DE1470269A1 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1,2-Malonyl-1,2-dihydrocinnolins - Google Patents

Description

Dr. Han: Jor Ata Wolff I Dl*. EXplj 21. Feb. 1964

* . U70269

SIEOfRlED ..AKTIE;.GESELLSCHAFT, Zofingen (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1,2-Malonyl-1,2-ciihyUrocinnolins

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 1,2-Malonyl-1,2-Glhy<irocinnollns der allgemeinen Formelt

oder deren tautomeren Formen, sowie Ihrer Salze mit anorganischen und organischen Basen. In dieser Formel be-

12 ^

deutet R, R , R , und R^ Wasserstoff, Halogen oder einen

aliphatischen, araliphatischen, alioycliachen oder arom|K ^ tischen unsubstituierten oder durch Halogen, Oxy-» Oxo- .. und/oder Alkoxygruppen substituierten Rest mit 1 bis Io 15.2.6* _c._{Atoinen# Z#B}. Methyl oder Phenyl, Aethy 1, Fropjl, Ι·ο-propyl. Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, etc, wobei Bit Irgendeine der mögllohen

90lt41/1t«t

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Positionen Im BenzoLkern einnehmen kann. R, R , R und können unter sich gleich oder verschieden sein.

Das erflndungsgernKsse Verfahren zur Herstellung der oben definierten Verbindungen erfolgt in der Weise, dass man durch Umsetzung eines reaktionsfähigen unsubstituierten oder monosubstituierten MalonsMurederlvates der Formel

R*CH II

4
wobei für R die gleichen Reste in Betracht kommen wie für R^x, und X und Y gleiche oder verschiedene abspaltbare Reste wie Halogen (Säurehalogenld), Hydroxyl (freie Säure), Alkoxygruppen (Ester), Aminogruppen (Amide) oder AzIdgruppen (S&ureazld) bedeuten, Bit einem 4-Alkyl-1,2-dihydrooinnolin der Formel

III

zweckmässlg in Gegenwart eines Kondensations- bzw« säurebindenden Mittels einen Ringschluss herbeiführt und die erhaltene Verbindung I gegebenenfalls in ein Salz überführt. Falls man dabei von elnea funktioneilen Derivat unsubsti-

tuierter Malonsäure (Porael II mit R - H) ausgeht.

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ι kenn ein von Wasserstoff verschiedener Substituent R $ewünseht*nfalls nachträglich in die Methylengruppe cl63 entetandenen FUnferrlngs eingeführt werden.

Eine bevorzugte Aueführungsform besteht In der Umsetzung eines 4~Alkyl-l,2-dlhydrocinnolins der Formel III mit einem MalonsKurehalogenld, beispielsweise dem Diohlorld, in einem gegen das Stturehalogenid Indifferenten Lösungsmittel, z.B. Aether oder Benzol, zweckmässig unter Durchleiten von Stickstoff oder einem anderen Inerten Oas, in Ab- oder Anwesenheit einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, Pyridin oder Dimethylanilin. Die Umsetzung kann bei niedrigen Temperaturen, z.B. in der Nähe von O⁰C, oder unter Erwärmen erfolgen.

Eine andere AusfUhrungsform besteht darin, dass man einen Dialkylester, z.B. den Dilithylester einer mono substituierten Malonsäure mit einen fc-Alkyl-l^-dihydrociruiolin der Formel III in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels erhitzt, wobei der Ringschluss unter Abspaltung von 2 Molen des betreffenden Alkohols erfolgt, den man zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa 100° und 200⁰C, eventuell la Vakuum abdestilliert.

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Ale Kondenaation3(iiittel kommen Mittel in Betracht, die sich für die Ersetzung eines beweglichen Wasserstoffatoms durch ein Metallatom eignen, wie Alkalimetalle und aktive Netallverbindungen, z.B. Natrium, Kalium und deren Alkoholate, Natriumamid, Lithiumhydrid, Butyllithium, Phenyllithium und andere.

Bei Verwendung von unsymmetrischen reaktionsfähigen Derivaten der Malonsäure der Pormel II kann nan die Kondensation auoh stufenweise durchführen. Beispielsweise kann man ein Esterohlorid.

ClCOCH(R)COO Alkyl

mit einem 4~Alkyl-l,2-dihydroolnnolln (III) zunlchet duroh Reaktion des äqulmolaren Oemlsohes der Komponenten in einem inerten Lösungsmittel bei Gegenwart einer tertiären Base einseitig umsetzen* und dann duroh Erhitzen mit Natrlumalkoholat den Ring sohlleseen.

Sine weitere AuafÜhrungsform des Verfahrens besteht darin, dass man beispielsweise duroh Kondensation von Malonestern mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart eines Metallalkoholate, z.B. Natriumäthylat, zunächst zum

BAD ORICMNAU

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an der Methylengruppe unaubstltulerten Malonylderlvat der Forael

OC

IY

gelangt, und in diese naohträglioh den Substituenten R einführt* Es kann dies duroh Umsetzung der Verbindung IY oder einen seiner Metallsalze, zwecknässlg in Oegenwart eines sKureblndenden Mittels. Bit einer Verbindung der Forael R Z gesehenen, wobei Z Chlor» Br ob, Jod« SO^R
oder 80,Aryl bedeutet. Ib allgeeeinen sind hiefttr
Temperaturen zwischen 0° und 100⁰C geeignet.

Zur Einführung des Restes R kann aan auoh ein
Diketopyrazolldlnderivat der Forael ZV mit einer Carbonylverbindung R^-O su einer 8ubstans der Forael V kondensieren.

und dieses Kondensationeprodukt V hydrleren.

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R⁵ entspricht dabei R rslnua ein Waseerstoffatom an der mit dem C-Atom verknüpften Position.

Ss 1st In manohen Fällen möglich, das DloxopyrasolldinV

5 In Gegenwart einer Carbonylverbindung R"-0 sub gewünschten Endprodukt I zu hydrieren, ohne das Zwischenprodukt V zu Isolieren.

Die Hydrierung kann In beiden Fällen vorzugsweise ■it Wasserstoff In Oegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Raney-Mlekel, feinverteilt·« Nickel, Platin oder palladium erfolgen· Das Verfahren eignet sloh vor allesi zur Herstellung von Substanzen der Formel I, in welchen der liest R' keine aliphatischen Doppelbindungen aufweist.

Die nach vorliegender Erfindung herstellbaren Verbindungen (I) bilden alt basisohen Substanzen Salze, wovon die meisten Alkml!metallsalze und viel· Salze alt organlsohen Basen wasserlöslich* sind. Zur Herstellung dieser Salze können die Substanzen der Formel Z mit der Mquimolekularen Menge oder mit einem Unter- bzw. üebersohuss der in Wasser oder Alkohol gelösten Bs>se behandelt werden. Uebersohüssiges I wird abfiltriert, flbersohüsslge Base durch weiteren Zusatz von I gebunden. Zur Darstellung fester Salz« werden die Lösungen« nötigenfalls

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in Vacuum« eingedampft oder auch durch Zusatz eines Mittels, in welchem das Salz unlöslich ist« gefällt, z.B. wässrige Lösungen mit Aceton oder alkoholische Lösungen mit Aether.

Die nach vorliegender Erfindung herstellbaren l,2-Malonyl-l_t2-dihydrooinnoline (I) und ihre Salze sollen als Therapeutica mit vorwiegend antiinflammatorischer, analgetischer und antipyretischer Wirkung verwendet werden, wobei als Salze für Injektionszwecke solche mit relativ ungiftigen Kationen wie z.B. Natrium, Magnesium, Cholamin, Aethylendlamln, Triäthaiiolamin, Trimethylamln, Cyclohexylamin u.a. zu verwenden sind.

Die nachfolgende Zusammenstellung gibt einen Vergleich einiger erflndungsgemäss hergestellter Substanzen mit dem bekannten Antirheumatlcua Phenylbutazon hinsichtlich hemmender Wirkung auf das Rattenpfoten-Kaolinödem. An diesem Modell lassen, nach Untersuchungen von Wagner-Jauregff. Jahn und Buch, Arzneimittel-Fschg. 12, 116O (1962), alle bekannteren Rheumamittel einen antiphlogistIschen Effekt erkennen, anoh bei peroraler Verabre i chung.

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Sustz
fco.

Substanzen der Po raw 1 I »it den

Pp:

Do^iS Γ.5ο Henmg.in mg/kg os

DL,- -«Itti..

todl.Dosis in mg/leg per OS (l** Tage - Werte)

Vi rkUfHf

178

201
200

139
119

J1&

28T

322

350

355

GH--CH--

P-CH₃C₆H₄-

P-CH₃C₆H₄-

Cyclopentyl·

₂H₅

P-Ch₃C₆H-

n-C

H H

Ch-. -

H H H H H H H H H H H H H

H H H H H H H H H H H (b)-Cl

212-2ÜTC

144°C

208°C

146-148°C

164-166⁰C

103°C

15a-l6O°C

122-123°C

162*163°C 142-143°C 135-136°C

-144°c

Ib)-Cl 156°C

ca. 500 500 175 170 l40 100

ca. 230 150 130

Phenylbutazon (V«rgl«lch*ubstaxu;)

ca. 500 175

> 300 100 130 190

1000-!.5

et. 1750 570

< 'jOO 700 > 2000 1500

«750

<1000 <500

ca

ca.

2-3 -

3,3 -

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«5,3 i

2.8 -

. "5,6

73o

6930Z.H

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Der Vergleich dei· Wirkungslnciicea (Zahlen der letzten Spalte) zeigt, dass einige der erfindungsgeaäe· hergestellten Verbindungen dem Phenylbutazon bezüglich antiinf laminat or lecher Wirkung am Kaolin-Rattenpfotenödem gleichwertig bzw. überlegen sind.

Auch beim Vergleich der Verbindungen im flefefiebertest an Ratten ergibt sich ein ähnliohes Bild.

Der Vergleich von Phenylbutazon und einer der Substanzen vorliegender Anmeldung (Sbstz. No. 123) zugunsten letzterer aus, wie folgende Zusammenstellung zeigt. Dabei wurden 300 g schwere weibliche Ratten im Verlauf von 10 Tagen 8mal alt dem Präparat behandeltι

Präparat	durohsohn. Gewichts verlust pro Tier	gestorben pro Anzahl Versuchs tiere	Tiere mit Uloera	Ulous- index
100 ng Phenylbutazon p.o.	38.2 g	0/10	67 %	2,9
100 rag Sbstz. Mo.123 p.o.	13,7 g	1/10	22 %	0,3
100 mg Phenylbutazon i.m.	19,8 g	1/10	88 %	3.*
50 ng Sbatz. Mo. 12} i.a. i	M g	0/10	0 %	0

Der Ulouslndex stellt einen Durchschnittswert dar. In den sowohl die Anzahl als auch die Orösse der Ulcera pro Vier eingehen.

9Q9S4W1S99

BAD ORiGiNAU ^%/#

-Jq- . U70269

Beispiel 1 (sämtliche Schmelzpunkte im Kofier-Apparat bestimmt) 1, a-n-Buty lma.ionari-4-phenyl-l« 2-dfhydrpclnnol in

o.06 Mole 4-Phenyl-l,2-dihydroeinnolin (Darstellung nach Ber. Deutsch, ehem. Gee. Jl2, 3115 und Lleblgs Ann. 471, werden unter Stickstoff in loo oom absolutem Benzol unter Rühren gelöst und die äquivalente Menge Triethylamin sowie die berechnete Menge f Io % Uebersohuss Butylmalonsäurediohlorid bei Zimmertemperatur unter Rühren so zugetropft, dass möglichst i inner das Säurechlorid etwas vorhersehend ist. Mach beendeter Zugabe wird stets im Stickstoffstrom eine Stunde bei Zimmertemperatur und eine Stunde bei 6o° Innentemperatur weitergerührt. Nach 4 Stunden ist 98 % der berechneten Menge Triathylamin-Hydrochlorld ausgeschiedene Das Benzol wird min unter vermindertem Druok abdestilliert und der ölige zähe Rückstand zweokmässlg einer Hochvakuumdestillation unterworfen. Unter einem Druok von o,l mm geht bei i9o-195° das Reaktionsprodukt ohne Zersetzung über. Die glasige, leicht hellbraune Masse lässt sich aus heissem Aethanol Umkristallisieren» Es resultiert in einer Ausbeute von 65 % ein kristallines, hellgelbes Produkt, das bei 153-60° schmilzt und in verdünnter Lauge gut löslich ist

Analyse für C_o,H-JI_o0_o(332,4)

ber. C 75.85 H 6,o7 gef. C 75.^8 H 6,14

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- -ii-

Be*3plel 2
l^-Isopropylmalonyl-^-phenyl-l^-dlhydrocinnolln

4-Phenyl-l,2-dihydroeinnolin, Isopropylmalonsäuredlchlorid und Triäthylamin werden In gleloher Welse wie üben beschrieben umgesetzt. Die Lösung färbt sich hellbraun, und es beginnt die Triäthylamln-Hydrochlorld-Ausscheidung. Es wird j> Stunden bei Zimmertemperatur und eine weitere Stunde bei 6o°C Inrientemperatur gerührt, wobei bis 95 % do Th. des Hydrochloride ausfallen. Nach der· üblichen Aufarbeitung des Reaktionsgemische ε erhält man in 63 Ji i gor Ausbeute ein aus Aethanol umkrletallislerbares Produkt vom Smp. lo3°C.

Analyse für C₂₀H₁S⁰A^¹⁸'*)«

ber. C 75,43 H 5,71 gef. C 75,62 H 5.73

Beispiel 3
l_I2-lBoamylmalonyl-4-phenyl-l_J2-dlhydroclnnolin

Es wurden 4-Phenyl-l,2-dihydrooinnolin, Triäthylamin und Isoamylmaionsäuredlohlorld wie eingangs beschrieben umgesetzt, wobei sich 98 % d. Th. Triäthylamin-Hydroohlorid abscheiden. Nach Absaugen und Einengen des Benzols verbleibt

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ein dunkles, zähes OeI₄ das mit einem Kp , <*19o-95°C ohne Zersetzung übergeht.

Analyse für C₂₂H₂₂O^₂ (3*6,4) ι

ber. C 76,24 H 6,41 gef. C 76,52 H 6,62

Das Cyclohexylaminsalz der Verbindung konnte kristallin erhalten werden.

Beispiel 4
l,2-PropyliPalonyl-4~phenyl-l₁2-dlhydrooinnolln

a) Die Darstellung kann analog den vorhergehenden Beispielen erfolgen, das Produkt wird ohne Destillation direkt aus Isopropanol oder Aethanol/Aceton umkristallisiert, Snip.

Analyse für C_2o

ber. C 75,44 H 5,71 N 8,3l gef. C 75,4o H 5,96 N.8,86

b) 0,06 Mole 1,2 Dihydro 4-Phenyloinnolln und die äquivalente Menge n-PropylmalonsHuredläthylester werden In 7o ml einer 1-molaren Natriumalkoholatlösung gelöst und nach Zusatz von 7ο ml Xylol 9 1/2 Stunden lang am Rückfluss unter Durchleiten von Stickstoff erhitzt, wobei sieh das gelbe Natriumsalz des Reaktionsproduktes ausscheidet.

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Es wird auf Eis gegossen, das Xylol abgetrennt, die wässrig* Schicht mit 6n-Salzsüure angesäuert, das ausgeschiedene OeI mit Aether aufgenommen und mit Natriumsulfat getrooknet. Der zähflüssige Aetherrückstand wird aus Isopropanol oder Aethanol zur Kristallisation gebracht. Den nioht kristallisierenden Rückstand destilliert man im Hoohvakuum. Kp _A ,-19o-195°C. Snap. 164⁰C.

ο, χ

Oesamtausbeute ca. 4o % d. Th. BAD ORJGiNAL

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l4 -

Beispiel

!,g-Butylmalonyl-fr-Cp-tolylj-ljg-dlhydroclnnolin. 4-Tolyl-l,2-blhydroolnnolln_J Butylmalonsäurecllchlorlci und TrIäthylarain werden unter gleichen Vorgehen wie in Beispiel 1 zur Reaktion gebracht. Die Lösung färbt sich leicht braun, und es beginnt wieder die Trläthylamlnhydrochlorld-Ausscheluung Ee wird 1 1/2 Stunden bei 6o°C Innentemperatur und weitere 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wobei 95 % ciee Hydrochlorldes ausfallen. Naoh dessen Abtrennung durch Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels wlrci das rohe OeI In verdünnter Natronlauge unter leichtem Erwärmen gelöst unu über Kohle filtriert. Dann wird mit Salzsäure angesäuert} der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und In Aether gelöst. Die nicht löslichen Anteile des Niederschlages werden durch Absaugen getrocknet und zueanaen mit dem duroh Abdampfen des Aethers erhaltenen rohen OeI aus Aethanol umkristalllsitrt. Fpt l42-l43°c. Ausbeut· 60 %.

Analyse für Cg₂H₂₂NgO₂ (3*6,4)

b«ri C 76,26 R 6,40 N 8,09 gefi C 76,10 H 6,48 N 8,20

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Beispiel 6

l_f2-Butylmaloiiyl-4-(p-tolyl)-6-ohlor-l_!2-dihyc^<roolnnolin. 4-Tolyl-l,2-dihydroclnnolin, Butylmalonsäurediohlorlu und Triäthylamin werden nach dem Vorgehen von Beispiel 1 umgesetzt. Das so erhaltene rohe OeI wird mehrmals mit warmer verdünnter Natronlauge extrahiert} die vereinten Filtrate werden mit Salzsäure angesäuert und wie in Beispiel 5 welter behandelt. Das aus Aethanol unikristallisierte Produkt wird wird in 50Jliger Ausbeute erhalten. Fps 156⁰C, Analyse für C₂₂H₂₁H₂OgCl (380,0)

ben C 69,38 H 5,56 M 7,36 gefi C 69,23 H 5,58 M 7,26

Beispiel 7

4-1,2-dlhydroolnnolln

0,1 Mol l,2-Dihydro-*-phenyloinnolin und die ^equivalent« Menge Malonaäuredläthylester werden in 50 ml einer 1-molaren alkoholischen Natriuaalkoholatlueung gelöst, worauf man naoh Zugabe von 150 Ml absolutes Toluol bei einer Oelbadtemperatur von 110-120⁰C und einer Innentemperatur von 8o~85°C den Alkohol fraktioniert abdestilllert und ansohliessend das aseotrope Oemlsoh Übergehen lässt, bis die Innendeetlllatlonstemperatur auf 110⁰C gestiegen 1st. Naoh Ergänsuhg des verlorenen Volumens an Toluol lässt man die Reaktion bei einer Aussentemperatur von 145-15O⁰C während 24 Stunden unter stete» Stickstoffstrom weitergehen.

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Dann gieast man das Reaktionsgemisch auf Eis und rührt so lang, bis das gesamte Produkt in-Lösung gegangen ist. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit 6n Salzsäure angesäuert} das als gelber Niederschlag ausfallende l,2-Malonyl-4-phenyl-l,2-dihydrooinnolln wird durch Absaugen gesammelt, mit Aether gewaschen und «us Alkohol/Dioxah umkristallisiert. Fp. 264-268⁰C. Ausbeutet 79 %< Analyse für C₁₇H₁₂M₂O₂ (276,28)

Bent C 73,90 H 4,38 N 10,14 gef.t C 73.96 H 4,44 N 10,03

Das so gewonnene Produkt wird in Stickstoffstrom unter Rührung in absolutem Chloroform suspendiert und mit 10 g Pyridin versetzt. Wenn nach einiger Zelt die ganze Substanzmenge in Lösung gegangen ist, wird bei Zimmertemperatur cie aequlvalente Menge Buttersäurechiorid in 30 ml absolutem Chloroform zugetropft, wobei sich dann innerhalb von 6 Stunden 95 % Qes Pyrldinhydroohlorids ausscheiden. Nun wird daa Reaktionsgemisch auf Eis gegossen; das als Niederschlag in der Zwischenschicht sich ansammelnde l,2-Butyryii.ialenyl-4-pheny|- 1,2-dihyJrocinnoiin wird durch Filtration abgetrennt, mit Benzol gewaschen, im Vakuum getrocknet und am Eddigester um· kristallisiert. Fp t 231⁰C. Ausbeutet 55 % (bezogen auf uas Zwischenprodukt).

Analyse für C₂

berj C 72.82 H 5-24 N 8.09

gef» C 72.77 H 5.23 N 8.19 *

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Claims (1)

1. gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen oder einen aliphatischen, araliphatischen, alicyollschen ouer aromatischen unsubstituierten oder duroh Halogen, Oxy-, Oxo- und/oder Alkoxygruppen substituierten Rest mit 1 bis Io C-Atomen bedeuten und R·⁵ Irgendeine der möglichen Positionen im Benzolkern einnehmen kann, dadurch gekennzeichnet, dass man duroh Umsetzung eines reaktionsfähigen unsubstituierten oder monosubstltuierten Malonsäure -Derivates der Formell

   R CH II

   CH

   COY

   wobei für R die gleichen Reste in betraoht kommen wie für R und die abspaltbaren Reste X und Y gleich oder verschieden sind und Halogen, Hydroxyl-, Alkoxy-, Amino-

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   oder Azidgruppen bedeuten, nit einer Verbindung der Formell

   III

   2 1

   in welcher R, R una R-⁷ die oben genannte Bedeutung haben, einen Ringschluss herbeiführt vorzugsweise In Oegenwart eines Kondensations- oder säurebindenden Mittels» worauf man in die allenfalls unsubstitulerte Methylengruppe des entstandenen PUnferringes gegebenenfalls einen von Wasserstoff verschiedenen Subatituenten R einführt und die als Produkt erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls In ein 8als überführt.

   2,) Verfahren gemüse Patentanspruch, daduroh gekennzeichnet, dass der Ringschluss unter Verwendung einer asymmetrlsohen Verbindung der Formel II stufenweise durchgeführt wird.

   3·) Verfahren genäse Patentanspruch, daduroh gekennzeichnet, dass die Einführung eines von Wasserstoff versohledenen Subatituenten R in die unsubstituierte Methylengruppe ues entstandenen FUnferringes durch Umsetzung des durch Ringschluss erhaltenen Produktes oder eines Metallsalzes desselben alt einer Verbindung der Formel RZ erfolgt, wobei Z Chlor, Brom, Jod, SC^R oder SO,Aryl bedeutet und R die oben genannte Bedeutung hat.

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   4.) Verfahren gemäss Patentanspruch/ dadurch gekennzeichnet, daee ein von Wasserstoff verschiedener Subatituent R eingeführt wird, indem man das durch RingsohZuss erhaltene Produkt mit einer Carbonylverbindung der Formel Ir· 0 umsetzt und hydriert, wobei R^ einen unter Aufnahme eine« Wasserstoffes in den Substituenten R Uberftlhrbaren Rest bedeutet, dessen beide mit dem Sauerstoff verbundenen Valenzen am glelohen C-Atom stehen.

   Für(Siegfried AQ

   Zofingen (Schweifs)

   Rech

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