DE1795832A1 - O-aminoarylketimine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

(vormals Clin-Midy S,A,)

Die Erfindung betrifft o-Aminoarylketimine und Verfahren zu ihrer Herstellung*

Die Erfindung betrifft ganz allgemein Zwischenprodukte, die zur Herstellung gewisser Benzodiazepine geeignet sind, die ihrerseits als neurotrope Mittel nützlich sind und betrifft insbesondere o-Aminoarylketimine, die zur Herstellung gewisser Benzodiazepine, wie 7-Chlor~2,3-dihydro~2~oxo-5-phenyl-1H-Benzo/f_/-1,4-diazepin-3-carbonsäure-monokaliumsalz-monokaliumhydroxid,

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sowie zur Herstellung von als Zwischenprodukte geeigneten
Benzodiazepine;! geeignet sind, die ihrerseits ebenfalls zur
Herstellung der Endprodukte nützlich sind.

Gegenstand der Erfindung sind o-Aminoarylketimine der folgenden allgemeinen Formel

NIIR₃

in dear O

R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -CHR.-C-ORc;

R₁ ein Wasser stoff atom, ein Halogenatom, eine Trif luorniethylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine nieder Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe,

R2 eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe,

R-J ein Wasser stoff atom oder eine niedere Alkylgruppe,
^ R^ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe,

eine Carbamoylgruppe, eine N-Niedrigalkylcarbamoylgruppe, eine N,N-Diniedrigalkylcarbamoylgruppe, eine N-(Diniedrigalkylaminoalkyl)-carbamoylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe und

Rr eine niedere Alkylgruppe

bedeuten.

Die erfindungsgemäß bevorzugten Ketiiuine können durch die folgende allgemeine Formel I

ORIGINAL

(I)

wiedergegeben worden, in der

ein Chloratom, ein. Wasserstoffatom od^r oine Mothylgruppo, eine Phenyl gruppe oder eine n-Butyjgruppe,

R-, ein Wasserstoffatom oder eine Mo R₄ ein Wcisserstof fatom oder eine Gruppe dor Formel -COC^H^

und
R₁, eine Äthylgruppe bedeuten. '

Die mit Hilfe der erfindungsgemäßen o~7irnänoaryl3ietimine herzustellenden Diazepin-ZwiBchenprodukte entsprechen der folgenden allgemeinen Formel Il

in der
R

CH-Ry

(II)

ein Chloratom, ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe, eine Benzylgruppe oder eine Cyclo-hexy!gruppe, ein Wasserstof.fatom- oder eine Methylgruppe und ein Wasserstof fatom oder eine Gruppe der Formel -COR,-, worin Rg eine nieder Alkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel

darstellt, worin R^ und Rn, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen oder niedere Dxalkylaminoalkylgruppen darstellen, bedeuten.

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SAD ORIGINAL

Die als Endprodukte über die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte erhältlichen substituierten Benzodiazepine können durch die folgende allgemeine Formel

wiedergegeben werden, in der R₁, R₂ und .R₃ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R₄ eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, P eine Carbamoylgruppe, eine N-Niedrigalkylcarbamoylgruppe, eine NfN-Diniedrigalkylcarbarnoylgruppe, eine N- (Diniedrigalky!aminoalkyl) -carbamoylgruppe, eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel -COOKat, in der Kat für ein Kation eines Alkalimetalls oder ein Semikation (bzw. ein Äquivalent) eines Erdalkalimetalls oder eine Gruppe steht, die in einer natürlich vorkommenden ti- -Aminocarbonsäure an das die C<-Aminogruppe tragende Kohlenstoffatom gebunden ist, bedeutet.

Wenn die Gruppe R, eine Gruppe der Formel -COOKat bedeutet, insbesondere wenn als Kation das Kaliumkation vorhanden ist,' werden die Verbindungen im allgemeinen als -COOKat.KatOH erhalten, das heißt in Form eines Salzes, das ein Mol KatOH im Kristallgitter · enthält. Die Monosalze werden im allgemeinen aus den "Dimetallsalzen" hergeistellt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung weisen die Alkyl'gruppen, einschließlich der in den Alkoxygruppen und den Aralkylgruppen vorhandenen Alkylgruppen, 1 bis 7 Kohlenstoffatome in gerader ' oder verzweigter Kette auf und es handelt sich beispielsweise um Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl- und Hexyl-Gruppen.

Die der allgemeinen Formel I entsprechenden Verbindungen können mit Hilfe einer Reaktion hergestellt werden, bei der als Ausgangs ·-

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BADORiGlNAL

.material ein o-Aminoarylketimin der allgemeinen Formel III

NH-R₃

(III)

in der R-, R- und R-. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, als Ausgangsmaterial eingesetzt wird.

Diese o-Aminoarylketimine können erfindungsgemäß dadurch erhalten werden, daß man ein den Substituenten R- aufweisendes o-Aminobenzonitril mit einem Magnesxumalkyllialogenid oder Magnesiumarylhalogenid der allgemeinen Formel R-MgX/ in der R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom bedeuten, im Überschuß umsetzt» Das Grignard-Reagenz der Formel R₂MgX wird in einem reichlichen Überschuß eingesetzt, wobei man vorzugsweise etwa 3 bis 4 Moleküle dieser Verbindung pro Molekül des eingesetzten o-Aminobenzonitril s vei-wendet. Das Verfahren kann in wasserfreiem Äthyläther durchgeführt werden, wobei man die Ausgangsmaterialien während bis zu 15 Stunden in dem siedenden Lösungsmittel umsetzt. Nach dem Abkühlen wird der Magnesiumkomplex mit einer wässrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt, worauf das Lösungsmittel verdampft wird. Das o-Aminoarylketimin kristallisiert in den meisten Fällen spontan und kann dadurch gereinigt werden, daß man es in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff wie Hexan oder Cyclohexan, umkristallisiert.

Die o-Aminoarylketimine werden in dieser Weise in Form von hellgelben, wohldefinierten kristallinen Verbindungen erhalten. Die Ausbeute ist im allgemeinen hoch und liegt häufig in der Größenordnung von 80% bis 90%. Die Infrarotspektren dieser Verbindungen stehen im Einklang mit der angegebenen Struktur und werden im übrigen durch die Elementaranalyse bestätigt. Diese Verbindungen weisen unter anderem zwei Banden auf, die für die Schwingungsfrequenz der N-H-Bindung charakteristisch sind, nämlich eine

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schmale Linie im Bereich von 3480 cm (die nicht vorhanden ist, wenn das aromatische Amin ein sekundäres Amin ist) und eine

— 1
breite Bande bei 3270 bis 3300 cm , die der N-H-Bindung des Imins und der in Chelatform vorliegenden N-H-Bindung der NH--. Gruppe (oder der NHr-R~Gruppe) zugeordnet werden kann. Weiterhin zeigen die Infrarotspektren zwei Schwingungsbanden im Bereich von 1600 cm"¹ (1610 bis 1580 cm"¹), die der mit der >C=N<~ Bindung konjugierten J>C=C<C-Bindung zugeordnet werden können.

In der folgenden Tabelle I sind gewisse Imine der allgemeinen Formel III angegeben, die durchwegs neu sind und die, wie angegeben, entsprechend den weiter unten folgenden Beispielen hergestellt werden können.

Tabelle I

CB No. R₁ R₂

4356 ei Cf-E,.

4357 Cl CX

4358 H C^HJ?

4359 _cl cV

ο Π

(Cyclohexyl)
4360 Cl n-C₄H₉

Beispiel

CH. H ■ H

1 2 3

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Die der allgemeinen Formel I entsprechenden substituierten Imine können aus den o-Aminoarylketiminen der allgemeinen Formel III und einem Ester einer c>{ -Aminoessigsäure der folgenden allgemeinen Fprmel - .

R₄-CH-COOH

hergestellt werden. Dieser t^-Aminoessigsäureester kann im einfachen Fall ein Ester des Glycins sein, kann jedoch auch ein Ester "einer natürlich vorkommenden, optisch aktiven oder racemischen Ot-Aminosäure sein, wie zum Beispiel von Alanin, Leucin oder Methionin. Schließlich kann es sich bei dem Ester um ein Derivat der Aminomalonsäure handeln, insbesondere um Dirnethyl- oder Diäthyl-aminornalonat.

Diese Ester können in Form der Basen oder vorzugsweise -in Form der Salze verwendet werden, die leichter handzuhaben sind als die Basen, und -werden insbesondere in Form der Hydrochloride eingesetzt. Die Reaktion wird von der Freisetzung von Ammoniak begleitet, der entweder in freier Form oder in gebundener Form als Salz auftritt, wobei die Reaktion durch die folgende Gleichung wiedergegeben werden kann (in der Alk für eine niedere Alkyl- ·. gruppe steht):

,N-CH-C

^R4

OAIk

NH₃ (or

OAIk

6 0 9 8Ί 7 / 1 1 5 4

Die Reaktion kann in einem gegenüber dem Imin der allgemeinen Formel III inerten Lösungsmittel, insbesondere in einem niederen aliphatischen Alkohol oder einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Verdünnungsmittel S₇ durchgeführt werden. Die Reaktionszeit kann zwischen 1 und 12 Stunden variieren, wobei die Reaktionszeit umso kürzer ist, je höher die angewandte Temperatur liegt. In gewissen Fällen trennt sich das bei der Reaktion gebildete Produkt spontan bei Raumtemperatur aus der alkoholischen Lösung ab. Dennoch ist es von Vorteil, das Lösungsmittel nach Beendigung der Reaktion zu ver-

ft dampfen, das Produkt mit einem inerten Lösungsmittel zu extra-

nieren und durch Kristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel zu isolieren.

Die eine Esterfunktion aufweisenden substituierten Imine der allgemeinen Formel I werden in Form von hellgelben Produkten erhalten, die im allgemeinen kristallin sind, in gewissen Fällen auch in Form von ölen anfallen. Ihre·Struktur ergibt sich aus der Elementaranalyse, ihren Infrarotspektren und den Ergebnissen der sauren Hydrolyse.

Wie sich theoretisch erwarten läßt, können die substituierten Imine der allgemeinen Formel I in zwei stereoisomeren Formen " vorliegen, von denen eine, die im allgemeinen in größerer Menge erhalten wird, durch eine intramolekulare N-H-Wasserstoffbrückenbindung zwischen einem Wasserstoffatom der Aminogruppe und dem Stickstoffatom der Iminogruppe (unter Bildung eines Chelatrings) gekennzeichnet ist. In zwei der folgenden Beispiele (siehe die Beispiele 6 und 7) wurden diese beiden Formen durch fraktionierte Kristallisation isoliert, während in den anderen Fällen im allgemeinen ein kristallines Produkt isoliert wurde, das der Chelatform entspricht.

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Die in Methylenehlorid bestimmten Infrarotspektren der in der Chelatform vorliegenden Verbindungen zeigen eine Schwingungsbande der N-H-Gruppe bei 3480 cm (im Fall eines sekundären Amins würde eine scharfe Linie auftreten) und eine breite Bande bei 3150 bis 3300 cm"¹, die eine Folge der N-H-Chelatbindung der NH₉- (oder NII-R-) -Gruppe ist; in dem Bereich von 1730 bis 1740 cm" eine/C-~O-Schv»'inguncjsbande der Estergruppe; im Bereich

St

von 1610 bis Ί62Ο cm" eine Bande der aromatischen ^C=C <-(und /■ C=N-)-Gruppe; bei 1200 bis 1180 cm"¹ eine C-O-C-Bande

— 1

(Ester), die im Fall der Malonester auf 1220 cm verschoben ist. Die Infrarotspektren der nicht in der Chelatform vorliegenden Verbindungen unterscheiden sich von dem obigen Spektrum A durch das Auftreten eines durch zwei scharfe Linien gebildeten Doubletts, das eine Folge der N-H~Schwinungen der NH^-Gruppe ist (im Fall von sekundären Aminen tritt eine einzige Linie bei

-1
3400 cm auf), und durch die Abwesenheit von Absorptionsbanden

-1 zwischen 3150 und 3300 cm

Die Untersuchung der Hydrolyse der Imine der allgemeinen Formel I mit starken Mineralsäuren, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, führt zu unterschiedlichen Ergebnissen je nach der Anwesenheit oder der Abwesenheit der internen Wasserstoffbrückenbindung. Wenn die Chelatform nicht vorliegt, führt die Einwirkung der Chlorwasserstoff säure wegen der Spaltung der Imin-Bindung zu dem entsprechenden o-Aminoketon, während im Fall der Chelatformen die Iminobindung nicht gespalten und das entsprechende Benzodiazepin gebildet wird, dessen Konfiguration im übrigen für die Cyclisierung oder Ringbildung günstig ist.

In der folgenden "Tabelle II ist eine gewisse Anzahl von substituierten Irainen wiedergegeben, die der oben angegebenen allgemeinen Formel I entsprechen, in der R₅ eine Alkylgruppe darstellt. Diese Imine sind durchwegs neue Verbindungen.

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~ 10 -

Tabelle XI

H CH-C

CU Ro

4 292¹

43C1 ' 4346 43 62 43 63 4351 4364 4365

^R2

^R3

^R5

Bed.-

spiel

	C6n5	II	II	C2)J5	6
Cl	C6n5	CH3	11	C2I]5	7
Cl	C6H5	II	COOC7)I5	C2H5	8
Cl	6 '.>	CH3	COOCIl,- £i -J*	C2n5	9
Cl	Crllr 6 5	II	H	C2R5	10
II	CrHr 6 5	II	COOC2K5	C2H5-	11
II	6 5	II	Il	C2Il5	12
ClU «J	n"C4H9	H	11	C2H5	13
Cl

in -Form von 2 kristallinen Stereoisomeren isoliert.

Wie gefunden wurde, führt die Einwirkung einer wasserfreien aliphatischen Säure, insbesondere die Einwirkung von. Eisessig, auf irgendeines der beiden Stereoisomeren der substituierten Imine der allgemeinen Formel I als auch auf eine Mischung dieser beiden isomeren Formen fast ausschließlich zu dem entsprechenden Benzodiazepine Ein Erhitzen während einiger Minuten bis zu einer Stunde ist vorteilhaft. Nach der Abtrennung des Säurereaktionsteilnehmers im Vakuum und Verdünnen mit einem geeigneten Lösungsmittel, insbesondere Diäthyläther oder Diisopropyl-Sther, erhält man das Benzodiazepinderivat direkt in kristallinem Zustand.

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In dieser Weise kann 7-Chlor-5~phenyl-2,3-äihydro-1II-Benzo/f/-1,4-diazepin (das im folgenden als Verbindung A bezeichnet wird) und das bereits von L.H.Sternbach und E.Reeder (Journal of Organic Chemistry, Vol. 26 (1961) Seite 4936) beschrieben wurde, in zwei Stufen mit einer Gesaratausbeute von 80% aus dem unsubstituierten Imin 4356 CB hergestellt werden, ohne daß es erforderlich ist,die beiden stereoisomeren Formen des als Zwischenprodukt eingesetzten substituierten Imins 4292 CB zu trennen. Das N-Methylderivat (B) der Verbindung A, das ebenfalls bereits bekannt ist (siehe die obige Literaturstelle), erhält man mit praktisch quantitativer Ausbeute, indem man das substituierte Imin 4361 CB während mehrerer Minuten mit Essigsäure umsetzt. M

Durch Anwendung der gleichen Technik erhält man die Derivate der Verbindung A, die an dem Kohlenstoffatom 3 substituiert sind. Hierzu genügt es zunächst, das freie Imin 4356 CB nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit dem Hydrochlorid eines geeigneten o(-Aminosäureesters umzusetzen, ohne das als Zwischenprodukt auftretende substituierte Imin zu isolieren, und dann die angesprochene Behandlung mit Essigsäure durchzuführen. Beispielsweise erhält man,wenn man die Hydrochloride von Alanin, Leucin und Methionin-als Reagenzien einsetzt, die 3-Methyl-, 3-Isobutyl-, bzw. 3-Methylthioäthyl-Derivate des 7~Chlor-5-phenyl-2-oxo-2,3~ dihydro-iH-benzo/f7-i,4-diazepins (das heißt die Verbindungen C, D und E).. f

Die Ausbeuten variieren, liegen jedoch im allgemeinen wesentlich höher als diejenigen, die in der Literatur für die Herstellung der gleichen Substanzen angegeben sind (Sternbach, Fryer, Metlesics, Reeder, Sach, Saucy und Stempel, Journal of Organic Chemistry, Vol. 27 (1962) Seite 3788).

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Diese Methode ist nun auf die Herstellung von neuen Benzodiazepinen ausgedehntvorden, die an dem Kohlenstoffatom 3 eine Alkoxycarbonylgruppe tragen. Zu diesem Zweck genügt es, die Malonsäurederivate von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie die in der Tabelle II angegebenen, mit einer aliphatischen Säure umzusetzen, wobei man diese Derivate, die man durch die Einwirkung eines freien Amins der allgemeinen Formel III auf das Hydrochlorid eines Aminomalonsäurealkylesters erhält, gegebenenfalls isolieren kann. Die Ausbeute ist jedoch besonders hoch, wenn man für die Umsetzung mit der Essigsäure kristallisierte substituierte Imine der allgemeinen & Formel I einsetzt.

Die Anmelderin hat überdies eine vorteilhafte Variante der Herstellung der Benzodiazepine der allgemeinen Formel I ohne Isolieren der substituierten Imine der allgemeinen Formel I gefiinden, und zwar eine Variante, die insbesondere dann von Vorteil ist, wenn es sich um Verbindungen der allgemeinen Formel II handelt, in der R_? eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, R₃ ein Wasserstoffatom und R. eine Alkoxycarbonylgruppe bedeuten-. Obwohl diese Substanzen ohne weiteres mit Hilfe des oben beschriebenen Verfahrens ausgehend von den Ketiminen der allgemeinen Formel III, zum Beispiel der Verbindung 4356 CB, hergestellt werden können, sind die Ausbeuten ' etwas gering und die Ergebnisse schlecht zu reproduzieren, wenn die Menge der verwendeten Reaktionsteilnehmer gesteigert wird, wobei eine vollständige Reinigung der Produkte durch Kristallisation mitunter mühevoll ist. Gemäß dieser Variante wird das substituierte Imin der allgemeinen Formel I, beispielsweise die Verbindung' 4292 CB, durch die Einwirkung des Hydrochloride eines Aminomalonsäurealkylesters auf das freie Imin der allgemeinen Formel III,zum Beispiel die Verbindung 4356 CB, gebildet, wobei die Reaktion in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, vorzugsweise Benzol oder Toluol, durchgeführt wird, währenddem Chlorwasserstoffgas durch das Reaktionsmedium geführt wird, um die Cyclisierung zu bewirken, ohne zunächst das Zwischen-

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produkt zu isolieren. Das gebildete Benzodiazepinderivat, zum Beispiel die Verbindung 4279 CB, wird dann in Form des Hydrochloride isoliert, das anschließend zu dem praktisch reinen Benzodiazepin zersetzt v/erden kann.

Diese Vervollkommnung bzw. diese bevorzugte Ausführungsform eignet sich für die Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel II, insbesondere den in der Tabelle III angegebenen, die gegebenenfalls an dein Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Heterozyklus substituiert sein können. Es genügt, das Hydrochloric! des Aminomalonsäureäthylesters durch das Hydrochlorid eines Glycinalkylesters, wie Glycinäthylester, g

zu ersetzen, der gegebenenfalls an dem Methylenkohlenstoffatom substituiert sein kann.

Dieses Verfahren wird für die Synthese der Verbindung 4190 CB (einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R₂ eine Cyclohexylgruppe und R₃ und R₄ Wasserstoffatome bedeuten) in großen Mengen empfohlen. Die Verwendung von gegebenenfalls substituierten Äminomalonsäureestern oder Äminoessigsäureestern ist nicht auf die Äthylester beschränkt.

Die Struktur der neuen 3-Alkoxycarbonyl-benzodiazepine der allgemeinen Formel II ergibt sich nicht nur aus der Elementaranalyse dieser Verbindungen, sondern auch aus ihren Infrarot- f Spektren und den Ergebnissen ihrer Hydrolyse. Die Infrarotspektren der in Methylenchlorid gelösten 3-Alkoxycarbonyl-benzodiazepine der allgemeinen Formel I zeigen folgende Schwingungsbanden: Schwingungsbanden der N-H-Bindung der Lactamgruppe ohne Substituenten (wenn dies der Fall ist): Insbesondere eine scharfe Linie (N-H frei) bei 3400 cm und eine breite Bande (N-H gebunden) bei 3200 cm , In Kaliumbromid ist die der N-H-Bindung zuzuschreibende Absorption häufig komplizierter und kann sich in mehreren Banden zwischen 3100 und 3400 cm. manifestieren; charakteristische Banden für die Estergruppe bei 1730 bis 1755 cm" ()c=0) und im Bereich von 1200 cm"¹ (C-O-C);

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eine charakteristische Bande für das sekundäre Amid bei

1660 bis 1700 cm (Abwesenheit der Amidbande II zwischen

— 1 —1

1510 und 1550 cm ); eine Bande bei 1590 bis 1610 cm (aromatische ^C=CC- und y C=N-Bindung) , flankiert von einer weniger intensiven Bande bei 1560 bis 1580 cm" , im Fall von Verbindungen, die zwei Phenylgruppen aufweisen, die mit der y C=N-Binclung konjugiert sind.

Die Behandlung der 3-Älkoxycarbonyl-benzodeazepine der allgemeinen Formel II mit einem Verseifungsmittel (beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid, vorzugsweise wässriger oder alkoholischer Kalilauge) und dann mit einer verdünnten Säure (beispielsweise Essigsäure) führt zu einer Hydrolyse, einer Decarboxylierung und schließlich zu Benzodiazepine^ die an dem Kohlenstoffatom 3 nicht substituiert sind und beispielsweise zu der Verbindung A, wenn die Verbindung 4279 CB dieser Reaktion unterzogen wird, was die vorgeschlagene Struktur eindeutig bestätigt. Durch Behandeln der 3-Alkoxycarbonyl-benzodiazepine der allgemeinen Formel II mit einem alkalischen Mittel, beispielsweise wässriger oder alkoholischer Kalilauge, und dann mit einem Alkylierungsmittel, wie Dimethylsulfat, und anschließend mit einer verdünnten Säure, wie Essigsäure, erhält man die 1-Alkylbenzodiazepine, beispielsweise die Verbindung B (Diazepam), wenn man die Verbindung 4279 CB einsetzt. Statt der 3-Alkoxycarbony1-benzodiazepine der allgemeinen Formel II kann man auch "äie Hurch die Einwirkung eines Alkalis auf die Verbindungen der allgemeinen Formel II erhältlichen Disalze mit einem Alkylierungsmittel umsetzen. Die Einwirkung von Ammoniak oder eines primären oder sekundären Amids bei Raumtemperatur ±n einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, führt zur umsetzung der 3-Alkoxycarbonyl-benzodiazepine der allgemeinen Formel II zu Benzodiazepinen, die in der 3-Stellung eine gegebenenfalls substituierte Amidgruppe aufweisen.

Das Nitrieren des Benzodiazepinderivats 4352 CB in Schwefelsäure führt zu aromatischen Derivaten, die in der 7-Stellung nitriert

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- is - · Π95-832

sind (vgl, die Verbindung ,4353 CB). Die Struktur wird durch Elementaranalyse, durch das Infrarotspektruin (Nitrobanöen bei

1530 und 1-350 cm in KBr) und durch die von einer Decarboxylierung begleitete Hydrolyse bewiesen, die zu 7-Nitro-phenyl-2,3-dihydro-~1H-b.eni?o/f_7-1,4~diazepin führt, das bereits bekannt ist und von Sternbaeh, Fryer, Keller, Metlesics, Sach und Steiger in dem Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 6 (1963), Seite beschrieben wurde. . ..-■...

Die. beispielsweise katalytisch geführte.¹ Reduktion des Nitroderivats, beispielsweise der Verbindung 4 353 CB,. führt zu. der entsprechenden Aminoverbindung, die eine 7-Aminogruppe aufweist Λ (Verbindung, 4354 CB)., ,, . ...

Die 3-Al kojcy carbonyl -benzodiazepine der allgemeinen Formel II besitzen im allgemeinen einen höheren Schmelzpunkt als die entsprechenden. ,Benzodiazepine, die an dem 3-Kohlenstoffatorn unsubstituiert sind.;, .weiterhin ist ihre Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln relativ gering.

In ..der folgenden. Tabelle III ist eine gewisse Anzahl von neuen Benz/Ddiazäpinen (diejenigen,, die durch eine Ziffer gekennzeichnet sind)._r-die in der 3-Stellung eine,n Su.bstituenten tragen, die nach der ,Erfindun..g hergestellt werden können und als Zwischenprodukte geeignet sind, angegeben,. _; ... f

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Tabelle III

r Μ

	R1	C6H5	R3	H	£V2	R4	Beispiel
Bezeich	I	C6H5		(Cyclohexyl)
nung	Cl	CrHr 6 5	II		H	14, 15
A	Cl	C6H5	CH3		H	16 & 55
B	Cl	C6H5	H	CH3	17
C	Cl	C6H5	H	/"ITJ M/~«TJ" (Γ*Π \ C* J /it	18
D	Cl	C6H5	H	CH2-CH2-SCH3	19
E	Cl	C6H5	H	COOC2H5	20,21 & 49
4279 CB	Cl	C6H5	H	COOCII3	22
4347	Cl	C6H 5"	CH3	COOC2H5	23
4366	ei	C6H5	H	CONH	24
4348	Cl	C6H5	H	CONH-CH3	25
.4367	Cl	C6H5	H	CO-N(CH3)2	26
4368	Cl	C6H5	H	CO-NH-CH9-CII9-N- (C2H5) 2	27
4369	H	C6H5	H	COOC2H5	28 & 50
4352	CH3	C6H5	H	H	29
F	CH3	C6H5	II	COOC2H5	30
4327	NO2	C6H11	H	COOC2H5	31
4353	NH2		H	COOC2H5	32
4354	Cl	H	H	33 & 51
4190		( Cyclohexyl)
	Cl	C6H11	COOC2H5	34
4370

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Mit dem Ziel für pharmakodynamische Untersuchungen und die/klinische Anwendung geeignete wasserlösliche Produkte zu erhalten, wurden S-Alkoxycarbonyl-benzodia^opinc dear allgemeinen Formel I-mit einem Alkalimetallhydroxid, vorzugsweise Kaliumhydroxid, in alkoholischem Medium verseift. Entsprechend der folgenden Gleichung kann man ein Dimctallsalz der allgemeinen Formel IV. des. Benzodiazepine erhalten:

R-, 0

N -■ 0

.β Η

ν ■ 0 ν

\ /y 2 KOH

CH «■ C ■

OAIk

COOK.KOH

Die. .in Kaliumbromid bestimmten Infrarotspektren der Verbindungen der allgemeinen Formel IV stehen mit der Struktur im Einklang; Insbesondere die Abwesenheit der >C=0-Banden (Amid, Säure oder

— 1
Ester) zwischen 1650 und 1750 cm , die > C=O-Bande bei etwa ■ 1600 cm und weiterhin zeigen sie unter anderem eine sehr breite und Intensive Äbsorptionsbande bei 3400 cm (N-H-Schwingungsfreguenzen einer stark chelatisierten NH_O-Gruppe) und eine breite und komplexe Absorption im Bereich von 1600 bis 1550 cm"· (aromatische >C=C <-Bindung, ]>C=N-Bindung und )> C=O-Bindung der Carboxylationen). '

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Zum Zwecke der einfachen Handhabung arbeitet man am besten in 95%igem Äthylalkohol und wendet eine Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt an. Die reinsten Produkte erhält man beim Arbeiten bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird durch eine vorübergehende Gelbfärbung begleitet. Zur schnellen Entfärbung ist es empfehlenswert, mindestens 3 Äquivalente Kaiiumhydroxid einzusetzen. Die Ausbeute des "Dikaliumsalzes" ist praktisch quantitativ. Diese Dimetallsalze der allgemeinen Formel IV, von denen eine Reihe in der folgenden Tabelle IV angegeben ist, liegen in Form von farblosen Pulvern (mit Ausnahme dc:.r Nitro- und Amino-Derivate, die gelb sind) vor, die in-Wasser leicht mit stark alkalischer Reaktion löslich sind. Beim Ansäuern der wässrigen Lösungen erhält man die entsprechenden, gegebenenfalls an dem 3-Kohlenstoffatom substituierten Benzodiazepine. Beispielsweise ergibt das 7-Chlor-2,3-dihydro-2"-oxo-5~phenyl-111-1 ,4~benzodiazepin~3~carbonsäure~ monokaliumsalz-monokaliumhydroxid das in der Tabelle III angegebene Benzodiazepin A.

Die gleichen Salze der allgemeinen Formel IV kann man durch Verseifen der Imine mit Doppelesterfunktion des Typs I gemäß der folgenden Reaktion erhalten:

M-R₃ COOAlIc

C = N-CIi

I \c00Alk

^R2

"Köii

CIi-COOK. KOH

(IV)

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Im Fall der Verbindung 4306 CB bestätigen pharmakodynamisehe Untersuchungen die Identität der mit Hilfe dieser beiden Verfahren erhaltenen Produkte.

In der folgenden Tabelle IV sind als Beispiele einige der erfindungsgemäß erhältlichen Dikaliumsalze wiedergegeben:

Tabelle IV

CB Nr.	R1	R2	R3 .	Beispiel
43O61	Cl	C6H5	H	35, 36 & 52
4350	Cl	C6H5	CH3	37 & 38
4337	H	C6H5	H	39
4339	CH3	C6H5	H	40
4335	NO2	C6H5	H	41 & 53
4371	NH2	C6H5	H	42

Es wurden auch das Dinatriumsalz und das Calciumsalz bereitet, das letztere (4372 CB, Beispiel 44) durch doppelte ' Umsetzung,ausgehend von dem Dikaliumsalz.

Führt man die Reaktion unter den eben beschriebenen Bedingungen durch, so ergibt die Verbindung 4348 CB, die in der 3-Stellung eine Amidgruppe aufweist, die entsprechenden Carboxylderxvate, bei denen die anfänglich vorhandene Ämidgruppe unverändert bleibt.

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CH-CONIi,

icon

(-=. N-CII

COOK

"CONH₂

(4349 CB, Beispiel 43)

Es hat sich ferner gezeigt, daß die Dimetallsalze, wie die in der obigen Tabelle IV angegebenen, unter sehr gezielten Bedingungen in die Monometallsalze umgewandelt werden können (R. = -COOKat). Beispielsweise können die Monokaliumsalze der Verbindungen der allgemeinen Formel II durch die folgende allgemeine Formel V wiedergegeben werden.

(V)

Zur Durchführung dieser Reaktion genügt es, eine wässrige Lösung des verwendeten Produktes bei Raumtemperatur mit einem schwach sauren Reagenz (das heißt mit einer Säuremenge, die gerade dazu ausreicht, die Carboxylgruppe freizusetzen), vorzugsweise Käliumdihydrogenphosphat oder Kohlendioxid, umzusetzen. Die Monokalium*

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salze der allgemeinen Formel V kristallisieren regelmäßig ohne weiteres, vorausgesetzt, daß die Kristallisation in einer ausreichend konzentrierten Lösung erfolgt,- da sie in Wasser weniger löslich sind als die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, aus denen sie hergestellt sind. Sie sind daher in hohen Ausbeuten erhältlich.

Die Formeln dieser Verbindungen wurden durch Elementaranalyse ermittelt, wobei ihre Struktur durch die Infrarotspektren und ihre chemischen Eigenschaften bestätigt wird. Die (in Kaliumbromid bestimmten) Infrarötspektren stehen im Einklang mit der m Struktur der allgemeinen Formel V und zeigen unter anderem im Gegensatz zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IV eine starke Bande im Bereich von 1690 ca , die eine Folge der C=O~Bxndung des cyclischen Amids ist; ferner ist die Abwesenheit

-1

der Amid-II-Bande zwischen 1510 und 1550 cm anzumerken, die für nicht-cyclische sekundäre Amide charakteristisch ist. Lediglich die Nitrogruppe, falls vorhanden, ergibt in diesem Bereich eine Bande. Weiterhin manifestiert sich die Schwingung der NH-Bindung der Lactamgruppe durch zwei sehr breite Banden bei

-1 -1

3400 cm und 3100 cm . Schließlich kann eine intensive und

-1 komplexe Bande im Bereich von 1600 bis 1620 cm den Schwingungen der aromatischen } C=C"K-Bindung und >C=N-Bindung und der ^C=O-Bxndung des Carboxylions zugesprochen werden. I

Die wässrigen Lösungen der Verbindungen der allgemeinen Formel V besitzen im allgemeinen einen pH-Wert im Neutralbereich. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind in wässriger Lösung weniger stabil als die zu ihrer Herstellung verwendeten Ausgangsverbindungen. Die wässrigen Lösungen setzen, wenn man sie mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt oder schnell beim Sieden in Gegenwart von Essigsäure oder oberhalb Raumtemperatur die entsprechenden Benzodiazepinderivate frei, die an dem 3-Kohlenstoffatom nicht substituiert sind.

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In der folgenden Tabelle V sind verschiedene 3-Kaiiumcarboxylat-benzodiazepine der allgemeinen Formel V wiedergegeben, um diesen Aspekt der Erfindung weiter zu erläutern.

Tabelle V

R₁-

CB Hr.	R1	R2	R3	Beispiel
4311				45
4338	Cl	C6H5	H	46
4373	II	C6H5 ·	II	47
4336	CH3	C6H5	H	48
	NO2	C6H5	■ H

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung

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Beispiel 1

(2-2\mino-5~chlorphenyl)-phenyl-methan-imin (4356 CB)

Zu einer Lösung von 228,7 g (1,5 Mol) 2~Araino-5~chlorbenzonitril in 1800 ml trockenem Äther gibt man langsam und im Verlaufe von etwa 3,5 Stunden eine Lösung von Phenylmagnesiumbromid, die man aus 109 g (4,5 Grammatome) Magnesiumdrehspänen und 848 g (5,4 Mol) Brombenzol in 3600 ml wasserfreiem Äther erhalten hat, und erhitzt die Mischung dann während 15 Stunden zum Sieden am Rückfluß.

Der Komplex wird durch Einrühren der Reaktionsmischung in eine Lösung zersetzt, die man aus 500 g Ammoniumchlorid in 2000 ml Wasser und 3 kg zerstoßenem Eis hergestellt hat. Nach dem Extrahieren und Waschen verdampft man den Äther im Vakuum bei 40°G. Der ölige Rückstand wird mit 500 ml Petroläther aufgenommen, wonach man durch Abkühlen auf -20⁰C auskristallisieren läßt. Die gebildeten gelblichen Kristalle werden getrocknet (309 g). Schmelzpunkt = 74°C, Ausbeute = 92%).

Beispiel 2

(2~Methylamino-5-chlorphenyl)-phenyl-methan-imin (4357 CB)

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhält man unter Ersetzen des 2-Amino-5-chlorbenzonitrils durch eine äquimolare Menge 2-Methylamino-5-chlorbenzonitril die Verbindung 4357 CB mit einer Ausbeute von 61% in Form von gelblichen Kristallen. Schmelzpunkt ■= 97⁰C (Hexan). '

Beispiel 3

(2-Aminophenyl)-phenyl-methan-imin (4358 CB)

Diese Verbindung erhält man nach der in Beispiel 1 angegebenen Weise, jedoch unter Ersatz des 2-Amino-5-chlor-benzonitrils durch eine äquimolare Menge 2-Amino-benzonitril in roher Form und mit einer Ausbeute von etwa 80%, Man erhält gelbliche Kristalle mit

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einem Schmelzpunkt von 48°C (Isopropyläther). Beispiel 4

Cyclohexyl-(2-amino~5~chlorphenyl)-methan-imin (4359 CB)

Nach dem Verfahren des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des Brombenzols durch eine äquimolare Menge Bromcyclohexan erhält man diese Verbindung mit einer Ausbeute von 81% in Form von gelblichen Kristallen, die einen doppelten Schmelzpunkt von zunächst 65°C und dann 95°C zeigen.

Beispiel 5

Butyl-(2-amino-5-chlorphenyl)-methan-imin (4360 CB)

Dieses Produkt wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Ersetzen des Brombenzols durch eine äquimolare Menge 1-Brombutan erhalten. Man erhält ein bräunliches öl (Ausbeute = 94%), das ohne weitere Reinigung für die folgenden Reaktionen verwendet wird. Das Produkt kann jedoch in geringen Mengen aus kaltem Petroläther auskristallisiert werden. Schmelzpunkt = 27⁰C bis 28°C (Zersetzung).

Beispiel 6

1-Phenyl-1-(2-amino-5-chlorphenyl)-4-oxo-5-oxa-2-aza-1-hepten (4292 CB) .

Man rührt eine Mischung aus 27,6 g (Or 12 Mol) (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenyl-methan-imin und 2O_f7 g (0,15 Mol) des Hydrochlorids von Glycinäthylester in 150 ml Methanol während 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur. Man erhält eine Suspension eines blaßgelben Feststoffs, der aus dem Gemisch des Imins und.des bei der Reaktion gebildeten Ammoniumchlorids besteht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird mit Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht.mit einer 10%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Es bleibt ein gelber Feststoff zurück, der aus Aceton kristallisiert wird, wobei

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man 32,4 g (Ausbeute = 85%) des kristallinen Produktes erhält, das einen Schmelzpunkt von 130°C bis 135°C besitzt.

Dieses Produkt besteht aus einem Gemisch der beiden stereoisomeren Formen und kann, so wie es ist, für die nachfolgenden Reaktionen verwendet werden.

Jede dieser Formen kann jedoch in reinem Zustand durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton gewonnen werden. Sie besitzen die folgenden Schmelzpunkte: Chelat-Form Schmelzpunkt = 148⁰C bis 150°C; Nicht-Chelat-Form Schmelzpunkt = 142°C bis 144°C. Durch Vermischen dieser beiden iso- μ meren Formen wird der Schmelzpunkt erniedrigt.

Beispiel 7

1-Phenyl-1 -(2-methylamino-5-chlorphenyl)-4~oxo-5-oxa-2~aza-1-hepten (4361 CB)

Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 6 hergestellt, unter Ersetzen des (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenyl-methan-imins durch eine stöchiometrische Menge (2-Methylamino -5-chlorphenyl)-phenyl-methan-imin.

Durch ^Kristallisation aus Hexan erhält man einen Feststoff, der aus einer Mischung der beiden stereoisomeren Formen besteht. I

Schmelzpunkt = 70°C bis 75°C, Ausbeute = 82%.

Diese Mischung kann, so wie sie ist, für die weiteren Reaktionen verwendet werden. Die beiden Formen können jedoch durch fraktionierte Kristallisation aus Hexan in reinem Zustand isoliert werden. Die Schmelzpunkte dieser beiden isomeren Formen sind die folgenden: Chelat-Form Schmelzpunkt = 11O⁰C, Nicht-Chelat-Form Schmelzpunkt = 85⁰C. Die Mischung der beiden Formen besitzt einen wesentlich niedrigeren Schmelzpunkt.

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Beispiel 8

/"2-Phenyl-2- U-Amino-S-chlorphenyl) -1 -aza~vinyl/malonsäurediäthylester (4346 CB)

Zu einer siedenden Lösung von 10,6 g (0,05 Mol) des Hydrochlorids des Arninomalonsäureäthylesters in 30 ml absolutem Alkohol gibt man tropfenweise eine Lösung von 9,2 g (0,04 Mol) (2-Amino-5~chlorphenyl)-phenyl-~methan--imin. in 1 6 ml absolutem Alkohol. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man die Mischung während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß und verdampft dann das Lösungsmittel im Vakuum.

Der Rückstand wird mit Wasser und Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird abdekantiert, mit Wasser gewäsehen und über Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel abgedampft wird. Das Produkt wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält gelbe Kristalle (7,8 g, Ausbeute = 50%, Schmelzpunkt = 1O6°C).

Beispiel. 9

/"2-Phenyl-2- (2-methylamino-5-chlorphenyl) -1 -aza-vinyl7-nialonsäurediäthylester (4362 CB)

Diese Verbindung erhält man nach der in Beispiel 8 angegebenen ψ Methode, wobei man (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenyl-methanimin durch eine stöchiometrische Menge (2-Methylamino-5-chlorphenyl)-phenyl-methan-imin ersetzt. Man erhält das Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 88⁰C (Isopropyläther). Ausbeute = 85%.

Beispiel 10

1-Phenyl-1-(2-aminophenyl)-4-oxo-5-oxa-2-aza-1-hepten (4363 CB)

Man erhält diese Verbindung nach der in Beispiel 6 angegebenen. Weise durch Ersetzen des (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenyl-methanimins durch eine äquimolare Menge von (2-Aminophenyl)-phenyl-

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methan-imin. Man erhält das Produkt in Form von gelblichen Kristallen. Schmelzpunkt = 1O6°C (Isopropylather). Ausbeute = 58%.

Beispiel 11 '

/2-Phenyl-T-(2-aminophenyl)-1-aza-vinyl/'-malonsäurediäthylester (4351 CB)

Unter Anwendung der in Beispiel 8 beschriebenen Weise, jedoch unter Ersetzen des (2-Amino~5-chlorphenyl)-1-phenyl-methanimins durch eine äquimolare Menge (2-Aminophenyl)-phenyl-methan imin erhält man die Verbindung 4351 CB mit einer Ausbeute von 31% in Form von hellgelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 1OO°C (Diisopropylather).

Es ist festzuhalten, daß bei dieser Herstellung die Isolierung einer geringen Menge des cyclisierten Produktes bzw. 3-Äthoxycarbonyl-5-phenyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo/~f_7-1 ,4-diazepin (4352 CB) neben dem Hauptprodukt aus der Mutterlauge isoliert werden kann.

Beispiel" 12

1-Phenyl-1-(2-amino-5-methylphenyl)-4-oxo-ö-oxa-Z-aza-1-hepten (4364 CB)

Man erhält dieses Produkt nach der in Beispiel 6 angegebenen Weise- unter Ersatz des (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenyl-methanimins durch eine äguimolare Menge (2-Amino-5-methylphenyl)-pheny1-methan-imin.

Man erhält die Verbindung in Form von gelblichen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 131⁰C- (Diisopropyläther) mit einer Ausbeute von 35%,

Es ist zu bemerken, daß das (2-Amino-5-methylphenyl)-phenylmethan-imin, das nach der in Beispiel 1 angegebenen Weise durch Ersetzen des 2-Amino-5-chlor-benzonitrils durch eine äquimolare

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Menge 2-Amino-5-methyl-benzonitril hergestellt wurde, nicht in kristallinem Zustand erhalten werden konnte. Das rohe, ölige Produkt wurde daher für die anschließenden Reaktionen einschließlich der oben beschriebenen Reaktionen verwendet.

Beispiel 13

1-Butyl-(2-amino-5-chlorphenyl)~4-oxo-5-oxa-2-aza-1-hepten (4365 CB)

Diese Verbindung erhält man nach dem Verfahren des Beispiels unter Ersetzen des (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenyl-methanimins durch eine äquivalente Menge Butyl-(2-amino-5-chlorphenyl) methan-imin. Bei einer Ausbeute von 55% erhält man gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 96⁰C bis 97⁰C (Isopropyläther).

Beispiel 14

7-Chlor-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzo/~f7-1,4-diazepin-(A)

Man arbeitet nach der in Beispiel 6 angegebenen Verfahrensweise und nimmt dann, ohne die Verbindung 4292 CB zu isolieren,das Produkt in 150 ml Essigsäure auf und erhitzt während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft die Essigsäure, bis man '■ einen trockenen Rückstand erhält, den man mit 250 ml Diisopropyläther und 250 ml Wasser versetzt und rührt. Es scheidet sich ein gelblicher Feststoff ab, der getrocknet und dann mit Äther gewaschen wird. Man kristallisiert das Material aus Methyläthylketon um und erhält schwachgelbe Kristalle.

Erste Charge: 23,4 g, Schmelzpunkt = 214°C bis 216⁰C. Zv/eite Charge: 2,3 g, Schmelzpunkt = 214°C bis 216⁰C. Ausbeute, bezogen auf das nicht-substituierte Imin, etwa 80%. Das Produkt ist identisch mit dem von Sternbach und Reeder (Journal of Orga,nic Chemistry, Vol. 26 (1961) Seite 4936) beschriebenen Produkt,

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■ ' ■■- ■■. .■■.■ ■■■'. ■: - 29 - : :

Beispiel 15

7-ClilQr-5-phenyl-2-03co-2,3-dihydro-1H-ben-zoZ"£7-1._f4-diazepin

Zu einer Lösung von 0,409 g (0,001 Mol) 7-Chlor-2,3-dihydro-2 -oxo-5 -phenyl -1H-1,4~benzodiazepin-3-carbonsäure-nionokaliumsalz-kaliumhydroxid (4306 CB) in 4ml destilliertem Wasser gibt man Essigsäure, um den pH-Wert der Lösung auf 4 zu bringen. Die Lösung wird dann während 15 Minuten auf einem Wasserbad erhitzt, wobei ein Peststoff ausfällt, der abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Gewicht = 0,216 g (Ausbeute = 80%).■Schmelzpunkt = 214°C bis 216°C. Das Produkt ist identisch mit dem nach Beispiel erhaltenen Produkt.

Beispiel 16

7 - Chlor-1 -methyl-5-phenyl-2-oxo-2, S-dihydro-IH-benzoZ'fJ-i^-diazepin (B)

Man erhitzt 6 g der Verbindung 4361 CB während 15 Minuten in 25 ml Essigsäure zum Sieden am Rückfluß. Dann wird die Essigsäure im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Wasser und einer geringen Menge Äther aufgenommen. Es scheidet sich ein gelblicher Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 130°C ab. Die Ausbeute ist im wesentlichen quantitativ. Das Material wird aus Diisopropyläther umkristallisiert,· wobei man gelbliche Kristalle (4,4 g) mit einem Schmelzpunkt von 132⁰C erhält. Ausbeute bei der ersten Portion = 85%. Das Produkt ist identisch mit dem bekannten Produkt (vgl. die in Beispiel 14 angegebene Literatursteile),

Beispiel 17

7-Chlor-3-methyl-5-phenyl-2~oxö-*2,3-dihydro-1 H-benzo/fJ-1,4-diazepin (C)

Man erhitzt eine Mischung aus 6,9 g (0,03 Mol) der Verbindung 4356 CB und 51 g (0,033 Mol) des Hydrochlorids des Äthylesters

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von DL~Älanin in.40 cm³ absolutem Äthanol während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Dann wird das Material zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid und einer iO%igen Natriumcarbonatlösung aufgenommen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann verdampft man das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand in 40 cm³ Essigsäure auf. Man erhitzt das Material während 5 Minuten zum Sieden am Rückfluß, verdampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, setzt Diisopropylather zu und läßt das Produkt auskristallisieren, wobei man 5,15 g klarer, gelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 224°C erhält. Ausbeute bei der ersten Charge = 60%. Das Produkt ist identisch mit dem in dem Journal of Organic Chemistry, Vol. 27 (1962), Seite 3788 beschriebenen Material.

Beispiel 18

7~Chlor-3-isobutyl-5-phenyl-2~oxo-2,3-dihydro~1H-benzo/f/-1,4-diazepin (D)

Man geht nach der in Beispiel 17 angegebenen Weise vor mit dem Unterschied, daß man anstelle des Hydrochloride des Äthylesters von DL-Alanin das Hydrochlorid des Äthylesters von DL-Leucin in äquimolarer Menge verwendet. Man erhält die Ver-. bindung (P) mit einer Ausbeute von 48% und mit einem Schmelzpunkt von 213°C (Äthylacetat). Das Produkt ist identisch mit dem in der Literatur beschriebenen Material (vgl. die oben angegebene Literaturstelle).

Beispiel 19

7-Chlor-3-(3-thiabutyl)-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-iH-benzo/f7-1,4-diazepin (E)

Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 17, wenn man das Hydrochlorid des Äthylesters von DL-Alanin durch das Hydrochlorid des Äthylesters von DL-Methionin (in einem 50%igen Überschuß über die theoretische Menge) ersetzt,

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Bei der gleichen Behandlung wird nach der Kristallisation aus Äthylacetat 7-Chlor-3-(3-thiabutyl)-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo/r7-1_r4-dia2epin (Schmelzpunkt = 184°C) mit einer Ausbeute von 50% erhalten. Das Produkt ist identisch mit dem in der Literatur beschriebenen Produkt (siehe die obige Literaturstelle).

Beispiel 20

7-Chlor-3-äthoxycarbonyl-5-phenyl-2~oxo-2,3-dihydro~1H-benzo/f/-1,4-diazepin (4279 CB)

Diese Verbindung erhält man nach der in,Beispiel 16 beschriebenen Weise durch Ersetzen der Verbindung 4361 CB durch eine äquimolare Menge der Verbindung 4346 CB. Man erhält glänzende,- farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 244⁰C (Äthylacetat). Ausbeute der ersten Charge = 74%.

Beispiel 21

7-Chlor-3-äthoxycarbonyl-5-phenyl-2--oxo-2_/3-dihydro-1H-benzo/f.7-1,4-diazepin (4279 CB)

Während 1 Stunde erhitzt man eine Mischung aus 9,2 g (0,04 Mol) der Verbindung 4346 CB, 10,6 g (0,05 Mol) des Hydrochloride des Aminomalonsäureäthylesters und 5 g'(0,05 Mol) Triäthylamin in 45 ml absolutem Äthylalkohol zum Sieden am Rückfluß. Dann verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand mit Wasser und Äther auf. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in 45 ml Essigsäure und erhitzt während 15 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Das Produkt wird zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft und in Äther aufgenommen. Es scheidet sich ein Feststoff ab, der abgesaugt und aus Äthylacetat umkristallisiert wird, wobei man glänzende, farblose Kristalle (6,4 g) mit einem Schmelzpunkt von 244⁰C erhält, Ausbeute = 47%. Das Produkt ist identisch mit dem gemäß

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Beispiel 20 erhaltenen Material.
Beispiel 22

7-Chlor~3-methoxycarbonyl-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo/f7-1,4-diazepin (4347 CB)

Man gibt eine Lösung von 9,2 g (0,04 Mol) der Verbindung 4356 CB in 20 ml Methanol tropfenweise im Verlaufe von 1 Stunde und 30 Minuten zu einer siedenden Lösung von 9,2 g

(0,05 Mol) des Hydrochloride des Aminomalonsäuremethylesters in 30 ml Methanol. Nach Beendigung dieser Zugabe erhitzt man während

fc 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß und engt dann das Produkt

unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit Wasser und Äther aufgenommen, wonach die Ätherschicht abgetrennt, und das Produkt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet werden. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand, der aus dem homologen Methylester zu dem in Beispiel 6 beschriebene Äthylester besteht, kann nicht in kristallinem Zustand erhalten werden. Er wird in 25 ml Essigsäure gelöst und während 15 Minuten zum Sieden am Rückfluß erhitzt, wonach man das Produkt zur Trockene eindampft und das zurückbleibende öl mit Äther aufnimmt. Es scheidet sich ein farbloser Feststoff ab, der abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert wird. Man erhält 4,7g farblose Kristalle mit ;

* einem Schmelzpunkt von 226°C. Man erhält 1,5 g einer zweiten Charge beim Einengen der Mutterlauge. Schmelzpunkt = 222°C. Gesamtmenge = 6,2 g, was einer Ausbeute von 47% entspricht.

Beispiel 23

7-Chlor-3-äthoxycarbonyl-1-methyl-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydroiH-benzo/f7-1f4-diazepin (4366 CB)

Dieses Produkt bereitet man nach der in Beispiel 22 beschriebenen Weise, indem man den Aminomalonsäuremethylester und die Verbindung 4356 CB durch Aminomalonsäureäthylester bzw. die Verbindung 4357 CB in äquimolaren Mengen ersetzt. Man erhält hell-

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gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 18O°C (Äthylalkohol) Ausbeute =" 47%.

Beispiel 24

7-Chlor-3-carbamoyl-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro~1H-'benzo/'f7-1,4-diazepin (4348 CB)

Man läßt 10 g 7-Chlor~3~methoxycarbOnyl-5~phenyl-2--oxo-2,3-dihydro-1H-benzo/f;7-1 ,4-diazepin und 200 ml einer 13,6%igen Lösung von Ammoniak in Methanol über Nacht in Form einer Mischung bei Raumtemperatur stehen. Der Feststoff löst sich schnell und nach einigen Stunden bildet sich nach und nach ein Niederschlag, der sich mit zunehmender Zeit vermehrt, bis die gesamte Masse verfestigt ist. Der Feststoff wird abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Man erhält eine zusätzliche geringe Menge des gleichen Produktes durch Einengen der Lösung zur Trockene. Man vereinigt die-beiden Chargen und kristallisiert sie aus Methanol um, wobei man 7 g farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 255'⁰C bis 256°C erhält. Ausbeute = 74%.

Beispiel 25

7-Chlor-3-methylaminocarbonyl-5-phenyl-'2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo/f7-1,4-diazepin (4367 CB)

Man bereitet das Produkt nach der Methode des Beispiels 24, wo-" bei man die Lösung von Ammoniak in Methanol durch eine äquivalente Menge einer Lösung von Monomethylamin in Methanol ersetzt, Man erhält farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 294°C (Äthylalkohol). Ausbeute = 90%.

Beispiel 26

7-Chl·or-3-dimethylaminocarbonyl·^5-phenyl-2-oxo-'2_f 3"dihydrQ-1H-berizo/"f7-1,4-diazepin (4368 CB)

Man erhält diese Verbindung nach dem Verfahren des Beispiels 24, indem man die Lösung von Ammoniak in Methanol durch eine äquiva.-

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lente Menge einer Lösung von Dimethylamin in Methanol ersetzt. Man erhält farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 297°C.

Beispiel 27 ·

7"Chlor-3-(2-diäthylamino-äthylaminocarbonyl)-5-phenyl-2-oxo--2,3~dihydro-1H-benzo/"f7-1,4-diazepin (4369 CB)

Diese Verbindung erhält man nach der in Beispiel 24 angegebenen Verfahrensweise durch Ersetzen der methanolischen Ammoniaklösung durch eine Lösung (der dreifachen Menge der berechneten Menge) 2-Diäthylamino-äthylamin in dein Zwanzigfachen seines Volumens an Methanol. Man erhält farb3.ose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 22O⁰C (Äthylacetat). Ausbeite = 90%.

Beispiel 28

3-Äthoxy-carbonyl-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo/f7~1,4-diazepin (4352 CB)

Diese Verbindung erhält man nach der in Beispiel 16 angegebenen Weise unter Ersatz der Verbindung 4361 CB durch eine äguimolare Menge der Verbindung 4351 CB, Man erhält farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 226⁰C (Äthylacetat). Ausbeute der ersten Charge = 70%.

Beispiel. 29

7-Methy1-5-phenyl-2-oxo-2, 3~dihydro-1H-benzo/f_7-1,4-diazepin (F)

Man wendet das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren an, wobei man die Verbindung 4292 CB durch eine äquivalente Menge der Verbindung 4364 CB ersetzt. Man erhält gelbliche Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 2O8°C (Äthyla,cetat) . Ausbeute = 44%. Dieses Produkt ist identisch mit dem in der Literatur beschriebenen Produkt (siehe die in Beispiel 17 angegebene Literaturstelle).

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Beispiel 30

7-Methyl-3Ȋthoxycarbonyl-5-phenyl-2-oxo-2,3 -dihydro- iH~benzo/"f/~ 1,4-diazepin (4327 CB)

Diese Verbindung erhält man nach der in Beispiel 22 beschriebenen Weise, wobei man das Hydrochloric des Arninomalonsäuremethylesters und die Verbindung 4356 CB durch äquivalente Mengen des Hydrochlorids des Aminomalonsäureäthylesters bzw. des nach Beispiel 12 hergestellten (2-7vmino~5-methylphenyl) -phenylmethan-imins ersetzt. Man erhält gelbliche Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 26O°C. Ausbeute = 25%.

Beispiel 31 ■

7-Nitro-3-äthoxycarbonyl-5-phenyl-2-öxo-2,3-dihydro-1 H-benzo/"f_7-1,4-diazepin (4353 CB)

Zu 50 ml konzentrierter Schwefelsäure (66° Be.) gibt man langsam unter Rühren 12,3 g (0,04 Mol) der Verbindung 4352 CB in feinpulverisierter Form in einer solchen Weise, daß die Temperatur nicht über 25⁰C ansteigt. Zu der erhaltenen Lösung gibt man dann nach und nach 4,8 g (0,048 Mol) pulverförmiges Kaliumnitrat mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur unterhalb 25⁰C bleibt. Nach Beendigung der Zugabe rührt man die Mischung während 2 Stunden und 30 Minuten bei Raumtemperatur. Dann gießt man die Reaktionsmischung auf eine Mischung aus zerstoßenem Eis und Äther und läßt während einer halben Stunde stehen. Der sich abscheidende Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser und dann mit Äther gewaschen. Er wird aus einem großen Volumen Äthylacetat umkristallisiert und ergibt 7,7 g schwachgelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 271⁰C, Ausbeute = 55%.

Beispiel 32

7-Amino-3-äthoxycarbonyl-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo/f7 1,4-diazepin (4354 CB)

Man hydriert eine Lösung von 4,48 g(0,0133 Mol) der Verbindung 4353 CB in 80 ml Dimethylformamid und 120 ml Äthylalkohol bei

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Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck in Gegenwart von Raney-Nickel. Die Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge erfolgt in etwa 3 Stunden.

Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Verdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhält man einen festen Rückstand, den man aus einer Dimethylformamid/Äthylalkohol-Mischung umkristallisiert. Man erhält-3,9 g schwachgelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 305⁰C (Zersetzung). Ausbeute = 90%.

Beispiel 33

7-Chlor~5-cyclohexyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo/f_/-1,4-diazepin (4190 CB)

Dieses Produkt erhält man nach der in Beispiel 17 beschriebenen Verfahrensweise, indem man die Verbindung 4356 CB bzw, das Hydrochlorid des Äthylesters von DL-Alanin durch äquimolare Mengen der Verbindung 4359 CB bzw, des Hydrochlorids von Glycinäthylester ersetzt. Man erhält gelbliche Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 21O°C (n-Propylalkohol), Die auf das Imin bezogene Ausbeute beträgt 71%, In diesem Fall kann das Zwischenprodukt, das heißt 1-Cyclohexyl-1- (2'-amino-5'-chlorphenyl)-4-oxo-5-oxa-2-aza-1-hepten nicht in kristallinem Zustand isoliert werden,

Beispiel 34

7-Chlor-3-äthoxycarbonyl-5-cyclohexyl-2-oxo-2,3-dihydro^ iH-benzo/f_7-1,4-diazepin (4370 CB)

Dieses Produkt bereitet man nach der in Beispiel 22 beschriebe? nen Weise, indem man den Aminomalonsäuremethylester bzw, die Verbindung 4356 CB durch stöchiometrische Mengen des Aminomalonsäureäthylesters und der Verbindung 4359 CB ersetzt,

Man erhält farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 208 °C (Äthylacetat), Ausbeute = 40%, Es ist festzuhalten, daß in

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_BAD

diesem Fall das Zwischenprodukt, das heißt der /2-Cyclohexyl-2-(2-amino-5-chlorphenyl) -1-azavinylJ^-malonsäurediäthylester nicht in kristallisiertem Zustand isoliert werden konnte.

Beispiel. 35

7-Chlor-2_r3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-benzo/i7-1,4-diazepin-3-carbonsäure-monokaliurasalz-raonokaliurahydroxid (4306 CB)

Man löst 50 g Kaiiumhydroxid in 1350 ml 96%igem Äthylalkohol und gibt dann bei einer Temperatur von etwa 70⁰C in einer Portion 82 g (O_r25 Mol) der Verbindung 4347 CB zu.

Der Feststoff löst sich schnell unter Bildung einer gelben Lösung auf, die dann ihre Farbe verliert und gleichzeitig einen reichlichen farblosen Niederschlag ergibt.

Nach dem Abkühlen wird der Feststoff abgesaugt und mit 96%igem Alkohol gewaschen. Das Produkt wird bei Raumtemperatur im Hochvakuum getrocknet. Man erhält einen farblosen Feststoff (quantitative Ausbeute), der in Wasser vollständig löslich ist. Die wässrige Lösung zeigt eine stark alkalische Reaktion. Nach dem Ansäuern mit Essigsäure und Erhitzen auf einem Wasserbad ergibt sie einen Niederschlag aus 7-Chlor-5-phenyl~2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo/f_7-1,4-diazepin (Verbindung A).

Bemerkungen;

1, Man kann die Herstellung in der Weise durchführen, daß ma,n die Verbindung 4347 CB durch den entsprechenden Xthylester (Verbindung 4279 CB) ersetzt, wobei man die Verbindung

43Ö6 CB mit einer ähnlichen Ausbeute erhält,

2. Man kann das entsprechende Natriumsalz in gleicher Weise erhalten, wenn man das Kaiiumhydroxid durch Natriumhydroxid ersetzt.

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Beispiel 36

7-Chlor-2_r3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-benzo/i7-1_f4-diazepin-3-carbonsäuj:e~monokaliunisalz-monokaliumhydroxid (4306 CB)

Man gibt 2 g der Verbindung 4346 CB zu einer Lösung von 0,84 g (0,015 Mol) Kaliumhydroxid in 1 ml Wasser und 25 ml Methanol und erhitzt die Mischung dann zum Sieden am Rückfluß. Der Feststoff löst sich und ergibt eine rote Lösung, die schnell ihre Färbung verliert und gleichzeitig einen Niederschlag ergibt. Nach dem Abkühlen wird der Feststoff abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Man erhält 1,25 g eines farblosen Feststoffs. Diese Verbindung erweist sich als identisch mit der gemäß Beispiel hergestellten Verbindung.

Beispiel 37

7-Chlor-1-methyl~2, 3-dihydrO'-2-oxo-5-phenyl-1H-benzo/f7-1,4-diazepin-3-carbonsäure-monokalimnsalz-monokaliumhydroxid (4350 CB)

Dieses Produkt erhält man nach der in Beispiel 35 beschriebenen Weise, indem man die Verbindung 4347 CB durch eine stöchiometrische Menge der Verbindung 4366 CB ersetzt. Man erhält ein farbloses Pulver, das sehr gut wasserlöslich ist. Ausbeute = 71%. Die wässrige Lösung zeigt eine stark alkalische Reaktion.

Beispiel 38

7-Chlor-1-methyl~2_/3-dihydro-2-oxo-5-phenyl"1H-benzo/f7-1,4-diazepin-3-carbonsäure-monokaliumsa;lz-monokaliumhydroxid (4350 CB)

Die Verbindung kann nach der in Beispiel 36 beschriebenen Weise erhalten werden, indem man die Verbindung 4346 CB durch eine äquimolare Menge der Verbindung 4362 CB ersetzt. Man erhält das Produkt, in Form eines farblosen Pulvers_f das in Wasser vollständig löslich ist und das mit dem Produkt des Beispiels 37 identisch ist. Ausbeute = 50%,

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Beispiel 39

• 2,3-Dihydro-2-oxo-5-pheny3--1H~benzo/f_7~1,4-diazepin-3-carbonsäure-monokaliumsalz-monokaliunihydroxid (4 337 CB)

Mein erhält diese Substanz nach der in Beispiel 35 beschriebenen Weise durch Ersetzen der Verbindung 4347 CB durch eine stöchiometrische Menge der Verbindung 4352 CB.

-Man erhält farblose Blättchen, die mit stark alkalischer Reaktion vollständig in Wasser löslich sind, in im wesentlichen quantitativer Ausbeute.

Beispiel 40 ^

7-Methyl-2_/3-dihydro-2-oxo-5-phenyl~1H-benzo/f7-1,4-diazepin-3-carbonsäure-monokaliumsalz-monokaliumhydroxid (4339 CB)

Diese Substanz bereitet man nach der in Beispiel 35 angegebenen Verfahrensweise, indem man die Verbindung 4347 CB durch eine äquimolare Menge der Verbindung 4327 CB ersetzt. Mari erhält das Produkt in Form eines farblosen Peststoffs, der in Wasser vollständig löslich ist. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.

Beispiel 41

7-Nitro-2_f3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-benzo/f7-1^- carbonsäure-monokaliumsalz-monokaliumhydroxid (4335 CB)

Man erhält diese Verbindung nach der in Beispiel 35 beschriebenen Weise, indem man die Verbindung 4347 CB durch eine äquimolare Menge der Verbindung 4353 CB ersetzt. Man erhält das Produkt in Form eines gelben Pulvers, das sich in Wasser vollständig zu einer stark alkalisch reagierenden Lösung löst. Die Ausbeute ist im wesentlichen quantitativ.

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Beispiel 42

7-Amino-2_/3~dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-benzo/f_7-1,4-diazepin-3-carbonsäure-monokaliumsalz-monokaliumhydroxid (4371 CB)

Diese Verbindung erhält man nach der in Beispiel 35 beschriebenen Methode, indem man die Verbindung 434 7 CB durch eine stöchiometrische Menge der Verbindung 4354 CB ersetzt. Man. erhält das Produkt in Form eines gelben Feststoffs, der in Wasser vollständig löslich ist und eine Lösung mit einer stark alkalischen Reaktion ergibt. Die Ausbeute ist quantitativ.

~ Beispiel 43

Kaliumsalz der 4-Phenyl-4-(2-amino-5-chlorphenyl)-2-carbamoyl-3-aza-3-butensäure (4349 CB)

Dieses ',Produkt erhält man nach der in Beispiel 35 beschriebenen Methode unter Ersetzen der Verbindung 4347 CB durch eine äquivalente Menge der Verbindung 4348 CB. Man erhält eine quantitative Ausbeute feiner gelber Kristalle, die in Wasser vollständig löslich sind.

Beispiel 44

7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-benzo/r7-1,4-diazepin-3- ^ carbonsäure-calciumsalz (4372 CB) ■ \.

Man gibt eine Lösung von 0,55 g (0,00375 Mol) Calciumchlorid- . dihydrat in 5 ml Wasser zu einer Lösung von 1 g(0,0025 Mol) des Dikaliumsalzes 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-ca.rbonsäure-monokaliumsalz-monokaliumhydroxid (4306 CB) in 15 ml Wasser, Es scheidet sich augenblicklich ein Feststoff aus. Nach 10minütigem Stehenlassen wird er abgesaugt, dann mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und schließlich ■ bei Raumtemperatur im Hochvakuum getrocknet. Man erhält einen in Wasser wenig löslichen gelblich-weißen Feststoff (0,75 g). Ausbeute = 80%.

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Beispiel 45

7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-<phenyl-1H"benzo/"f7-1,4-diazepin-3-carbonsäure-kaliumsalz (4311 CB)

Man löst 2,1 g (0,005 Mol) der Verbindung 4306 CB und 0,68 g (0,005 Mol) Monokaliumphosphat bei Raumtemperatur in 18 ml Wasser. Das Material löst sich rasch, wonach langsam farblose Plättchen ausfallen. Das Produkt wird abgesaugt und zunächst mit gekühltem Wasser und dann mit absolutem Alkohol gewaschen. Das Produkt wird bei Raumtemperatur während 12 Stunden im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1,8 g farblose Kristalle, die in Wasser vollständig löslich sind. Die wässrige Lösung reagiert Λ im wesentlichen neutral. Ausbeute =■ 80%. Dieses Produkt wird innerhalb weniger Minuten decarboxyliert, indem man eine wässrige Lösung dieses Materials erhitzt. Man erhält die Verbindung A in kristallinem Zustand.

Beispiel 46

3-/5-Phenyl-2-oxo-~2,3-dihydro-1H-benzo/f_7-1^- säure-kaliumsalz (4338 CB)

Man erhält diese Verbindung nach der in Beispiel 45 beschriebenen Verfahrensweise, indem man die Verbindung 4306 CB durch eine äquivalente Menge der Verbindung 4337 CB ersetzt und das Wasser- - volumen- auf die Hälfte reduziert. Man erhält das Produkt in Form eines farblosen Pulvers, das sich in Wasser löst und eine Lösung mit im wesentlichen neutraler Reaktion ergibt. Ausbeute = 74%. .

Beispiel 47

3-/7-Methyl-5-phenyl-2-'Oxo-2,3-dihydro-1H-benzo/'f7-1,4-diazepin7-carbonsäure-kaliumsalz (4373 CB)

Man wendet die Verfahrensweise des Beispiels 45 an, wobei man die Verbindung 4306 CB durch die Verbindung 4339 CB in stöchiometrischer Menge ersetzt und das verwendete Wasservolumen auf die Hälfte vermindert. Man erhält einen farblosen, in Wasser vollständig

609817/1154 _eirlNW.

löslichen Feststoff. Ausbeute - 45%. Beispiel 48

3-/7-Nitro-5-phenyl-2-oxo-2_r3-dihyäro-iH"ben2o/f7-1,4-diazepin7-carbonsäure-kaliumsalz (4 33 6 CB)

Man bereitet dieses Produkt nach der Methode des Beispiels 45, wobei man die Verbindung 4306 CB durch eine stöchiometrische Menge der Verbindung 4335 CB ersetzt und die verwendete Wassermenge auf die Hälfte des Volumens reduziert. Man erhält das Pro dukt in Form eines hellgelben Pulvers, das sich im Wasser mit im wesentlichen neutraler Reaktion löst. Ausbeute =■ 79%.

Beispiel. 49

7-Chlor~3-äthoxycarbonyl-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-iH-benzo/f7-1,4-diazepin (4279 CB)

Man bringt 423,5 g (2 Mol) Aminomalonsäureäthylester-hydrochlorid und 1250 ml trockenes Benzol in ein Reaktionsgefäß ein, das mit einem Rührer, einem Rückflußkühler, einem Tropftrichter und einem unter die Oberfläche geführten Rohr zur Einführung von gasförmigem Chlorwasserstoff ausgerüstet ist. Man erhitzt die Reaktxonsmischung zum Sieden am Rückfluß und gibt im Verlaufe von 50 Minuten eine Lösung von 46Og (2 Mol) des Ketimins ψ (4356 CB) in 1250 ml trockenem Benzol zu. Zum Beginn der Zuführung des Ketimins beobachtet man eine Ausfällung des Hydr.ochlorids des Ketimins (4356 CB) in Form von orangefarbenen Kristallen. Man setzt das Erhitzen zum Sieden am Rückfluß fort, bis der suspendierte Feststoff sich entfärbt (Ammoniumchlorid), was im Verlaufe von etwa 2 Stunden erfolgt, wonach man einen schnellen Strom von gasförmigem Chlorwasserstoff in die Reaktxonsmischung während 2 Stunden einleitet, wobei ma,n die Mischung am Sieden hält. Nach und nach fällt das Hydrochlorid der Verbindung 4279 CB in Form eines orangefarbenen Pulvers aus. Die Kristalle (bestehend aus dem Hydrochlorid der Verbindung 4279 CB und Ammoniumchlorid) werden abgekühlt, abgesaugt und mit Benzol und

,·, 609817/1 154

Äther gespült. Zur Freisetzung der Base wird das Produkt in Gegenwart von Methylenchlorid mit einer Natriumcarbonatlosung behandelt. Die organische Schicht wird abgetrennt und getrocknet, wonach das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand mit Wasser behandelt werden. Man erhält ein praktisch reines weißes Produkt (441,5 g, Ausbeute = 63,5%). Schmelzpunkt = 243°C bis 244°C.

Beispiel 50

3-Äthoxycarbonyl-5-phenyl-2--oxo-2_r3-dihydro-1H-benzo/"f7'-1,4-diazepin (4352 CB) ^

Man beschickt eine Vorrichtung, die mit der in Beispiel 49 verwendeten identisch ist, mit 4 23,5 g (2 Mol) Äminomalonsäureäthylester-hydrochlorid und 1250 ml Benzol. Man erhitzt die Mischung zum Sieden am Rückfluß und gibt im Verlaufe von 50 Minuten eine Lösung von 391 g (2 Mol) (2-Amino-phenyl·)-^ phenyl-methan-imin (4358 CB) in 1250 ml trockenem Benzol zu. Zu Beginn der Zugabe der letzteren Verbindung fällt das Hydrochlorid der Verbindung 4358 CB in Form von dunkelroten Kristallen aus. Zur Erleichterung der Kondensationsreaktion gibt man 62,5 ml Methanol zu, da,s heißt 2,5% des gesamten verwendeten Lösungsmittels. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß, bis eine Entfärbung des Niederschlags eingetreten ist,

Der nach Beendigung der Reaktion erhaltene Niederschlag besteht ausschließlich aus Ammoniumchlorid, Das Methanol wird durch azeotrope Destillation (Methanol plus Benzol) beseitigt, wonach ein schneller Strom von gasförmigem Chlorwasserstoff während 2 Stunden durch die am Sieden gehaltene Mischung geleitet wird. Das Hydrochlorid der Verbindung 4352 CB fällt progressiv in Form eines orangefarbenen Pulvers aus. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, wonach die Kristalle des Hydrochloride der Verbindung 4352 CB und Ammoniumchlorid abgesaugt und mit Benzol und mit Äther gewaschen werden. Zur Freisetzung der Base wird das Hydrochlorid nach der in Beispiel 49 für das Hydrochlorid

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der Verbindung 4279 CB beschriebenen Weise behandelt. In dieser Weise erhält man 416 g der praktisch reinen Verbindung 4352 CB. Ausbeute = 67,5%_f Schmelzpunkt = 224⁰C bis 225°C.

Beispiel 51

7-Chlor-5-cyclohexyl-2~oxo-2,3-dihydro-1H~benzo/"f_7-1,4-diazepin (4190 CB)

Man v/endet die Verfahrensweise des Beispiels 49 an, wobei man das Hydrochlorid des Aminomalonsäureäthylesters durch eine stöchiometrische Menge Glycinäthylester-hydrochlorid und die Verbindung 4356 CB durch eine stöchiometrische Menge der Verbindung 4359 CB ersetzt und anstelle von Benzol ein gleich großes Volumen Toluol verwendet. Man erhält schließlich die Verbindung 4190 CB durch Zersetzen des orangefarbenen Hydrochlorids, wobei sich eine Ausbeute von 66,5% erzielen läßt. Schmelzpunkt = 28O°C.

Beispiel. 52

Verbindung 4306 CB (allgemeine Formel IV,in der R- ein Chloratom, Rp eine Phenylgruppe und R₃ ein Wasserstoffatom bedeuten) Man gibt 341,5 g (1 Mol) der Verbindung 4279 CB so schnell wie möglich unter Rühren bei 18⁰C bis 20°C zu einer Lösung von 224 g (4 Mol) Kaiiumhydroxid in 5130 ml Äthylalkohol, der TO Vol.-% Wasser enthält. Nach etwa 2 Minuten bildet sich eine klare gelbe Lösung. Man unterbricht das Rühren, worauf die Kristallisation der Verbindung 4306 CB nach einigen Minuten einsetzt, die von einer zunehmenden Entfärbung begleitet wird. Das Produkt wird nach 4 Stunden abgesaugt, mit 500 ml absolutem Alkohol gewaschen und dann bei 50°C und einem absoluten Druck von 0,1 mmHg bis zum Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 422 g gelblich-weißer Blättchen,

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Beispiel 53

Verbindung 4335 CB (allgemeine Formel IV, in der R₁ eine Nitrogruppe, R₂ eine Phenylgruppe und R₃ ein Wasserstoffatom bedeuten)

Man wendet die in Beispiel 52 beschriebene Verfahrensweise an, wobei man jedoch die Verbindung 4279 CB durch eine äquimolare Menge der Verbindung 4353 CB ersetzt. Die Reaktion nimmt den gleichen Verlauf und man erhält die Verbindung 433 5 CB in gleicher Ausbeute wie die Verbindung 4306 CB.

Beispiel 54

7-Chlor~phenyl-2~oxo-2,3-dihydro-1H-benzo/"f7-1,4-diazepin (A)

Man erhitzt eine Suspension von 6,68 g (0,02 Mol) der Verbindung 4279 CB in einer wässrigen Lösung von Kaiiumhydroxid (4,5 g Kaiiumhydroxid und 45 ml Wasser) unter Rühren auf einem Wasserbad, bis eine vollständige Lösung eingetreten ist. Man erhält eine stark gelb gefärbte Lösung, die sich nach einigen Minuten klärt. Die heiße Lösung wird mit 6 ml Essigsäure behandelt, wodurch unter Freisetzung von Kohlendioxid ein pastenförmiges Produkt abgeschieden wird. Die Decarboxylierung wird dadurch beendet, daß man während einer k-urzen Zeit zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen ist, kristallisiert das gewünschte Produkt aus und wird dann abzentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei 100⁰C im Vakuum getrocknet. Schmelzpunkt = 212°C. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ. Das reine Produkt kann durch Kristallisation nach der in Beispiel 14 angegebenen Weise erhalten werden.

Statt einer wässrigen Lösung von Kaliumhydroxid kann man auch eine Lösung von Kaliumhydroxid in Äthylalkohol, beispielsweise 95 volumenprozentigem Alkohol, verwenden, wonach die heiße Lösung nach .der oben beschriebenen Weise mit Essigsäure behandelt wird.

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Beispiel 55

7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoZ"f7-1,4-diazepin (B)

Man gibt eine durch Auflösen von 7 g Kaliumhydroxid in 15 ml Wasser erhaltene wässrige Lösung zu einer wässrigen Lösung von 3 g der Verbindung 4306 CB und setzt dann unter Rühren nach und nach (in etwa 5 Minuten) 1,8 g Dimethylsulfat zu, wobei man dafür Sorge trägt, daß die Temperatur nicht über 25⁰C ansteigt. Nach Beendigung der Zugabe läßt man die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und säuert sie darm mit Essigsäure an..Es scheidet sich ein pastenförmiges Produkt ab, das mit Diisopropylather bedeckt wird, wonach man die in dieser Weise gebildete Suspension während wenigen Minuten zum Sieden erhitzt, wobei eine Freisetzung von Kohlendioxid erfolgt. Das Produkt wird abgekühlt, mit Äther verdünnt und von der wässrigen Phase abgetrennt. Durch das Verdampfen des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, den man aus Diisopropyläther kristallisiert. Ausbeute = 80%. Schmelzpunkt = 132⁰C. Das Produkt ist identisch mit dem Produkt, das man gemäß Beispiel 16 erhalten hat.

Eine gewisse Anzahl der oben beschriebenen Verbindungen wurde in Bezug auf ihre Wirkung auf das Zentralnervensystem als Psycholeptika, Myorelaxantien und Tranquilizer untersucht. Im " übrigen wurde für eine gewisse Anzahl dieser Verbindungen die akute Toxizität ermittelt,

unter den gleichen Bedingungen wurden einige Verbindungen, deren pharmazeutische und klinische Wirksamkeit bekannt ist, wie Diazeparo und Chlordiazepoxid, untersucht und den gleichen Prüfungen mit Tieren vom selben Ursprung wie die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen unterworfen. Hierdurch ist ein zahlenmäßiger Vergleich der Wirksamkeit der verschiedenen Verbindungen bei den verschiedenen angewandten Prüfungsmethoden möglich,

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.Bei den nachfolgend kurz beschriebenen Untersuchungsreihen wird jede Verbindung in 5 oder 6 abgestuften Dosierungen an Gruppen von 10 bis 20 Tieren pro Dosis untersucht. Hierdurch wird es möglich, mit einer hinreichenden Genauigkeit gemäß der angewandten Methode die wirksame Dosis (50%) (ED 50) zu bestimmen, das heißt die Dosis, bei der die Hälfte der Tiere geschützt ist und entsprechend einer besonderen Wirkung in vorherbestimmter Weise reagiert.

Angewandte Methoden

Es wurden die folgenden Untersuchungsmethoden angewandt:

1. Traktionstest (Mäuse) "

Diese Untersuchung besteht darin, zu beobachten, ob die behandelten Tiere in der Lage sind, einen lediglich mit den Vorderpfoten gefasten Stab anzuziehen. Die Unfähigkeit dazu wird als ein Zeichen für eine myorelaxierende Wirkung betrachtet.

2. Gleichgewichtstest (rotierender Stab (Mäuse))

Diese Untersuchung besteht darin, zu beobachten, ob die behandelten Tiere in der Lage sind, ihr Gleichgewicht auf einem waagerechten, sich drehenden Stab beizubehalten.

Zahlreiche neuroleptische Verbindungen oder Tranquilizer stören den Gleichgewichtsreflex.

3. Antikonvulsive Wirkung (Antipentetrazol) (Mäuse)

In Dosierungen von 125 mg/kg intraperitoneal injiziertes Pentetrazol führt bei 100% der Tiere zu tödlichen Krämpfen.

Gewisse Verbindungen üben eine Schutzwirkung aus, die die Konvulsionen oder Krämpfe verhindern und ein überleben ermöglichen. ·

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4. Antikonvulsive Wirkung (Elektroschock) (Mäuse)

Die Untersuchung besteht darin, die Intensität des elektrischen Stroms zu bestimmen, der erforderlich ist, um bei einer Gruppe von Untersuchungstieren einen tödlichen Schock auszulösen.

Gewisse vorbeugend verabreichte Verbindungen schützen in wirksamer Weise einen gewissen Prozentsatz der Tiere, die einem elektrischen Strom einer Intensität unterworfen werden, der für die unbehandelten Tiere tödlich ist.

W 5. Erforschungstest (Mäuse)

Dieser äußerst einfache Test besteht darin, eine Maus auf das Zentrum eines mit Löchern versehenen Brettes zu setzen und festzustellen, wieviele Löcher die Maus in 5 Minuten untersucht. Diese Probe wird in einem Raum durchgeführt, in dem vollständige Stille herrscht und in dem außer dem sitzenden und sich still verhaltenden Experimentator sich keine Person aufhält. Diese Probe richtet sich an die Neugier der Tiere. Die Dosierungen der verwendeten Verbindungen sind jedoch sehr gering und wesentlich kleiner als diejenigen Dosierungen, die zu einer Beeinträchtigung der Bewegung erforderlich sind. Diese einfache Untersuchung ermöglicht es | festzustellen, ob die untersuchten Verbindungen ein mehr oder weniger stark ausgeprägtes Desinteresse für die Umgebung bewirken und führt zu Informationen, die vom klinischen Standpunkt aus gesehen für die Behandlung der Angst und der Unruhe von Bedeutung sind,

6, Spontane motorische Aktivität bei Ratten und Mäusen und

provozierte motorische Aktivität.

Die Wirkung von Arzneimitteln auf die willentlichen Bewegungen von Tieren kann statistisch mit Hilfe von Methoden untersucht werden, auf deren Einzelheiten nicht näher eingegangen wird. Die Maus, die ein sehr lebhaftes Tier darstellt und sich

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häufig bewegt, ist für diese Art der Untersuchung besonders

geeignet.

Weiterhin ist es möglich, diese spontane Mobilität durch vorherige Verabreichung von Substanzen wie Benzedrin, Mesca-

1in und Ritalin, zu steigern.

Die mit Hilfe dieser Methoden erhaltenen experimentellen Ergebnisse stellen eine wertvolle Information für die klinische Anwendung der Verbindungen dar, insbesondere was die Behandlung von ambulatorischen psychomotorischen Krisen anlangt.

7. Äntistrychninwirkung

Diese Untersuchung verdeutlicht die Wirkung der Arzneimittel gegen ein Rückenmark-Reizmittel, . *

8. Morphinreizung

Bei der Katze führt das Morphin zu einem spezifischen Reizzustand mit Halluzinationen, der durch gewisse ρsycholeptisehe Arzneimittel verstärkt oder zurückgedrängt werden kann.

Bei der Maus führt Morphin zu einer -anderen Wirkung, die sich jedoch a,uch in einer deutlichen zentralen Reizung manifestiert.

9. Aggressivität'(Katze/Maus)

Im allgemeinen sind 75% bis 80% der Katzen aggressiv, wenn sie mit weißen Mäuse konfrontiert werden. Psycholeptika und Tranquilizer bewirken, daß die Katze sich gegenüber der Maus indifferent und in gewissen Fällen sogar liebevoll verhält. In ähnlicher Weise werden im Fall von Katzen, die gegenüber Menschen wütend und aggressiv sind, eine Verminderung oder Unterdrückung der instiktiven Angst und die Schaffung einer gewissen Zutraulichkeit beobachtet.

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10. Streitbarkeit

Es ist möglich, eine männliche Ratte gegenüber einer anderen männlichen Ratte, die in dem gleichen Käfig vorhanden ist, aggressiv zu machen, indem man einen elektrischen Strom mehr oder weniger hoher Spannung durch den Boden des Käfigs führt.

Diese Untersuchung ergibt, ebenso wie die vorhergehende, Informationen mit klinischem Wert für die Behandlung von Aggressionserkrankungen.

11. Zustandsprobe

Sie besteht darin, Ratten dazu zu erziehen, einen durch den Boden des Käfigs mit zwei Abteilungen verlaufenden elektrischen Strom zu vermeiden, wenn sie den Käfigteil wechseln. Das Tier wird vorher durch eine Lampe gewarnt, die in dem Teil des Käfigs aufleuchtet, in dem der Strom fließt, während der andere Käfigteil verhältnismäßig dunkel ist.

Dieser Test, der ein fast tägliches Training bei 50 Wiederholungen für jede Ratte benötigt, gestattet es, den Tieren zu folgen und ihre Fortschritte festzustellen. Die nach Ablauf einer bestimmten Zeit (ein Training von 3 Wochen bis zu einem Monat) bewirkten Leistungen sind ziemlich konstant, ψ wobei der Prozentsatz der Irrtümer bei einigermaßen begabten Tieren oberhalb 10 liegt und häufig Null erreicht.

Es ist einzusehen, daß Störungen dieses Verhaltens, die auf das Gedächtnis der Tiere zurückgehen, von großer Bedeutung für die Auswahl eines neuen Arzneimittels sind. Ein den Zustand oder dieses Verhalten verminderndes Arzneimittel ausreichender Intensität könnte das Ergebnis haben, daß der Patient -teilweise sich der Gefahr nicht mehr bewußt ist, was. eine besondere überwachung des Kranken notwendig machen würde,

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12. Narkosepotenzierung

Die meisten Psycholeptika wirken in großen Dosierungen als Hypnotika, obwohl eine große Vielzahl dieser Ver-. bindungen in kleinen Dosierungen, ohne daß sie als Hypnotika wirken, entweder die Schlafdauer verlängern, die mit einem echten Hypnotikum erreicht wird (beispielsweise einem Barbiturat) oder die Dosis, die für ein Barbiturat zur Erzielung eines Schlafes erforderlich ist, merklich vermindern .

In der folgenden Tabelle VI sind die mit den oben angegebenen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse für gewisse erfindungsgemäße Verbindungen im Vergleich zu verschiedenen Vergleichssubstanzen, deren klinische Aktivität bekannt ist, zusammengefaßt.

609817/11SA

Tabelle VI

Zusaimienfassung der bei den verschiedenen Untersuchungen erzielten Ergebnisse

(Die in der Tabelle angegebenen Zahlenwerte stehen für die zu 50% wirksamen Dosierungen in mg/kg, wahrend die angegebenen Abkürzungen für den Verabreichungsweg stehen: p.o. = per os, . i.p« = intraperitoneal, s.c. = subcutan und i.v. = intravenös)

Akute Toxizität Traktion Gleichgewichts- Antipentetrazol- Elektroschock (M) ID₅₀ (M) test (M) test (M) (M)

0 Diazepam (Verbindung B) 720 p.o., 1,60 p.o. 4,40 p.o. 1,7 p.o. 5 p.o.

tt? 220 ϊ.ρ., : ——— , ——— —"-—

® 800 s.d. ' ■

-J Nbr-diazepam 3,5 p.o. 8,6 p.o. ·—-

"^ (Verbindung A)

■-» Chlordiazepoxid 200 p.o., 3 p.o. 13 p.o.

80 i.p.

4294 CB 20 p.o. >20 p.o. —-

4279 CB ' —— 8 p.o. 50 p,o. -—

4369 CB — —— '■ >25 p.o. >50 p.o.

4306 CB 700 p.o., 1,10 p.o.— 14 p.o.

250 i.p.

Ca 2053 (gleiche Ver- — 1,25 p.o.— 9,6 p.o.-— 1,7 p.o.—— 3 p.o.

bindung wie die Verbindung 4306 CB, jedoch ΊΊ durch Versei"·

2,	9 p.o. —-	■ 9	p.o.
5	p.o.	17	p.o.
20	p.o. -—·	100	p.o.
10	p.p. ——	25	p,o.
>50	p.o. -~—	>20	p.o.
1,	7 p,o. *-—	4	,6 p.o.

fen des nicht-cydi- ^_n

ci Zwischenprodukts qq

4346 CB) _w

ISJ

M = Maas, R = Batte,. C = Katze

Fortsetzung Tabelle. VI

Akute Toxizität Traktion ■ Gleichgewichts- Antipentetrazol- Elektroschock

(M) LD₅₀ (M) test (M) test" (M) ■ (M)

4350 CB —; —■ < 5 ρ.ο. > 10 ρ.ο. —-— 7,5 ρ.ο. 20 ρ.ο.

σ> 4335 CB —< ■ 560 ρ.ο. 1,25 ρ.ο. — 4,3 ρ.ο. 0,44 ρ.ο. 3,2 ρ.ο.

ο ■ -ν ■ ■

cd 4349 CB — ' 1 . 10 ρ.ο. >10 ρ.ο. > 10 ρ.ο. — >1Ο ρ.ο.

^ 4311 CB —■ 870 ρ.ο., 1,35 ρ.ο., 5 ρ.ο., 1,65 ρ.ο., 2,6 χ.ρ.

^j 310 i.p., 1,75 χ.ρ. 4,5 χ.ρ. 2,9 1.ρ. ^ 450 S.C,
->■ 220 i.V.

cn 4336 CB — 800 ρ.ο. 0,28 ρ.ο. 1,5 ρ.ο. — 0,31 ρ.ο. -τ 3 ρ.ο.

⁴^ 4337 CB — ■ 5 ρ.ο. >1Ο ρ.ο. > 10 ρ.ο, —-^- >Τ0 ρ.ο.

4338 CB : — 5 ρ.ο. —- >Τ0 ρ.ο. ~ >10 ρ,ο. —■—- >1Ο ρ.ο.

4339 CB— ™ >10 ρ.ο. >10 ρ.ο. >10 ρ.ο. ~ >10 ρ.ο.

M = Maus, R = Ratte, C = Katze £JJ

Fortsetzung Tabelle VI

	Erforschung	Spontane motorische
	(M)	Aktivität (R)
Diazepam (Ver	6 p.o.	25 p.o.
bindung B)
Nor—diaz epaiti	7,8 p.o.	50 p.o.
(Verbindung A)

Chlordiazepoxid 20 p.o. 4294 CB > 100 p.o.

Spontane motorische Aktivität (M)

p.o.
p.a.

4279 CB -	25 p.o.	100 p.o.	100 p.o
4369 CB	>20 p.o.		>.10 p.o
4306 CB	4 p.o.	< 25 p.o.	5 p.o
Ca 2053 (gleiche	6,25 p.o.	25 p.o.	10 p.o
Verbindung wie
die Verbindung
4306 CB, jedoch
erhalten durch
Verseifen des
nicht-cyclischen
Zwischenprodukts
4346 CB)

Durch Benzedrin hervorgerufene iratorische Aktivität (R)

100 p.o.

1CO p.o.

>1OO p.o.

> 100- p.o. >1OO p.o.

cn

OO N)

Fortsetzung, Tabelle VI

Erforschung (M)

Spontane notorische Aktivität (R)

Spontane notorische Aktivität' (M)

Durch Benzedrin hervorgerufene notorische Aktivität (R)

O	4350 CB	10	p.o.
CD 00	4335 CB	1,8	p.o.
	4349 CB	10	p.o.
	4311 CB	5	i.p.
—* cn .Cv	4336 CB	6	p.o.
	4337 CB	>1O	p.o.
	4338 CB	>10
	4339 CB

25 p.o.

50 p.o., 25 i.p.

50 p.o.

>20 p.o.

5 p.o.

10 p.o.

10 p.o.,

25 i.p.

5 p.o.

10 p.o. 10 p-o.

100 p.o.

50 p.o.

CO

cn

00 CO

Fortsetzung Tabelle .VI

σ>
ο
co

Durch Benzedrin hervorgerufene notorische Aktivität (M)

Diazepam
(Verbindung B)

Nor-diazepam (Verbindung A)

Chlordiazepoxid 4294 CB
4279 CB
4369 CB
4306 CB

Ca 2053 (gleiche

Verbindung wie die Verbindung 4306 CB, jedoch erhalten durch Verseifen des nicht-cyclischen Zwischenprodukts 4346 CB)

>20 p.o. >20 p.o.

>20 p.o.

Durch Mescalin hervorgerufene motorische Aktivität .(M), ....

Durch Ritalin Anti- Morphinhervorgerufene strychnin- reizung notorische Akti- test (M) (M)

vität (μ) . . . ■;..:..'

25 p.o.

20 p.o.

20 p.o.

25 p.o.

50 p.o.

cn

OQ CJ

Fortsetzung Tabelle .VI

	4350 CB	Durch Benzedrin hervorgerufene notorische Akti vität (M)	,Durch Mescalin hervorgerufene notorische Akti vität (M) ,	Durch Ritalin hervorgerufene notorische Akti vität (M)	Anfcd,- strychnin-- test' (M)	jybrphin- reizung
	4335 CB	. _	_____
	4349 CB		20 p.o.	)>20 p.o.	)>20 p.o.
O co	4311 CB	I .	.—			50 p.o.
co		0 bis 20 p.o.,	20 p.o.	0 bis 20 p.o.	20 p.c.
	4336 CB	0 bis 20 i.p.				20 p.o.
	4337 CB	— _w			25 p-o.
cn	4338 CB			_—,—		.
	4339 CB				,—	_____ .. . ,
	_____	■ _____		_____	■
	-_--—■

Ebrtsetzung Tabelle VI

JMforphinkrisis (O

Aggressivität Streitbarkeit (G/M) (H)

Zustandstest

jMarkosepotenzierung (M) -

CD
O
CD
C»

Diazepam
(Verbindung B)

Kör-diazepam (Verbindung A)

Chlordiazepoxid 4294 CB
4279 C3
4369 CB
4306 CB

Ca (gleiche Verbindung wie die Verbindung 4306 CB, jedoch erhalten durch Verseifen des nicht-cyclischen Zwischenprodukts 4346 CB)

25 ¹S-C.

25 s.c.

100	S.C
25	S-C.

M = Maus, R = Ratte, C = Katze

25 p.c.

100 p-o.

100 p.o.

25 s.c. \ 25 p.o.

ohne Effekt ohne Effekt

verbessertes Verhalten

2,5 p.o.

2 p.o.

OQ

Fortsetzung Tabelle VI

	4350	CB
I860	4335	CB
-j	4349	CB
	4311	CB
νπ	4336	CB
	4337	CB
	4338	CB
	4339	CB

Morphinkrisis Aggressivität (C) (C/M)

Streitbarkeit Zustandstesi (R) (R)

25 s.c-

25 s.c,

25 s.c.

25 s.c. 10 p.o.

25 ρ.ο., 25 i.p.

TO ρ. ο.

10 p.o.

Narkosepote'nzieru.ng (M)

2 ρ. ο.

M = Maus, R = Ratte, C = Katze OD

OO

CO

Die oben angegebenen Zahlenwerte verdeutlichen, daß:

1. Die beiden p-Nitroderivate 4335 und 4336 sich bei verschiedenen Tests als äußerst aktiv erweisen, insbesondere als Myorelaxantien und antikonvulsive Mittel und bei dem Neugierdetest. Andererseits scheinen sie eine geringere Wirkung auf die Fähigkeit der Ortsveränderung auszuüben. Schließlich zeigen sie eine deutliche Wirkung in Bezug auf die Verminderung der Aggressivität (Streitbarkeitstest).

2. Die Verbindung 4306, die der Verbindung 433 5 sehr ähnlich ist, ist ebenfalls bei den meisten Untersuchungen äußerst wirksam und der Vergleichsverbindung Diazepam mindestens ebenbürtig und häufig überlegen.

3. Die Verbindung 4311 ist ebenfalls äußerst wirksam, wenn jedoch etwas weniger wirksam als die Verbindung 4306. Die Wirkung dieser Verbindung ist geringfügig niedriger, wenn sie statt auf oralem Wege auf parenteralem Wege verabreicht wird.

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Claims (1)

1. K/C 10-4/4

   Patentansprüche

   o-Aminoarylketimine der allgemeinen Formel

   R,

   NHR,

   C ==· NR

   R-,

   in der

   R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel

   -CHR „ -C-OR₁.

   ^ Il ->

   6 0 9 8 17/1154

   R₁ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,eine Trifluormethyl-Gruppe, eine niedere Alkyl-Gruppe, eine niedere Alkoxy-Gruppe, eine Nitro-Gruppe oder eine Amino-Gruppe,

   R₂ eine Furyl-Gruppe, eine Thienyl-Gruppe, eine Cyclohexyl-Gruppe, eine niedere Alkyi-Gruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-Gruppe, eine niedere Zvlkoxy-Gruppe oder eine niedere Alkyl-Gruppe substituierte Phenyl-Gruppe,

   R₃ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-Gruppe,

   R. ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine Carbaraoyl-Gruppe, eine N-Niedrigalkylcarbamoyl-Gruppe, eine N,N~Di--niedrigalkylcarbamoyl~Gruppe, eine N>(Diniedrigalkylarninoalkyl) carbamoyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-Gruppe und

   R₁- eine niedere Alkyl-Gruppe
   • bedeuten.

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R ein Wasserstoffatom bedeutet,

   3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine Gruppe der Formel

   Il

   -CHR,-C-OR₅ bedeutet, in der R^ und R₅ die in Anspruch angegebenen Bedeutungen besitzen.

   4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurchgekennzeichnet, daß die Gruppe R₅ eine niedere Alkyl-Gruppe darstellt.

   BAD 60981 7/1154

   5. Verbindungen nach Anspruch !,dadurch g e k e η η -ζ e ic h ne t, daß

   die Gruppe R₁ ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine

   Methyl-Gruppe, eine Nitro-Gruppe oder eine

   Amino-Gruppe,
   R„ eine Phenyl-Gruppe, eine n-Butyl-Gruppe oder

   eine Cyclohexy!-Gruppe,
   R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-

   Gruppe und
   R, ein Wasserstoffatom, eine Carbamoyl-Gruppe,

   eine Methylcarbaraoyl-Gruppe oder eine Dime thy

   carbamoyl-Gruppe
   bedeuten. ·

   6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennz e ic hne t, daß die Gruppe

   R₁ ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine

   Methyl-Gruppe, R2 eine Phenyl-Gruppe,

   Ro ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe, R. ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der

   Formel -COOC₂H₅ und
   R₅ eine Äthyl-Gruppe
   bedeuten. ·

   . 1-Phenyl-i- (2-amino-5-chlorphenyl) -4-0x0-5-0x3-2-0123-1-hepten.

   8. 1 -Phenyl- (2-methylamino-5-chlorphenyl) —il-1-hepten.

   9. /I2-Phenyl-2-(2-amino-5-chlorphenyl)-1-diäthylester.

   10. JZ 2-Phenyl-2-(2-methylamino-5-chlorphenyl) -1-aza-vinyl7 malonsäurediäthylester,

   6 09817/1154

   BAD ORIGINAL

   . 1-Phenyl-1-(2-aminophenyl) -4~oxo~5--oxa-2-aza-1-hepten.

   12. O 2-Phenyl-1-(2-aminophenyl)-1-aza-vinyl_/-malonsäurediäthylester.

   13. 1-Phenyl-1- (2-amino-5-methylphenyl) --4-oxo~5-oxa-2-aza-1-hepten.

   14. 1 -Butyl- (2 ~amino--5-chlor phenyl) -4-oxo~5~oxa-2-aza-1-hepten.

   15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein o-Äminobenzonitril der allgemeinen Formel

   in der

   R₁ und R-3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer magnesiumorganischen Verbindung der

   _k Formel R₉MgX, in der R₀ die in Anspruch 1 angegebenen

   ^w Bedeutungen besitzt und X ein Halogenatom darstellt, umsetzt.

   16. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten o-Aminoarylketiminen der allgemeinen Formel

   . NHR-,

   = N-CH-COOR₅ ^R4

   609817/1154 BAD

   in der

   Rs₁ R₂' ^R3 ^un(^ ^R4 ^-^e ^-ⁿ Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R₅ eine niedere Alkyl'-Gruppe darstellt, dadurch gekennz eichnet, daß man ein 1min der allgemeinen Formel

   = NH

   in der

   R₁, R₂ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, . mit einem in Form einer Base oder eines Salzes vorliegenden aliphatischen ⁰^ -Aminocarbonsäureester der Formel H₂N-CHR₄-COOR₅ , in der R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R₅ eine niedere Alkyl-Gruppe darstellt, umsetzt.

   17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als ^-Aminocarbonsäureester einen OC-Aitiinomalonsäurealkylester oder einen oC-Aminoessigsäurealkylester einsetzt.

   18. Verfahren nach Anspruch 17, d a d u r c h gekennzeichnet, daß man das Verfahren in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt. - -

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