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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylhamstoffderivaten der allgemeinen Formel
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in der R Wasserstoff oder Methyl, Rl Wasserstoff, R2 eine Hydroxygruppe und Rl und R2 gemeinsam das Sauerstoffatom einer Ketogruppe, die auch als Ketal vorliegen kann, R Phenyl, das durch niederAlkyl-, nieder-Alkoxy-, nieder-Alkylthio-, Amino-, Acetyl-, Halogen-, Acylamino-, Diacylamidogruppen oder durch Alkoxy- und/oder Halogensubstituiertes Benzamidoäthyl substituiert sein kann ; oder einen 5- oder 6-gliederigen, N-verknüpften stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein reaktionsfähiges Derivat einer Sulfony1carbaminsäure der allgemeinen Formel
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oder ein Sulfonylisocyanat der allgemeinen Formel
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wobei R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R, R 1 und R 2 die angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder dass man
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b) ein Salz eines Sulfonamids der allgemeinen Formel
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mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel
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wobei R und R die angegebene Bedeutung haben oder mit einem Ketal einer Verbindung der Formel VI umsetzt, und gewünschtenfalls eine im gemäss a) oder b)
erhaltenen Reaktionsprodukt gegebenenfalls anwesende ringständige Ketogruppe reduziert und dabei erhaltene Isomeren gewünschtenfalls trennt oder gewünschtenfalls eine Hydroxygruppe im Reaktionsprodukt oxydiert oder gewünschtenfalls ein erhaltenes Ketal verseift.
Als reaktionsfähiges Sulfonylcarbaminsäurederivat verwendet man in der Verfahrensvariante a) vorzugsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R3 die oben angegebene Bedeutung hat und Z eine nieder-Alkoxy-, Aryloxy-, nieder-Alkylthio-oder Arylthiogruppe, einen Imidazolyl- (1)-oder 3, 5-Di-nieder-Alkylpyrazolyl- (1)-Rest darstellt.
Unter niederen Alkylgruppen, die in durch das Symbol R3 oder Z repräsentierten Resten enthalten sind, sollen geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Beispiele dafür sind Methyl, Äthyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und deren Isomeren.
Ein durch das Symbol R3 dargestelltes Halogenphenyl ist vorzugsweise Chlorphenyl. Eine durch das Symbol R dargestellte Acylaminophenylgruppe kann aliphatische oder aromatische Acylreste enthalten.
Beispiele für solche Gruppen sind Acetaminophenyl oder Benzoylaminophenyl. Eine Diacylimidophenylgruppe ist beispielsweise die Phthalimidophenylgruppe. Eine Alkoxy- und/oder Halogensubstituierter Benzamidoäthylphenylrest ist z. B. der ss- (2-Methoxy-5-chlor-benzamido) äthylphenylrest. Beispiele für 5- oder 6-gliederige stickstoffhaltige heterocyclische Ringe sind Piperidin und Pyrrolidin.
Beispiele für Arylgruppen, die in den durch das Symbol Z dargestellten Gruppen vorhanden sein können, sind Phenyl oderTolyl. Ein 3, 5-Di-nieder-Alkylpyrazolyl- (1) -Rest ist vorzugsweise der 3, 5-Dimethylpyrazolyl- (1)-Rest.
Als Ketal kommen beispielsweise Dialkylketale, wie das Dimethyl- oder DiäthylketalÏoder Alky- lenketale, wie das Äthylenketal in Betracht. Die Verseifung solcher Ketale kann mit sauren Agenzien, z. B. Mineralsäuren wie Salzsäure, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Aceton, durchgeführt werden.
In einerAusführungsform derVerfahrensvariante a) verwendet man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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Zweckmässig setzt man das Sulfonamid, vorzugsweise als Alkalisalz, mit Carbonyldiimidazol in einem gegenüber Carbonylverbindungen inerten Lösungsmittel um und lässt dann das gebildete Sulfonylcarb- aminsäureimidazolid in situ mit einer Verbindung der Formel II reagieren. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung eignen sich wasserfreie, nicht hydroxylgruppenhaltige organische Lösungsmittel, z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Dimethylformamid. Eine in dem erhaltenen Reaktionsprodukt gegebenenfalls anwesende ringständige Ketogruppe kann an-
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schliessend zur Hydroxylgruppe reduziert werden. Dies kann auf an sich bekannte Art, z.
B. durch Behandlung mit einem komplexen Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung bewerkstelligt werden. Bei der Reduktion erhaltene cis-trans-Isomeren können dann gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Kristallisation oder durch Chromatographie getrennt werden. Anderseits kann eine im Reaktionsprodukt enthaltene Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise, z. B. mittels Chromsäure, zur Ketogruppe oxydiert werden.
Nach einer andern Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man ein Isocyanat der allgemeinen Formel VI, in der R, R , R und R die oben genannte Bedeutung haben, mit einem Salz eines Sulfonamids der allgemeinen Formel V um. Zweckmässig wird ein Salz einer starken Base, z. B. ein Alkalisalz, wie das Natriumsalz, eingesetzt. Als Reaktionsmedium eignen sich inerte organische Lösungsmittel der oben genannten Art.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formell können in verschiedenen Konfigurationen, die von der Stereochemie der Ausgangsmaterialien der Formel IV oder VI abhängt, vorliegen, z. B. als Recamat oder in optisch aktiver Form. Bevorzugte Ausgangsverbindungen der Formeln IV und VI sind solche, in denen R eine Methylgruppe darstellt, und davon insbesondere diejenigen, die sich konfigurativ vom DL- oder D-Campher bzw. vom Borneol oder Isoborneol ableiten.
DieAusgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren können, soweit sie nicht bekannt sind,
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in das Isonitrosoketon überführt und dieses, z. B. mittels Zink in Natronlauge, zum Aminoketon reduziert. Das so erhaltene Amoniketon kann gewünschtenfalls ketalisiert oder zum Aminoalkohol reduziert werden. Die Ketalisierung kann in an sich bekannter Weise vorgenommen werden, beispielsweise durch Behandlung mit dem entsprechendenAlkohol inGegenwart wasserfreier Säure, wie p-Toluolsulfonsäure.
Die Reduktion eines Aminoketons zum Aminoalkohol kann z. B. mit Natriumborhydrid oder durch katalytische Hydrierung erfolgen. Die Isocyanate der allgemeinen Formel VI können aus den entsprechenden Aminoketonen oder-ketalen durch Umsetzung mit Phosgen erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinenFormel I zeichnen sich durch eine aussergewöhnliche blutzuckersenkende Aktivität bei oraler Applikation aus. Sie können daher als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées oder Kapseln vorliegen.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Be is pie I 1 : 13, 6 g 3-Endoamino-D-borneol und 19, 6 g Tosyläthylurethan werden gut mitein- ander verrieben. Das Gemisch wird mit 4 ml Pyridin 5 h im siedenden Wasserbad unter gelegentlichem Umrühren erhitzt. Nach dem Abkühlen erhält man ein gelbes Harz, das in 250 ml 1 n NaOH bei Zimmertemperatur gelöst wird. Diese Lösung wird dreimal mit 50 ml Äther ausgeschüttelt und die wässerigalkalische Phase mit halbkonz. HC1 bis zur stark sauren Reaktion angesäuert, wobei sich ein Öl am Boden abscheidet.
Man lässt etwa 1 h bei 00 stehen, bis die Mutterlauge nur noch schwach getrübt ist, dekantiert ab, wäscht den inzwischen verfestigten Rückstand mit etwa 10 ml H ; 0 und kristallisiert den l- (p- - Toluolsulfonyl)-3- (2-endo-hydroxy-3-endo-D-bornyl)-harnstoff schliesslich aus Alkohol/Wasser um.
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Beispiel 2 : In eine Lösung von 20. 3g 3-Endoamino-D-campherhydrochlorid (0, 1 Mol) in 150 ml absolutem Dimethylformamid werden unter Rühren 26 ml p-Tosylisocyanat eingetropft, wobei sich der Kolbeninhalt auf zirka 400 erwärmt. Nach Abkühlung auf 20 werden innerhalb 1/2 h 28 ml absolutes Triäthylamin zugetropft, wobei sich das Reaktionsgemisch abermals auf zirka 400 erwärmt. Es wird noch 15 h bei 200 gerührt.
Das Dimethylformamid und der Überschuss an Triäthylamin werden im Vakuum abgezogen, der halbfeste Rückstand wird mit 500 ml 0, 5 n NaOH versetzt und so lange geschüttelt, bis alles in Lösung ist. Diese Lösung wird zweimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt, darauf von Unlöslichem abfiltriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird filtriert, mit Eiswasser gewaschen, gut abgepresst und das Methanol/Wasser (etwa 300 ml Methanol und 50 ml Wasser) umkristallisiert. Nach Vakuumtrocknung bei 1000 bis zur Gewichtskonstanz fallen 24, 4 g l- (p-Toluol- sulfonyl) -3- (3-endo-D-camphoryl) -harnstoff (670/0 der Theorie) vom Zersetzungspunkt 1900 an.
Beispiel 3 : 10g l- (p-Toluolsulfonyl)-3- (3-endo-D-camphoryl)-harnstoff werden in 120 ml verdünnter Natronlauge (1, 4 g NaOH in 120 Ho) gelöst, mit 3 g NaBH (zirka 71% ig) versetzt und 15 h bei 200 gerührt. Die stark alkalische Lösung wird mit verdünnter Essigsäure vorsichtig angesäuert,
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wobei zuerst starke Wasserstoffentwicklung auftritt, und dann das Produkt ausfällt. Das isolierte Produkt wird mit Eiswasser gewaschen und aus Alkohol/Wasser umkristallisiert. NachTrocknung bis zur Gewichtskonstanz resultieren 6, 5 g roher l- (p-Toluolsulfonyl)-3- (2-endo-hydroxy-3-endo-bornyl)-harnstoff.
Das Produkt kann durch weiteres Umkristallisieren gereinigt werden. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther wird ein Präparat vom Zersetzungspunkt 1930 erhalten M = 63, 8 (Alkohol, c = 5). Die dünnschichtchromatographische Analyse zeigt noch Spuren von Isomeren an.
Beispiel 4 : 1, 06 g p-Toluolsulfonamid-natrium werden in 30 ml absolutem Dimethylformamid suspendiert und mit 0, 97 g D-Camphoryl- (3)-isocyanat bei 200 unter Rühren versetzt, wobei alles in Lösung geht. Es wird noch 15 h bei 200 gerührt. Das Lösungsmittel wird hierauf abgedampft, der ölige Rückstand in 20 ml 0, 5 Natronlauge gelöst und die alkalische Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene 1- (p-Toluolsulfonyl)-3- (3-endo-D-camphoryl)-harnstoff wird isoliert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Ausbeute 1, 6 g (880/0 der Theorie), Zersetzungspunkt 1900. Das IR-Spektrum dieses Produktes ist identisch mit dem des gemäss Beispiel 2 erhaltenen Produktes.
Beispiel 5 : 1 g 3-Endo-tosylureido-D-borneol-isoborneol-Isomerengemisch (nachspez. Drehung 58% cis und 42% trans) werden in 10 ml absolutem Aceton gelöst und tropfenweise unter Rühren bei Zimmertemperatur mit soviel Chromsäurestandardlösung (26, 7 g Chromtrioxyd in 23 ml konz. HSO und 40 ml Wasser gelöst und auf 100 ml mit Wasser aufgefüllt) versetzt, bis die überstehende Lösung sich nicht mehr entfärbt, sondern orangebraun bleibt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 80 mlWasser verdünnt, wobei die grünen Chromsalze in Lösung gehen und das Oxydationsproduktkristallinanfällt. Dieses wird filtriert, gut mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Ausbeute an 1- (p-Toluolsulfonyl)-3- (3-endo-D-camphoryl)-harnstoff 0, 83 g (831o der Theorie).
Das IR- Spektrum ist identisch mit dem des gemäss Beispiel 2 erhaltenen Produktes.
Beispiel 6 : 20, 3 g 3-Endoamino-D-campher-hydrochlorid werden in 150 ml Dimethylformamid gelöst und mit 26 ml p-Chlorbenzolsulfonyl-isocyanat versetzt, wobei die Temperatur auf 420 steigt. Man lässt auf 200 abkühlen und tropft unter Rühren 28 ml Triäthylamin ein. Die Temperatur steigt auf 400. Man rührt 15 h beiRaumtemperatur weiter und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in 0, 5 n Natronlauge gelöst, die Lösung wird mit Äther zweimal ausgeschüttelt und mit Salzsäure angesäuert. Die Kristalle werden isoliert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 500 getrocknet.
Der 1- (p-Chlorbenzolsulfonyl) -3- (3-endo-D-camphoryl) -harnstoff schmilzt bei 187 bis 1890 (aus
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lauge gelöst, die Lösung ausgeäthert und mit Salzsäure kongosauer gestellt. Der 1- (p-Methylthiobenzol- sulfonyl)-3- (3-endo-D-camphoryl)-harnstoff wird aus Butylacetat umkristallisiert und schmilzt bei 183
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absolutem Pyridin 7 h unter gelegentlichem Umrühren auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 30 ml 0, 5 N NaOH gelöst. Die Lösung wird zweimal mit je 20 ml Äther ausgezogen, sodann wird die wässerige Phase mit halbkonz. Salzsäure angesäuert. Dasabgeschiedene Produkt wird in Äther aufgenommen.
Der Eindampfrückstand der ätherischen Lösung gibt, aus Aceton-
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methylformamid werden 1, 4 g p-Tosylisocyanat in 3 ml Dimethylformamid gelöst, gegeben. Man lässt 3 h bei 200 stehen, giesst auf Eis, setzt 20 ml n Natronlauge zu und extrahiert mit Äther. Die wässerige Phase wird mit verdünnter Essigsäure angesäuert, worauf 1- (p-Toluolsulfonyl)-3- (3-endo-DL-nor-cam- phoryl)-harnstoff auskristallisiert. Ausbeute 0, 6 g ; Schmelzpunkt 2020 (aus Äthanol/Wasser).
Beispiel 10 : In Analogie zu Beispiel 1 kann aus 3-Endoamino-D, L-nor-bomeolund p-Tosyl- äthylurethan der l- (p-Toluolsulfonyl)-3- (2-endo-hydroxy-3-endo-D, L-nor-bornyl)-harnstoff erhalten werden. Schmelzpunkt 196 bis 1980 (aus Aceton).
Endo-amino-D, L-norcampher und Endo-amino-D, L-nor-borneol können wie folgt hergestellt wer- den :
Zu einer Lösung von 17, 5 g D, L-Norcampher und 32, 5 g Amylnitrit in 150 ml Benzol und 50 ml absolutem Äther wird bei -100 Na-tert. Butylat eingetragen, das aus 24 g 50% igem Natriumhydrid und
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150 ml tert. Butanol hergestellt wurde. Die Temperatur des Reaktionsgemisches soll nicht tuber-80 steigen. Anschliessend wird noch 1 h bei-100 gerührt und über Nacht bei-5 stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann in 500 ml Eiswasser eingetragen, die wässerige Phase zweimal mit je 300 ml Äther gewaschen und mit kalter verdünnter Salzsäure angesäuert.
Der ölige Isonitroso-D, L-norcampher wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Eine Lösung von 27,5 g des so erhaltenen Isonitroso-D, L-norcamphers in 100 ml absolutem Ähter wird zu einer Suspension von 15 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml Äther getropft. Das Gemisch wird 4 h gekocht, danach durch Zugabe von Wasser zersetzt und anschliessend mit verdünnter Kalilauge versetzt. Die ätherische Lösung wird abdekantiert und mit ätherischer Salzsäure gefällt. Der Niederschlag wird filtriert und aus Alkohol-Aceton umkristallisiert. Man erhält 3-Amino-D, L-norbomeol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 255 bis 2600 (unter Zersetzung).
5.05 g Isonitroso-D, L-norcampher werden in einer Lösung von 10 g NaOH in 60 ml Wasser gelöst.
In diese Lösung werden innerhalb 5 min 15 g Zinkstaub eingetragen. Nach weiteren 15 min werden 150 ml Äther zugegeben, danach wird noch 10 min gerührt. Die ätherische Lösung wird abdekantiert und mit ätherischer Salzsäure gefällt. Der Niederschlag wird aus Alkohol-Aceton und Alkohol-Äther umkristallisiert. Man erhält 3-Endo-amino-D, L-norcampher-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 171 bis 1740.
Beispiel 11 : 8 g D-Camphoryl-3-isocyanat werden in 30 ml absolutem Benzol gelöst. Die Lösung wird mit 7, 5 g 1-Sulfamylpiperidin und 6 ml Triäthylamin versetzt und 3 h zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 20 h bei 200 stehen gelassen, darauf wird das Benzol abgedampft. Der Rückstand wird in 150 ml 0,5 ru Natronlauge gelöst, die alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert und sodann mit Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion angesäuert. Der Niederschlag wird aus Äthanol/Was-
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unter Rühren mit 36,8 g 4-[ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]benzolsulfonamid versetzt. Nach 1 h Rühren bei Zimmertemperatur wird die Lösung auf -100 abgekühlt, mit 20, 3 g Carbonyldiimidazol portionsweise versetzt und bei-100 3 h gerührt.
Man gibt anschliessend 20, 3 g 3-Endo-amino-D-campher-hydrochlorid zu, lässt dieTemperatur langsam auf Zimmertemperatur steigen und rührt über Nacht weiter. Man destilliert dann das Lösungsmittel im Vakuum bei 650 Badtemperatur ab, löst den Rückstand in 2000 ml 0, 1 n Natronlauge, extrahiert die Lösung mit 500 m1 Äther und säuert die alkalische Lösung mit 3 n Salzsäure zu kongosauren Reaktion an. Das abgeschiedene Öl wird mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert ausButylacetat und liefert 34 g 1- {4-[ss- (2-Methoxy-
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(3-endo-D-camphoryl)-harnstoff.ryl)-harnstoff, der sich bei 164 zersetzt.
Das 3-Endo-amino-D, L-campher-hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden : 15g Isonitroso-D, L-campher werden in 120 ml verdünnter Natronlauge (15 g NaOH) gelöst. In die Lösung werden 18 g Zinkstaub eingetragen. Der gebildete ölige 3-Endo-amino-D, L-campherwird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung wird mit Kaliumcarbonat getrocknet. Danach wird die Lösung mit HC1gesättigtem Äther bis zu stark sauren Reaktion versetzt. Der Niederschlag wird abgetrennt und mit trockenem Äther gewaschen. Man erhält 13, 5 g 3-Endo-amino-D, L-campher-hydrochlorid, das sich bei 2270 zersetzt.
Beispiel 15 : In Analogie zu Beispiel 3 wird durch Reduktion von l- (p-Toluolsulfonyl)-3-endo- -D,L-camphoryl)-harnstoff der 1-(p-Toluolsulfonyl)-3- (2-endo-hydroxy-3-endo-D, L-bornyl)-harnstoff erhalten. Zersetzungspunkt 1890 (nach Umkristallisation aus Aceton-Petroläther).
Beispiel 16 : In Analogie zu Beispiel 2 werden 15g 3-Endo-amino-L-campher-D-campher-
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Man stellt inAnalogie zuJ. Org. Chem. Bd. 28 [1963], S. 304 aus L-Campher 3-Isonitroso-L-campher her. Daraus wird analog Beispiel 18, zweiter Absatz, 3-Endo-amino-L-campher als Rohprodukt in
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ätherischer Lösung erhalten. Die ätherische Lösung wird mit einer methanolischen Lösung von D-Campher- - 10-sulfonsäure versetzt, wobei das Salz ausfällt- Das 3-Endo-amino-L-campher-D-campher-10-sul-
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