DE1695201B2 - 17.07.67 Schweiz 10187-67 Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate F. Hoffmann-La Roche & Co AG, Basel (Schweiz) - Google Patents

Description

(I)

NH-CO-NH-SO₁-R²

in der

— H

— OH

oder =0

und R² p-niederes-Alkylphenyl, p-niederes Alkylthiophenyl, p-Chlorphcnyl oder Piperidino bedeutet und die niederen Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.

Die neuen Verbindungen können dadurch erhalten werden, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein reaktionsfähiges Derivat einer entsprechenden Sulfonylcarbaminsäure der allgemeinen Formel II

R² -SO₂-NH-COOH

(U)

oder ein Sulfonylisocyanat der allgemeinen Formel III

R² SO₂-NCO (ti I)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

H₃C-CH₃

(VI)

NCO

umsetzt, oder daß man
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃
30

(IV)

NH,

wobei R' und R² die angegebene Bedeutung haben. umsetzt, oder daß man

H₃C-^CH₃

(VII)

N
COMH-SO₂R²

mit Alkali behandelt und gewünschtenfalls eine im erhaltenen Reaktionsprodukt gegebenenfalls anwesende ringständige Ketogruppe mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und die dabei erhaltenen Isomeren gewünschtenfalls trennt oder gewünschtenfalls eine Hydroxylgruppe im Reaktionsprodukl mit Chromsäure oxydiert.

Als reaktionsfähiges Sulfonylcarbarmnsäurederivat verwendet man in der Verfahrensvarianle a) vorzugsweise eine Verbindung der alleemeinen Formel Ha

Z-CO-NH-SO₂-

(Ha)

in der R² die oben angegebene Bedeutung hat und Z eine niedere Alkoxy-, Aryloxy-, niedere Alkylthio- oder Arylthiogruppe, einen Imidazolyl-(l)- oder einen 3.5-Di-niederen-Alkylpyrazolyl-( 1 )-Rest darstellt.

Unter niederen Alkylgruppen, die in durch das Symbol R² oder Z repräsentiernen Resten enthalten sind, sollen geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Beispiele dafür sind Methyl. Äthyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und deren Isomeren. Ein durch das Symbol R² dargestellter Rest ist vorzugsweise p-Chlorphenyl. Beispiele für Arylgruppen, die in den durch das Symbol Z dargestcllicn Gruppen vorhanden sein können, sind Phenyl oder ToIyI. Ein 3,5-Di-nie-

«(lerer-Alkylpyrazolyl-(!)-Rest ist vorzugsweise der 3,5-Dimetnylpyrazolyl-( 1 )-Rest.

In einer Ausführungsform der Verfahrensvuriantea) verwendet man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha, in der Z für den lmidazolyl-l ί (-Rest steht. Zweckmäßig setzt man das Sulfonamide vorzugsweise als Alkalisalz, mit Carbonyldiimid.izol in einem gegenüber Carbonylverbindunger inerten Lösungsmittel um und läßt dann das gebildete Sulfonylcarbamin-(äureimidazolid in situ mit einer Verbindung der allgemeinen Formelll reagieren. ΛΙε Lösi ngsmittel für diese Umsetzung eignen sich wasserfreie, nicht hydroxji^ruppenhaltige organische Lösungsmittel, z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Dimethylformamid. Ene in dem erhaltenen Reaktionsprodukt gegebenenfalls anwesende, ringständige Ketogruppe kann anschließend zur Hydroxylgruppe reduziert werden. Dies kann auf an sich bekannte Art. /. B. durch Behandlung mit einem komplexen Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung bewerkstelligt werden. Bei der Reduktion erhaltene cis-trans-lsomeren können dann gewünschtenfaUs nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Kristallisation oder durch Chromatographie, getrennt werden. Andererseits kann eine im Reaktionsprodukt enthaltene Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise, z. B. mittels Chromsäure, zur Ketogruppe oxydiert werden.

Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man ein Isocyanal der Formel Vl, mit einem Salz des Amids einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel V um. Zweckmäßig wird ein Salz einer starken Base, z. R. ein Alkalisalz, wie das Natriumsalz, eingesetzt. Als Reaktionsmedium eignen sich inerte organische Lösungsmittel der obengenannten Art.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der allgerreinen Formel I können in verschiedenen Konfigurationen, die von der Stereochemie der Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel IV oder VI abhängt, vorliegen, z. B. als Racemat oder in optisch aktiver Form. Bevorzugte Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln IV und VI sind solche, die sich konfigurativ vom dl- oder n-Campher bzw. vom Borneol oder Isoborneol ableiten.

Die Ausgangsmaterialien für das ι findungsgemäße Verfahren können, soweit sie nicht bekannt sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV können z. B. dadurch erhalten werden, daß man ein entsprechendes Keton, z. B. durch Behandlung mit Amylnitrit, in das Isonitrosoketon überführt und dieses, z. B. mittels Zink in Natronlauge, zum Aminoketon reduziert. Das so erhaltene Aminoketon kann gewünschtenfalls ketalisiert oder zum Aminoalkohol reduziert werden. Die Ketalisierung kann in an sich bekannter Weise vorgenommen werden, beispielsweise durch Behandlung mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart wasserfreier Säure, wie p-Toluolsulfonsäure. Die Reduktion eines Aminoketons zum Aminoalkohol kann z. B. mit Natriumborhydrid oder durch katalytische Hydrierung erfolgen. Die Isocyanate der allgemeinen Formel Vl können aus den entsprechenden Aminoketonen oder -ketalen durch Umsetzung mit Phosgen erhalten werden.

Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel VII können dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der Formel VIII
CH₃

C=O (VIII)

NH

mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Sulfonylcarbaminsäure der obigen allgemeinen Formel II oder mit einem Sulfonylisocyanat der obigen allgemeinen Formel III umsetzt.

Diese Umsetzung kann in der gleichen Weise vor-

genommen werden wie oben in der Verfahrensvariante a) für die Umsetzung eines Sulfonylcarbaminsäurederivats oder Sulfonylisocyanate mit einer Verbindung der allgemeinen Formel iV beschrieben ist. Die Verbindung der Formel VIII kann aus dem entsprechenden Aminoalkohol, nämlich Aminoborneol, und Phosgen in Gegenwart eines säurebindenden Mittels hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und VIl zeichnen sich durch eine außergewöhnliche blutzuckersenkende Aktivität bei oraler Applikation aus. Sie können daher als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln vorliegen.

Die Auswertung der Resultate klinischer Versuche ergab, daß im Mittel 1 g des Standardpräparats ToI-butamid als Erhaltungsdosis durch 30,7 mg des erfindungsgemäßen 1 -(p-Toluolsulfonyl)-3-(2-endo-hydroxy-3-endo-o,L-bornyl)-harnstoffs ersetzt werden können. Besonders bemerkenswert ist der Befund, daß die genannte Verbindung den Metabolismus anderer Arzneimittel in wesentlich geringerem Umfang als Tolbutamid beeinflußt und eine extrem gute Verträglichkeit (orale LD₅₀ beider Maus: > 16000mg kg) aufweist. Die übrigen Vertreter der neuen Verbindungsklasse zeigten im Tierversuch eine vergleichbar gute Wirkung und niedrige Toxizität.

In der folgenden Tabelle I ist die Wirkung verschiedener Verbindungen auf den Plasma-Glukosespiegel nach einmaliger oraler Verabreichung beim Hund gezeigt. Als Vergleichsverbindung wurde die Verbindung A. Tolbutamid, verwendet, die ein anerkannt gut wirksames Präparat ist. Die in der Tabelle enthaltenen Verbindungen sind:

C

lolbutamid( = N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-butylharnstoff) (Vergleich),
Hp-ToluolsulfonyO-S-U-endo-hydroxy-3-endo-D,L-bornyl)-harnstoff (Beispiel 3),
l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(3-endo-n,L-camphoryD-harnstoff (Beispiel 12),
l-(p-Mcthylthiobenzolsulfonyl)-3-(3-endon-camphoryl)-harnstoff (Beispiel 7),

E = l-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-3-(3-endo-n-

camphoryl)-harnstoff (Beispiel 6), F = l-(l-Piperidylsulfonyl)-3-(3-endo-i>-cam-

phorylj-harnstoff (Beispiel 9), G = l-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-3-(2-endo-hy-

droxy-3-endo-i>bornyl)-harnstoff, H = l-(p-Methylthiophenylsulfonyl)-3-(2-exohydroxy-3-cndo-D-bomyl)-harnstoff. = l-(p-Äthylphenylsulfonyl)-3-(2-endo-hydroxy-3-endo-i)-bornyl)-harnstoff.

Tabelle 1

Dosis Anzahl Prozentuale Abweichung vom Aus-

Ver- gangswert nach Stunden suchstiere

(nmol/kg) ' 2 4 6

A 16

32

63

125

250

500

B 1

30

60

82

125

164

C 1

15

125

D 1

15

125

E 1

15

125

F 2

15

125

G 10
30

H 1

10

30

3

2
1
1
3
3
5

5
3
5
2
2
2
2

2
2
2
2
1

2
2
2
2

2
2

6
6

3
3

- 4
-21
-32
-24
-24
-39

-13
-21
-31
-32
-49
-31
-33

-21
-30
-34
-40
-29

- 3
-14
-21
-41
-38

+ 2

- 5

- 2
-35
-38

- 9

-20
-38 -18

-39 -31

- 3
-14
-13
-30

-24

-13 -23 -26 -26 -17 -32

-10

-17 -32 -35 -46 -27 -47

-18 -29 -41 -12 -20 -14

- 5 -38 -30 -14

+ 8 -10 -36 -32 -38

-14 -18 -36 -31

-33 -32

- 2 -11 -21 -39

-33

-15 -23 -24 -32 -22 -30

-16 -26 -25 -54 -42 -46

-12 -27 -39 -42 -14

-14

— -28 -45 -33

+ + -30 -40 -41

— -11 -13 -33

-24 -31

-22 -34

-18

Die Toxizität der in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen ist in der folgenden Tabelle 11 zusammengestellt.

Tabelle 11

Toxizität (orale DL₅₀ Maus)

A 1830mg/kg

B > 16000mg/kg

.o C 5000mg/kg

D 5000mg/kg

E 3750 mg/kg

F . 5000mg/kg

G 5000mg/kg

is H 5000 mg/kg

1 5000mg/kg

Weiterhin wurden Vergleiche zwischen den Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindung B, die auch unter dem Namen Glibornurid bekannt ist, und der bekannten Verbindung A, Tolbutamid, durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 111 zusammengestellt:

Tabelle III

- 9 20

+

-27 -32 -34 -38

+ +

-19 -39 -21 -16

+ -13

-

-15 -21

-23 -22 -23 -27 -34

-

- 8 jo _

-12 +

-10

-

-+

- 4 -11

+ I

-

+

+ Glibornurid

6,25 mg

12,5 mg

25 mg

37,5 mg

50 mg

62,5 mg

75 mg

100 mg

125 mg

150 mg

200 mg

Gesamtzahl der

Patienten

Tolbutamid

Ig
5

130

22
3

302

1,5 g

34

155

12

130

95 16

3 451

2g

26

11

42

37 2 2 2

132

Die Zahlen in der Rubrik »Tolbutamid« geben die Anzahl der Patienten an, die als Erhaltungsdosis bisher 1, 1,5 bzw. 2 g Tolbutamid benötigten. In der Rubrik Glibornurid sind die Erhaltungsdosen angegeben, die die gleichen Patienten nach der Umstellung auf Glibornurid benötigten.

Weiterhin wurde ein Vergleich des Blutglukoseabfalles und der hexobarbitalinduzierten Schlafzeit bei normalen Ratten durchgeführt.

Gruppen von sechs männlichen Ratten im Gewicht von 100 bis HOg (nachts ad libitum gefüttert) erhielten die SulfonylharnstofMerivate per Schlundsonde in 5% Gummi arabicum (10 ml/kg) zweimal täglich (um 8 und 16 Uhr) während 5 Tagen (insgesamt 9 Dosen). Hexobarbital (100 mg/kg) wurde 6 Stunden nach der letzten Verabreichung des Sulfonylharnstoffderivates injiziert (A fa. um 14 Uhr). Dk Schlafzeit der Kontrollratten betrag 48 ± 1 Nßm ( = 100%). Die Dosis für eine 25%ige Verkürzuni der Schlafzeit wurde aus Dosis-Wirkuags-Kurvei errechnet; die Ergebnisse repräsentieren 3Tiergrap

5Q952W41

pen. Die Dosen für eine 25%ige Reduktion der Blulglukose wurden aus Dosis-Wirkungs-Kurven approximiert.

Tabelle IV	Dosis für eine 25%igc Reduktion der hexobarbital- induzierlen Schlafzeit	Dosis für eine 25%ij;e Senkung der Blulglukose	55	Verhältnis von schlaf red u/ieren der 7U blulglu- kosescn- kender Dosis
Präparat	ED25 in μηιοί kg	HD25 in μΐηοΐ kg
	220 (± 50)	220		I
Tolbutamid	3000 (f 150)	4	750
Glibornurid
Verhältnis	1	1
Tolbutamid	14	7SO
Glibornurid

25

Der Einfluß längerdauernder (neunmaliger) Applikation von Sulfonylharnstoffderivaten auf die hexobarbitalinduzierte Schlafzeit und die Hydroxylierung von Hexobarbital in vitro durch Rattenlebermikrosomen ist in der folgenden Tabelle V gezeigt.

Die Behandlung und die Bedingungen Tür die hexobarbitalinduzierte Schlafzeit waren gleich wie in Tabelle V. Sechs Stunden nach der letzten Verabreichung der Sulfonylharnstoffderivate wurden die Ratten dekapitiert und die Lebern entnommen. An isolierten Lebermikrosomen wurde die Hydroxylierung von Hexobarbital in vitro gemessen. Der Kontrollwert betrugO.108 ± 8 ^mol/mg Protein 60 Mon.(= 100%). Die Ergebnisse sind als Mittelwert ± mittl. Fehler von 3 Tiergruppen angegeben.

45

Tabelle V	Hexobarbital-	hydroxylierung
Präparat	induzierte	von Hcxobarbilal
	Sch!af7cit intakter	durch Leber
	Ratten	mikrosomen von
		vorbehandelten
		Ratten
	% von Kon	% von Kon
Tolbutamid	trollen	trollen
	90 ± 5
0.1 mMol kg	62 ± 6	200 ± 10
OJmMoI kg	49 ± 2	275 ± 20
3 mMol kg
Glibornurid	70 ± 4	145 ± 12
3 mMol kg	77 ± 3	—-
6 mMol kg

Die übrigen unter das Schutzbegehren fallenden Verbindungen haben entsprechende Wirkungen wie die geprüften Substanzen.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, in denen die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind.

^w 10

Beispiel I

13.6g 3-Endoamino-i)-borneol und 19,6 g Tosyläthylurethan werden gut miteinander verrieben. Das Gemisch wird mit 4 ml Pyridin 5 Stunden im siedenden Wasserbad unter gelegentlichem Umrühren erhitzt. Nach dem Abkühlen erhält man ein gelbes Harz, das in 250 ml I n-NaOH bei Zimmertemperatur gelöst wird. Diese Lösung wird 3mal mit 50 ml

ίο Äther ausgeschüttelt und die wäßrig-alkalische Phase mit halbkonz. HCI bis zur stark sauren Reaktion angesäuert, wobei sich ein öl am Boden abscheidet. Man läßt etwa 1 Stunde bei 0" stehen, bis die Mutterlauge nur noch schwach getrübt ist, dekantiert ab,

wäscht den inzwischen verfestigten Rückstand mit etwa 10ml H₂O und kristallisiert den l-(p-Toluolsulfonyl) - 3 - (2 - endo ■ hydroxy - 3 - endo -1 > - bornyllharnstoff schließlich aus Alkohol Wasser um. Ausbeute 11,5g (46% der Theorie), Zcrsel/ungspunkt

192 bis 195", M = 63,8 (in Äthanol).

Beispiel 2

In eine Lösung von 20,3 g 3-Lndoamino-n-eampherhydrochlorid (0,1 Mol) in 150 ml absolutem Dimethylformamid werden unter Rühren 26 ml p-Tosylisocyanat eingetropft, wobei sich der Kolbeninhalt auf etwa 40° erwärmt. Nach Abkühlung auf 20" werden innerhalb einer halben Stunde 28 ml absolutes Triäthylamin zugetropft, wobei sich das Reaktionsgemisch abermals auf etwa 40 erwärmt. Es wird noch 15 Stunden bei 20° gerührt. Das Dimethylformamid und der Überschuß an Triäthylamin werden im Vakuum abgezogen, der halbfeste Rückstand wird mit 500 ml 0,5 n-NaOH versetzt und so lange geschüttelt, bis alles in Lösung ist. Diese Lösung wird 2mal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt, darauf von Unlöslichem abfiltriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird filtriert, mit Eiswasser gewaschen, gut abgepreßt und aus Methanol/Wasser (etwa 300 ml Methanol und 50 ml Wasser) umkristallisiert. Nach Vakuumtrocknung bei 100 bis zur Gewichtskonstanz fallen 24.4 g 1-(p-Toluolsulfonyl)-3-(3-endo-n-camphoryl)-hamstoff (67% der Theorie) vom Zersetzungspunkt 190° an.

Beispiel 3

10 g 1 - (p - Toluolsulfonyl) - 3 - (3 - endo - D - camphoryl !-harnstoff werden in 120 ml verdünnter Natronlauge (1,4g NaOH in 120 H₂O) gelöst, mit 3 g NaBH₄ (etwa 71%ig) versetzt und 15 Stunden bei 20° gerührt. Die stark alkalische Lösung wird mit verdünnter Essigsäure vorsichtig angesäuert, wobei zuerst starke Wasserstoffentwicklung auftritt, und dann das Produkt ausfällt. Das isolierte Produkt wird mit Eiswasser gewaschen und aus Alkohol/Wasser umkristallisiert. Nach Trocknung bis zur Gewichtskonstanz resultieren 6,5 g roher Hp-Toluolsulfonyl)-3-{2-endohydroxy-3-endo-borayl)-harnstoff. Das Produkt kann durch weiteres Umkristallisieren gereinigt werden. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther wird ein Produkt vom Zersetzungspunkt 193° erhalten, [α]Ι? = 63,8° (Alkohol, c = 5). Die dunnscmchtchromatographische Analyse zeigt noch Spuren von Isomeren an.

Beispiel 4

1,06 g p-ToluolsuIfonamid-Natrium werden in 30ml absolutem DimethyHOrmamid suspendiert und mit

55

60

7

/ ID »Ο 6\J 1

11 12

0,97 g i>Camphoryl-(3)-isocyanat bei 20" unter Ruh- wird zweimal mit je 20 ml Äther ausgezogen, sodann

ren versetzt, wobei alles in Lösung geht. Es wird noch wird die wäßrige Phase mit halbkonz. Salzsäure an-

15 Stunden bei 20° gerührt. Das Lösungsmittel wird gesäuert. Das abgeschiedene Produkt wird in Äther

hierauf abgedampft, der ölige Rückstand in 20 ml aufgenommen. Der Eindampfrückstand der ätheri-

0,5-Natronlauge gelöst und die alkalische Lösung mit 5 sehen Lösung gibt, aus Aceton-Pelroläther umgelöst,

verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene 0,75 g I - (p - Toluolsulfonyl) - 3 - (2 - exo - hydroxy-

I - (p - Toluolsulfonyl) - 3 - (3 - endo - η - camphoryl)- 3 - endo - η - bornyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt

harnstoff wird isoliert, mit Wasser gewaschen und aus 158"; O].: = 34,4'^J (c — 3 in Methanol).
Methanol/Wasser umkristallisiert. Ausbeute 1,6 g

(88% der Theorie), Zersetzungspunkt 190°. Das IR- io Beispiel 9
Spektrum dieses Produktes ist identisch mit dem des

gemäß Beispiel 2 erhaltenen Produktes. 8 g n-Camphoryl-3-isocyanal werden in 80 ml ab-

. ,ς soluiem Benzol gelöst. Die Lösung wird mit 7,5 g

^BeisP'^{el 5} 1-Sulfamylpiperidin und 6ml Tiriäthylamin versetzt

1 g 3 - Endo - Tosylureido - η - borneol - isoborneol- 15 und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktions-

Isomerengemisch (nach spez. Drehung 58% eis und gemisch wird noch 20 Stunden bei 20° stehengelassen,

42" η trans) werden in 10 ml absolutem Aceton gelöst darauf wird das Benzol abgedampft. Der Rückstand

und tropfenweise unter Rühren bei Zimmertemperatur wird in 150 ml 0,5 η-Natronlauge gelöst, die alka-

mit so viel Chromsäurestandardlösung (20,7 g Chrom- lische Lösung wird mit Äther extrahiert und sodann

trioxyd in 23 ml konz. H₂SO₄ und 40 ml Wasser gelöst 20 mit Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion ange-

und auf 100 ml mit Wasser aufgefüllt) versetzi. bis säuert. Der Niederschlag wird aus Äthanol Wasser

die überstehende Lösung sich nicht mehr entfärbt, umkristallisiert und liefert 7 g l-(l-Piperidylsulfonyl)-

sondern orangebraun bleibt. Hierauf wird das Reak- 3-(3-endo-!)-camphoryl)-harnstoff, Zerselzungspunkt

tionsgemisch mit 80 ml Wasser verdünnt, wobei die 190 . OT"' = -5,2 (Chloroform, c = 1,5).

grünen Chromsalze in Lösung gehen und das Oxyda- 25

tionsprodukt kristallin anfällt. Dieses wird filtriert, Beispiel 10
gut mit Wasser gewaschen und aus Methanol Wasser

umkristallisiert. Ausbeutr an l-(p-Toluolsulfonyl)- 1 g Endo-n-bornylenr.2,3-d]-N-(p-loluolsulfonyl-

3-(3-endo-1 )-camphoryl(-harnstoff 0,83 g (83% der carboxaminol-oxazolidinon werden in 10 ml n-Na-

Theorie). Das 1R-Spektrum ist identisch mit dem des 30 tronlauge suspendiert und 3 Stunden zum Rückfluß

gemäß Beispiel 2 erhaltenen Produktes. erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit 20 ml

. Wasser verdünnt, wobei sich das abgeschiedene öl

Beispiel 6 jg_st ^j₀ Lösung wird dann mit 2n-Salzsäure stark

20,3 g 3-Endoamino-D-campher-hydrochlorid wer- angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit

den in 150 ml Dimethylformamid gelöst und mit 26 ml 35 Wasser gewaschen und aus Alkohol/Wasser umkristal-

p-Chlorben/olsulfonyl-isocyanat versetzt, wobei die lisiert. Man erhält l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(2-endo-hy-

Temperatur auf 42' steig!. Man läßt auf 20 abkühlen droxy-3-endo-n-bornyl)-harnstoff, der mit dem gemäß

und tropft unter Rühren 28 ml Triäthylamin ein. Die Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Temperatur steigt auf 40 . Man rührt 15 Stunden bei

Raumtemperatur weiter und dampft das Lösungs- 40 B e 1 s ρ i e 1 11
mittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in

0.5 n-Natnmlauge gelöst, die Lösung wird mit Älher 13.5 g 3-Endo-amino-o.t-campher-hydrochlorid

2mal ausgeschüttelt und mit Salzsäure angesäuert. «erden gemäß Beispiel 2 mit 15 ml p-Tosylisocyanat

Die Kristalle werden isoliert, mit Wasser gewaschen umgesetzt. Man erhält 15,3 g l-(p-Toluolsulfonyl)-

und im Vakuum bei 50 getrocknet. Der Hp-Chlor- 45 3-(3-endo-i>.L-camphoryl)-harnstoff, der sich bei 164

benzolsulfonyl)-3-(3-endo- i>-camphoryl)-harnstoff zersetzt.

schmilzt bei 187 bis 189" (aus Acetonitril); [«]'■' DasS-Endo-amino-n.i.-campher-hydrochloridkann

= -29.4 (r = 3 in Chloroform). wie folgt hergestellt werden:

. 17 15 g Isonitroso-D,i-campher werden in 120 ml ver-

Be 1 spie l / _{5o dunnter} Natronlauge (15g NaOH) gelöst. In die Lö-

45 11 p-Methylthio-benzolsulfonamid-Natnum wer- sung werden 18 g Zinkstaub eingetragen. Der gebildete

den in 200 ml Dimethylformamid bei - 10 mit 39.2 g ölige 3-Endo-amino-D.L-campher wird in Äther auf-

Carbonyldiimidiizol und 49.7 g 3-Endoamino-»-cam- genommen,und die ätherische Lösung wird mit Ka-

pher-hydrochlorid gciührt. Nach beendigter Reaktion liumcarbonat getrocknet. Danach wird die Lösung

wird das Lösungsmittel im Vakuum abdesiillicrt. der 55 mit HCl-gesättigtem Äther bis zur stark sauren Reak-

Rückstand in 1 η-Natronlauge gelöst, die Lösung an«- tion versetzt. Der Niederschlag wird abgetrennt um

geäthert und mit Salzsäure kongosauer gestellt. Der mit trockenem Äther gewaschen. Man erhalt 13,5 g

1 -(p-Methylthiobenzolsulfonyl)-3-(3-ewio- o-cam- 3-Endo-amino-D,L-campher-hydrocbJorid,dassichbe

phorylHiarnstoff wird aus Butylacetat utnkristalli- 227" zersetzt,

siert und schmilzt bei 183 bis 185°. [«]■■" = -42.6 60

<c = 3 in C hloroform). Beispiel 12

^{Beispiel 8} In Analogie zu Beispiel3 wird durch Reduktim

Ig Endoamin-o-isoborneol und 1,3g Tosyläthyl- von 1-(p-Toluolsulfonyl)-3-endo-04.-camphoryl)

urethan werden mit 12Tropfen absolutem Pyridin 65 harnstoff der 1-(p-Toluolsulfonyl)-3-{2-endo-hy

7Stunden unter gelegentlichem Umrühren auf dem droxy-3-endo-D,L-bornyl)-harnstoff erbalten. Zer

siedenden Wasserbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch setzungspunkt 189° (nach Umkristallisation aus Ace

wird dann in 30 ml 0.5N-NaGH gelöst. Die Lösung ton-Petroläther).

1533

Beispiel 13

In Analogie zu Beispiel 2 werden 15 g 3-Endo-■mino-L-campher-D-campher-lO-sulfonat mit 15 ml p-Tosylisocyanat umgesetzt. Man erhält 10,4 g l-(p-Toluolsulfonyl) - 3 - (3 - endo - L - camphoryl) - harnstoff, der sich bei 190° zersetzt, [α] " = 17,5° (in Chloroform, c = 3).

Das 3 - Endo - amino - L - campher -D- campher-10-sulfonat kann wie folgt hergestellt werden:

Man stellt in Analogie zu J. Org. Chem. 28, 304 (1963) aus L-Campher 3-Isonitroso-L-campher her. Daraus wird analog Beispiel 12, zweiter Absatz, 3-Endo-amino-L-campher als Rohprodukt in äherischer Lösung erhalten. Die ätherische Lösung wird mit einer methanolischen Lösung von D-Campher-10-sulfonsäure versetzt, wobei das Salz ausfällt. Das 3-Endoamino-L-campher- D-Campher- 10-sulfonat hat einen Zersetzungspunkt von 199°; [uj'o = 14,8° (in Methanol, c = 6).

Beispiel 14

In Analogie zu Beispiel 3 wird durch Reduktion von 1 -(p-Toluolsulfonyl^-^-endo-L-camphoryl)-harnstoff der 1 - (p - Toluolsulfonyl) - 3 - (3 - endo - hydroxy - 3 - endo -L- bornyl) - harnstoff erhalten. Zersetzungspunkt 193°; [«]'/ = -62,5° (Äthanol, c = 4).

Beispiel 15

ίο Tabletten mit blutzuckersenkender Wirkung werden durch Mischen der nachstehend aufgeführten Bestandteile in den angegebenen Mengenverhältnissen hergestellt:

l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(2-endo-

hydroxy-3-endo-D-bornyl)-

harnstoff 50 mg

Aviccl 90 mg

Maisstärke 9,9 mg

Magnesiumstearat 0,1 mg

Total 150,0 mg

1533

* — .-^J3Kr. -;

Claims (6)

1. Patentansprüche: I. Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel

   CH,

   U)

   NH-CO-NH-SO₂-R²

   in der

   25

   »nd R² p-niederes-Alkylphenyl, p-niederes-Alkyl-Ihiophenyl, p-Chlorphenyl oder Piperidino bedeutet und die niederen Alkylreste 1 bis 6 Kohlen-Stoffatome enthalten.
2. 2. 1 - (p - Toluolsulfonyl) - 3 - (2 - endo - hydroxy- 30 3-endo- D,L-borny l)-harnstoff.
3. 3. 1 - (p - Toluolsulfonyl) - 3 - (2 - endo - hydroxy- ' 3-endo-D-bornyl)-harnstoff.
4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Ansprueh 1, dadurch gekennzeichnet, daß 35 man in an sich bekannter Weise

   a) ein reaktionsfähiges Derivat einer entsprechenden Sulfonylcarbaminsäure der allgemeinen Formel Il

   40

   R² — SO₂ — NH — COOH

   (H)

   oder ein Sulfonylisocyanat der allgemeinen For- 45 mellli

   R²—SO₂-NCO (HI)

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   H₃C

   R¹

   CH₃

   55

   (IV) 60

   NH,

   65

   wobei R¹ und R² die angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder daß man

   b) ein Sate eines Sulfonsawiamids der allgemeinen Formel V

   R² — SO₂NH₂

   (V)

   zweckmäßig das einer starken Base, mit einem Isocyanat der Formel

   (VI)

   NCO

   umsetzt, oder daß man

   c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   CH,

   (VII)

   mit Alkali behandelt und gewünschtenfalls eine im erhaltenen Reaktionsprodukt gegebenenfalls anwesende ringständige Ketogruppe mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und die dabei erhaltenen Isomeren gewünschtenfalls trennt oder gewünschtenfalls eine Hydroxylgruppe im Reaktionsprodukt mit Chromsäure oxydiert.
5. 5. Verfahren nach Ansprueh 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähiges Sulfonylcarbaminsäurederivat eine Verbindung der allgemeinen Formel

   Z-CO-NH-SO₂-R²

   (Ha)

   in der R² die im Ansprueh 1 angegebene Bedeutung hat und Z eine niedere Alkoxy-, Aryloxy-, niedere Alkylthio- oder Arylthiogruppe, einen Imidazolyl-(I)- oder 3,5-Di-niederen-Alkylpyrazolyl-(l)-Rest darstellt, verwendet.
6. 6. Verfahren nach den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein·; Verbindung der Formel IV mit einem Sulfonylcarbaminsäureimidazolid, das in situ gebildet worden ist, umsetzt.

   λ ^r tf^TfSL^^Parav^e' .^kennzeichnet b) ein Salz eines Sulfonsäureamids der allgemeinen

   durch einen Gehalt an evner Verbmdung gemäß Formel V
   Anspruch 1.

   R²—SO₂NH₂

   zweckmäßig das einer starken Base, mit einem Iso- - cyanat der Formel

   Die vorliegende Erfindung betrifft neue Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel