DE1445950A1 - Verfahren zur Herstellung von Bis-(hydroxymethyl)-pyridindicarbamatderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Bis-(hydroxymethyl)-pyridindicarbamatderivaten

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Description

Verfahren zur Herstellung von Bis(hydroxymethyl)pyridindi-
oarbamatderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Bie(hydroxymethyl)pyridindicarbamatderivaten, bei denen es sioh um neuartige pharmazeutische Verbindungen handelt und die die folgende allgemeine formel haben:
in der E^ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Hydroxyl-, Alkoxyl-, !Dhiocyan-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Arylamino-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfony!gruppe steht, E2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, KLuoralkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, furfuryl-, Pyridyl-· oder Picolylgruppe bedeutet und E» für ein V/asserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht, wobei eine der beiden OHgOOONfigEj-Öruppen in der 2-Stellung und die andere in der 5 oder 6-Stellung vorliegt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Bis(hydroxymethyl)pyridindioarbamatderivate eignen, sioh zur Behandlung von Bntzündungskrankheiten einschliesslich rheu-
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matisoher Krankheiten, wie z.B. Rheumafieber und rheumatische Arthritis.
Diese Bis(hydroxymethyl)pyridindicarbamatderivate werden dadurch hergestellt, dass man^BdtSthydroxymethyl)pyridin jp£z der folgenden allgemeinen Formel:
f%|^(0H20H)2
(I)
in der R- die oben angegebene Bedeutung hat und wobei eine der beiden CHpOH-Gruppen in der 2-ötellung und die andere in der 5-oder 6-Stellung vorliegt, oder dessen Derivate, bei
denen der Substituent in der 4-Stellung vorliegt, mit Verbindungen mit der folgenden Formel:
R2NCO
(II)
oder mit Verbindungen mit der Formel.
-Ν00Χ
R3. ^
(III)
oder mit Phosgen und dann mit Ammoniak oder Aminen mit der
Formel
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wobei R2 und R* die oben angegebene Bedeutung haben und X für ein Halogenatom, eine Alkoxy- oder Phenoxygruppe steht, umsetzt .
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen sind, wie bereits erwähnt, geeignet zur Behandlung von Jänteündungskranlcheiten einschliesslich rheumatischer Krankheiten, wie z.B. Eheumafieber und rheumatisohe Arthritis, und ferner geeignet zur Behandlung der Hypersekretiaa von sekretorischen Drüsen, ζ·Β· Schweissdrüsen.
In einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel (I) mit den Verbindungen der Formel (II) in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel sind Benzol, Toluol, Ghlorbeneol, Azetonitril, Chloroform, Tetrahydrofuran und Pyridin. Lie Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 150° C und insbesondere etwa beim Siedepunkt des Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt; Ggf. kann ein Katalysator, wie z.B. tertiäres Amin wie Trimethylamin, Triäthylamin, H-Alkypiperidin oder Pyridin, bei der Reaktion verwendet werden. Anstelle des Isocyanate der Formel (II) können Verbindungen Anwendung finden, die B±eh unter Reaktionsbedingungen in das Isocyanat der Formel (II) umwandeln lassen; so z.B. Säureazide mit der Formel RoCON-z unter Erwärmen, S-Alkylthiolcarbamate mit der Formel RgNHqßfS-alkyl unter Erwärmen oder S-Alkylthiolcarbamate in der Gegenwart von Trialkylamin und eines Schwermetallsalzes, wie z.B. Silbernitrat.
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In einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel (I) mit den funktioneilen Derivaten von Karbonsäure mit der Formel (III) umgesetzt. Wenn das funktionelle Derivat ein Säurechlorid ist, wird die Reaktion in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Diäthylätlier, Diisopropyläther, Pyridin oder Chloroform, durchgeführt. Die anderen Reaktionsbedingungen entsprechen den oben beschriebenen.
Wenn andererseits das funktionelle Derivat ein Ester einer Säure ist, ist die Verwendung eines Katalysators in dem Reaktionssystem erforderlich. Als Katalysator kommt vorzugsweise Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure oder ein Metellalkoxyd, wie z.B. Aluminium-isopropoxyd oder tert.-Butoxyd von Kalium, zur Anwendung. Das geeignete Lösungs- oder Verdünnungsmittel ist Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird etwa beim Siedepunkt des Lösungs- oder Verdünr nungsmittels durchgeführt, und die Ausbeute des Herstellungserzeugnisses wird durch eine langsame Destillation des Lösmgs- oder Verdünnungsmittel bei fortschreitender Reaktion verbessert.
In einer «/eiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel (I) in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Öhlorbenzol, Diäthyläther, Diisopropyläther oder Chloroform, aufgelöst oder suspendiert. Die Lösung· oder Suspension wird vorzugsweise mit tertiärem Amin wie Dimethylanilin, Diäthylanilin oder dem oben erwähnten tertiären Amin als Katalysator oder Dehydrie»chlorierungsmittel versetzt und dann mit Phosgen und anschliessend mit Ammoniak,
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Monoalkylamin oder Dialkylamin versetzt, um die Reaktion herbeizuführen. Die Beaktion wird bei Zimmertemperatur oder niedrigerer Temperatur, insbesondere bei unter 10 C, durchgeführt .
Das Produkt wird abgetrennt und nach einem herkömmlichen Verfahren gereinigt.
Mit Bezug auf die Verbindungen der Formel (I) wurde 2,6-Bis(hydroxymethyl)pyridin durch Umsetzen des Diesters von Dipicolinsäure mit Idthiumaluminiumhydrid hergestellt, jedoch betrug die Ausbeute nur 2$.
Bs wurde nunmehr nach intensiven Forschungsarbeiten hinsichtlich dieses Punktes festgestellt, dass die Verbindungen der formel (I) sich dadurch herstellen lassen, dass man die Derivate γοη Pyridin-dikarbonsäure der allgemeinen Formel, in der E1 die oben angegebene Bedeutung hat und wobei eine der beiden OOOH-Gruppen in der 2-Stellung und die andere in der 5 oder 6-Stellung vorliegt, mit Alkalimetallborhydrid umsetzt.
Unter den in diesem Fall verwendeten funktionellen Derivaten der Karbonsäure ist Dimethylester, Diäthyleeter oder Diaoidohlorid besonders gut geeignet. Als Alkali in dem Alkalimetallborhydrid eignet sich !Natrium, Kalium oder lithium· Die Beaktion wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. Methanol, Äthanol, Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther, durchgeführt, wobei das Lösungsmittel wasserhaltig sein kann. Die bei der Beaktion vorzugsweise angewendete Temperatur liegt zwischen 50° und 100° 0 und insbesondere etwa beim Siedepunkt des Lösungsmittels. Bei der Beaktion lässt sich die Ausbeute durch Zugabe von Ammoniak, Trimethylamin oder Triäthylarain in
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das Reaktionssystem erhöhen. Im Falle freier Karbonsäure ist es erforderlich, Diäthylenglyköldimethyläther als Lösungsmittel und Alkalimetallborhydrid in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumtrichlorid zu verwenden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. Diese Beispiele sollen jedooh keine einschränkend© V/irkung auf die Erfindung haben. Die angegebenen Teile bedeuten Gewichtsteile und alle ultravioletten Spektren wurden in 95$iger ÄthareUxisung gemessen, während bei den infraroten Spektren die Absorptionsmaxima in Wellenzahl (om~ ) angegeben sind, jedoch die In dem Bereich zwischen 3000 und 2900 cm erscheinenden .Absorptionsspitzen (CH Spannschwingung) weggelassen wurden.
Beispiel 1
Einer Lösung von 4,5 Seilen Natriumborhydrid in 40 Volumenteilen Methanol wurden 5,5 Teile Diäthylpyridin-2,6-dikarboxylat unter Kühlen und Verrühren zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zum Sieden gebracht und siedete 10 Stunden lang unter Rückfluss. Die resultierende Lösung wurde mit 20 Volumenteilen Aceton versetzt, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 10 Volumenteilen 10#ig3T 7/ässri^c Kaliumkarbonat lösung versetzt, und die resultierende Lösung wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform oder Ithylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde aus Methanol auekristallisiert und man erhielt 2,5 Teile 2,6-Bis(hydroxymethyl)piridin mit einem Schmelzpunkt von 113° 0· Ultraviolettes Spektrum» ^-max. 264 W/u. , 271 m
ν KBr /
Infrarotes Spektrum ι V max. 3350, .1.600, 1575, 1470 909812/1063
1410, 1585, 1223, 1160,1105, 1083, 1025, 1020, 978, 820·, 768.
5,5 Teile des so erhaltenen 2,6-Bis(hydroxymethyl)pyridins und 7 Teile Methyl!socyanat wurden zu 50 Volumenteilen Pyridin zugegeben und die Mischung wurde 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann erwärmt und siedete unter Rückfluss 3 btunden lang bei einer Temperatur von 120° C. Pyridin wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Methanol auskristallisiert und man erhüt 10 Teile 2,6-Bis(hydroxymethyl)-pyridindi-(N-methylcarbamat) mit einem Schmelzpunkt von 134 C.
Elementenanalyse:
σ . H , 1725, H
Berechnet ($)s 52,17 5,97 16,59
Festgestellt '(# ): 53,47 6,01 15,95
ultraviolettes
Spektrum		 : Xmax. 265 ι a/<- (^ =4,700),
271 Ια (Absatz).
Infrarotes
Spektrum		 . OHCI,
: V max. y 3485		 1600, 1
1510, 1460, 1420, 1380, 1335, 1210, 1140, 1110, 1025, 990. Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 182° C.
Dieser Stoff wird in einer Dosis von 5 bis 30 mg pro kg täglich durch den Hund eingenommen. Bei Erwachsenen werden gewöiinlich 0,3 mg, 0,5 mg oder 1 mg dieses Stoffs einmal oder zweimal täglich angewendet, und die gebräuchlichste Anwendung bei Erwachsenen ist ein Gramm dieses Stoffs einmal täglich und
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bei Kindern 30 mg pro kg einmal täglich. Mit diesem Stoff ist eine langfristige Behandlung möglich und es wurden keine merklichen Webenwirkungen festgestellt. Die Wirkung ist schnell, denn schon 12 Stunden nach der Verabreichung dieses Stoffes verschwinden die ödematösen Schwellungen,, die Wärme in den Gelenken und deren Hötung oder die kleinen roten Punkte bei · rheumatischen Krankheiten und die bei rheumatischer Arthritis
i
beobachtete Steifheit geht merklich zurück. Die tägliche Verabreichung ergibt eine günstige Y/irkung auf den Verlauf rheumatischer Krankheiten. ·
Das bei mehreren krankhaften Zuständen beobachtete anomale verstärkte Schwitzen und der hypertensive Anfall bei Pheochromocytoma, der von der Hypersekretion von Catecholaminen herrührt, werden durch diesen Stoff beseitigt.
Beispiele 2 bis 10
Das Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt,,dass 2,6-Bis(hydroxymethyl)-pyridin mit den folgenden Isocyanaten umgesetzt wurde. ' Man erhielt die folgenden Produkte in einer ähnlichen Ausbeute wie im Beispiel 1.
Beispiel 2
Isocyanati Äthylisooyanat
Produkt : 2,6-Bis (hydroxymethyl )pyridindi-(iT-äthyloarbamat)
Schmelzpunkt ι 126° C. Elementenanalyse:
.0 HU
Berechnet (#): 55,50 6,81 14*94-
Festgestellt ('#)« 55,30 6,80 14,65
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Ultraviolettes Spektrum:
max.; ^265 m/<-(e =4730), 271
Infrarotes Spektrum: \ OHCl.,
max.5 3400, 1725, 1600, 1580
, 1460, 1390, 1360, 1335, 1210, 1160, !HO, 1085, 1o4o, 925.
Beispiel 3
Isocyanat: Isopropylisooyanat Produkt j 2,6-Bis(hydroxymethyl)pyridindi~(li-isopropyl·
carbamat)
Schmelzpunkt: 132° Elementenanalyse:
C H Έ
Berechnet (j*)i 58,23 7,49 13,58
!•estgestellt ($Ä)i 58,55 7,63 13,55
Infrarotes Spektrum: V OHCIL ,
max. 3430, 1725, 1600,
1505, 1460, 1390, 1375, 1322, 1205, 1o9o, 925. Beispiel 4
Isocyanat t See.-Butylisocyanat Produkts 2,6-Bie(hydroxymethyl)pyridindi-(lT--seo.-
but yl oarbama"§ öohmelzpunkt: Elementenanlyse*
Berechnet Pestgestellt
909812/1063
113° 0 60, σ 8 H 12 N
60, 51 7 107- 12 ,45
83 ,90 ,46
ι
Infrarotes Spektrum: OHOl,
V max. 3420, 1720, 1590, 1505,
1460, 1200, 1140, 1032, 925» Beispiel 5 #
Isoeyanat: Allylisocyanat
Produkt: 2,6-Bi s(hydroxymethyl)pyridindi-(N-allyl-
carbamat)
Schmelzpunkt: 76° Blement enanalyse:
0 6 H 1 N 76
59 ,-00 6 ,27 1 3, 01
58 ,85 ,32 4,
Berechnet
Festgestellt Infrarotes Spektrum*
Y max/ 3420, 1720, 1590,
1505, 1465, 1200, 1150, 1130, 1073, 1035, 987, 925. Beispiel 6
Isoeyanat : Phenylisocyanat - .
Produkt: 2,6-Bis(hydroxymethyl)pyridindi~(N-phenyl-
carbamat)
Schmelzpunkt: 154° Elementenanalyseϊ
9 H H
Berechnet (#) : 66,83 5,07 11,14
Festgesteilt '(Si)ι 66,40 5,1 3. _...11,15
Infrarotes Spektrum % KBr
V max. 3403, 1740, 1600, 1523, 1443, 1360, 1340, 1320, 1260, 1190; 1073. :
909812/1063
U45950
In ähnlicher Weise wurde durch Verwendung von 2,5-Bi s (hydro* ymethyl)-pyridiii folgendes Produkt hergestellt.
Beispiel 7
■ Isooyanat; Methylisooyanat
Produkt t 2,5-Bis(hydroxymethyl)pyridindi-(N-methyl-
carbamat)
Schmelzpunkt: 129° 0. Elementenanalyse t
■ . G H N
Berechnet (#)j 52,17 5,97 16,59
Festgestellt (#): 52,48 6,36 16,74 Infrarotes Spektrum: x 0H01~
Y5
3480, 1725, 1605, 1520, 1460, 1420, 1370, 1340, 1210, 1240, 1135, 1100, 990, 940,.895, 835.
In ähnlicher V/ei se wurdei durch Verwendung von Derivaten von 2,6-Bis(hydroxymethyl)pyridin mit einem Substituenten in der 4-Stellung folgende Produkte hergestellt.
Beispiel 8
Isocyanat: Methylisocyanat
Produkt: 4-Methoxy-2.6-bis(hyd roxymethyl)pyridindi-
(N-methylcarbamat) Schmelzpunkt t
Elementenanalyse:
Berechnet
Pestgestellt
909812/1063
164° C. 0 6 H N 83
,88 6 ,05 H, 84
50 ,35 ,02 H,
51
H45950
Ultraviolettes Spektrum:. /I max· 220 m^ (f =7 550),'
257 m/f(Beugung), 265 m/- (Beugung)
Infrarotes Spektrum: \! OHOl,
I max.5 3470, 1725, 1603, 1580,
1510, 1470, 1425, 1385, 1340, 1210, 1135, 1062, 1035, 990.
Beispiel 9
Isocyanat: Methylisocyanat
Produkt: 4-Methylthio-2,6-bis(hydrqxymethyl)pyridindi-(N-methylcarbamat)
hmelzpunkt: 154° O θ : O . 5 H N 05
em em; enanaxy s : 48 ,20 5 ,69 14, 55
Berechnet ($) W t 48 ,63. ,92 14,
Festgestellt
Ultraviolettes Spektrum: \ max. 223,5 m/(t =12 100),
267 m /,{£ =13 000).
Infrarotes Spektrum: V" OHCl*
' max.^ 3420, 1720, 1615, 1590,
1505, 1420, 1380, 1330, 120Q 1135, 1038, 990, 925, 848.
Beispiel 10
Iso cyanat: Methyliso cyanat
Produkt: 4-lthylsulfonyl-2,6-bis(hydroxymethyl)pyridiadi-(N-methylearbamat)
Schmelzpunkt: I
I		 9 1 73° σ G 6 3 VJl H 1 IT 17
Elementenanalyse: ,21 VJl ,55 1 2, 56
■ ,63 ,34 2,
Berechnet W: 45 10
Festgestellt (<fo) ι 45
90 81 2/
Ultraviolettes Spektrum:X max. 232 m/r (6 =15 000),
281 m/k(e =10 900).
Infrarotes Spektrum : γ ICBr
max. 3420, 1710, 1537,
1410, 1325, 1268, 1142, 1091, 1049, 941, 903, 782, 745, 715. Beispiel 11
1,2 Seile Natriumborhydrid wurden in einem Gemisch aus 8 Volumenteilen 50$ V/aaser enthaltendes Methanol und 2 Volumenteilen 283&.ges wässriges Ammoniak aufgelöst. Der Lösung wurde 1 Seil Diäthyl-4-äthoxypyridin-2,6-dikarboxylat in geringen Mengen unter Kühlen und Verrühren zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf einem Wasserbad zum Sieden gebracht und siedete 9 Stunden lang unter Rückfluss. Durch die gleiche Behandlung wie im Beispiel 1 erhielt man 0,5 !eile 4-lthoxy-2,6-bis(hydroxymethyl)pyridin mit einem Schmelzpunkt von 125° 0.
£1ement enanalys e:
σ ην
Berechnet (#): 59,00 7,15 7,65 festgestellt (#): 58,78 7,23 8,12 Ultraviolettes Spektrum:~\_ max. 22Om^ (C =8000),
256 m/i (Beugung), 265 (
Infrarotes Spektrumι V KBr
Max. 3350 (breit), 1600, 1590, 1452, 1380, 1320, 1220, 1160, 1113, 1093, 1060, 1038, 998, 975, 878,
865, 852. 909812/1063
H45950
Die so gewonnene Verbindung wurde wie im Beispiel 1 mit Methylisocyanat umgesetzt und man erhielt 4-A*thoxy-2,6-bis (h.ydroxymethyl)-pyridindi-(H-methylcarbamat) in der gleichen Ausbeute wie im Beispiel 1.
Schmelzpunkt: - Elementenanalyse:
Berechnet Festgestellt
167° C. C 6 H IF •
,51 6 ,44 14, 13
52 ,85 ,51 14, 08
52
Ultraviolettes Spektrum:
Infrarotes Spektrum
max. 221,5 m/t'> (ί> =7 550), 257 m/i, (Beugung), . 265 m /I', (Beugung). yCHOl,
3480, 1725, 1603, 1580, 1510, 1460, 1420, 1385, 1365,1330, 1205, 1168, 1138, 1110, 1060, 1040, Beispiel 12
In ähnlicher Weise und/Ausbeute wie im Beispiel 1 wurde 4-Chlor-2,6-bis(hydroxymethyl)pyridin aus Diäthyl-4-chlorpyridin-2,6-dikarboxylat hergestellt. Schmelzpunkt: . 142° C.
Ultraviolettes Spektrum» A- max. 266ί^ (S =4,020),
m/u (Ε =3,500).
Infrarotes Spektrum»
VKBr
/max. 3350, 1580, 1565, 1410, 1335, 1305, 1270, 1108, 1030, 1010, 980, 863.
909812/1063
Das erhaltene 4-Chlor-2,6-bis (hydroxymethyl)pyridin wurde wie im Beispiel 1 mit Methylisocyanat umgesetzt und man erhielt 4-Chlor-2,6-bis(hydroxymethyl)pyridindi-(lUmethylcarbamat) mit einem Schmelzpunkt von 123° C in gleicher Ausbeute. Elementenanalyse:
C HN
Bereohnet (#): 45,87 4,90 14,59
Festgestellt (#): 46,28 4,88 14,72
Ultraviolettes Spektrum: 7~ max. 264,5 m./* (t =3 440),
272 m/h(£ =3 250). Infrarotes Spektrum: yCHCl,
3480, 1725, 1620, 1580, 1560, 1510, 1460, 1420, 1335, 1205, 1140, 1040, 925, 855. Beispiel 13
In ähnlicher Weise und gleicher Ausbeute wie im Beispiel wurde 4-lthylthio-2,6-bis(hydroxymethyl)pyridin aus Diäthyl-4-äthylthio-pyridin-2,6-dikarboxylat hergestellt. Schmelzpunkt: 1020C.
Ultraviolettes Spektrum: /\_ max. 224 m/λ (t =12 OOQ,
269 m/ (e =13 500).
Infrarotes Spektrum: V^CHCl,
' max.> 3360 (breit), 1575, 1530, 1440, 1370, 1260, 1200, 1105, 1050, 835.
Das so gewonnene 4-Äthylthio-2,6-bis (hydroxymethyl) pyridin wurde wie im Beispiel 1 mit Methylisocyanat umgesetzt und man erhielt 4-Äthylthio-2,6-bis(hydroxymethyl)pyridindi-(H-methylcarbamat) mit einem Schmelzpunkt von 118° C in gleicher Ausbeute.
909812/1063
U45950
Element enanalys e:
G H Ή
Berechnet {%>)\ 49,88 6,12 13,43
Festgestellt ($): 50,28 6,04 13,62
Ultraviolettes Spektrum: ?Lmax. 224 m/ (t =11 700),
269 m/i (£ =13 400). -
Infrarotes Spektrum ι VCHGl.,
max.-' 3420, 1720, 1610, 1580,
1505, 1410, 1200, 1138, 1035, 920, 848. Beispiel 14
In ähnlicher Weise und gleicher Ausbeute wie im Beispiel wurde 4-Phenylthio-2,6-bis(hydroxymethyl)pyridin aus Biät3jy.l-4-phenylthio-pyridin-2,6-dikarboxylat hergestellt. Schmelzpunkt: 142° 0.
Ultraviolettes Spektrum; /L max. 266 Infrarotes Spektrum :-
max. 3370, 1578, 1540, 1440, 1400, 1270, 1060,' 995, 925,-850
Das so gewonnene 4-£henylthio-2,6-bis(hydroxymethyl) pyridin wurde wie im Beispiel 1 mit Methylisocyanat umgesetzt und man erhielt 4-Phenylthio-2,6-bis(hydro^-3Eerbhyl)pyridin4i~ (IT-methylcarbamat) mit einem Schmelzpunkt von 127° G in gleich« Ausbeute.
Elementenanalyse ι
GH U
Berechnet (56)t 56,50 * 5,30 11,63
Festgestellt (?δ): 56,27 5,43 11,21
Ultraviolettes Spektrums ft max. 266 mu {£ =12r110).
909812/1063
Infrarotes Spektrum: V CHCl7.
' max.5 3430, 1720, 1582, 1520,
1420, 1338, 1208, 1143, 1040, ° 980, 925, 850.
Beispiel 15
In ähnlicher V/eise und in gleicher Ausbeute wie im Beispiel 10 wurde 4-Dimethylamino-2,6-bis(hydroxymethy.l)pyridin aus Dimethyl-4-dimethylaiEinopyridin-2,D-dikarboxylat hergestellt.
Schmelzpunkt: 174° C.
Infrarotes Spektrum: γ KBr
' max. 3300, 1603, 1370, 1332, 1312, 1180, 1148, 1080, 1060, 1020, 978, 925, 870, 844.
Das so gewonnene 4-Dimethylamino-2,6-bis(hydroxymethyl) pyridin wurde wie im Beispiel 1 mit Methylisocyanat umgesetzt und man erhielt 4-Dimethylamino-2,6-bis(hydroxymethyl)pyridindi-(N-methylcarbamat) mit einem Schmelzpunkt von 169° 0 in gleicher Ausbeute.
Element enanalyse:
Berechnet (#)s 52,69
Festgestellt (#): 52,35
H N
6,80 18,91
6,71 20,35
CHCl
Infrarotes Spektrum: Y max.5 3450, 1720, 1603, 1580,
1520, 1470, 1422, 1380, 1210, 1140, 1065, 1040, 925. Beispiele 16 unS 17
t,3 Teile 2,S-Bis(hydroxymethyl)pyridin, 5,9 Teile S-Methyl-H-berizylthiolcarbamat und 3 Teile Triethylamin wurden in einer gemischten Lösung aus 7 Volumenteilen Pyridin und 3
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Yoiumenteilen Acetonitril aufgelöst. Der.Lösung wurde eine Lösung von 5,1 Teilen Silbernitrat in 5 Volumenteilen Acetonitril unter Kühlen und Verrührent zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung 12 Stunden lang stehengelassen una dann drei Stunden lang bei einer Temperatur von 100° erwärmt. Nach dem Kühlen wurde die'Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt und das Präzipitat abfiltriert. Das KLltrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und. unter ver-? mindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wuxde aus Methanol auskristallisiert und mau erhielt 2,5 Teile 2,6-Bis(hydroxy— methyl)-pyridindi-(N-benzylcarbamat) mit einem Schmelzpunkt von 134° C
Elementenanalyse:
Berechnet ($) .· 68,13
festgestellt (#)* ' 68,18
vz-CHCl, Infrarotes Spektrum: Y max.·' 3430, 1725, 1600,
1510, 1460, 1330, 1205, 1135, 1045, 925, 875, 848.
In ähnlicher ϊ/eise wurde 2,6-Bis(hydroxymethyl)pyridin mit S-Xthyl-H-( ß -picolyl)-thiolcarbamat umgesetzt und man erhielt 2,6-Bis-(hydroxymethyl)pyridindi-(N- P -picolylcarbamat) mit einem Schmelzpunkt von 119° C. IiI em ent enanal y s e:
C HN.
Berechnet ($): 61,90 5,20 17,19
Pestgestellt (#)« 62,39 5,26' 17,24"
909812/1063
H 72 N 37-
5, 81 10, 45
5, 10,
Λ OHCl, Infrarotes Spektrum: Y max.5 3480, 1725, 1600, 1580,
1510, 1460, 1430, HOO, 1365, 1335, 1205, 1140, 1100, 1050, 1030, 990. Beispiel 18
Eine Lösung von 1,3 Teilen 2,6-Bis(hydroxymethyl)pyridin und 6,5 Seilen S-Methyl-(H-furfuryl)--fchiocarbamat in 10 Volumenteilen Pyridin wurde 15 Standen lang bei einer !Temperatur von 130° 0 dem Rückfluss ausgesetzt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindert ein Druok abdestilliert und der resultierende Eückstand aus Benzol auskristallisiert und man erhielt 1,5 Teile 2,6-Bis(hydroxymethyl)^yridindi-(N-furfuryloarbamat) mit einem Schmelzpunkt von 92° 0. Elementenanalyseί
0 H . B"
Berechnet (#): 64,58 5,42 11,89 Festgestellt (#)s 63,17 5,24 11,87
Infrarotes Spektrum: Γ max.'' 3420, 1720, 1590, 1570,
1505, 1465, 1350, 1322, 1200, 1145, 1130, 1078, 1040, 1010, 921, 883. Beispiel 19
2,3 Teile 2,6-Bis(hydroxymethyl)pyridin und 5,4 Teile Nieotinsäureazid wurden in 45 Volumenteilen Pyridin aufgelöst. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde auf 100° 0 erhöht und 40 Minuten lang bei diesem Wert aufrechterhalten. Dann wurde das Heaktionsgemisch 10 Stunden lang bei 125° G
909812/1063
dem Rückfluss ausgesetzt. Pyridin wurde aus dem Heaktionsgeiniseh abdestilliert und der ^resultierende Rückstand mit Methylenchlorid behandelt und es entstanden 5,0 3?eile eines kristallinen Rohprodukts. Der Kristall wurde aus Methanol· auskristalliBxert und man erhielt 2,5"Teile 2,6-Bis(hydroxy- ^ methyl)pyridindi-(H- β -pyridylearbamat) mit einem Schmelzpunkt von 170° 0.
Elementenanalyse-:
- O - H - Br-
Berechnet (ft)i 60,15 ■■"· 4,52 18,46
Festgestellt. ($): 59,68 4,94 18,17
•Ultraviolettes Spektrum:3 max. 236 τα.je ( t =21 900),
266 mfi £ £ = 6.000), 272 m/ { £ =6 200), 280 m/.( t m 4 650).
Infrarotes Spektrum: Λ KBr'
3200, 3160, 1735, 1604, 1545, 1480, 1450, 1420, ,1330, 1305, 1245, 1222, 1130, 1105, 1090, 1045, 804, 775, 755. Beispiele 20 und 21
Einer lösung von 5 Seilen 2,6-Bis(hydroxymethyl)pyridin in 50 Yolumenteilen Pyridin wurden 12 Teile U-Methylcarfeamylchlorid zugesetzt. Die Mischung wurde 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und auf eine 'temperatur von 120° 0 erwärmt und siedete dann 3 stunden lang unter Hüe^- fluss. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druek destilliert, um Pyridin zu entfernen, und der Eückstand wurde mit Wasser versetzt und danach mit wässriger Hatrxumkarbor 909812/1063 '
natlösung alkalieiert und mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand wurde aus Methanol auskristallisiert und man erhielt 8,2 Seile eines kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 154° C. Dieses Produkt wurde mit dem im Beispiel 1 gewonnenen 2,6-Bis (hydroxymethyl )pyridindi-(U-metnylcarbamat) identifiziert,und zwar mittels der Mischschmelzpunktbestimmung und durch einen Vergleich ihrer infraroten Spektren.
In gleicher Weise wurde 2,6-Bis(hydroxymethyl)pyridin mit H-Bimethylcarbamylehlorid umgesetzt und man erhielt 2,6-Bis (hydroxymethyl )pyridindi-(lf-dimethylearbamat) mit einem Schmelzpunkt Ton 101° C in einer ähnlichen Ausbeute.
V C H fi 94
Berechnet {$>) s 55,50 6,81 14, 03
Festgestellt (#)» 55,14 6,89 15, 00
Infrarotes Spektrum: CHCl,
max.5 170*		 3. 1600. 158 0. 15
1460, 1403, 1355, 1195, 1055,
975, 925, 850. Beispiel 22
5 !eile 2,6-Bis(hydroxymethyl)pyridin wurden nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 20 mit 12 Teilen N-Diäthylcarbamylchlorid umgesetzt. Aus der Reaktionslösung wurde Pyridin abdestilliert und der Rückstand mit wässriger Natriumkarbonat lösung alkalisiert und mit Äther extrahiert. Der Ither würde aus dem fctrakt abdestilliert und die verbliebene Ölige Substanz mit Chlorwasserstoffsäure hydrochloriert. Das Chlorhydrataale wurde aus Benzol auskristallisiert und man erhielt 7t8 Teile afö-BißChydroxymethyDpyridindi-CM-diäthyl-
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carbamate mit einem Schmelzpunkt von 128° O. Elementenanalyses
O H Έ
Berechnet ($)s 54,20 7,91 11,15
Festgestellt <$\ ): 54,55 8,04 11,47
• Infrarotes Spektrum: λ KBr
Γ max. 35OO(breit), 2450, 1955,
1700, 1680, 1620, 1515, 1480,
1450, 1582, 1560, /1518, 1280,
1225, 1188r 1170, 1095, 1089,
1170, 1015, 970, 940, 821, 808,
775. Beispiel 25
Bine Lösung von 10 Teilen 2,6~Bie(hyärox;^etnyl}pyriditt, 25 !feilen Äthyl-ff-pentamethyleiicarbamat und 2 !eilen tert.- Butoxyd Ton Kalium in 500 Volmaenteilen Toluol wurde bei etwa 150° C erwärmt. Bei fortschreitender Beaktion wurde des lösungsmittel schrittweise aus dem Bealctionseyatem abdestilliert· !fach 10 Stunden war das Volumen der leafctionamischung auf ein Fünftel des ursprünglichen Volumens reduziert. Bann wurde der' Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet und das verbliebene Lösungsmittel abdestilliert· Der resultierende Rückstand wurde aus einer Mischung aus Benzol und Hexan auskristallieiert und man erhielt 4,6 Seile 2t6-Bis(hydroxymethyl}-pyridindi-(if-pentamethylencarbamat) mit einem Schmelzpunkt Ton 97° C.
Blementenanalyse»
0 H 11,63
Berechnet (S^) * 63,14 7,53 t1t53
festgestellt (^)t 65,03 7,55 BAD. ORtGf fS!AL
η λ η ο 4 1 «4 API
Infrarotes Spektrumj y EBr
max. 1680, 1600, 1470, 1440, 1350, 1270, 1235, 1157, 1102, 1040, 1033, 1023, 975, §09, 815, 801, 771. Beispiel 24
In eine Lösung von 6 Teilen 2,6-Bis(hyaroxymethyl)pyridin und 12 Teilen Dimethylanilin in 700 Volumenteilen Toluol wurden bei einer Temperatur von -5 0 10 Teile Phosgen eingeführt· Das Reaktionsgemiseh wurde 12 otunden lang bei 0° C stehengelassen, dann das niedergeschlagene Dimethylanilin— chlorhydrat abfiltriert und das FiItrat unter Kühlen mit 15 Teilen Diäthylaiain versetzt. Das G-emiscn wurde mehrere Stunden lang bei Kälte geachüttelt, dann die Toluolschicht abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem lüruck destilliert. Der resultierende Rückstand wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure hydrochloriert und aus Benzol auskristallisiert und man erhielt ,3,6 Teile eines Kristalls mit einem Schmelzpunkt von 128 C. Dieses Produkt wurde mit dem im Beispiel 22 hergestellten 2,6.-Bis(hydroxymethyl)pyridindi-(li-diäthylcarbamat) identifiziert, unu zwar mittels der ivüschschmelzpunktb..Stimmung und durch einen Vergleich ihrer infraroten Spektren.
Beispiel 25
In äiinlicher ./eise und bei gleicher Ausbeute wurde 2,6-Bis(hydrox,ymethyl)pyridin mit Phosgen umgesetzt und anschliessend mit Gyclohexylamin und man erhielt 2,6-Bis(hydroxyjaethyl)-pyridindi-.^-oyclohexylcarbamat) mit einem Schmelzpunkt von 157° G.
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BAD ORIGINAL
Element eiianly se:
Berechnet
festgestellt ($): Infrarotes Spektrum:
0 5300, H 1600, IT
64,76 1310, 8,02 1250, 10,79
65,85 1070, 8,06 785. 10,96
r KBr
max.		 1678, 1540,
1450, 1275, 1232,
1150, 895,
909812/1063

Claims (3)

  1. ί" Dr- Expl.
    Pate'ntanspru-ch e 1 Λ Λ ζ Q ζ Π
    BisChydroxymethyljpyridincarbamatderivate, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei desen um neuartige Verbindungen handelt, die die folgende allgemeine Formel habens
    in der R, für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Thiocyan-, Amino-, Acylamino-, ^lkylamino-, Acylamino-, Arylthio-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe steht| E2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Fluoralkyl-, Alkenyl-1 Aryl-, A^alkyl-, Furfuryl-, Pyridyl- oder Mcolylgruppe bedeutet, und E, für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht, wobei eine der beiden CH2OCOKR2R,-^Gruppen in der 2-Stellung und die andere in der 5 oder 6-Stellung vorliegt.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Bis-(hydroxymethyl)-pyridindicarbamatderivaten mit der folgenden allgemeinen Formels
    in der E, für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Hydroxyl-, Alkoxy1-, Thiocyan-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Arylamino-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkylsulfonyl- oder Aiylsulfonylgruppe stebtj R? ein Wasserstoffatom oder
    909812/1063
    H45950
    eine Alkyl-, FLuoralkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Furfuryl-, Pyridyl- oder Picolylgriippe "bedeutet, und R, für ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe stent, wobei eine der beiden CHoOCOURrtR-z-Gruppen in der 2-Stellung und die andere in der 5 oder 6-Stellung vorliegt, dadurch gekennzeichnet, dass man Bi s-(hydroxym ethyl)pyridin mit der folgender/allgemeinen Formel:
    IT
    (in der E- die oben ängegeuene Bedeutung hat und wobei eine der beiden QHpOH-Gruppen in der 2-ötellung und die andere in der 5. oder 6-Stellung vorliegt, und dessen Derivate, bei denen der üubstituent in der 4-3tellung vorliegt,) mit Verbindungen mit der "Formel
    R2IiOO
    oder mit Verbindungen mit der Ponael
    oder mit Phosgen und dann mit Aminen mit der formel
    NH,
    wobei H2 und R, die oben angegebene Bedeutung haben und X für ein Halogenatom, eine Alkoxy- oder Phenoxygruppe steht, umsetzt..
    909812/1063
    1U5950
  3. 3. Verfahren nach. Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Bis(hydroxymethyl)pyridin oder dessen Derivate,' bei denen der Sustituent in der 4-Stellung vorliegt, dadurch hergestellt werden, dass man funktioneile Karbonsäurederivate mit der allgemeinen Formel
    .(00OH)9,
    ( in der R^ die oben angegebene Bedeutung hat und wobei eine der beiden COOH-G-ruppen in der 2-Stellung und die andere in der 5 oder 6-Stellung vorliegt,) mit Alkalimetallborhydrid umsetzt.
    909812/1063
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