JPS603073B2 - ベンゾジアゼピン誘導体の製法 - Google Patents
ベンゾジアゼピン誘導体の製法Info
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- JPS603073B2 JPS603073B2 JP51000613A JP61376A JPS603073B2 JP S603073 B2 JPS603073 B2 JP S603073B2 JP 51000613 A JP51000613 A JP 51000613A JP 61376 A JP61376 A JP 61376A JP S603073 B2 JPS603073 B2 JP S603073B2
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は、商業的に入手可能で比較的低廉な製品である
２ーアミノ−５一クロロベンゾフエノンを出発物質とし
て用いて、３の位置にカルボン酸ェステル基を有するペ
ンゾジアゼピンの新規な製法に関する。 優れた収量を与えるこの新規な方法は、下記の式で表わ
される少ない工程数を含む利点も有する。 ここで、Ｒ，はＡＩｋ−ＮＨ２基、 基または ＡＩｋ一ＯＲ４（ただし、山ｋは炭素原子２〜６を有す
る直鎖または分枝アルキレン基を意味し、そしてＲ３お
よびＲ４はそれぞれＣ，〜Ｃ４のアルキル基である）を
表わし、そしてＲ２はＣ，〜Ｃ４のアルキル基を表わす
。 第一の工程は、２ーアミノー５クロロベンゾフェノンと
高塩基性の第一アミンＲ，−Ｎ仏（Ｒ，は上記の意味を
有する）とを縮合して置換ィミン（０）を得ることから
なる。 この反応は、溶媒として過剰のアミンを用いるか、トル
ェンのような不活性溶媒中のいずれかで行ない得る。反
応温度は８０〜１８０ｏと変化するが、好ましい温度範
囲は１２０〜１３０ｏである。温度はすべて℃で表わす
。用いるアミンの量は、溶媒を用いるか、または用いず
に反応を行なうかによって、ケトン１モルにつき１〜２
０モルと変化し得る。アミンは遊離の塩基の形、または
塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のような酸との塩の形で
用い得る。この反応は一般に比較的遅く、そして触媒の
添加によりかなり加速することができる。好ましい触媒
には、塩酸、濃硫酸またはリン酸のような無機強酸、お
よびバラトルェンスルホン酸のような有機酸が含まれる
。反応にあずかるアミンの塩酸塩、硫酸塩またはリン酸
塩のようなァミン塩、もしくはトリェチルアミン、ピリ
ジンまたは２−メチルイミダゾールのようなその他のア
ミンも触媒として用い得る。さらに、２−アミノピリジ
ンまたは２ーメチルイミダゾールのような塩基性触媒を
用いることも可能である。ケチミン（Ｄ）はいよいよｓ
ｙｎ一およびａｎｔｉ−異性体の２つの混合物の形で得
られる。これらの異性体は再結晶、蒸留、クロマトグラ
フィーなどの慣用の方法により分離できる。しかし、こ
の分離は実際上有用ではなく、そして２異性体混合物の
形で次段階の反応が行なわれる。第二の工程は、アミノ
ェステル チミン（０）のトランスアミノ化反応であって、ケチミ
ン（ｍ）へ導びく。 アミノェステルは塩基の形、または好ましくは塩酸塩、
硫酸塩またはリン酸塩のような塩の形で用いる。若干過
剰のアミノェステル塩を用いることにより、最もよい結
果が得られる。反応は、ベンゼン、トルェンまたはジク
ロロェタン、もしくは脂肪族アルコール、好ましくはメ
タノールかェタノールトまたは酢酸のような溶媒中で行
なう。反応を低温、好ましくは６び付近で行なう酢酸の
場合を除き、溶媒の滋点で反応が一般に起こる。出発ケ
チミン（０）自体が混合物だとすると、ケチミン（ｍ）
はｓ如一およびａｎｔｉ一異性体、混合物の形で縛られ
る。これらの異性体は公３由の方法で分離できる。しか
し、下記の工程を行なうにはこの分離は有用ではない、
第三の工程は、先行特許に記載された方法に従い、ケチ
ミン（ｍ）を環化してペンゾジアゼピンを生成させるこ
とからなる。 ３の位置にカルポン酸ェステル基が付いたこれらのペン
ゾジアゼピン類は、中枢神経系に作用する価値ある薬学
的性質を有し、さらに本出願人の特許に示したようなそ
の他のペンゾジアゼピン誘導体の製造の出発物質として
用いられる。 上記の反応順序のうちの初めの二工程は新規であると考
えられ、そして本発明の範囲内に包含される。 以下の例により本発明を説明するが、本発明の範囲を限
定するものではない。 以下の例において、例１〜７は第一工程
２ーアミノ−５一クロロベンゾフエノンを出発物質とし
て用いて、３の位置にカルボン酸ェステル基を有するペ
ンゾジアゼピンの新規な製法に関する。 優れた収量を与えるこの新規な方法は、下記の式で表わ
される少ない工程数を含む利点も有する。 ここで、Ｒ，はＡＩｋ−ＮＨ２基、 基または ＡＩｋ一ＯＲ４（ただし、山ｋは炭素原子２〜６を有す
る直鎖または分枝アルキレン基を意味し、そしてＲ３お
よびＲ４はそれぞれＣ，〜Ｃ４のアルキル基である）を
表わし、そしてＲ２はＣ，〜Ｃ４のアルキル基を表わす
。 第一の工程は、２ーアミノー５クロロベンゾフェノンと
高塩基性の第一アミンＲ，−Ｎ仏（Ｒ，は上記の意味を
有する）とを縮合して置換ィミン（０）を得ることから
なる。 この反応は、溶媒として過剰のアミンを用いるか、トル
ェンのような不活性溶媒中のいずれかで行ない得る。反
応温度は８０〜１８０ｏと変化するが、好ましい温度範
囲は１２０〜１３０ｏである。温度はすべて℃で表わす
。用いるアミンの量は、溶媒を用いるか、または用いず
に反応を行なうかによって、ケトン１モルにつき１〜２
０モルと変化し得る。アミンは遊離の塩基の形、または
塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のような酸との塩の形で
用い得る。この反応は一般に比較的遅く、そして触媒の
添加によりかなり加速することができる。好ましい触媒
には、塩酸、濃硫酸またはリン酸のような無機強酸、お
よびバラトルェンスルホン酸のような有機酸が含まれる
。反応にあずかるアミンの塩酸塩、硫酸塩またはリン酸
塩のようなァミン塩、もしくはトリェチルアミン、ピリ
ジンまたは２−メチルイミダゾールのようなその他のア
ミンも触媒として用い得る。さらに、２−アミノピリジ
ンまたは２ーメチルイミダゾールのような塩基性触媒を
用いることも可能である。ケチミン（Ｄ）はいよいよｓ
ｙｎ一およびａｎｔｉ−異性体の２つの混合物の形で得
られる。これらの異性体は再結晶、蒸留、クロマトグラ
フィーなどの慣用の方法により分離できる。しかし、こ
の分離は実際上有用ではなく、そして２異性体混合物の
形で次段階の反応が行なわれる。第二の工程は、アミノ
ェステル チミン（０）のトランスアミノ化反応であって、ケチミ
ン（ｍ）へ導びく。 アミノェステルは塩基の形、または好ましくは塩酸塩、
硫酸塩またはリン酸塩のような塩の形で用いる。若干過
剰のアミノェステル塩を用いることにより、最もよい結
果が得られる。反応は、ベンゼン、トルェンまたはジク
ロロェタン、もしくは脂肪族アルコール、好ましくはメ
タノールかェタノールトまたは酢酸のような溶媒中で行
なう。反応を低温、好ましくは６び付近で行なう酢酸の
場合を除き、溶媒の滋点で反応が一般に起こる。出発ケ
チミン（０）自体が混合物だとすると、ケチミン（ｍ）
はｓ如一およびａｎｔｉ一異性体、混合物の形で縛られ
る。これらの異性体は公３由の方法で分離できる。しか
し、下記の工程を行なうにはこの分離は有用ではない、
第三の工程は、先行特許に記載された方法に従い、ケチ
ミン（ｍ）を環化してペンゾジアゼピンを生成させるこ
とからなる。 ３の位置にカルポン酸ェステル基が付いたこれらのペン
ゾジアゼピン類は、中枢神経系に作用する価値ある薬学
的性質を有し、さらに本出願人の特許に示したようなそ
の他のペンゾジアゼピン誘導体の製造の出発物質として
用いられる。 上記の反応順序のうちの初めの二工程は新規であると考
えられ、そして本発明の範囲内に包含される。 以下の例により本発明を説明するが、本発明の範囲を限
定するものではない。 以下の例において、例１〜７は第一工程
【机こ関するも
のであり、例８は第二工程‘ｂ’に関するものであり、
例９は第三工程‘ｃ’に関するものである。 例１．１ーフエニル−１−（２−アミノー５ークロロフ
エニル）一２，５ージアゼー１−ペンテンａ） 鮫嫌な
しの場合２ーアミノー５一クロロベンゾフエノン５夕お
よびエチレンジアミン１物‘を還流下に１２０時間の間
加熱する。 反応の過程で生じる水は水が生じるに応じて反応媒体か
ら除去する。これを行なうために、水を含むエチレンジ
アミン蒸気は冷却器で凝縮させた後、反応混合物へ戻す
前に４Ａのモレキュラーシープ粒子のカラムを通過させ
せる。反応が完了したなら、製品を蒸発乾固させ、そし
て残澄をェ−テル中に加える。溶液を水で洗い、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、そして蒸発乾固させる。このよう
にしてィミン５．９夕が得られ、そして直接用いるか、
シクロヘキサンから再結晶化して結晶性ィミン５１夕を
与えることができる。 融点ｋ：１２００重水素化クロロホルム溶液中、核磁気
共鳴スペクトルを６山Ｍ比（内部低抗、テトラメチルシ
ラン）で記録した。 化学シフト６はテトラメチルシランに対するｐｐｍで表
わす。シグナルが寄与するプロトンには下線を施す。５
．７と７．８ｐｐｍの間での１０日（８芳香族性日およ
び〜ＮＨ２） ３．２５ｐｐｍでのが （三重項ＣＨ判−Ｎ＝）
２．８６ｐｐｍでの２日 （三重項ＣＨ２一ＮＨ
２）１．８５ｐｐｍでのが （多重項ＣＨ２‐Ｎ
Ｈ２）ｂ） 塩化水素の存在下２ーアミノー５−クロロ
ベンゾフエノン５０夕をエチレンジァミン１５０叫に溶
かし、乾燥塩化水素１１夕を気泡化して加える。 混合物を櫨拝しながら３時間３０分の間加熱し、次いで
黍発乾固し、そして残笹をエーテル７００地中に加える
。この溶液を水３００奴で洗い、次いで硫酸ナトリウム
上で乾燥し、そして蒸発乾固させる。例ｌａで得られる
ものと同じィミン５９夕が得られる。ｃ） トリェチル
アミン塩酸塩の存在下２−アミノ−５−クロロベンンゾ
フエノン５夕、トリェチルアミン塩酸塩２．５夕および
エチレンジアミン１５地の混合物を境拝しながら還流下
に２時間の間加熱する。 混合物を蒸発乾固させ、そして残澄をエーテル中に加え
、水で洗う。硫酸ナトリリウム上で乾燥し、溶媒を除く
と、例ｌａもものと同じイミン５．９夕が得られる。ｄ
） ２−メチルィミダゾール塩酸塩の存在下２ーアミノ
−５一クロロベンゾフエノン５夕、２−メチルィミダゾ
ール塩酸塩２．５夕およびエチレンジアミン１３の‘の
混合物を還流下に２時間の間加熱する。生じる水は水が
生成されるに応じて例ｌａに示したモレキュラーシープ
上を通すことによって除去する。生成物を蒸発乾固させ
、残澄を水１００の‘中に加え、そしてエーテルで抽出
する。エーテル溶液を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、そして蒸発乾固させる。例ｌａのものと同じィミ
ン５．８夕が得られる。 ｅ） パラトルヱンスルホン酸の存在下２−アミノー５
一クロロベンゾフエノン５夕、エチレンジアミン４夕お
よびパラトルエンスルホン酸０．２夕の乾燥トルェン１
００の【中の混合物を還流Ｆに１２餌時間の間加熱する
。 反応の過程で生じる水は共毅蒸留によって除く。生成物
を蒸発乾固させ、エーテル中に加え、そしてパラトルエ
ンスルホン酸を炉過する。蒸発乾固させた後、例ｌａと
同じイミン５９夕が得られる。ｆ） ２−メチルィミダ
ゾールの存在下 ２−アミノー５−クロロベンゾフエノン２０夕、２−メ
チルイミダゾール１０夕およびエチレンジアミン５０の
‘を還流下に２■時間の間加熱し、水が生じるに応じて
例ｌａに示したモレキュラーシーブ上を通すことによっ
て水を除去する。 生成物を蒸発乾間させ、そして浅漬をエーテル中に加え
る。この溶液を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして蒸発乾団させる。例ｌａのものと同じイミン２４
．３夕が得られる。例 ２． １−フヱニルー２一（２ーアミノー５ークロロフエニル
）一２．６−ジアザー１−へキセン例ｌａ〜ｌｆに述べ
た方法に従うが、エチレンジアミンを等量のプロピレン
−１，３ージアミンに変えると、所望のイミンがｓｙｎ
−およびａｎｔｉ−形の混合物からなる固体の製品の形
で得られる。 この製品は、例１に示した条件下に記録した核磁気共鳴
スペクトルにより、帰属を決定した。６．６０と７．５
ｐｐｍの間の１皿 （焼香族性跳よび州■ ３．３岬ｐｍでの斑 （三重項‐ＣＨ２‐Ｎ＝）２．
７５ｐｐｍでの幻 （三重項−ＣＨ２‐ＮＨ２）１．
７５ｐｐｍでのり日（多重項−ＣＨ２一ＣＨ２一ＣＨ２
一ＮＨ２）例３１ーフエニル−１一（２−アミノ−５ー
クロロフエニル）−３ーメチル−２，５−ジアザ−１−
ペンテンおよび１−フエニルー１一（２−アミノー５ー
クロロフエニル）−４ーメチルー２，５ージアゼ−１−
ペンテン例２の方法に従うが、プロパワー１，３ージァ
ミンをプロパン−１，２ージアミンに替える。 ２つの生じ得る生成物の混合物が最終的に得られ、そし
てＮＭＲスペクトルによって帰属を決定した。 ６，５と７．８ｐｐｍの間での１皿 （８芳香族性日および〜ＮＨ基ジ ２．４と３．１ｐｐ
ｍの間での汎 （多量項および
‐ＣＨ２−ＮＨまたは＝Ｎ−Ｃ比および） １．＄ｐｍでのが （多重項Ｃ４‐ＮＨ凶および１
．０５ｐｐｍでの細 （二重項ＣＨ３）
混合物の成分の分離は行なわなかった。 何故なら、際上この分離は何の価値もなく、そして２つ
のィミンの混合物は次の反応に直接用い得るためである
。例 ４． １ーフエニル−１一（２ーアミノー５ークロロフエニル
）−２，７ージアザ−１ーヘブテンこの製品は、エチレ
ンジアミンの代りにブタン一１，４ージアミンを用い、
例１に示した方法に従って製造する。 固体の製品の融点は１４３〜８０である。 ＮＭ凪スペクトルは下記の通りである。 ６５と７．６ｐｐｍの間での１凪 （８芳香族性日および〜ＮＨ２） ３沙ｐｍでの沢 （多重項＝Ｎ‐ＣＨ地‐）２．６
５ｐｐｍでのが （多重項‐ＣＨ２‐ＮＨ２）１．
５ｐｐｍでの８日（多重項＝Ｎ−ＣＨ２‐ＣＨ２−ＣＨ
２‐Ｃ比‐ＮＨ凶）例５１ーフエニルー１−（２ーアミ
ノ−５−クロロフエニル）一２，９−ジアザ−１ーノネ
ンエチレンジアミンをへキセンー１，６ージアミンに替
え、例１の方法によって製品を製造した。 ゴム状の製品が得られた。ＮＭＲスペクトルは下記の通
りである。６．５５と７．８のｐｍの間での皿日 （８芳香族性日およびんＮＨ２） ３．２５ｐｐｍでの２日 （三重項＝Ｎ−ＣＨ２
）２．６５ｐｐｍでのが （三重項‐ＣＨ山一ＮＨ
２）１．３５ｐｐｍでの１加日（多重項＝Ｎ−ＣＨ２−
（ＣＱ）４ 一ＣＨ２−ＮＱ）例〇１ーフエニルー１−
（２ーアミノー５−クロロフエニル）−２ーアザ−５−
オキサー１ーヘキセンエチレンジアミンンを２−メトキ
シエチルアミンに替えて例１の方法を行なう。 へキサン、次いでイソブロピルェーテルからの再結晶に
より、粗製品から幾何異性体ＡおよびＢを容易に単離す
ることが可能である。 異性体Ａ：融点ｋが８９〜９０ｏの無色結晶。 ＵＶスペクトル（９ｙ強度、エタノール）入ｍａＸ：２
４７ｎｍご：２４０００ ＮＭ旧スペクトル ０６６と７．８のｐｍの間での８日 （８芳香族性Ｈ） ３．８岬ｐｍでの母日 （三重項一〇キー−ＣＨ２およびふＮＨ２）３．３５ｐ
ｐｍでのが （一重項‐ＯＣＨ３）異性体Ｂ：融点ｋ
が聡〜１０びの無色結晶。 ＵＶスペクトル（９？強度エタノール）＾ｍａ×：２３
節ｍご：２００００ ＾ｍａ×：３６幻ｍご：５９００ ＮＭ庇スペクトル ６．５と７．５ｐｐｍの間での１岬 （８芳香族性日および〜ＮＨ２） ３５ｐｐｍでの山 （多重項Ｃ比‐ＣＨ２）３．３ｐｐ
ｍでの斑 （一重項ＯＣＨ星シ例 ７．１ーフエニ
ル−１−（２−アミノ−５ークロロフエニル）一５ーメ
チル２，５ージアザー１ーヘキセン例１の方法に従い、
２‐ジメチルアミノェチルアミンを用いると、対応する
ィミンが得られる。 黄色結晶で、融点ｋ‘ま８９〜９１０である。ＮＭＲス
ペクトルは下記の通りである。６５と７．６ｐｐｍの間
での１皿 （８芳香族性日および〜ＮＨ２） ３４収ｐｍでの２日 （三重項−Ｃ日２＝Ｎ）２
．６ゆｐｍでの２日 （三重項・２
．かｐｍでの細 （三重項例８〔
２ーフエニルー（２−アミ／５ークロロフエニル）‐１
ーアザピニル〕マロン酸ジェチルａ） メタノールおよ
び酢酸中乾燥アミノマロン酸エチル塩酸塩１桝夕および
ＩＨフエニルー１−（２−アミノ−５−クロロフエニル
）一２，５ージアザー１−ペンテン１１８夕を、メタノ
ール２４００の‘および酢酸１２０必中に溶かす。 混合物を還流下に２時間の間加熱し、次いでメタノール
を留去する。 このようにして得た酢酸溶液は、ベンゾジアゼピンを生
成させる濠化反応に用いることができる。 中間体のィミンを単離することが望ましいなら、酢酸を
夏空留去して乾燥残澄を残す。この残簿をクロロホルム
中に加え、そしてクロロホルム溶液を水で洗い、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、そして蒸発乾固させる。ｓ机−お
よびａｎｔｉ‐形の混合物からなる残笹は下記の核磁気
共鳴スペクトルを有する。 ６．７２と８．２Ｐｐｍの間での皿日 （８芳香族性日および〜ＮＨ旦ジ ５．０かｐｍでのＩＨ （三重項Ｈ）４
．５かｐｍでの虹 （２つの四重項１，５７
ｐｐｍでの細 （２つの三重項）ィソプロ
ピルェーテルから再結晶させると、鷲虫点ｋｌｏげの黄
色結晶が得られる。 ｂ）ジクロロエタン中 アミノマロン酸エチル塩酸塩１６夕をジクロロェタン２
００叫中に懸濁させ、次いでジクロロヱタン】００私に
１−フエニル−１−（２ーアミノ−５ークロロフエニル
）−２，５ージアザー１−ペンテン１０夕へを溶かした
溶液を加え、そして全体を８０ｏ で３時間３ｑ分の間
加熱する。 出発時の赤色は反応の終点で黄色に変わる。固体状の製
品を単離する必要はなく、溶液を環化反応に直接用いる
ことができる。しかし、上記と同じ方方法により、ィソ
プロピルからの再結晶の後に、ＮＭＲスペクトルおよび
融点の両方とも一致する製品を単離することが可能であ
る。 例 ９‐ ７−クロロー３ーエトキシカルボニル一５ーフエニルー
２ーオキソー２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ペンゾ‐１，４
‐ジァゼピン（４２７にＢ）ｉｉ） 例斑に由来する粗
製品を酢酸２２００必中に溶かし、そしてこの溶液を８
０ｏ で損拝しながら２時間の間加熱する。 溶液を真空中で燕発乾団させ、そして孫笹をジクロロメ
タン１〆中に加える。 溶液を水２そで２回洗い、次いで硫酸ナトリウム上で乾
燥し、そして蒸発乾固させる。残澄をエーテル２００地
中に加え、そして１５分間乱費拝した後、４２７にＢの
結晶（９８夕）を炉取する。 融点ｋは２４４０である。中間製品を精製せずに出発物
質２−アミノ−５ｍクロロベンゾフェノンから計算した
全収率は６ｌ６５％である。 １）） 例＆で得たジクロロェタン中の溶液を、溶媒５
０のを蒸留することにより濃縮する。 １？ に冷却した後、乾燥塩化水素を気泡化させて溶液
に加える。 混合物を周囲温度で１３分間放置し、次いで８０ｏで３
時間の間加熱し、そして窒素を吹込んで塩化水素を除去
する。溶液を５ｏに冷却し、そして乾燥アンモニアでｐ
Ｈ８〜９まで中和さ「る。気体状の過剰アンモニアを除
去した後、ジクロロメタン５０の‘を加え、そして有機
相を水５０叫で洗う。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、そして蒸発乾園させる。残澄をエーテル５０の【中に
加え、そして４２７にＢの結晶９．５夕を炉取する。融
点ｋは２４４０である。２ーアミノ−５一クロロベンゾ
フヱノンから計算した全収量は７９％である。 ｃ）例ｌｂにより２ーアミノー５一クロロベンゾフェノ
ン５０夕から得られる粗製１ーフェニルー１一（２ーア
ミノ−５−クロロフエニル）一２，５ージアザー１−ペ
ンテンを酢酸３００のＺ中に加える。 乾燥アミノマロン酸エチル塩酸塩舵夕を加え、そして混
合物を境梓しながら６び で２時間４８分、次いで８０
０で１時間の間加熱する。 酢酸を真空蟹去し、そして機澄を塩化メチレン５００凧
【中に加える。溶液を水３００の【で洗い、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして蒸発乾固させる。麹澄をエーテ
ル２００必中に加え、そして混合物を１５分間損拝する
。融点ｋ２４ぐ の結晶（４８５夕）が炉取される。２
ーアミノー５−クロロベンゾフェノンからの全収率は６
５５％である。
のであり、例８は第二工程‘ｂ’に関するものであり、
例９は第三工程‘ｃ’に関するものである。 例１．１ーフエニル−１−（２−アミノー５ークロロフ
エニル）一２，５ージアゼー１−ペンテンａ） 鮫嫌な
しの場合２ーアミノー５一クロロベンゾフエノン５夕お
よびエチレンジアミン１物‘を還流下に１２０時間の間
加熱する。 反応の過程で生じる水は水が生じるに応じて反応媒体か
ら除去する。これを行なうために、水を含むエチレンジ
アミン蒸気は冷却器で凝縮させた後、反応混合物へ戻す
前に４Ａのモレキュラーシープ粒子のカラムを通過させ
せる。反応が完了したなら、製品を蒸発乾固させ、そし
て残澄をェ−テル中に加える。溶液を水で洗い、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、そして蒸発乾固させる。このよう
にしてィミン５．９夕が得られ、そして直接用いるか、
シクロヘキサンから再結晶化して結晶性ィミン５１夕を
与えることができる。 融点ｋ：１２００重水素化クロロホルム溶液中、核磁気
共鳴スペクトルを６山Ｍ比（内部低抗、テトラメチルシ
ラン）で記録した。 化学シフト６はテトラメチルシランに対するｐｐｍで表
わす。シグナルが寄与するプロトンには下線を施す。５
．７と７．８ｐｐｍの間での１０日（８芳香族性日およ
び〜ＮＨ２） ３．２５ｐｐｍでのが （三重項ＣＨ判−Ｎ＝）
２．８６ｐｐｍでの２日 （三重項ＣＨ２一ＮＨ
２）１．８５ｐｐｍでのが （多重項ＣＨ２‐Ｎ
Ｈ２）ｂ） 塩化水素の存在下２ーアミノー５−クロロ
ベンゾフエノン５０夕をエチレンジァミン１５０叫に溶
かし、乾燥塩化水素１１夕を気泡化して加える。 混合物を櫨拝しながら３時間３０分の間加熱し、次いで
黍発乾固し、そして残笹をエーテル７００地中に加える
。この溶液を水３００奴で洗い、次いで硫酸ナトリウム
上で乾燥し、そして蒸発乾固させる。例ｌａで得られる
ものと同じィミン５９夕が得られる。ｃ） トリェチル
アミン塩酸塩の存在下２−アミノ−５−クロロベンンゾ
フエノン５夕、トリェチルアミン塩酸塩２．５夕および
エチレンジアミン１５地の混合物を境拝しながら還流下
に２時間の間加熱する。 混合物を蒸発乾固させ、そして残澄をエーテル中に加え
、水で洗う。硫酸ナトリリウム上で乾燥し、溶媒を除く
と、例ｌａもものと同じイミン５．９夕が得られる。ｄ
） ２−メチルィミダゾール塩酸塩の存在下２ーアミノ
−５一クロロベンゾフエノン５夕、２−メチルィミダゾ
ール塩酸塩２．５夕およびエチレンジアミン１３の‘の
混合物を還流下に２時間の間加熱する。生じる水は水が
生成されるに応じて例ｌａに示したモレキュラーシープ
上を通すことによって除去する。生成物を蒸発乾固させ
、残澄を水１００の‘中に加え、そしてエーテルで抽出
する。エーテル溶液を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、そして蒸発乾固させる。例ｌａのものと同じィミ
ン５．８夕が得られる。 ｅ） パラトルヱンスルホン酸の存在下２−アミノー５
一クロロベンゾフエノン５夕、エチレンジアミン４夕お
よびパラトルエンスルホン酸０．２夕の乾燥トルェン１
００の【中の混合物を還流Ｆに１２餌時間の間加熱する
。 反応の過程で生じる水は共毅蒸留によって除く。生成物
を蒸発乾固させ、エーテル中に加え、そしてパラトルエ
ンスルホン酸を炉過する。蒸発乾固させた後、例ｌａと
同じイミン５９夕が得られる。ｆ） ２−メチルィミダ
ゾールの存在下 ２−アミノー５−クロロベンゾフエノン２０夕、２−メ
チルイミダゾール１０夕およびエチレンジアミン５０の
‘を還流下に２■時間の間加熱し、水が生じるに応じて
例ｌａに示したモレキュラーシーブ上を通すことによっ
て水を除去する。 生成物を蒸発乾間させ、そして浅漬をエーテル中に加え
る。この溶液を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして蒸発乾団させる。例ｌａのものと同じイミン２４
．３夕が得られる。例 ２． １−フヱニルー２一（２ーアミノー５ークロロフエニル
）一２．６−ジアザー１−へキセン例ｌａ〜ｌｆに述べ
た方法に従うが、エチレンジアミンを等量のプロピレン
−１，３ージアミンに変えると、所望のイミンがｓｙｎ
−およびａｎｔｉ−形の混合物からなる固体の製品の形
で得られる。 この製品は、例１に示した条件下に記録した核磁気共鳴
スペクトルにより、帰属を決定した。６．６０と７．５
ｐｐｍの間の１皿 （焼香族性跳よび州■ ３．３岬ｐｍでの斑 （三重項‐ＣＨ２‐Ｎ＝）２．
７５ｐｐｍでの幻 （三重項−ＣＨ２‐ＮＨ２）１．
７５ｐｐｍでのり日（多重項−ＣＨ２一ＣＨ２一ＣＨ２
一ＮＨ２）例３１ーフエニル−１一（２−アミノ−５ー
クロロフエニル）−３ーメチル−２，５−ジアザ−１−
ペンテンおよび１−フエニルー１一（２−アミノー５ー
クロロフエニル）−４ーメチルー２，５ージアゼ−１−
ペンテン例２の方法に従うが、プロパワー１，３ージァ
ミンをプロパン−１，２ージアミンに替える。 ２つの生じ得る生成物の混合物が最終的に得られ、そし
てＮＭＲスペクトルによって帰属を決定した。 ６，５と７．８ｐｐｍの間での１皿 （８芳香族性日および〜ＮＨ基ジ ２．４と３．１ｐｐ
ｍの間での汎 （多量項および
‐ＣＨ２−ＮＨまたは＝Ｎ−Ｃ比および） １．＄ｐｍでのが （多重項Ｃ４‐ＮＨ凶および１
．０５ｐｐｍでの細 （二重項ＣＨ３）
混合物の成分の分離は行なわなかった。 何故なら、際上この分離は何の価値もなく、そして２つ
のィミンの混合物は次の反応に直接用い得るためである
。例 ４． １ーフエニル−１一（２ーアミノー５ークロロフエニル
）−２，７ージアザ−１ーヘブテンこの製品は、エチレ
ンジアミンの代りにブタン一１，４ージアミンを用い、
例１に示した方法に従って製造する。 固体の製品の融点は１４３〜８０である。 ＮＭ凪スペクトルは下記の通りである。 ６５と７．６ｐｐｍの間での１凪 （８芳香族性日および〜ＮＨ２） ３沙ｐｍでの沢 （多重項＝Ｎ‐ＣＨ地‐）２．６
５ｐｐｍでのが （多重項‐ＣＨ２‐ＮＨ２）１．
５ｐｐｍでの８日（多重項＝Ｎ−ＣＨ２‐ＣＨ２−ＣＨ
２‐Ｃ比‐ＮＨ凶）例５１ーフエニルー１−（２ーアミ
ノ−５−クロロフエニル）一２，９−ジアザ−１ーノネ
ンエチレンジアミンをへキセンー１，６ージアミンに替
え、例１の方法によって製品を製造した。 ゴム状の製品が得られた。ＮＭＲスペクトルは下記の通
りである。６．５５と７．８のｐｍの間での皿日 （８芳香族性日およびんＮＨ２） ３．２５ｐｐｍでの２日 （三重項＝Ｎ−ＣＨ２
）２．６５ｐｐｍでのが （三重項‐ＣＨ山一ＮＨ
２）１．３５ｐｐｍでの１加日（多重項＝Ｎ−ＣＨ２−
（ＣＱ）４ 一ＣＨ２−ＮＱ）例〇１ーフエニルー１−
（２ーアミノー５−クロロフエニル）−２ーアザ−５−
オキサー１ーヘキセンエチレンジアミンンを２−メトキ
シエチルアミンに替えて例１の方法を行なう。 へキサン、次いでイソブロピルェーテルからの再結晶に
より、粗製品から幾何異性体ＡおよびＢを容易に単離す
ることが可能である。 異性体Ａ：融点ｋが８９〜９０ｏの無色結晶。 ＵＶスペクトル（９ｙ強度、エタノール）入ｍａＸ：２
４７ｎｍご：２４０００ ＮＭ旧スペクトル ０６６と７．８のｐｍの間での８日 （８芳香族性Ｈ） ３．８岬ｐｍでの母日 （三重項一〇キー−ＣＨ２およびふＮＨ２）３．３５ｐ
ｐｍでのが （一重項‐ＯＣＨ３）異性体Ｂ：融点ｋ
が聡〜１０びの無色結晶。 ＵＶスペクトル（９？強度エタノール）＾ｍａ×：２３
節ｍご：２００００ ＾ｍａ×：３６幻ｍご：５９００ ＮＭ庇スペクトル ６．５と７．５ｐｐｍの間での１岬 （８芳香族性日および〜ＮＨ２） ３５ｐｐｍでの山 （多重項Ｃ比‐ＣＨ２）３．３ｐｐ
ｍでの斑 （一重項ＯＣＨ星シ例 ７．１ーフエニ
ル−１−（２−アミノ−５ークロロフエニル）一５ーメ
チル２，５ージアザー１ーヘキセン例１の方法に従い、
２‐ジメチルアミノェチルアミンを用いると、対応する
ィミンが得られる。 黄色結晶で、融点ｋ‘ま８９〜９１０である。ＮＭＲス
ペクトルは下記の通りである。６５と７．６ｐｐｍの間
での１皿 （８芳香族性日および〜ＮＨ２） ３４収ｐｍでの２日 （三重項−Ｃ日２＝Ｎ）２
．６ゆｐｍでの２日 （三重項・２
．かｐｍでの細 （三重項例８〔
２ーフエニルー（２−アミ／５ークロロフエニル）‐１
ーアザピニル〕マロン酸ジェチルａ） メタノールおよ
び酢酸中乾燥アミノマロン酸エチル塩酸塩１桝夕および
ＩＨフエニルー１−（２−アミノ−５−クロロフエニル
）一２，５ージアザー１−ペンテン１１８夕を、メタノ
ール２４００の‘および酢酸１２０必中に溶かす。 混合物を還流下に２時間の間加熱し、次いでメタノール
を留去する。 このようにして得た酢酸溶液は、ベンゾジアゼピンを生
成させる濠化反応に用いることができる。 中間体のィミンを単離することが望ましいなら、酢酸を
夏空留去して乾燥残澄を残す。この残簿をクロロホルム
中に加え、そしてクロロホルム溶液を水で洗い、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、そして蒸発乾固させる。ｓ机−お
よびａｎｔｉ‐形の混合物からなる残笹は下記の核磁気
共鳴スペクトルを有する。 ６．７２と８．２Ｐｐｍの間での皿日 （８芳香族性日および〜ＮＨ旦ジ ５．０かｐｍでのＩＨ （三重項Ｈ）４
．５かｐｍでの虹 （２つの四重項１，５７
ｐｐｍでの細 （２つの三重項）ィソプロ
ピルェーテルから再結晶させると、鷲虫点ｋｌｏげの黄
色結晶が得られる。 ｂ）ジクロロエタン中 アミノマロン酸エチル塩酸塩１６夕をジクロロェタン２
００叫中に懸濁させ、次いでジクロロヱタン】００私に
１−フエニル−１−（２ーアミノ−５ークロロフエニル
）−２，５ージアザー１−ペンテン１０夕へを溶かした
溶液を加え、そして全体を８０ｏ で３時間３ｑ分の間
加熱する。 出発時の赤色は反応の終点で黄色に変わる。固体状の製
品を単離する必要はなく、溶液を環化反応に直接用いる
ことができる。しかし、上記と同じ方方法により、ィソ
プロピルからの再結晶の後に、ＮＭＲスペクトルおよび
融点の両方とも一致する製品を単離することが可能であ
る。 例 ９‐ ７−クロロー３ーエトキシカルボニル一５ーフエニルー
２ーオキソー２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ペンゾ‐１，４
‐ジァゼピン（４２７にＢ）ｉｉ） 例斑に由来する粗
製品を酢酸２２００必中に溶かし、そしてこの溶液を８
０ｏ で損拝しながら２時間の間加熱する。 溶液を真空中で燕発乾団させ、そして孫笹をジクロロメ
タン１〆中に加える。 溶液を水２そで２回洗い、次いで硫酸ナトリウム上で乾
燥し、そして蒸発乾固させる。残澄をエーテル２００地
中に加え、そして１５分間乱費拝した後、４２７にＢの
結晶（９８夕）を炉取する。 融点ｋは２４４０である。中間製品を精製せずに出発物
質２−アミノ−５ｍクロロベンゾフェノンから計算した
全収率は６ｌ６５％である。 １）） 例＆で得たジクロロェタン中の溶液を、溶媒５
０のを蒸留することにより濃縮する。 １？ に冷却した後、乾燥塩化水素を気泡化させて溶液
に加える。 混合物を周囲温度で１３分間放置し、次いで８０ｏで３
時間の間加熱し、そして窒素を吹込んで塩化水素を除去
する。溶液を５ｏに冷却し、そして乾燥アンモニアでｐ
Ｈ８〜９まで中和さ「る。気体状の過剰アンモニアを除
去した後、ジクロロメタン５０の‘を加え、そして有機
相を水５０叫で洗う。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、そして蒸発乾園させる。残澄をエーテル５０の【中に
加え、そして４２７にＢの結晶９．５夕を炉取する。融
点ｋは２４４０である。２ーアミノ−５一クロロベンゾ
フヱノンから計算した全収量は７９％である。 ｃ）例ｌｂにより２ーアミノー５一クロロベンゾフェノ
ン５０夕から得られる粗製１ーフェニルー１一（２ーア
ミノ−５−クロロフエニル）一２，５ージアザー１−ペ
ンテンを酢酸３００のＺ中に加える。 乾燥アミノマロン酸エチル塩酸塩舵夕を加え、そして混
合物を境梓しながら６び で２時間４８分、次いで８０
０で１時間の間加熱する。 酢酸を真空蟹去し、そして機澄を塩化メチレン５００凧
【中に加える。溶液を水３００の【で洗い、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして蒸発乾固させる。麹澄をエーテ
ル２００必中に加え、そして混合物を１５分間損拝する
。融点ｋ２４ぐ の結晶（４８５夕）が炉取される。２
ーアミノー５−クロロベンゾフェノンからの全収率は６
５５％である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるベンゾジアゼピンの製法において（ａ）一
般式（I）▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる２−アミノ−５−クロロ−ベンゾフエノン
を一般式Ｒ＿１−ＮＨ＿２ で表わされる第一アミンと縮合させて一般式（II）▲数
式、化学式、表等があります▼で表わされるイミンを生
成させ、 （ｂ）前記イミン（II）を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるアミノエステルと反応させて一般式（III
）▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるケチミンを生成させ （ｃ）次に前記ケチミン（III）を環化することによつ
て前記ベンゾジアゼピン（IV）に転化させる、ことを特
徴とするベンゾジアゼピンの製法。 （前記の一般式の式中のＲ＿１はＡｌｋ−ＮＨ＿２基、
▲数式、化学式、表等があります▼基又は Ａｌｋ−ＯＲ＿４基を示し、前記の基の式中のＡｌｋは
２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状のアルキレ
ン基を示し、Ｒ＿３およびＲ＿４はそれぞれＣ＿１〜Ｃ
＿４のアルキル基を示し、そしてＲ＿２はＣ＿１〜Ｃ＿
４のアルキル基を示す。 ）２ ２−アミノ−５−クロロベンゾフエノン１モル部
と第一アミン１〜２０モル部とを、それぞれ遊離の塩基
または酸付加塩のいずれかとして混合し、そして混合物
を８０〜１８０℃の温度に保つことによつて工程（ａ）
を行なう特許請求の範囲第１項記載のベンゾジアゼピン
の製法。 ３ 無機強酸、有機酸、アミン塩または有機塩基のうち
の１つまたはそれ以上から選んだ触媒を工程（ａ）で用
いる特許請求の範囲第１項又は第２項記載のベンゾジア
ゼピンの製法。 ４ 工程（ａ）を１２０〜１３０℃の範囲内の温度で行
なう特許請求の範囲第１，２又は３項に記載のベンゾジ
アゼピンの製法。 ５ イミン（II）とアミノエステルＨ＿２ＮＣＨ（ＣＯ
ＯＲ＿２）＿２を反応剤用の溶媒中で混合し、そして混
合物を還流温度までの温度で加熱することによつて工程
（ｂ）を行なう特許請求の範囲第１，２，３又は４項に
記載のベンゾジアゼピンの製法。 ６ 工程（ｂ）のアミノエステルを酸付加塩として、か
つ若干過剰に存在させる、特許請求の範囲第１，２，３
，４又は５項記載のベンゾジアゼピンの製法。 ７ 工程（ｂ）の溶媒として酢酸を用いるとき、反応温
度が６０℃台である特許請求の範囲第１，２，３，４，
５又は６項記載のベンゾジアゼピンの製法。
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