DE1695201C3 - Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Description

CH₃

zweckmäßig das einer starken Base, mit einem Isocyanat der Formel

CH₃

R¹

H₃C-CH₃

NH-CO—NH-SO,—R²

in der

OH

oder =O

und R² p-niedcres-Alkylphenyl, p-niederes Alkyithiophenyl. p-Chlorphenyl oder Piperidino bedeutet und die niederen Alkylrcste 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.

Die neuen Verbindungen können dadurch erhalten werden, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein reaktionsfähiges Derivat einer entsprechenden Sulfonylcarbaminsäurc der allgemeinen Formel Il

H₃C-CH₃

NCO

umsetzt, oder daß man
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

(VII)

CONH-SO₁R²

R- — SO, — NH -COOH

oder ein Sulfonylisocyanat der allgemeinen Formel III

R-SO₂-NCO (III)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

mit Alkali behandelt und gewünschtcnfalls eine im erhaltenen Reaklionsprodukt gegebenenfalls anwesende ringständige Ketogruppe mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und die dabei erhaltenen Iso-(II) 45 meren gewünschtenfalls trennt oder gcwünschtenfalls eine Hydroxylgruppe im Reaktionsprodukt mil Chromsäure oxydiert.

Als reaktionsfähiges Sulfonylcarbaminsäurcdcriva verwendet man in der Verfahrensvariantc a) Vorzugs weise eine Verbindung der alluemcinen Formel Ik

Z-CO Nil -SO, R²

(Ha)

I.,C

(IV

NH

wobei R' und R² die angegebene
umsei/t, oder daß man

Bedeutung haben.

in der R² die oben angegebene Bedeutung hat und 1 eine niedere Alkoxy-, Aryloxy-, niedere Alkylthio oder Aryllhiogruppe. einen Imidazolyl-(l)- oder einci 3.5-Di-niederen-Alkylpyra/olyl-( 1 )-Rest darstellt.

Unter niederen Alkylgruppen. die in durch da; Symbol R² oder Z repräsentierten Resten enthaltet sind, sollen geradkettige oder verzweigte Alkylgruppei mit I bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden werden Beispiele dafür sind Methyl. Äthyl, Propyl. iso-Propyl Butyl. Pentyl. Ilexyl und deren Isomeren. Fin durcl das Symbol R² dargestellter Rest ist vor/.ugsweis p-Chlorphenyl. Beispiele für Arylgruppen. die in dei durch das Symbol /. dargestellten Gruppen vorhandei sein können, sind Phenyl oder ToIyI. Fin 3.5-Di-nie

derer-Alkylpyrazolyl-(I)-ReSt isit vorzugsweise der 3,5-Dimethylpyrazolyl-( 1 (-Rest.

In einer Ausfiihrungsform der Verfahrensvariante a) verwendet man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha, in der Z Tür den ImidazolyH 1 )-Rest steht. Zweckmäßig seizt man das Suiicraamid, vorzugsweise als Alkalisalz, mit Carbonyldiimidazol in einem gegenüber Carbonylverbindungen inerten Lösungsmittel um und läßt dann das gebildete Su'fonylcarbaminsäureimida7olid in situ mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II reagieren. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung eignen sich wasserfreie, nicht hydroxylgruppenhaltige organische Lösungsmittel. z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Dimethylformamid. Eine in dem erhaltenen Reaktionsprodukt gegebenenfalls anwesende, ringständige Ketogruppe kann anschließend zur Hydroxylgruppe reduziert werden. Dies kann auf an s^:ch bekannte Art. z. B. durch Behandlung mit einem komplexen Metallhydrid. wie Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung bewerkstelligt werden. Bei der Reduktion erhaltene cis-trans-Isomeien können dann gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Kristallisation oder durch Chromatographie, getrennt werden. Andererseits kann eine im Reaktionsprodukt enthaltene Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise, z. B. mittels Chromsäure, zur Ketogruppe oxydiert werden.

Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man ein Isocyanat der Formel VI, mit einem Salz des Amids einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel V um. Zweckmäßig wird ein Salz einer starken Base, z. B. ein Alkalisalz, wie das Natriumsalz, eingesetzt. Als Reaktionsmedium eignen sich inerte organische Lösungsmittel der obengenannten Art.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in verschiedenen Konfigurationen, die von der Stereochemie der Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel IV oder VI abhängt, vorliegen, z. B. als Racemat oder in optisch aktiver Form. Bevorzugte Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln IV und VI sind solche, die sich konfigurativ vom öl- oder n-Campher bzw. vom Borneol oder Isoborneol ableiten.

Die Ausgangsmalerialien für das erfindungsgemäße Verfahren können, soweit sie nicht bekannt sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV können z. B. dadurch erhalten werden, daß man ein entsprechendes Keton, z. B. durch Behandlung mit Amylnitrit, in das Isonitrosoketon überführt und dieses, z. B. mittels Zink in Natronlauge, zum Aminoketon reduziert. Das so erhaltene Aminoketon kann gewünschtcnfalls ketalisierl oder zum Aminoalkohol reduziert werden. Die Ketalisierung kann in an sich bekannter Weise vorgenommen werden, beispielsweise durch Behandlung mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart wasserfreier Säure, wie p-Toluolsulfonsäurc. Die Reduktion eines Aminokeions Λ

/um Aminoalkohol kann z. B. mit Natriumborhydrid oder durch katalytische Hydrierung erfolgen. Die I so- H

cyanate der allgemeinen Formel Vl können aus den entsprechenden Aminoketonen oder -ketalcn durch 65 C = Umsetzung mit Phosgen erhalten werden.

Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen I) ^

lormelVII können dadurch erhalten werden, dall man eine Verbindung der Formel VIII
CH₃

H₃C-

C=O (VIII)

NH

mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Sulfonylcarbaminsäure der obigen allgemeinen Formel Il oder mit einem Sulfonylisocyanat der obigen allgemeinen Formel III umsetzt.

Diese Umsetzung kann in der gleichen Weise vorgenommen werden wie oben in der Verfahrensvariante a) für die Umsetzung eines Sulfonylcarbaminsäuredcrivats oder Sulfonylisocyanate mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV beschrieben ist

Die Verbindung der Formel VIII kann aus dem entsprechenden Aminoalkohol, nämlich Aminoborneol. und Phosgen in Gegenwart eines säurebindender Mittels hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I unc VlI zeichnen sich durch eine außergewöhnliche blutzuckersenkende Aktivität bei oraler Applikation aus Sie können daher als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat Talk usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees oder Kapselr vorliegen.

Die Auswertung der Resultate klinischer Versucht ergab, daß im Mittel I g des Standardpräparats ToI butamid als Erhaltungsdosis durch 30,7 mg des er findungsgemäßen l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(2-cndo-hy droxy-3-cndo-n,L-bornyl)-harnstoffs ersetzt werdet können. Besonders bemerkenswert ist der Befund daß die genannte Verbindung den Metabolismui anderer Arzneimittel in wesentlich geringerem Um fang als Tolbulamid beeinflußt und eine extrem guti Verträglichkeit (orale LD₅₀ bei der Maus: > 16 000mg kg) aufweist. Die übrigen Vertreter der neuen Vcr bindungsklasse zeigten im Tierversuch eine vergleich bar gute Wirkung und niedrige Toxizität.

In der folgenden Tabelle I ist die Wirkung vcr schicdcner Verbindungen auf den Plasma-Glukose spiegel nach einmaliger oraler Verabreichung bein Hund gezeigi. Als Verglcichsverbindung wurde di< Verbindung A. Tolbulamid, verwendet, die ein aner kannt gut wirksames Präparat ist. Die in der Tabclli enthaltenen Verbindungen sind:

1 olhulamidf N-(4-Melhylben/olsulfonyl)-N -butylharnstoff) (Vergleich),
I -(ρ-Ί oluolsulfonyl)-3-(2-endo-hydroxy-3-endo-i),i.-bornyl)-harnstofT (Beispiel 3).
l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(3-cndo-i),i.-camph()-ryl!-harnstoff (Beispiel 12),
l-(p-Melhyllhioben/.olsulfonyl)-3-(3-endon-camphorvll-harnsloff (Beispiel 7).

E = l-(p-Chlorben/olsulfonyl)-3-(3-endo-i>- Die '\ixizilüt der in der Tabelle I aufgeführten

camphoryl)-harnstoff (Beispiel 6). Verbindungen ist in der folgenden Tabelle Il zu-

I- = l-(l-Piperidylsulfonyl)-3-(3-cndo-i)-eam- sammcngeslellt.
phoryll-harnstoff (Beispiel 9).

(i = l-(p-C"hlorbenzolsulfonyl)-3-(2-endo-hy- 5 Tabelle Il

droxy-3-endo-i)-bornyl)-harnstoff. ·,- ■ ·,·■ , , ,,., .· .

,. . , {. , .... . V ir no ,-> loxizitiil orale DL,₀ Maus

Il = l-(p-Methylthiophcnylsulfonyl)-3-(2-exo- '

hydroxy-3-endo-i)-bomyl)-harnsloff, Λ 1830 mg/kg

= l-(p-Äthylphcnylsulfonyl)-3-(2-cndo-hy- B > 16000 mg/kg

droxy-3-endo-i)-bornyl)-harnstoff. io C 5000mg kg

D 5000 mg. kg

Tabelle I E 3750 mg/kg

F 5000 mg/kg

Ci 5000 mg/kg

Dosis Anzahl Prozentuale Abweichung vom Aus- 11

Vcr- gangswert nach Stunden *

-,. 150mg 3 2

suchsliere

Kmolkgl ? 4 ft 24

Weilerhin wurden Vergleiche zwischen den Dosierungen der erfindungsgemäßcn Verbindung B, die

Λ 16 2 —4 -13 —15 - 9 2o auch unter dem Namen Glibornurid bekannt ist, und

32 1 __?i _23 —13 + 2 ^er bekannten Verbindung A, Tolbutamid, durch-

,-^ . _-p _-^ -,^ __ιη geführt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Ta-

_Λ". "~ ~ .., ^₁ belle III zusammengestellt:

250 3 -24 -17 -22 -34 _2J Tabelle III

500 5 -39 -32 -30 -38

B 1 5 -13 -10 - 7 +4 Glibornurid Tolbutamid

3 3 -21 -17 -16 t 4

30 5 -31 -32 -26 - 7 ₃₀ i_g i,5g 2g

60 2 -32 -35 -25 -19 6.25 mg 5 4

S2 2 -49 -46 -54 -39 12,5 mg 44 34 7

125 2 -31 -27 -42 -21 25 mg 130 155 26

164 2 -33 -47 -46 -16 _3J 37.5mg 18 12 11

C) ι -21 -18 -12 4-2 50 mg 78 130 42

4 2 -30 -29 -27 -13 62.5 mg 2 2 3
7 2 -34 -41 -39 - 4 75 mg 22 95 37

15 2 -40 -12 -42 -15 ₄₀ 100mg 3 16 2

125 1 -29 -20 -14 -21 ' 125 mg

Dl 1 - 3 -14 -14 -23

1 1 _i4 _s - 9 -22 -^wmg

', ' ,_u ,, Gesamtzahl der 302 451 132

⁷ I -²¹ ~³⁸ "^2K "²³ 45 Patienten

15 I -41 -30 -45 -2/

125 1 —38 —14 —33 —34

Die Zahlen in der Rubrik »Tolbutamid« geben die

E 1 1 4-2 +8 4-12 -8 Anzahl der Patienten an, die als Erhaltungsdosis

2 1 - 5 -10 +2 - 8 50 bisher 1, 1,5 bzw. 2 g Tolbutamid benötigten. In der 7 j _ 1 _36 _3o — 4 Rubrik Glibornurid sind die Erhaltungsdosen ange-

■ c , . _ts -32 -40 -12 geben, die die gleichen Patienten nach der Umstellung

*" . . ., auf Glibornurid benötigten.

¹²⁵ ' ~³⁸ ~-™ ~^{41 +IJ} Weiterhin wurde ein Vergleich des Blutglukose-

F 2 2 -9 -14 -9 -10 55 abfalles und der hexobarbitalinduzierten Schlafzcit

7 -, _ OQ _ j g _ j j _ 7 bei normalen Ratten durchgeführt.

,. ~ ~ ,, _., _ ο Gruppen von sechs männlichen Ratten im Gewicht

"^ - ~-^X ' von 100 bis HOg (nachts ad libitum gefüttert) cr-

¹²5 2 -18 -31 -33 4-11 hielten die Sulfonylharnstoffderivate per Schlund-

Q ]q 1 _ -^9 _ 33 —24 — 4 60 sonde in 5% Gummi arabicum (10ml/kg) zweimal

■wj -, _^j -p 31 _|j täglich (um 8 und 16 Uhr) während 5 Tagen (insgesamt 9 Dosen). Hexobarbital (100 mg/kg) wurde

Hl 6 -3-2 OfI 6 Stunden nach der letzten Verabreichung des Sulfo-

3 6 -14 -11 -5 -3 nylharnstoffderivates injiziert (d.h. um 14 Uhr). Die IQ 3 _|3 _->] _->2 0 ⁶5 Schlafzeit der Kontrollratten betrug 48 ± 1 Min. -,„ "^ __λ0 _^₉ _^_{4 + 7} (= 100%). Die Dosis Tür eine 25%igc Verkürzung

der Schlafzcit wurde aus Dosis-Wirkungs-Kurven

3 3 —24 —33 -18 48 errechnet: die Ergebnisse repräsentieren 3 Tiergrup-

609 609/80

pen. Die Dosen für eine 25"/oige Reduktion der Blutglukose wurden aus Dosis-Wirkungs-Kurven approximiert.

Tabelle IV

Präparat

Dos^ IVi: ei

:^\,iL'c

Reduktion d
hc\ob,irbu.il
indu/iertcn
Schlaf/eil

T-D₃₅ in
■;.mol ku

Dosis für eine _5"..ij!e Senkung der Hkilülukose

\ cihiiltnis

von

stlilaf-

redu/icicn-

der /u

ΜιιίμΙιι-

k oscscii-

kcnder

Dosis

1-.D₃₅ in

um ο I ku

Tolbutamid

Glibornurid

Verhältnis

Tolbutamid

Glibornurid

220 ( i- 50) 220 3000 ( t- 150) 4

750

5S

14

Tabelle V

Prap.iral	llexoharbiial-	I lulrowlierunü
	indti zierte	mn Hexobarbilal
	Schiafzcit intakter	durch Leber
	Ratten	mikrosomen von
		vorbchandeltcn
		Ratten
Tolbutamid	% von Kon	% von Kon
	trollen	trollen
0.1 mMol kg	90 ± 5
0.3 mMol kg	62 ± 6	200 - K)
3 mMol kg	49 ± 2	275 χ 20
Glibornurid
3 mMol kg	70 ; 4	145 ± 12
6 mMol ksi	77 χ 3

15

25

Der Einfluß längerdauernder (neunmaliger) Applikation von Sulfonylharnstoffderivaten auf die hexobiirbitalinduzierte Schlafzeil und die Hydroxylierung von Hexobarbital in vitro durch Ratlenlebermikrosomen ist in der folgenden Tabelle V gezeigt.

Die Behandlung und die Bedingungen für die hexobarbitali.iduziertc Schlafzeit waren gleich wie in Tabelle V. Sechs Stunden nach der letzten Verabreichung der Sulfonylharnstoffderivate wurden die Ratten dekapitiert und die Lebern entnommen. An isolierten Lebermikrosomen wurde die Hydroxylierung von Hexobarbital in vitro gemessen. Der Konirollwert bet rug 0.108 :t 8 umol mg Protein 60Mon.(= 100"/,.). Die Ergebnisse sind als Mittelwert : niittl. Fehler von 3 Tiergruppen angegeben.

45

50

B e i s ρ i e I I

Die übrigen unter das Schutzbegehren fallenden Verbindungen haben entsprechende Wirkungen wie die geprüften Substanzen.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, in denen die Temperaturen in Telsiussiraden aniicücbcn sind.

13.6 u 3-T.ndoamino-M-borneol und 19.6 g Tosyl äthylurethan werden gut miteinander verrieben. Das Gemisch wird mit 4 ml Pyridin 5 Stunden im siedenden Wasserbad unter gelegentlichem Umrühren erhitzt. Nach dem Abkühlen erhall man ein gelbe; Hai/, das in 25OmI In-NaOIl bei Zimmertemperatur gelöst wird. Diese Lösung wird 3mal mil 50 m Äther ausgeschüttelt und die wäßrig-alkalische Phasi mit halbkon/. HCI bis zur stark sauren Reaktion angesäuert, wobei sich ein Ol am Boden abscheidet Man läßt etwa 1 Stunde bei 0 stehen, bis die Mutterlauge nur noch schwach getrübt ist. dekantiert ab, wäscht den inzwischen verfestigten Rückstand mit etwa 10 ml H₃O und kristallisiert den l-(p-Toluolsulfonyl) - 3 - (2 - endo - hydroxy - 3 - endo -M- bornyl)-harnsloff schließlich aus Alkohol Wasser um. Ausbeute 11.5g (46" „ der Theorie). Zersetzunuspunkt 192 bis 195 .[.,<] = 63.8 (in Äthanol).

B e i s ρ i e I 2

In eine Lösung von 20.3 g 3-1 ndoamino-D-campherliydrochlondlO.I Mol) in 150 ml absolutem Dimethylformamid werden unter Rühren 26 ml p-Tosylisocyanat eingetropft, wobei sich der Kolbeninhalt aul etwa 40 erwärmt. Nach Abkühlung auf 20 werden innerhalb einer halben Stunde 28 ml absolutes Triäthylamin zugetropft, wobei sich das Rcaktionsgemisch abermals auf etwa 40 erwärmt. Es wird noch 15 Stunden bei 20 gerührt. Das Dimethylformamid und der Überschuß an Triäthylamin werden im Vakuum abgezogen, der halbfcslc Rückstand wird mit 500 ml 0,5 n-NaOH versetzt und so lange geschüttelt, bis alles in Lösung ist. Diese Lösuim wird 2mal mit je K)OmI Äther ausgeschüttelt, darauf von Unlöslichem abfiltriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird filtriert, mil Eiswasser gewaschen, gut abgepreßt und aus Methanol Wasser (elwa 300 ml Methanol und 50 ml Wasser) umkristallisicrt. Nach Vakuumtrocknung bei 100" bis zur Gcwichtskonstanz fallen 24,4 u l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(3-endo-M-eamphoryI(-harnstoff (67% der Theorie) vom Zersetzungspunkt 190 an.

Beispiel 3

K) g 1 - (p - Toluolsulfonyl) - 3 - (3 - endo - η - camphoryD-harnstoff werden in 120 ml verdünnter Natronauge (1.4 g NaOH in 120 H,O) gelöst, mit 3 g NaBH₄ (etwa 71 '/„ig) versetzt und 15 Stunden bei 20° «crührt. Die stark alkalische Lösung wtrd mit verdünnter bssigsaure vorsichtig angesäuert, wobei zuerst starke Wasscrstoffemwicklung auftritt, und dann das Produkt ausfällt. Das isolierte Produkt wird mit Eiswasser gewaschen und aus Alkohol/Wasser umkristallisiert. Nach Trocknung bis zur Gcwichtskonstanz resultieren 6,5 g roher l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(2-endohydroxy-3-endo-bornyl)-harnstoff. Das Produkt kann durch weiteres Umkristallisieren Bereinigt werden. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Petrolather wird ein Produkt vom Zersetzunespunkt 193 erhalten, [„]L^S = 63,8" (Alkohol, c = "5). Die dunnschichtchromatographische Analyse zeiet noch spuren von Isomeren an.

Beispiel 4

1.06 g P-Toluolsulfonamid-Natrium werden in 30ml absolutem Dimethylformamid suspendiert und mit

60

0,97 g i)-Camphoryl-(3)-isocyanal bei 20 unter Rühren versetzt, wobei alles in Lösung geht. Es wird noch 15 Stunden bei 20 gerührt. Das Lösungsmittel wird hierauf abgedampft, der ölige Rückstand in 20 ml 0,5-Natronlauge gelöst und die alkalische Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene I - (p - Toluolsulfonyl) - 3 - (3 - endo - η - camphoryl)-harnsloff wird isoliert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol Wasser umkristallisicrt. Ausbeute 1.6 g (88% der Theorie). Zersetzungspunkt 190 . Das IR-Spektrum dieses Produktes ist identisch mit dem des gemäß Beispiel 2 erhaltenen Produktes.

B e i s ρ i e 1 5

1 g 3 - Endo - Tosylureido - D - borneol - isoborneol-Isomerengemisch (nach spez. Drehung 58% eis und 42% trans) werden in IO ml absolutem Aceton gelöst und tropfenweise unter Rühren bei Zimmertemperatur mit so viel Chromsäurestandardlösung (26,7 g Chromtrioxyd in 23 ml konz. H₂SO₄ und 40 ml Wasser gelöst und auf 100ml mit Wasser aufgefüllt) versetzt, bis die überstehende Lösung sich nicht mehr entfärbt, sondern orangebraun bleibt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 80 ml Wasser verdünnt, wobei die grünen Chromsalzc in Lösung gehen und das Oxydationsprodukt kristallin anfallt. Dieses wird filtriert, gut mit Wasser gewaschen und aus Methanol Wasser umkristallisicrt. Ausbeute an l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(3-endo-i>-camphoryl(-harnstoff 0.83 g (83% der Theorie). Das IR-Spektrum ist identisch mit dem des gemäß Beispiel 2 erhaltenen Produktes.

Beispiel 6

20,3 g 3-Endoamino-i>-campher-hydrochiond werden in 150 ml Dimethylformamid gelöst und mit 26 ml p-Chlorbenzolsulfonyl-isocyanat versetzt, wobei dio Temperatur auf 42 steigl. Man läßt auf 20" abkühlen und tropft unter Rühren 28 ml Triethylamin ein. Die Temperatur steigt auf 40 . Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur weiter und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in 0,5 η-Natronlauge gelöst, die Lösung wird mit Äther 2mal ausgeschüttelt und mit Salzsäure angesäuert. Die Kristalle werden isoliert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50 getrocknet. Der 1-lp-Chlorbenzolsulfonyl I - 3 - (3 - endo - η - camphoryl) - harnstoff schmilzt bei 187 bis 189° (aus Acetonitril): [>]>' = -29.4 Ic· = 3 in Chloroform).

Beispiel 7

50

45 g p-Melhylthio-benzolsulfonamid-Natrium werden in 200 ml Dimethylformamid bei - 10 mit 39.2 g Carbonyldiimidazol und 49.7 g 3-Endoamino-o-eampher-hydrochlorid gerührt. Nach beendigter Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestillieri, der Rückstand in 1 η-Natronlauge gelöst, die Lösung ausgeäthert und mit Salzsäure kongosauer gestellt. Der 1 - (p - Methylthiobenzolsulfonyl) - 3 - (3 - endo - η - camphoryl (-harnstoff wird aus Butylacctat umkristallisicrt und schmilzt bei 183 bis 185 . [«] = -42.6 (e = 3 in Chloroform).

Beispiel S

Ig Endoamin-n-isoborneol und 1.3g Tosyläthylurethan werden mit 12 Tropfen absolutem Pyridin 7 Stunden unter gelegentlichem Umrühren auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Das Rcaklionsgcmisch wird dann in 30 m! 0.5 N-NaOH gelöst. Die Lösunii wird zweimal mil je 20 ml Äther ausgezogen, sodann wird die wäßrige Phase mit halbkonz. Salzsäure angesäuert. Das abgeschiedene Produkt wird in Äther aufgenommen. Der Eindampfrückstand der ätherischen Lösung gibt, aus Aceton-Petroläther umgelöst, 0.75 g 1 - (p - Toluolsulfonyl) - 3 - (2 - cxo - hydroxy-3 - endo - η - bornyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 15.x :\u\ = 34,4 (c = 3 in Methanol).

Beispiel 9

8 g n-C amphoiyl-3-isocyanat werden in 80 ml absolutem Benzol gelöst. Die Lösung wird mit 7.5 g 1-Sulfamylpiperidin und 6 ml Triethylamin versetzt und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 20 Stunden bei 20' stehengelassen, darauf wird das Benzol abgedampft. Der Rückstand wird in 150 ml 0,5 n-Natronlaugc gelöst, die alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert und sodann mit Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion angesäuert. Der Niederschlag wird aus Äthanol/Wasser umkristallisierl und liefert 7g l-(l-PiperidylsuIfonyl)-3-(3-endo-n-camphoryl)-harnstolT, Zersetzungspunkt 190'. [«]'»' = - 5,2° (Chloroform, ί· = 1,5).

Beispiel 10

1 g Endo-i)-bornylen[2,3-d]-N-(p-toluolsulfonylcarboxaminoj-oxazolidinon werden in 10 ml n-Natronlaugc suspendiert und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mil 2OmI Wasser verdünnt, wobei sich das abgeschiedene öl löst. Die Lösung wird dann mit 2n-Salzsäurc stark angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol/Wasser umkristallisicrt. Man erhält l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(2-endo-hydroxy-3-endo-n-bornyl)-harnstoff, der mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel Il

13.5 g 3-Endo-amino-D,L-campher-hydrochlorid werden gemäß Beispiel 2 mit 15 ml p-Tosylisocyanat umgesetzt. Man erhält 15,3 g l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(3-endo-n,i_-camphoryl)-harnstoff, der sich bei 164 zersetzt.

Das 3-Endo-amino-i),L-campher-hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:

15 g Isonitroso-i^L-campher werden in !20 ml verdünnter Natronlauge (15 g NaOH) gelöst. In die Lösung werden 18 g Zinkstaub eingetragen. Der gebildete ölige 3-Endo-amino-D,L-campher wird in Äther aufgenommen, und die ätherische Lösung wird mit Kaliumcarbonat getrocknet. Danach wird die Lösung mit HCl-gesättigtem Äther bis zur stark sauren Reaktion versetzt. Der Niederschlag wird abgetrennt und mit trockenem Äther gewaschen. Man erhält 13,5 g .l-Endo-amino-i^L-campher-hydrochlorid, das sich bei 227° zersetzt.

Beispiel 12

In Analogie zu Beispiel 3 wird durch Reduktion von 1 -(p-Toluolsulfonyl)-3-endo-D,L-camphoryl)-harnstoff der 1 - (p - Toluolsulfonyl) - 3 - (2 - endo - hydroxy- 3-endo- d,l-bornyl)-harnstoff erhalten. Zersetzungspunkt 189° (nach Umkristallisation aus Aceton-Petroläther).

<f

Beispiel 13

In Analogie zu Beispiel 2 werden 15 g 3-I^;.ndoamino-i.-camphcr-o-campher-IO-sulfonat mit 15ml p-Tosylisoeyanat umgesetzt. Man erhält 10,4 g l-(p-Toluolsulfonyl) - 3 - (3 - endo - L - camphory 1) - harnstoll, der sich bei 190 zersetzt, [n] " = 17,5^r (in Chloroform, c = 3).

Das 3 - Endo - amino -1. - campher - η - camphcr-10-sulfonat kann wie folgt hergestellt werden:

Man stellt in Analogie zu .1. Org. (hem. 28, 304 (1963) aus i.-Camphcr 3-lsonitroso-i.-campher her. Daraus wird analog Beispiel 12, zweiter Absatz. 3-Hndo-amino-L-camphcr als Rohprodukt in äherischer Lösung erhalten. Die ätherische Lösung wird mit einer methanolischen Lösung von n-Campher-10-sulfonsäure versetzt, wobei das Salz ausfallt. Das 3-Hndoamino-i.-campher-n-Camphcr-IO-sulfonat hat einen Zersetzungspunkt von 199"; In]O⁹ — 14,8 (in Methanol, c = 6).

Beispiel 14

In Analogie zu Beispiel 3 wird durch Reduktion von 1 -(p-Toluolsulfonyl)-3-(3-endo-i.-camphoryl)-harnstoff der 1 -(p- Toluolsulfonyl)- 3 - (3-endo-hydroxy - 3 - endo -1 - bornyl) - harnstoff erhalten. Zersetzungspunkt \)1 :\ <t]'o = -62,5 (Äthanol, c = 4).

Beispiel 15

ίο Tabletten mit blutzuckersenkender Wirkung werden durch Mischen der nachstehend aufgeführten Bestandteile in den angegebenen Mengenverhältnissen hergestellt:

l-(p-1 oluolsullbnyl)-3-(2-endo-

hydroxy-3-endo-n-bornyll-

harnstoff 50 mg

Avicel 90 mg

Maisstärke 9.9 mg

Magnesiumstearat __i-LL[2£.

Total 15(U)TmT

Claims (1)

1695

,

Patentansprüche: 1. Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel

bj ein Salz eines Sulfonsäureamids der allgemeinen Formel V

R² —SO₂NH₂

(V)

(D

NH-CO-NH-SO₂-R²

in der

20

25

und R² p-niederes-Alkylphenyl, p-niederes-Alkylthiophenyl. p-Chlorphenyl oder Piperidino bedeutet und die niederen Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten.

2. 1-(p-Toluolsulfonyl)-3-(2-endo-hydroxy- 30 3-endo-D,L-bornyl)-harnstoff.

3. 1 -(p-Toluolsulfonyl)-3-(2-endo-hydroxy-3-endo- i>bornyl)-harnstoff.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gernäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 35 man in an sich bekannter Weise

a) ein reaktionsfähiges Derivat einer entsprechenden Sulfonylcarbaminsäure der allgemeinen Formel II

40

R² -SO₂-NH-COOH

(H)

oder ein Sulfonylisocyanat der allgemeinen For- 45 mellll

R²—SO,-NCO

(111)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH,

11,CfCH,

R¹

11V)

50

55

60

NlI

wobei R¹ und R^: die angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder daß man

zweckmäßig das einer starken Base, mit einem Isocyanat der Formel

CH₃

H₃C-CH₃

(VI)

NCO

umsetzt, oder daß man

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

H₃C-

CH.,

= O (VIl)

CONH-SO₂R²

mit Alkali behandelt und gewünschtenfalls eine im erhaltenen Reaktionsprodukt gegebenenfalls anwesende ringständige Ketogruppe mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und die dabei erhaltenen Isomeren gewünschtenfalls trennt oder gewünschtenfalls eine Hydroxylgruppe im Reaktionsprodukt mit Chromsäure oxydiert.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähiges SulfonylcarbaminsäurederiviU eine Verbindung der allgemeinen Formel

CO —NH-SO, -R²

(Ha)

in der R² die im Anspruch I angegebene Bedeutung hat und Z eine niedere Alkoxy-, Aryloxy-, niedere Alkylthio- oder Arylthiogruppe. einen Imidazolyl-(1)- oder .^-Di-niederen-AlkylpyrazolyMlJ-Rcst darstellt, verwendet.

(1. Verfahren nach den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IV mit einem Sulfonylearbaminsäureimidazolid. das in situ gebildet worden ist, umsetzt.

7. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet b) ein Salz eines Sulfonsäureamids der allgemeinen

durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Formel V Anspruch 1.

R-SO₁NH,

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel