eller at man c) behandler en forbindelse med den generelle formel VII,

hvor R og R^ har den foran angitte betydning, med alkali, og reduserer, hvis onsket, en i et ifolge a) eller b) oppnådd reaksjonsprodukt eventuelt tilstedeværende, ringstående ketogruppe og skiller, hvis onsket, oppnådde isomerer, oksyderer, hvis onsket, en hydroksygruppe i reaksjonsproduktet eller forsåper, hvis onsket, et oppnådd ketal.

2. Fremgangsmåte etter krav l, karakterisert ved at man går ut fra forbindelser hvor R er metyl, R^ hydrogen, R ? en hydroksygruppe og R^ p-tolyl.

3. Fremgangsmåte etter krav 1, karakterisert ved at man går ut fra forbindelser hvor R er metyl, R^ og R^ sammen oksygen og R^ p-tolyl.

4. Fremgangsmåte etter krav 1 og 2, karakterisert ved at man omsetter 3-endoamino-D-borneol med et p-tosyluretan eller med p-tosylisocyanat.

5. Fremgangsmåte etter krav 1, karakterisert ved at man behandler endo-D-bornylen-[2,3-d]-N-(p-toluensulfonylkarboksamino)-oksazolidinon med alkali.