DE1470269B2 - 1,2 Malonyl 1,2 dihydrocinnohne und ein Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

1,2 Malonyl 1,2 dihydrocinnohne und ein Verfahren zu deren Herstellung

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DE1470269B2
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Ulrich Dr. Jahn
Franz Dr. Schatz
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines

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Description

N O
(I)
(I)
>5
oder deren tautomere Formen, worin R einen η-Butyl-, n-Pentyl- oder i-Pentylrest bedeutet, "sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
2. l,2-n-Pentylmalonyl-4-phenyl-l,2-dihydrocinnolin.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktionsfähiges Malonsäurederivat der allgemeinen Formel
20 oder deren tautomere Formen, worin R einen n-Butyl-, n-Pentyl- oder i-Pentylrest bedeutet, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man ein reaktionsfähiges Malonsäurederivat der allgemeinen Formel
COX
R1CH
(H)
COY
COX
R1CH
COY
worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet oder die Bedeutung von R hat und X und Y gleich oder ver-(II) 30 schieden sind und Halogenatome, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino- oder Azidgruppen bedeuten, mit der Verbindung der Formel
worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet oder die Bedeutung von R hat und X und Y gleich oder verschieden sind und Halogenatome, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino- oder Azidreste bedeuten, mit der Verbindung der Formel
NH
(111)
40
45
NH
(III)
gegebenenfalls bei Verwendung einer unsymmetrischen Verbindung der allgemeinen Formel II stufenweise und/oder in Gegenwart eines Kondensationsmittels oder säurebindenden Mittels umsetzt, eine erhaltene Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder ein Metallsak derselben entweder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RZ, worin Z ein Chlor-, Bromoder Jodatom oder den Rest —SO4R oder — SO3Aryl bedeutet, kondensiert oder mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel R2 = O, .worin R2 einen an dem mit dem Sauerstoffatom verknüpften Kohlenstoffatom um ein Wasserstoffatom verminderten Rest R bedeutet, umsetzt und die erhaltene Verbindung katalytisch hydriert und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Base in ein Salz überführt.
QH5
gegebenenfalls bei Verwendung einer unsymmetrir schen Verbindung der allgemeinen Formel II stufenweise und/oder in Gegenwart eines Kondensationsmittels oder säurebindenden Mittels umsetzt, eine erhaltene Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder ein Metallsalz derselben entweder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RZ, worin Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder den Rest — SO4R oder — S O3Aryl bedeutet, kondensiert oder mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel R2 = O, worin R2 einen an dem mit dem Sauerstoffatom verknüpften Kohlenstoffatom um ein Wasserstoffatom verminderten Rest R bedeutet, umsetzt und die erhaltene Verbindung katalytisch hydriert, und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Base in ein Salz überführt.
Eine bevorzugte Ausführungsform besteht in der Umsetzung des 4-Phenyl-1,2-dihydrocinnolins der Formel III mit einem Malonsäurehalogenid der allgemeinen Formel II, beispielsweise dem Dichlorid, in einem gegen das Säurehalogenid indifferenten Lösungsmittel, z. B. Äther oder Benzol, zweckmäßig unter Durchleiten von Stickstoff oder einem anderen inerten Gas, in Ab- oder Anwesenheit einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, Pyridin oder
Dimethylanilin. Die Umsetzung kann bei niedrigen Temperaturen, z. B. in der Nähe von 0° C, oder unter Erwärmen erfolgen.
Eine andere Ausführungsform besteht darin, daß man einen Dialkylester, z. B. den Diäthylester einer monosubstituierten Malonsäure der allgemeinen Formel II mit dem 4-Phenyl-l,2-dihydrocinnolin der Formel III in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels erhitzt, wobei der Ringschluß unter Abspaltung von 2 Mol des betreffenden Alkohols ι ο erfolgt, den man zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa 100 und 200° C, gegebenenfalls im Vakuum, abdestilliert.
Als Kondensationsmittel kommen Mittel in Betracht, die sich für die Ersetzung eines beweglichen Wasserstoffatoms durch ein Metallatom eignen, wie Alkalimetalle und aktive Metallverbindungen, ζ. Β. Natrium, Kalium und deren Alkoholate, Natriumamid, Lithiumhydrid, Butyllithium und Phenyllithium.
Bei Verwendung von unsymmetrischen reaktionsfähigen Derivaten der Malonsäure der Formel II kann man die Kondensation auch stufenweise durchführen. Beispielsweise kann man ein Esterchlorid der allgemeinen Formel
ClCOCH(R)COO Alkyl
mit dem 4-Phenyl-l,2-dihydrocinnolin zunächst durch Reaktion des äquimolaren Gemisches der Komponenten in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer tertiären Base einseitig umsetzen und dann durch Erhitzen mit Natriumalkoholat den Ring schließen.
Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man beispielsweise durch Kondensation von Malonestern mit der Verbindung der Formel III in Gegenwart eines Metallalkoholate, ζ. Β. Natriumäthylat, zunächst zum an der Methylengruppe unsubstituierten Malonylderivat der Formel
40
(IV)
dung der allgemeinen Formel R2 = O erhaltenen Substanz der allgemeinen Formel
O=i C = R2
(V)
45
QH5
gelangt. Die Umsetzung der Verbindung der Formel IV oder eines ihrer Metallsalze mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RZ wird dann im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 0 und 100° C durchgeführt.
Bei der katalytischen Hydrierung einer aus der Verbindung der Formel IV und einer Carbonylverbin-
wird z. B. Raney-Nickel, feinverteiltes Nickel, Platin oder Palladium als Hydrierungskatalysator verwendet.
Es ist in manchen Fällen möglich, das Dioxopyrazolidin der Formel V in Gegenwart einer Carbonylverbindung R2 = O zum gewünschten Endprodukt der allgemeinen Formel I zu hydrieren, ohne das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V zu isolieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit basischen Substanzen Salze, wovon die meisten Alkalimetallsalze und viele Salze mit organischen Basen wasserlöslich sind. Zur Herstellung dieser Salze können die Substanzen der allgemeinen Formel I mit der äquimolekularen Menge oder mit einem Unter- bzw. Überschuß der in Wasser oder Alkohol gelösten Base behandelt werden, überschüssige Verbindung der allgemeinen Formel I wird abfiltriert, überschüssige Base durch weiteren Zusatz der Verbindung der allgemeinen Formel I gebunden. Zur Darstellung fester Salze werden die Lösungen, gegebenenfalls im Vakuum, eingedampft oder auch durch Zusatz eines Mittels, in welchem das Salz unlöslich ist, gefällt, z. B. werden wäßrige Lösungen mit Aceton oder alkoholische Lösungen mit Äther versetzt. s
Die erfindungsgemäßen l,2-Malonyl-l,2-dihydrocinnoline der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden als Therapeutica mit vorwiegend antiinflammatorischer, analgetischer und antipyretischer Wirkung verwendet, wobei als Salze für Injektionszwecke solche mit relativ ungiftigen Kationen, wie z. B. Natrium, Magnesium, Cholamin, Äthylendiamin, Triäthanolamin, Trimethylamin oder Cyclohexylamin zu verwenden sind.
Die nachfolgende Zusammenstellung gibt einen Vergleich der erfindungsgemäßen Substanzen mit dem bekannten Antirheumaticum 3,5-Dioxo-l,2-diphenyl-4-n-butylpyrazolidin hinsichtlich hemmender Wirkung auf das Rattenpfoten-Kaolinödem. An diesem Modell lassen, nach Untersuchungen von Wagner — Jauregg, Jahn und Buch, Arzneimittel-Forschung 12, 1160 (1962), alle bekannteren Rheumamittel einen antiphlogistischen Effekt erkennen, auch bei peroraler Verabreichung.
Substanz der allgemeinen Formel I
mit dem Substituenten R		 F. ID50 Dosis
l,50%ige Hemmung
in mg/kg per os		 DL50, mittlere tödliche
Dosis in mg/kg per os
(14 Tage-Werte)		 ID5O/DL5O
Wirkungsindex
n-C4H9
n-C5Hu
i-C5Hn
3,5-Dioxo-1,2-diphenyl-
4-n-butylpyrazolidin
(Vergleichssubstanz) ...		 158—160° C
122—123° C
(Kp0-1 = 190°C)		 160
etwa 250
150
190		 700
>2000
1500
780		 4,4
>8
10
4,1
5 6
Der Vergleich der Wirkungsindizes (Zahlen der letzten Spalte) zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dem 3,5-Dioxo-l,2-diphenyl-4-n-butylpyrazolidin bezüglich antiinflammatorischer Wirkung am Kaolin-Rattenpfotenödem überlegen sind.
Auch beim Vergleich der Verbindungen im Hefefiebertest an Ratten ergibt sich ein ähnliches Bild.
Der Vergleich von 3,5-Dioxo-l,2-diphenyl-4-n-butylpyrazolidin und dem erfindungsgemäßen 1,2-i-Pentylmalonyl-4-phenyl-1,2-dihydrocinnolin fällt zugunsten letzterer aus, wie folgende Zusammenstellung zeigt. Dabei wurden 300 g schwere weibliche Ratten im Verlauf von 10 Tagen 8mal mit dem Präparat behandelt:
Präparat Durchschnittlicher
Gewichtsverlust
pro Tier		 Gestorben pro Anzahl
Versuchstiere		 Tiere mit Ulcera Ulcusindex
100 mg 3,5-Dioxo-l,2-diphenyl-
4-n-butylpyrazolidin, p.o.
100 mg 1,2-i-Pentylmalonyl-
4-phenyl-1,2-dihydro-
cinnolin, p.o
100 mg 3,5-Dioxo-l,2-diphenyl-
4-n:butylpyrazolidin, Lm.
50 mg 1,2-i-Pentylmalonyl-
4-phenyl-1,2-dihydro-
cinnolin, Lm 		38,2 g
13,7 g
19,8 g
4,0 g		 0/10
1/10
1/10
0/10		 67%
22%
88%
0%		 2,9
0,3
3,4
0
Der Ulcusindex stellt einen Durchschnittswert dar, in den sowohl die Anzahl als auch die Größe der Ulcera pro Tier eingehen.
Sämtliche in den folgenden Beispielen angegebenen Schmelzpunkte wurden im Kofier-Apparat bestimmt.
Beispiel 1
l^-n-ButylmalonyM-phenyl-l^-dihydrocinnolin
0,06 Mol 4-Phenyl-1,2-dihydrocinnolin (Darstellung nach Ber. deutsch, ehem. Ges. 42, 3115 und Liebigs Ann. 471, 113) werden unter Stickstoff in 100 ecm absolutem Benzol unter Rühren gelöst und die äquivalente Menge Triäthylamin sowie die berechnete Menge +10% Überschuß n-Butylmalonsäuredichlorid bei Zimmertemperatur unter Rühren so zugetropft, daß möglichst immer das Säurechlorid etwas vorherrschend ist. Nach beendeter Zugabe wird stets im Stickstoffstrom 1 Stunde bei Zimmertemperatur und 1 Stunde bei 60° C Innentemperatur weitergerührt. Nach 4 Stunden ist 98% der berechneten Menge Triäthylamin-hydrochlorid ausgeschieden. Das Benzol wird nun unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige zähe Rückstand zweckmäßig einer Hochvakuumdestillation unterworfen. Unter einem Druck von 0,1 mm geht bei 190 bis 195° C das Reaktionsprodukt ohne Zersetzung über. Die glasige, leicht hellbraune Masse läßt sich aus heißem Äthanol Umkristallisieren. Es resultiert in einer Ausbeute von 65% ein kristallines, hellgelbes Produkt, das bei 158 bis 160° C schmilzt und in verdünnter Lauge gut löslich ist.
Analyse für C21H20N2O2 (332,4):
Berechnet ... C 75,85, H 6,07%;
gefunden .... C 75,78, H 6,14%.
Beispiel 2
l^-n-PentylmalonyM-phenyl-l^-dihydrocinnolin
0,1 Mol 4-Phenyl-1,2-dihydrocinnolin, 0,15 Mol n-Pentylmalonsäurediäthylester und 0,3 Mol Natriumäthylat werden in 80 cm3 Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 150 cm3 Toluol bei einer ülbadtemperatur von 110 bis 120° C und einer Innentemperatur von 80 bis 85° C destilliert man den Alkohol fraktioniert ab und läßt anschließend das azeotrope Gemisch übergehen, bis die Innendestillationstemperatur auf 110° C gestiegen ist. Nach Ergänzung des verlorenen Volumens an Toluol läßt man die Reaktion bei einer Außentemperatur von 145 bis 150° C 24 Stunden unter stetem Stickstoffatom weitergehen.
Anschließend gießt man das Reaktionsprodukt auf Eis und rührt, bis das gesamte Produkt gelöst ist. Nach Entfernung der organischen Schicht wird die wäßrige Phase durch Zugabe von Salzsäure sauer gestellt und dann mit einer Mischung von Essigester und Äther (1:1) extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und liefert beim Einengen einen öligen Rückstand, welcher in der Kälte erstarrt. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Äthanol erhält man daraus das l^-n-Pentylmalonyl-4-phenyl-1,2-dihydrocinnolin; F. 122 bis 123°C; Ausbeute: 57%.
Analyse für C22H22O2N2 (346,4):
Berechnet ... C 76,28, H 6,40, N 8,09%;
gefunden .... C 76,22, H 6,51, N 8,19%.
Wenn das Produkt in Form des Natriumsalzes isoliert werden soll, gießt man das nach beendeter Umsetzung von 4-Phenyl-1,2-dihydrocinnolin und n-Pentylmalonsäurediäthylester in Gegenwart von Natriumäthylat erhaltene Reaktionsgemisch nicht auf Eis, sondern trennt das im Reaktionsmedium ausgefallene Natriumsalz durch Absaugen ab. Nach Auswaschen des anhaftenden Toluols mittels Alkohol wird der Niederschlag getrocknet und anschließend zweimal aus Wasser umkristallisiert. Man erhält dabei das Natriumsalz als Dihydrat in Form eines gelben, feinkörnigen Pulvers, welches oberhalb von 350° C schmilzt und in Wasser bis zu 3% löslich ist.
Analyse für C22H25O4N2Na (404,4):
Berechnet ... N 6,93%;
gefunden .... N 6,74%.
Beispiel 3 v/kd dieses durch Filtration abgetrennt und das FiI-
trat eingeengt. Der so erhaltene ölige Rückstand liefert
l^-i-PentylmalonyM-phenyl-l^-dihydrocinnolin nach Aufarbeitung 16,7 g reines Produkt in Form
eines nicht kristallisierenden Öls; Kp.ol = 190 bis 10,4g 4-Phenyl-1,2-dihydrocinnolin werden auf 5 195°C.
analoge Weise wie im Beispiel 1 angegeben in 85 ecm .
absolutem Benzol in Gegenwart von 10.g Triäthyl- Analyse iur C22H22U2N2 (346,4):
amin mit 12 g i-Pentylmalonsäuredichlorid umgesetzt. Berechnet ... C 76,24, H 6,41%;
Nach Ausscheidung des Triäthylaminhydrochlorids gefunden C 76,52, H 6,62%.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. ljI-Malonyl-l^-dihydrocinnoline der allgemeinen Formel
CH-R
Die Erfindung betrifft 1,2-Malonyl-1,2-dihydrochinoline der allgemeinen Formel
DE1470269A 1963-02-26 1964-02-22 1,2 Malonyl 1,2 dihydrocinnohne und ein Verfahren zu deren Herstellung Pending DE1470269B2 (de)

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CH242463A CH471795A (de) 1963-02-26 1963-02-26 Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1,2-Malonyl-1,2-dihydrocinnolins

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Publication Number Publication Date
DE1470269A1 DE1470269A1 (de) 1969-10-09
DE1470269B2 true DE1470269B2 (de) 1973-10-25

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US2889324A (en) * 1955-02-16 1959-06-02 Geigy Chem Corp N, n'-(phenyl-malonyl)-dihydro-benzo [c] cinnoline
US2889325A (en) * 1957-06-07 1959-06-02 Geigy Chem Corp Derivatives of 1, 3 (2h)-dioxo-1-pyrazolo [a]-benzo [c] cinnoline

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AT250967B (de) 1966-12-12
GB1054291A (de)
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CH471795A (de) 1969-04-30
DE1470269A1 (de) 1969-10-09
SE307364B (de) 1969-01-07

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