CH505071A

CH505071A - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffderivaten

Info

Publication number: CH505071A
Application number: CH122471A
Authority: CH
Inventors: Bretschneider Hermann Dr Prof; Klaus Dr Grassmayr; Hohenlohe-Oehringen Kraft Prof; Andre Dr Gruessner
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1968-04-26
Filing date: 1968-04-26
Publication date: 1971-03-31
Also published as: YU80969A; GB1222179A; SE373841B; AT288420B; IE33065L; IL31972A0; BE732068A; CH505069A; JPS4927181B1; FI50116C; NL6906018A; CA949588A; AT288422B; JPS4927180B1; CH505073A; IE33065B1; GB1222180A; AT288423B; FR2035800B1; YU34398B

Description

Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffderivaten der Formel
EMI1.1
in denen die Reste R identisch sind und entweder Wasserstoff oder Methyl darstellen, R1 Wasserstoff, R9 eine Hydroxyt,cuppe und R und R2 gemeinsam das Sauerstoffatom einer Ketogruppe, die auch als Ketal vorliegen kann, R3 Phenyl, das durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Amine, Acetyl, Halogen, oder durch Niederaikoxy und/odef Halogen substituiertes Benzamidoäthyl substituiert sein kann;

oder einen 5- oder 6gliedrigen, N-verknüpften stick stoffhaltigen heterocyclischen Ring bedeutet.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2

<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> R1R2 <SEP> II
<tb> XÄ;R2 <SEP> II
<tb> R--R
<tb> \ <SEP> / <SEP> NHC <SEP> =N-S02-R3
<tb> <SEP> A-Alkyl
<tb> in der A Sauerstoff oder Schwefel ist und R, R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, hydrolysiert.

Unter Niederaikyl sollen Igeradkettige oder verzweigte Alkylgrappen mit 1-6 Kohlenstoffatomen ver standen werden. Beispiele dafür sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und deren Isomeren. Entsprechendes gilt für den Begriff Nieder alkoxy . Ein durch das Symbol R3 dargestelltes Halo genphenyl ist vorzugsweise Chlorphenyl. Ein durch Nie- deralkoxy und/oder Halogen substituierter Benzamido äthyiphenylrest ist z. B. der ss-(2-Methoxy-5 -chlor-benzamido)-äthylphenylrest.

Beispiele für 5- oder 6gliederige stickstoffhaltige he terocyclische Ringe sind Piperidin und Pyrrolidin.

Als Ketale kommen beispielsweise Dialkylketale, wie das Dimethyl- oder Diäthylketal; oder Alkylenketale, wie das Äthylenketal, in Betracht. Die Verseifung solcher Ketale kann mit sauren Agenzien, z. B. Mineralsäuren wie Salzsäure, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Aceton, durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in verschiedenen Konfigurationen, die von der Stereochemie der Ausgangsmaterialien der Formel II abhängt, vorliegen, z.B. als Racemate oder in optisch aktiver Form. Bevorzugte Ausgangsverbindungen der Formel II sind solche, in denen R eine Methylgruppe darstellt, und davon insbesondere diejenigen, die sich konfigurativ vom DL- oder D-Campher bzw. vom Borneol oder Isoborneol ableiten.

Die Hydrolyse von Verbindungen der Formel II, in denen A Schwefel darstellt, wird zweckmässig mittels alkalischer Agenzien wie Alkalimetallhydroxiden oder -carbonaten, z. B. mit Natronlauge, in an sich bekannter Weise durchgeführt.

Die Hydrolyse von Verbindungen der Formel II, in denen A Sauerstoff darstellt, wird zweckmässig in saurem Medium, z. B. mittels Mineralsäuren, wie ver dünnter Salzsäure, in an sich bekannter Weise durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II, in denen A Schwefel darstellt, können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man ein Salz eines Sulfonamids der Formel R2SONff2, z. B. das Natriumsalz, mit einem Alkalihydroxid und Schwefelkohlenstoff zu einer Verbindung der Formel
EMI2.1
worin Me ein Alkalimetall darstellt, umsetzt und diese durch Alkylierung, z. B. Methylierung mittels Dime.- thylsulfat, in den entsprechenden Dithionikyläther überführt, der wiederum mit 3-Aminocampher bzw. 3 Amino-nor-campher, einem Ketal davon oder 3-Aminoborneol bzw. 3-Amino-norberneol den Isothioharnstoff- alkyläther liefert.

Verbindungen der Formel II mit
A = Schwefel, R1 = Wasserstoff und R2 = Hydroxy werden zweckmässig aus den entsprechenden Ketonen durch Reduktion, z.B. mittels Natriumborhydrid, hergestellt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II, in denen A Sauerstoff darstellt, können aus Campher bzw.

Norcampher oder einem Ketal davon durch Umsetzung mit einem N-p-Tosyl-dialkoxy-(insbesondere diäthoxy) methylenimin zu einer Verbindung der Formel
EMI2.2

<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> IV
<tb> -R
<tb> \/ <SEP> N=C(OAlkyl)2
<tb> bzw. einem Ketal davon und Umsetzung dieser Verbindung mit einem Alkalisalz eines Sulfonamids der Formel R3-SONHe erhalten werden.

Zweckmässig stellt man eine Verbindung der Formel II, in der A Sauerstoff darstellt, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
EMI2.3
mit einer Verbindung der Formel
EMI2.4
her und unterwirft sie in situ der Hydrolyse.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einem N-SulfonyS-0-altylisohkarnstoff der Formel VI geschieht zweckmässig durch Erhitzen der Reaktionspartner in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, wobei die Verbindung der Formel V vorzugsweise in Form des Hydrochlorids eingesetzt wird.

Ausgangsverbindungen der Formel V, in denen Rl und R2 gemeinsam eine Oxogruppe darstellen, können z. B. dadurch erhalten werden, dass man ein entsprechendes Keton ohne Aminogruppe, z. B. durch Behandlung mit Amylnitrit, in das Isonitrosoketon überführt und dieses, z. B. mittels Zink in Natronlauge, zum Aminoketon reduziert. Das so erhaltene Aminoketon kann gewünschtenfalls ketalisiert oder zum Aminoalkohol reduziert werden. Die Ketalisierung kann in an sich bekannter Weise vorgenommen werden, beispielsweise durch Behandlung mit dem entsprechenden ALkohol in Gegenwart wasserfreier Säure, wie p-To luolsulfonsäure. Die Reduktion eines Aminoketons zum Aminoalkohol kann z. B. mit Natriumborhydrid oder durch katalytische Hydrierung erfolgen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch eine aussergewöhnliche iblutzuckersen- kende Aktivität bei oraler Applikation aus. Sie können daher als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
15 g 3 -(p-Toluolsulfonyl)-l -(3 -endoD-camphoryl)- isothioharnstoff-methyläther werden in 50 ml Dioxan und 40 ml ln Natronlauge 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Dioxan wird im Vakuum abdestil- 1inert, die wässrige Lösung mit 50 ml Wasser verdünnt, mit Essigester extrahiert und die alkalische, wässrige Phase im Vakuum vom Essigester befreit. Durch Eintropfen und Ausrühren in 5m Essigsäure, Umfällen aus Alkohol/Wasser und Umkristallisieren aus Alkohol erhält man
1 -(p-Toiuolsuifonyl)-3 -(3 -endo -D-camphoryl) - harnstoff, Schmelzpunkt 191-1930 C.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
20 g Kalium-p-toluolsulfonylimino-dithiocarbonat 200 ml Alkohol und 18 ml Methyljodid werden 2 Stunden am Rückflusskühler erwärmt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält p-Toluolsnlfonylimino-dithiokohlens äuredi- methyles ter als zähes 61, das ohne weitere Reinigung weiter verwendet wird.

Zu einer Lösung von 9,2 g 3-endo-Amino-D-oam- pher-hydrochlorid in 100 ml Chloroform und 6,4 ml Triäthyiamin gibt man eine Lösung von 11 g p-Toluolsulfonylimino-dithiokohlensäuredi methylester in 50 ml Chloroform und erhitzt 3 Stunden am Rückflusskühler. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Essigester und Wasser gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält
3 -(p-Toluolsulfonyl)- 1-(3 -endo-D-camphoryl) isothiMarnstoff-methyläther als Öl.

Beispiel 2
2,4 g O-Methyl-N-p-toluolsulfonylisoharnstoff, 2,1 g 3-Endo-D-aminocampherhydrochlorid und 2 ml Dirne thyiformamid werden 6 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 mi Wasser verrührt und filtriert. Der Rückstand wird noch feucht in Essigester gelöst, die Essigesterlösung wird getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Die hierbei erhaltene Mutterlauge wird eingedampft und der so erhaltene Rückstand aus AkkohoVWasser Eumkristal- lisiert. Man erhält
1 -(p-Toluolsulfonyl)-3 -(3 -endo-D-camphoryl)- harnstoff.

Der O-Methyl-N-p-toluolsulfonylisoharnstoff kann wie folgt hergestellt werden:
11 g O-Methylisoharnstoff-hydrochlorid werden in Wasser gelöst und mit einer eiskalten Lösung von 28 g Kaliumcarbonat in 200 ml Wasser versetzt. Danach werden 19 g p-Toluoisulfochlorid in 500 mi Chloro- form zugesetzt. Dieses Gemisch wird über Nacht gerührt. Die chloroformphase wird abgetrermt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert und liefert
O-Methyl-N-p-toluolsulfonyl-isoharnstoff vom Schmelzpunkt 1480.

Beispiel 3
2,1 g 3-endo-Aminoborneol-hydrochlorid und 2,4 g
O-Methyl-N-p-toluolsulfonyl-isoharnstoff werden mit 2 ml Dimethylformamid 3 Stunden auf
1250 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten mit 100 ml Wasser gerührt, wobei durch Zugabe von einigen Tropfen verdünnter Salz- säure ein pH von 3,5 eingestellt wird. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in
100 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird durch Zugabe von 20 mi 1n Natronlauge in Lösung gebracht, die alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und filtriert. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und aus Alkohol Wasser umkristallisiert.

Man erhält
1-(p-Toluolsulfonyl)-3-(2-endo-hydroxy-3-endo- bornyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 193-1950.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffderivaten der Formel EMI3.1 in denen die Reste R identisch sind und entweder Wasserstoff oder Methyl darstellen, R1 Wasserstoff, R2 eine Hydroxygruppe und R1 und R gemeinsam das Sauerstoffatom einer Ketogruppe, die auch als Ketal vorliegen kann, R3 Phenyl, das durch Niederalklyl, Niederalkoxy, Niederalkyithio, Amino, Acetyl, Halogen oder durch Niederalkoxy und/oder Halogen sub- stituiertes Benzamidoäthyl substituiert sein kann;

oder einen 5- oder 6gliedrigen, N-verknüpften stickstoffhal- tigen heterocyclischen Ring bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 <tb> <SEP> R <tb> /\/ <SEP> 1I <tb> R <tb> \7H-C <SEP> =N-SO2-R3 <tb> <SEP> A-Alkyl <tb> in der A Sauerstoff oder Schwefel darstellt, hydroly- siert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse einer Verbindung der Formel II, in der A Schwefel darstellt, mittels Al kalimetailhydroxiden oder -carbonaten durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennw zeichnet, dass man die Hydrolyse einer Verbindung der Formel II, in der A Sauerstoff darstellt, in saurem Medium durchführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II ausgeht, in denen R Methyl und R3 p-Tolyl darstellen.