DE1932351A1 - Oxdiazolyl- und Thiadiazolylpenicilline und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Prioritätι v.9.Juli 1968 in Großbritannien —' "*"* Arno.No.» 32 63V68

Die Erfindung betrifft Oxdiaaolyl- und Thiadiftaolylpenicilllne und deren Herstellung sowie pharnaxeutisohe Präparate, die diese Penicilline enthalten« Speslall Ir·— faßt sich die Erfindung alt Peniollllnon, die in der Seltenkette eine eubstitulerte oder unnubstitulerte OxdiaBolyLnethyl- oder Thiadlaaolyleiethylcruppe entlutlten. Die na all der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen sind von Wert als antibaktariallo MittoJ„ ·1β Nährstoff zusätze zu Tierfuttereitteln sowie als Mittel ftlr

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die Behandlung von Mastitita bei Rindvieh und als therapeutische Mittel für Geflügel und andore Tiare sowie Menschen bei der Behandlung von durch Mikroorganismen verursachten InfektiUsen Xrankheiten .

Dia vorliegende Erfinduug lieferb Verbindungen der allgemolnen Formel

S .CIl

_τ II jj ^ s r

R-C C-CH₀-CO-NlI -CH — CH C_fc. (l)

f *·

3 CO- N ¹CH - COOH

^SC

CH,

worin R ein Waeaerstof>?atom, eino geradkattige oder verzwöigtkettige Alkyl- oder ,eine Cycloalky!gruppe mit hUchetans fünf Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppa, die uneubstltuiert oder mit wenigstens einen Halogenafcom, venigetenB einer Hydroxylgruppe odor geradkattlgen ödor verawaigtkettigen Alkoxy- oder Aikylgruppen mit hüch3tei\a vier Kohlenstoffatomen substituiert iat, eine mono« carbocyclischo Aralkylgruppo mit sechs bis aehn Kohlenstoffatomen, eine Carbäthoiygrug» oder eine monocarbocycliseho hoborocyclleche Gruppe, die eine Pyrldylgruppa oder eino durch eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom

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eubatituierto Pyx^idylgruppe oder eine Thiazolylgruppe iet_t und Z 0 oder S bedeutet. Beispiele von Verbindungen nach dor Erfindung sind;

5-Phonyl-l, 3 , it_thiadiazolyl-2-nie thy !penicillin _t 5-Phenyl-l,3,U-oxdla2olyl-2-methylpenicillin, (X- ( 5-m-Chl or phony 1-1,31 *♦- oxdiazolyl-2) -benzylpenicillin, 5-Methyl-l_f 3 ,ii-oitdiazolsrl-2-Eie thy !penicillin.

Auch umfaßt die Erfindung nichtgiftige SaI z-3 von Verbindungen der Formel I. Die Salze sind beispielsweico nichtgiftige Metalle-alze, wio Natrium-₁ KaliuEi-, Calciumodor Aluminiuiasalze, Ammoniumsalise und eubstituierte Aomoniumsalze, vie Sals3 nichtgiftiger Amine, wie Salze von Trlalkylamlnen einschließlich Triäthylamin _t Procain_f DibensylaQin, N»BeRKyl~ß-phenäthylamin_t I-Ephenaaiin, K_tK»-Dibonsyiäthylendieniin_e Dehydro&bie t rlanin,, N₈K'-Biedoliydroabio t ylSthylondiamin und andere Aisine, dio zur Salzbildung mit Benzylpenicillin oder Pöenoxymethylpenicillin verwendet vurrdon·

Auch liefert <iie vor liegende Erfindung ©in Verfahren zur Herstollunß von Verbindungen der Formel X, das darin b©-> steht, daß man «ine Verbindung dez* eilgeaieinan Fortaal

ET» ihf. ·«.

R^3--C

C - CH₂ - COX

mit 6-ABiiiiopenicillansiiurQ oder einem Salsa derselben in orga scher oder wäeeriß-organischer Lösung odor mit einem Derivat von 6~Aiainopeniciilar₄3äure der allgemeinen Formel

Y-NH-CH

CH- COOK

in organieder Lösung umsetzt, wobei in den Formeln R

und Z wie oben definiert aind, R eine Trl&lkyleilylgruppe_v eine PhonacyIßrappe, die unoubstituiert odor ■it ein oder mehreren Halogenatoaen, niedermolekuÄren Alkylgruppen, niedera«lelculareii Alkoxygruppan oder Nitrogruppen substituiert sein kann« oder die Gruppe

- Sn ^·

P⁵

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- 5

1 k 5 bedeutet, worin R , R und R gleich oder verschieden sind und monovalente Kohlenwasser at of fgrujpen, vie beispielsweise oine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, be-

deuten oder R eine durch Nitrogruppen odor Ilalogenatome substituierte Benzylgruppe oder eine monocarbooyclische Aryleulfonyläthylgruppe ist, CO-X und Y-NH Atomgruppen bedeuten, die miteinander untor Bildung einer Kohlenatoff-Stickstoffbindung reagieren können und ggf. nach einer Hydrolyse «sine -CO-NH-Gruppe ergeben. Vorzugsweise ist Y ein Fasserstoffatom oder gleich-

2 soltig mit der Gruppe R eine Trialkyleilylgruppo.

Die Verbindung der allgemeinen Formel XI kann ein Säurechlorid odex' ein« hiermit funktionell äquivalente Verbindung sein, wie ein Acyllerungsmittel für eine primäre Amlnogruppe, wie ein Säureazld, «in Säurebromid, ein aktivierter Beter, ein Anhydrid oder Mischanhydrld, boaondero ein solches, welches mit einer Alkoxyaeeisensäure -oder der ent sprechenden Säure in Gegenwart 'öines Kondensatlonsciittels, wie eines Carbodiimide oder einer anderen in ähnlicher Heise funktionierenden Vorbindung, wie N, N'-Carbonyldilinidazol, N-Xthyl-5-phenyllaoxazollum-3*-8ulfonat oder N-te.rt-Butyl-5-methylisoxazoliua-perchloraht, gebildet wurde. Die Reaktion erfolgt erwifinschtermaßen in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydro«

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furan, DleethyIformanld, Acetonitril, Methylenchlorid, oder einen Gemisch hiervon, sowie bsi Raumtemperatur oder darunter, vorzugewoj.se zwischen -5 und +5 C· Um eine vollständige Acylierung der 6-Aninopeniclllan-•änreester (ill) asu erhalten, kann ein Überschuß des Acyl Lorungemittolo verwendet werden, und das Acyllerungaprodukt kEum von dem üborachUsaigen Acyliorungsnlttol durch Behandlung mit Wasser bei pH 7 befreit werden. Nach der Reinigung dee Acylierung? roduktos kann die Eaterblndung leicht durch einfache) Vorfahren ohne merkliche Zersetzung dee Ponicillinmoleküla goapaltan werden. Die Spaltung kann durch Behandlung mit beolimraten basischen nukloophilen Mitteln In wüsaiger oder nlchtwässriger LUsung erfolgon, vie beispielsweise mit einem Bonooarbooycilaohon Arylthlolat in Dimothylformamid. Xn niohtväsex%en Medien kann das Penicillin direkt in kristalliner Fora erhalten weilen, wie baleplolewolBo als NaferiuiB- oder Kaliuiisala, Die Estergruppe kann auch duroh Behandlung «it einer Säure unter milden Bedingungen boitiglloh des pH-Wertes und der Teaperatur entfernt werden,

Die pharmazeutischen Präparate nach der Erf lining umfassen wenigstens ein Penicillin nach der Erfindung sowie ein pharmazeutisch vertrttgliohes Träger- oder VerdUnnungaraatorlal.

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Bestimmte der durch Formel I definierten Penicilline kunnen durch Ferment- iorung oder enzysia tische VerkntipfuBg gebildet werdon.

Wenn öle Verbindungen nach der allgemeinen Forsel Il ein oder laehroro asymmetrisch© Zentren enthalten * kttn~ aen die resultierenden Verbindungen der allgemeinen Formel I in verochiedenen diastereoißomeren Formen verliegen, die all© biologisch aktiv sind. Di© vorliegende Erfindung tirafaßt auch die Diaatereoieoraeren sowie Hißchungen hiervon.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Briäuterunß der Erfindung*

Beiegiel^l

Zu einem mit Eis gekUlilten Gesaiceh von

,05 gf 0,008 Mol) and 5-Phenrl-l,3,fe·

(2,3 gi 0»0105 Mol) in Methylenefel®rid (25 Eil) wurde feropfeEweise ®tn© f^iaang tob Η,ΙΓ*» DieyolohexylcarbodiiiBid (2,16 gj 0,0105 Mol) in Methylen« ctslorid (.15 ml) sugeeetzt. Dae Gemieeh wurde 15 Stunden aaf* h°G gehalten, dann wurde Xthylec@tat (lOO al) sugegebea, der HjN'^Dicyclohexylh-arnstoff wurde dureb Filtration ent-

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fernt, und die klare Lösung wurde mit Wasser bei pH 6,5 gewaschen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand (6,7 g) aus Benzol/Petroläther umgefällt und ergab 5,9 g Tributylzino-5-phenyl-l,3f^-thiadiazolyl-2-methylponicillinat. Dieses wurde in Dimethylformamid (7 ml), welches Kaliumthiophenoxyd (l,18 g, 0,008 Mol) enthielt, golöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt, wobei daa KaIiumsalζ des Penicilline begann auszufallen. Die Suspension wurde in Azeton (70 ml) gegossen, und dae ausgefällte Produkt wurde gesammelt.

—I Reinheit 97 #, IR-Absorption bei I76O cm

Das Penicillin war Chromatographiecli rein und hemmte das Wachstum von Streptococcus pyopunee und Streptococcus viridans in / Konzentration von <^ 0,006 mcg/ml und Staphylococcus aureus, Oxford bei 0,03 mcg/ml.

KaliuJs-5-phenyl-l,3,4-oxdiazolyl-2-inotliylpenicillinat wurde in ähnlicher Welse hergestellt, wobei «an von 5-Ph«nyl-l,3,4-ozdi&xolyl-2-eseigefture ausging. XW-Absorption bei I76O on* ,Reinheit 87 #, kleinste Henmkonaentxiation gegen Streptococoua viridans und Strepto-Qoocue py-cgenee ^ 0,006 mcg/ml und gegen Staphylo.coocua aureus, Oxford, 0,06 mcg/ml.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen der

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Formal I hergestellt, worin R und Z dia angegebene Bedeutung haben und dlesa Verbindungen dio nachfolgend aufgeführten kleinsten Ileramkonzentrationon (MIC) gegen Staphylococcus aureus, Oxford, sr.elgben.

Z Reinheit IR-Absorption MIG

cm™ fljcg/mi

OH

Br

Br

1700

1760

1740

1760

1760

Ο,Οδ

0,0ό 0,03 0,01

0,03

«. Io -

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- Io -

Z Reinheit IR-Aboovption HIC

-1

OCH,

OCH₁, 96

0,03

0 79 1770 0,06

98 1780 0,03

H₃C

3 82 1775 0,03

OH₃

8% 1765 0,03

105 1775 0,03

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- 11 -

- ii -

Kalittm-5- («-broniphenyl) -1,3 ,fy-oxdiazolyl-2-ineth.yl-

Zu einem ait Eia gekühlten Gomiech von 5-(ia«Broniphenyl)-l»3,4«»03Edies5olTl~2'-e0i±geiliire (1,0 et 0,0035 Mol) und p-Bromphonecyl-ö-aininoponic i liana t-Bulfoneüuresalz (1,0 si 0,0018 Mol) in Dimethylformamid (k Eil) wurde H.N'-Dicyclohexylcarbodlimid (θ,3δ gi 0,0018 Mol) in Dimethylformamid (l ml) unter Rühren sugeebtzt. Nach 15 Stunden bei *k°C wurio Äthylacetat (10 ml) zugegeben, und der Dicyclohexylliarnetoff wurde durch Filtration entfernt» Dae Pil trat wix'de rait geciittigter Bicarbonate 10sung und SaXaweeeey gawaeelien, getrocknet und im Vakuma auegeetrcift. Zu dem Rücketarid wurde I£aliumthiopli@no^yd (0,16 g| 0,0011 Mol) in Dirnetbylfra-meiaid (k ml) .zugegeben. Naoli 30 l-tinuten bfei 25°C wurde das Gemisch in 20 ml Aceton, eingegossen und 3»e Produkt durch Filtration ge-, IR^Äbßorptiorj l?6o ca" (ß-Lactae).

-1,3 * k~ oacdißaolyl-2-methyl-

Zu eirrer mit Ei» eaktUUten Liieunß tor 5«(e-BreEphenyl)- !^,^•»oxdiasolyl-S-eeeifatture (0,95 ßi 0,,003^ Mol) und TriStfcylasiin (0,A8 ml| 0,0034 Mol) in Nitronetban vurä©

- 12

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unter RUhron K-Äthyl -S-phonyllooitazoliumO'-sulfonat (0,86 β; 0,003^ Mol) und Tributylsstni)>6-aiBinopQniclllanat (1,62 g; C.OO32 Hol) zugesetzt. Nach 15 Stunden bei +4⁰C wurde Chloroform (lh ml) zugesetzt und daa Goraieoh mit Wasser gewaahen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, der Rückstand in Dimethylformamid (4,2 ml), welches Kaiiumthiophenoxyd (0,475 ei 0,0032 Mol) enthfe It, gelöst und das Gemisch 24 Minuten bei 25°G geschüttelt. Dann wurde es in eiskalten Äther (70 ml) eingegossen, und das ausgefällte Produkt (l,4l g) wurde durch Filtration gesammelt. IR-Absorption I765 rm" (ö~L»ctae).

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Claims (1)

1. and nichtgiftige Salze hirvon, worin R ein Wasseret off atom, eine geradkettig® oder vorzweigtkettlga Alkyl- oder eine Cycloalkylgruppe mit höchstens fünf Kohlenstoffatomen, eine Fhenylgruppo» die unsubstitutrt oder durch wenigstens ein Halogenatozoa, eine Hydroxylgruppe oder geradkettig« oder 'vorzwoigtkettigo Äikoxy- oder Alkylgruppen snit hßchetens Tier Kohlenstoffatomen ^substituiert ist, eine nonpcarboeyelisoh· AraJ^kylgrvlpS»'® alt eeoha bis zehn Kohlenetoffatösen_s GarbMthoxy- oder

   V; Λ nonooarboeyclische hakorooycliecae Gruppe, die eine · Pyridylgrüppe, duroh eine Hydroxylgruppe oder «in Balegenatom substituierte Pyridylgruppo oder Thiaaolylgrupp« ist, und Z 0 oder S bedeutet.

   2, )P@Klclll±ne nach Ansprueh 1 und niohtgiftiga Sals©

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   dadurch gekennzeichnet, daß Z S bedeutet.

   3») 5-Phenrl-l,3|4~thiadiazolyl-2-methylpenlcillin und niohtglftige Salze hiervon.

   %.) 5-{»-BroepoeuylV-l,3,^-thiadiaisolyl-2-e«thylpenioillin und ni»htgiftlge Salz« hiervon.

   5«) 5-(e-Bromphenyl)-l,3.^-oxdiazolyl-2-methy!penicillin und nichtgiftige Salze hiervon.

   6.) 5-Ieopropyl-l_t3,4-thlExdiazolyI-2»methylpenicillln und nichtgiftige Salze hiorvon.

   7») 5»(o~Methoxyphettyl)-l_r3»4~thiadia8olyl-2-methylponicillln und nichtgiftige SaIate hiervon.

   8.) 5-(»-rolyl)-i,3,i*-thladiazolyl-2-*«thylpenicillin und nlohtglftige SaIzo hiervon.

   9») T»rfahreia aur Heretellung von Penicillinen der allge-Meinen Fora»!

   C-CH₂-CO-NK-CH-CH C (l)

   CH₃

   ..H« Ü0CH /■ .,

   S 3 / i *l^{f; :}

   - is -

   and nichtgiftiger Salze hiervon, worin R oin VaeserstoffatOB, eine geradkettig« oder verzveigtkettige Alkyl- oder eine Cycloalkylgruppo mit hochβtons fünf Kohlen«toffatösen» eins Phenylgruppo, die uneubetituiert oder durch wenigetens ein Halogenatom» eine Hydroxylgruppe oder geradkettige ode? verzweigtkettige Alkoxy- oder Alkylgruppen Bit höchetone vier Kohlen» •toffatoBon eubetituiert lot, eine monocarbocyolische Aralkylgruppo Bit sechs bis sehn Kohlenetoffatomen, Carbathoxy- oder aonoccurbocycliecho hetorocyolieche Gruppe, die eine Pyridy!gruppe, durch eine Hydroxylgruppe oder oin Halogenatoa eubetituierte Pyridylgruppe oder Thiasolylgruppe 1st, und Z 0 oder S bedeutet, daduroh gekennzeichnet, daß aan eine Verbindung der allgeaelnen Forael

   R¹ - Ο- C . CH₂ - CQX (II)

   alt 6-Aalnopenicillaneäure oder eines Salz derselben in organischer oder vfteefäg organiacher LOaungoder ait eines Derivat von 6-Amlnopenicillaneäure der allgemeinen Formel

   - 16 -

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   Y-NH - CH - CH

   CO-N

   CH,

   CH- COOR

   (III)

   in organischer Lösung umsetzt, wobei in den obigen

   l 2

   Foroeln R und Z wie oben definiert eind, R eine Tri-

   •JLkylailylgruppe _c ein· Pnenaoy!gruppe, die uneubetituiert oder mit ein oder mehreren Halogenatomen, niederaolekul&ren Alkylgruppen, niederjnoloku2aren Alkozygruppen oder Nitrogruppen substituiert sein lean, die Gruppe

   5 k 5

   vor in R , R und Έτ gledbh oder Tereehieden «iod und aono-

   Kohlen was ser stoffgruppen bedeuten, oder eine durch Nitrogruppen oder Halogenatooe subetituierte Ben« «Tlgruppe oder eine Konocarbooyolische Arylettlfonylftthylgruppe bedeutet, CO-X und T-NH Atoagruppen sind, dl· Miteinander unter Bildung einer Kohlenetoff-StloketoftblBdung reagieren kSnnen und, ggf. nach Hrdroly··, «Ine •CO-NH.-Gruppe ergeben, und sodann die ggf. vorliegend·

   '-■■■- 17 -

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   Seterbindiane spaltet.

   10·) Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß

   3 h ■tan eine AusgangsverbJ.ndung verwendet, in der R , R und R Alkyl- , Aryl» oder Aralkylgruppon bedeuten.

   U.) Verfahren nach Anspruch 9 und 10» dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Pormol II ein Säwre~ ohiorid oder eine damit als Aeyllerungsjsittel für eine primäre Aainogruppe funktionell äquivalente Verbindung verwendet.

   12·) Verfahren nach Anspruch 11« dadurch gekennzeichnet, daß foan als funktionell äquivalente Vorbildung ein Säure« asid, ein Säurebromid, eii?.©a aktivierten Ester, ein Anhydrid, ein Mlechanhydrid oder die ©iitapreoheade SSiur« in Gegenwart eines kondonsierendera Mittola vervesdet·

   13·) Verfahr ο» nach Anspruch 9 bie 12, dadurch daß aan eine Ausgangsverblndusae der For»·! IXI v«rw#a4«t, in dor T ein Wasserstoffat cn oder ein· Trlalkylsiiylgruppe bedeutet<

   2 in dor T ein Wasserstoffatgh oder gleichseitig ait R

   lh.) Verfahren nach Anspructi 9 bis 12, dadurch daß nan die Spaltung dsy Esterblndung durch Behandleng

   §09383/1691

   alt eÜBea aonooarboeyeliachen Arylthiolat In Dlnothyl* foraaaid oder ait einer Säure unter milden Bedingungen bezüglich dee pH-V^rtoe und der Temperatur durchführt.

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