AT236973B - Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonylharnstoffe - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonylharnstoffe Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung neuer Sulfonylharnstoffe der Formel : 
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 worin Ph einen Phenylrest bedeutet sowie ihrer Salze. 



   Dieser Phenylrest kann unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen   z. B.   in Frage : Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl,   n- oder i-Propyl,   Butyl, Pentyl oder Hexyl, Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy, Halogen-niederalkyl, wie Trifluormethyl oder Chlormethyl, Nitro, Halogen, wie Fluor, Chlor oder   Brom, Cyano-oder Aminogruppen,   wie mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen,   z. B. Methylamino-, Äthylamino-, Propylamino-,   Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, Butylenimino- oder Hexyleniminogruppen oder acylierte Amino- oder Hydroxygruppen, wie niederalkanoylierte,   z. B.   acetylierte, propionylierte oder butyrylierte Amino- oder Hydroxygruppen. 



   Salze der neuen Verbindungen sind beispielsweise solche mit Basen, insbesondere mit Metallen aus 
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 maliger peroraler Verabreichung eine langsam eintretende, ständig zunehmende und erst spät das Maximum erreichende, starke blutzuckersenkende Wirkung. Sie können daher als Antidiabetica Verwendung finden. Durch die lange Dauer und Intensität der blutzuckersenkenden Wirkung erweisen sie sich andern, 
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   (p-nitrophenyl)-äthyl-harn--ss- (p-nitrophenyl)-äthyl-harnstoff.    



   Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. 



   Beispielsweise geht man so vor, dass man Verbindungen der Formel : 
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 worin Ph die oben genannte Bedeutung hat und X oder X'durch Hydrolyse unter Aufhebung der C=N-Doppelbindung, in die Oxogruppe überführbare Substituenten sind, diese durch Hydrolyse in eine solche überführen. So lassen sich   z. B.   entsprechende Guanidine der allgemeinen Formel : 
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 hydrolysieren oder Thioharnstoffe der allgemeinen Formel : 
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 worin R Wasserstoff oder einen Ätherrest,   z. B.   einen Alkylrest bedeutet, durch Behandlung mit Wasser gegebenenfalls nach oder unter Behandlung mit entschwefelnden Mitteln, wie Schwermetalloxyden oder deren Salzen,   z. B.

   Blei-, Silber-oder   Quecksilberverbindungen, in Harnstoffe verwandeln oder entsprechende verätherte Isoharnstoffverbindungen der allgemeinen Formel : 
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 worin Reinen Ätherrest,   z. B.   einen Alkyl,   z. B.   einen Niederalkylrest bedeutet, zu den Harnstoffderivaten hydrolysieren. Ferner kann man Parabansäuren der allgemeinen Formel : 
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 durch Hydrolyse in die gewünschten Endstoffe umwandeln. 

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   Das genannte Verfahren wird in an sich bekannter Weise, in An-oder Abwesenheit von Verdünnungund/oder Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, bei tiefer, gewöhnlicher   oder erhöhter   Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt. 



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man die Ausgangsstoffe als Salz verwendet. 



   Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder als Salze. Letztere lassen sich in üblicher Weise,   z.     B.   durch Ansäuern, in die freien Verbindungen überführen. Diese können in üblicher Weise in ihre Salze, wie Salze mit Basen, z. B. Ammoniak oder organischen Basen, vor allem aber die eingangs genannten Metallsalze, z. B. Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze,   überführt   werden. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in üblicher Weise hergestellt werden. 
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 zeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können   z. B.   als Tabletten, Dragees, Pulver, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Die Präparate werden nach üblichen Methoden erhalten. 



   Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel : Eine Suspension von 10 g   N-p-Toluolsulfonyl-N-8- (p-nitrophenyl)-äthyl-thioharnstoff   und 10   gQuecksilberoxydin2G0crrf Wasser wird   7 h   bei 600 gerührt. Anschliessend gibt man   50 cd 2n-Na- tronlauge zu und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird durch Zugabe von 2n-Salzsaure angesäuert. Es fällt der N1-p-Toluolsulfonyl-N2-ss-(p-nitrophenyl)-äthyl-harnstoff der Formel: 
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 stoff kann man auf folgende Weise erhalten :
Zu einer Lösung von 28 g Kaliumhydroxyd in 150 cm'Wasser gibt man 84 g ss-(p-Nitrophenyl)-äthylamin. Unter Rühren tropft man 38 g Schwefelkohlenstoff zu. Nach 30 min werden 54 g Chlorameisensäure-äthylester langsam zugegeben und 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch extrahiert man mit   Äther.

   Der nach dem   Trocknen und Eindampfen des Äthers verbleibende Rückstand wird de-   stilliert, wobei bei 170-1800/0, 1 mm das ss-(p-Nitrophenyl)-äthylisothiocyanat übergeht. 



  13 g des Isothiocyanats löst man in 100 cm Alkohol und erhitzt nach Zugabe von 10 g p-Toluolsul-   fonamid und 10 g Pottasche während 4 h zum Sieden. Anschliessend wird im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Wasser und säuert mit 2n-Salzsäure an. Es fällt der   N-p-Toluolsulfonyl-     -NZ-ss- (p-nitrophenyl)-äthyl-thioharnstoff   der Formel : 
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 aus, der nach Umkristallisation aus Alkohol bei   158 - 1600   schmilzt. 



   In analoger Weise kann man aus den entsprechenden Thioharnstoffen die folgenden Verbindungen erhalten :
N1-p-Chlorphenylsulfonyl-N2-ss-(p-nitrophenyl)-äthyl-harnstoff, F   154-155    (aus Alkohol) ;
N1-Benzolsulfonyl-N2-ss-(p-nitrophenyl)-äthylharnstoff, F   170 - 1710.   

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   PATENTANSPRÜCHE :    1.

   Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonylharnstoffe der Formel : 
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 worin Ph einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest bedeutet, oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel : 
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0 worin A eine durch Hydrolyse in die   Gruppierung-NH-C-NH-überfuhrbare   Gruppierung bedeutet, hydrolysiert und, wenn erwünscht, erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze mit Basen oder erhaltene Salze mit Basen in die freien Verbindungen überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel : EMI4.3 oder ihren tautomeren Formen, worin X oder X'durch Hydrolyse unter Aufhebung der C=N-Doppelbindung, in die Oxogruppe überführbare Substituenten sind, diese durch Hydrolyse in eine solche überführt.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Gua- nidinderivate. Thioharnstoffderivate oder Isoharnstoffäther als Ausgangsstoffe verwendet.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Parabansäurederivate der Formel : EMI4.4 hydrolysiert.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Fh einen durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogen-niederalkyl-, Nitro-, Cyanogruppen, Halogenatome, freie mono- ode' diniederalkylierte Aminogruppen oder acylierte Hydroxy- oder Aminogruppen substituierten Phenylrest bedeutet.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Ph für den p-Tolylrest steht. <Desc/Clms Page number 5>

   7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Ph für den p-Chlorphenylrest steht.