DE1795690C3 - Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor- 5-phenyl-2-oxo-23-dihydro-lH-benzo [f] 1,4-diazepin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor- 5-phenyl-2-oxo-23-dihydro-lH-benzo [f] 1,4-diazepin

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DE1795690C3 DE19651795690 DE1795690A DE1795690C3 DE 1795690 C3 DE1795690 C3 DE 1795690C3 DE 19651795690 DE19651795690 DE 19651795690 DE 1795690 A DE1795690 A DE 1795690A DE 1795690 C3 DE1795690 C3 DE 1795690C3
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Description

CH,
(I) Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-ChIor-5-phenyl-2-oxo-23-dihydro-1 H-benzo[f]-1,4-diazepin der Formel
η y
N-C
dadurch gekennzeichnet, daß man (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenylmethanimin der Formel
NH2
Cl
CH,
C = N
(II)
mit einem Dialkylester der Aminomalonsäure der allgemeinen Formel
H2N- CH- COOAlkyl (III)
COOAlkyl
umsetzt, das erhaltene Azomethin der allgemeinen Formel
Im »Journal of Organic Chemistry«, 26 (1961) wird auf Seite 4936 die Herstellung dieses Benzodiazepine beschrieben. Die Ausbeute ist jedoch verhältnismäßig gering und unbefriedigend, so daß ein Bedarf an einem Verfahren besteht, bei dessen Durchführung dieses Diazepin in besserer Ausbeute erhalten werden kann.
Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemäße Verfahren gelöst, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenylmethanimin der Formel
NH2
Cl
NHj
C = NH
(II)
(IV)
= N—CH-COOAlkyl ^
COOAlkyl
mit einem Dialkylester der Aminomalonsäure der allgemeinen Formel
mit einer niederen aliphatischen wasserfreien Säure oder mit Salzsäuregas in einem Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel erhitzt und anschließend das erhaltene 3-Carbalkoxybenzodiazepin der allgemeinen Formel
Il
N-C
H2N-CH-COOAlkyl
COOAlkyl
(III)
umsetzt, das erhaltene Azomethin der allgemeinen Formel
CH COOAlkyl
(v:
(10 Cl
C \
NH2
- N---CH—COOAlkyl
COOAlkyl
(IV)
in an sich bekannter Weise mit einem Vcrseifungsmit einer niederen aliphatischen wasserfreien Säure oder mit Salzsäuregas in einem Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel erhitzt und anschließend das erhaltene
3-Carbalkoxybenzodiazepin der allgemeinem Formel
O
CH-COOAlkyl
(V)
in an sich bekannter Weise mit einem Verseifungsmittel ,5 verseift und mit einer verdünnten Säure decarboxyliert.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäDen Verfahrens werden im Gegensatz zu den bekannten Verfahren wesentlich bessere Ausbeuten erzielt
Die AJkylreste der für die Umsetzung benötigten Dialkylester der Aminomalonsäure enthalten 1 bis 7 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette. Es handelt sich dabei beispielsweise um Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Amyl- und Hexylreste. Insbesondere werden Aminomalonsäuredimethylester oder -diäthylester eingesetzt
Die Ester können in Form der freien Basen oder vorzugsweise in Form ihrer Salze, die leichter zu handhaben sind als die freien Basen, beispielsweise in Form der Hydrochloride, eingesetzt werden. Bei der Umsetzung entsteht Ammoniak bzw. das Ammoniumsalz.
Die Herstellung der 3-CarbaIkoxybenzodiazepine der allgemeinen Formel V erfolgt in der Weise, daß das Ketimin der Formel II beispielsweise mit einem Hydrochlorid eines Aminomalonsäuredialkylesters umgesetzt wird und anschließend mit einer wasserfreien aliphatischen Säure behandelt wird.
Die zunächst entstehenden Azomethine der allgemeinen Formel IV können isoliert werden. Man kann die Isolierung jedoch auch unterlassen. Allerdings ist die Ausbeute dann besonders hoch, wenn man kristalline Azomethine der allgemeinen Formel IV verwendet. In vorteilhafter Weise lassen sich die 3-Carbalkoxybenzodiazepine der allgemeinen Formel V auch ohne Isolieren der Zwischenprodukte herstellen.
Vorzugsweise wird das 3-Carbalkoxybenzodiazepin der allgemeinen Formel V, beispielsweise das 7-Chlor-3-
äthoxycarbonyl-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzo[f]-l,4-diazepin, durch Einwirkung des Hydrochlorids von Aminomalonsäurediäthylester auf das (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenylmethanimin, unter Verwendung eines Kohlenwasserstoffs als Lösungsmittel, wobei vorzugsweise Benzol oder Toluol eingesetzt werden, hergestellt, wobei ohne vorherige Isolierung des Zwischenprodukts durch anschließendes Einleiten von Chlorwasserstoffgas in das Raktionsmedium das 7-Chlor-3-äthoxycarbonyl-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-IH-benzo[f]-l,4-diazepin als Hydrochlorid erhalten wird. do
Die Behandlung der 3-Carbalkoxybenzodiazepine der allgemeinen Formel V mil einem Verseifungsmittel, beispielsweise einem Alkalihydroxid, vorzugsweise wäßriger oder alkoholischer Kalilauge, und die sich anschließende Behandlung mit einer verdünnten Säure, os beispielsweise Essigsäure, führt zur hydrolytischen Spaltung und Decarboxylierung und damii zu dem am 3-Kohlenstoffatom nichtsubstituierten Benzodiazepin der Formel I.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbindung wird als Pharmazeutikum, insbesondere als Psycholeptikum, Myorelaxans und Beruhigungsmittel (Tranquilizer) verwendet
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
a)7-Chlor-3-äthoxycarbonyl-5-phenyl-2-oxo-.?,3-dihydro-lH-benzo[f]-1,4-diazepin
In einen mit einem Rührwerk, aufsteigendem Kühler, Tropftrichter und einem eintauchenden Rohr für das Einführen von Chlorwasserstoffgas ausgerüsteten Reaktionsgefäß werden 423,5 g (2 Mol) des Hydrochlorids von Aminomalonsäurediäthylester und 1250 ml trockenes Benzol vorgelegt Es wird zum Rückflußsieden erhitzt Dann wird während einer Zeitspanne von 15 Minuten eine Lösung von 460 g (2 Mol) (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenylmethanimin in 1250 ml trockenem Benzol zugesetzt Mit Beginn der Zugabe beobachtet man das Ausfallen des Hydrochlorids des Ketimins in Form von orangeroten Kristallen. Das Rückflußsieden wird solange fortgesetzt, bis die suspendierte Ausfällung farblos geworden ist (Ammoniumchlorid). Dies dauert etwa 2 Stunden. Anschließend wird Chlorwasserstoff gas in Form einen schnell fließenden Stromes während einer Zeitspanne von 2 Stunden unter Aufrechterhalten des Rückflußsiedens durchgeperlt In zunehmendem Ausmaße fällt das Hydrochlorid von 7-Chlor-3-äthoxycarbonyl-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzo[f]-1,4-diazepin in Form eines orangegefärbten Pulvers aus. Es wird gekühlt Die Kristalle (Hydrochlorid von 7-Chlor-S-äthoxycarbonyl-S-phenyl^-oxo^.S-dihydro-1 H-benzofTJ-1,4-diaz <;pin und Ammoniumchlorid) werden gesammelt und mit Benzol und Äther ausgespült Zum Freisetzen der Base wird eine Behandlung mit einer Lösung von Natriumcarbonat in Gegenwart von Methylenchlorid durchgeführt. Die organische Schicht wird abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, worauf der Rückstand mit Äther behandelt wi\l. Man erhält auf diese Weise ein weißes und praktisch reines Produkt (441,5 g, Ausbeute 63,5%), FK: 243 bis 244° C.
b)7-Chlor-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-I H-benzo[f]-l,4-diazepin
Auf einem Wasserbad wird unter Rühren bis zum vollständigen Auflösen einer Suspension von 6,68 g (0,02 Mol) 7-Chlor-3-äthoxycarbonyl-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzo[f]-l,4-diazepin in wäßriger Kalilauge (4,5 g Kaliumhydroxid in 45 ml Wasser) erhitzt. Man erhält eine starke gelbgefärbte Lösung, die sich nach einigen Ministen aufhellt. Die heiße Lösung wird mit 6 ml Essigsäure behandelt. Dabei wird ein pastenartiges Produkt unter Freisetzen von CO2 ausgefällt. Die Decarboxylierung wird durch kurzes Rückflußsieden vervollständigt. Nach Beendigung dieser Reaktion kristallisiert das Produkt aus.. Es wird mit Wasser gewaschen und bei 1000C im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute (Fk:212°C) ist praktisch quantitativ. Ein vollständig reines Produkt kann durch Umkrislallisation gewonnen werden.
Anstelle d'.r wäßrigen Kalilauge kann eine Lösung von Kaliuinrydroxid in Äthylalkohol (beispielsweise 95°/oig) verwendet weiden. Die warme Lösung wird dann mit verdünnter Essigsäure behandelt.
Die Auseangssubs'anz kann wie folct hergestellt
werden:
Zu einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid, hergestellt aus 109 g (4,5 g-Atom) Magnesiumspänen und 848 g (5,4 Mol) Brombenzol 'n 3600 ml eines wasserfreien Äthers wird langsam (in etwa 3'/2 Stunden) eine Lösung von 228,7 g (1,5 Mol) 2-Amino-5-chIorbenzonitril in 1800 ml trockenen Äthers zugegeben, worauf während einer Zeitspanne von 15 Stunden zum Rückflußsieden erhitzt wird.
Der Komplex wird durch Zugeben des Reaktionsgemisches unter Rühren zu einer Losung aus 500 g Ammoniumchlorid in 2000 ml Wasser mit 3 kg eines zugesetzten gekörnten Eises zersetzt
Nach dem Extrahieren und Waschen wird der Äther bsi 400C im Vakuum abgedampft Der ölige Rückstand wird mit 500 ml Petroäther aufgenommen und durch Abkühlen auf -200C kristallisieren gelassen. Die gebildeten gelblichen Kristalle (302 g) werden gesammelt FK : 74° C, Ausbeute 92%.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von /-Chpy 2-oxo-23-dihydro-lH-benzo[f]-l,4-diazepin der Formel
    η y
    N-C
    mittel verseift und mit einer verdünnten Säure decarboxyliert
DE19651795690 1965-06-14 1965-06-14 Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor- 5-phenyl-2-oxo-23-dihydro-lH-benzo [f] 1,4-diazepin Expired DE1795690C3 (de)

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DE1795690A1 DE1795690A1 (de) 1973-07-05
DE1795690B2 DE1795690B2 (de) 1977-10-06
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