DE2831773A1

DE2831773A1 - Verfahren zur herstellung heterocyclischer benzamidverbindungen

Info

Publication number: DE2831773A1
Application number: DE19782831773
Authority: DE
Inventors: Robert A Dickinson
Original assignee: Delmar Chemicals Inc
Current assignee: Delmar Chemicals Inc
Priority date: 1977-07-22
Filing date: 1978-07-19
Publication date: 1979-02-08
Also published as: JPS5424894A; CA1105028A; CH642370A5; BE869194A; GB1601701A; IE781477L; IE47210B1; AR220143A1

Description

PATENTANWÄLTE ^ "

DR WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-8000 MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077-797078 · TELEX Ο5-2Ϊ2156 kpat d

TELEGRAMM KRAUSPATENT

1940 AW/li

DELMAR CHEMICALS LIMITED, Ville LaSaIIe, Quebec (Canada)

Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Benzamidver-

- bindungen

809 886/0800

Beschreibung

Die Erfindung betrifft allgemein ein neues Verfahren für die Herstellung bestimmter bekannter, biologisch aktiver, heterocyclischer Benzamidverbindungen. Sie betrifft insbesondere ein neues Verfahren für die Herstellung von Imidazo/2,1-a7isoindolen der allgemeinen Formel I:

worin X Wasserstoff, Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom und Niedrigalkoxy bedeutet.

Imidazo/2~,1-a7isoindole der allgemeinen Formel I und Verfahren zu ihrer Herstellung werden in der Literatur beschrieben, vgl. beispielsweise GB-PSen 1 225 411, 1 225 412 und 1 225 413„

In diesen Literatur stellen wird beschrieben, daß Imidazo/2~, 1-a/~ isoindole biologisch aktiv sind, und es wird angegeben, daß sie psychische Energiespender und Anorectica sind. Vermutlich ist derzeit die bestbekannte dieser Verbindungen 5-(p-Chlorphenyl)-2?3-dihydro-5-hydroxy-5H-imidazo/2,1-a7isoindol, das häufig auch als Mazindol bezeichnet wird.

In der Literatur werden verschiedene Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel I beschrieben, jedoch besitzen alle diese Verfahren Nachteile. Beispielsweise wird

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bei den in den obigen Literaturstellen beschriebenen Verfahren ein Zwischenprodukt, nämlich eine Carbony1verbindung,reduziert und anschließend sehr kompliziert oxidiert. Die Verfahrensstufen, und insbesondere die letztere, sind oft sehr zeitverbrauchend. Obgleich in den Patentschriften angegeben wird, daß die Oxidationsstufe innerhalb relativ kurzer Zeit durchgeführt werden kann, indem man Luft oder Sauerstoff durchbläst bzw. durchperlt, wird in den Patentschriften betont - und alle, ausgenommen eines der Ausführungsbeispiele erläutern dies -,daß nur eine sehr milde Oxidation stattfinden kann, bei der das Reaktionsgemisch nur mit Luft während einer Zeit von vielen, normalerweise 6 Tagen, behandelt wird. Da das einfache Verfahren des Durchperlens von Gas, insbesondere Luft, durch ein Reaktionsgemisch im allgemeinen einige Probleme mit sich bringt,zeigt der Hinweis, daß diese sehr lange Oxidationsstufe verwendet werden soll, an, daß dieses Verfahren besonders bevorzugt ist. Bei den obigen Verfahren wird weiterhin Lithiumaluminiumhydrid als Mittel zur Reduktion der Carbonylfunktion des Zwischenprodukts verwendet. Dieses Reagens ist jedoch sehr teuer und stellt weiterhin eine beachtliche Feuergefahr dar, die in kleinem Maßstab annehmbar sein kann. Wenn jedoch das Reagens in großem, d.h. technischen. Maßstab verwendet wird, ist es sehr gefährlich und verursacht große Schwierigkeiten und Ausgaben. Weiterhin wird bei den obigen Literaturstellen hinsichtlich des Verfahrens angegeben, daß die Ausbeuten "annehmbar" sind. In keiner der drei genannten Literaturstellen wird irgendeine spezifische Ausbeute gegeben. In einer wesentlich späteren Literaturstelle (J, Med. Chem. JjB, 177> (1975)) wird angegeben, daß bei der Oxidationsstufe eine Ausbeute von 65% möglich ist. Die Anmelderin hat jedoch unter Verwendung des gleichen Verfahrens noch nicht einmal die Hälfte dieser Ausbeute erhalten.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel I zur Verfügung zu stellen, wobei das Verfahren die Nachteile der bekannten Verfahren nicht aufweisen soll.

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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Imidazo/2,1-a7isoindolen der allgemeinen Formel I:

worin X Wasserstoff, Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom und Niedrigalkoxy bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man gegebenenfalls in Inertgas-> beispielsweise in

Stickstoff-atmosphäre und/oder in Anwesenheit eines Lösungsmittels, beispielsweise Methylenchlorid, einer Verbindung der Formel II:

.11

worin R₁ Niedrigalkyl bedeutet, X die obige Definition besitzt und Y -NR₃R₃ oder -0-R. bedeutet, worin R_, R₃ und R₄ einzeln Niedrigalkyl oder Aryl bedeuten oder R₃ und R₃ zusammen eine Alkylenkette der Formel "(CH₂)- bilden / worin

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η 4, 5 oder 6 bedeutet, mit einem Alkylxerungsmittel aus der Gruppe Oxoniumsalze der Formel (R)₃O Z~ und Carboniumsalze der Formel:

HC+ Z OR

worin R Methyl oder Äthyl bedeutet und Z~ ein Fluorborafc-j Hexachlorantimonafc-oder Hexafluorphosphation ist, unter Bildung des entsprechenden Salzes der Formel III:

,III

umsetzt und unter Inertgasatmosphäre, beispielsweise Stickstoffatmosphäre, und/oder in Anwesenheit eines Lösungsmittels, beispielsweise Methylenchlorid, dieses Salz mit Äthylendiamin unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel IV:

809886/0800

Αϊ

IV

umsetzt und diese Verbindung in Anwesenheit einer Säure unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel I hydrolysiert. Die obigen Reaktionen in Methylenchlorid können bei Temperaturen bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt werden.

Die Dialkylaminolactame der untenstehenden Formel Ha, die als Ausgangsmaterialien bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, sind neue Verbindungen und Gegenstand der vorliegenden. Erfindung. Diese und die Alkoxylactame der Formel Hb können zweckdienlich aus den entsprechenden Benzoylbenzoesäurederivaten, beispielsweise wie folgt hergestellt werden:

0OH

H₂NRi. 'HO

-N-R₁

VI

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VII

SOCl

N-R₁

,HNR2R3

N-R₁

Ua. worin R₁, R₂, sitzen.

VIII

R- und X die oben gegebenen Definitionen beDie Benzoylbenzpesäurederivate der Formel V sind leicht erhältlich (vgl. beispielsweise W. Graf, E. Girod, E. Schmidt und W.G. Stoll ¹¹HeIv. Chim, Acta" 4_2, 1085 (1959)). Als ein Beispiel wird 2-(4'-Chlorbenzoyl)benzoesäure, die als Ausgangsmaterial für die Herstellung von Mazindol erforderlich ist, leicht durch Umsetzung von Chlorbenzol mit Phthalsäureanhydrid hergestellt»

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiele 1 bis 6

Diese Beispiele erläutern die Herstellung spezifischer Verbindungen der Formel I unter Verwendung der neuen Verbindungen der Formel II. Die Beispiele t bis 5 erläutern die Herstellung der bevorzugten Verbindung, nämlich Mazindol.._

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Beispiel 1 Herstellung von Mazindol aus Dimethylaminolactam . - Formel Ha;

R₁ = CH₃; R₂ = CH₃? X = Cl; R = CH₃

60 g kristallines Dimethylaminolactam {0,20 Mol) werden zu einer Lösung von 48 g (0,25 Mol) Triäthyloxoniumfluorborat (das Triäthyloxoniumfluorborat wird in situ hergestellt, vgl. H. Meerwein "Org. Synthesis" Coll. Vol. V, 1080, 1973)) in 80 ml trokkenem Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch ivxrd am Rückfluß unter Stickstoff 5 Std. gerührt, auf 0° gekühlt und 30,6 g (0,51 Mol) Äthylendiamin werden im Verlauf von 30 min. zugegeben. Dieses Gemisch wird unter Stickstoff 5 Std. am Rückfluß erhitzt, auf 5° gekühlt und durch sorgfältige Zugabe von 20 ml 4N wässrige Chlorwasserstoffsäure stark angesäuert. Nach 3 Std. Erhitzen am Rückfluß bei 40° wird das Methylenchlorid durch Destillation entfernt und dann gibt man zu dem Gemisch 45 ml 50%iges Gew./Vol. Natriumhydroxid bis zur basischen Reaktion (pH 8,0 bis 8,5) . Der . ... - gebildete, voluminöse, weiße Niederschlag wird abfiltriert und 2-mal mit 100 ml Teilen Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 25° werden 64 g rohes Produkt erhalten. Die ümkristallisation aus Methanolmethylenchlorid (1:1, gefolgt von der anschließenden Suspension bei Rückflußbedingungen im gleichen Lösungsmittelsystem ergibt 35,3 g (62% d.Th., bezogen auf das Dimethylaminolactam Ha) reines Mazindol, Fp. 201-202°, mit einer Einstellung von 6,5 in der Thompson-Hoover Kapillarschmelzpunkt-Bestimmungsvorrichtung (Lit. 201-202 bei ähnlichen Bedingungen, vgl. P. Aeberli u.a. "J. Med. Chem." JjJ, S. 177 (1975)).

Analyse:

Ber. C 67,49% H 4,60% N,9,84% Cl 12,45% O 5,62% Gef. C 67,25% H 4,69% N 9,74% Cl 12,42% O 5,62%

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Beispiel 2 Herstellung von Mazindol aus Pyrrolidinyllactam - Formel Ha;

R₁ = CH₃,- R₂ mit R₃ = -(CH₂).",· X = Cl

2,0 g Pyrrolidinyllactam (6^. 1 mM) , gelöst in 3 ml trockenem Methylenchlorid/ werden zu 2,4 g (13 mM) Triäthyloxoniumfluorborat, hergestellt gemäß Beispiel 1 in 3 ml Methylenchlorid gegeben und das Gemisch wird unter Stickstoff 5 Std. am Rückfluß erhitzt» Nach dem Abkühlen auf 0 werden 3,6 g Äthylendiamin (60 mM) zugegeben und dieses Gemisch wird unter Stickstoff 5 Std. am Rückfluß erhitzt und dann 18 Std. bei 25° gerührt. Wässrige Chlorwasserstoffsäure wird zugegeben, bis die Lösung stark sauer reagiert (10 ml 4N HCl). Das entstehende Gemisch wird 3 Std. am Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird wässriges Natriumhydroxid zugegeben, bis der pH 7,5 bis 8,5 beträgt (ungefähr 10 ml 20%iges NaOH). Es fällt eine große Menge an weißem Niederschlag aus. Das Reaktionsgemisch wird bei 0° 30 min. gerührt, filtriert und das Filtrat wird mit kaltem Wasser gewaschen. Das so erhaltene rohe Mazindol wird bei 60 18 Std. getrocknet und dann aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 0,8 g (40% d.Th.) reines Mazindol, das,wie in Beispiel 1 beschrieben, charakterisiert wurde.

Beispiel 3 Herstellung von Mazindol aus Piperidinyllactam - Formel Ha:

R₁ β CH₃; R₂ mit R₃ = -(CH₂J₅; X = Cl

Eine Lösung aus 1,0 g (2,9 mM) des Lactams, gelöst in 5 ml trockenem Methylenchlorid, wird zu 2,4 g (13 mM) Triäthyloxoniumfluorborat (hergestellt-wie in Beispiel 1), das in 2 ml trockenem Methylenchlorid gelöst ist, gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff 5 Std, erhitzt und dann in einem Eisbad abgekühlt. 3 g (50 mM) Äthylendiamin werden tropfenweise im Verlauf von 10 min. zugegeben und das Gemisch wird unter Stickstoff 18 Std. am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen

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des Gemisches auf 25° werden 15 ml 10%ige wässrige Chlorwasserstoff säure zugegeben und das saure Gemisch (pH ungefähr 1) wird

4 Std. am Rückfluß erhitzt. Wässriges Natriumhydroxid (15 ml 10%iges NaOH) wird zu der entstehenden Lösung bis zur alkalischen Reaktion zugegeben. Es scheidet sich ein voluminöser, weißer Niederschlag aus. Das gesamte Gemisch wird in einem Eisbad 20 min. gerührt,filtriert und gut mit kaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen an der Luft wird der Niederschlag in kaltem Äther suspendiert, filtriert und mit kaltem Äther gewaschen. Man erhält 250 mg (30% d.Th.) kristallines Mazindol,das, wie durch Vergleich gezeigt wurde, das gleiche Produkt ist, wie es in Beispiel 1 erhalten worden ist.

Beispiel 4

Herstellung von Mazindol aus Dimethylantinolactam - Formel Ha; R- = GH,? R5 ⁼ **3 ⁼ ^**3' X = Cl unter Verwendung von Dimethoxycarboniumfluorborat ((CH₃O) p$H BF?)

5 g Dimethoxycarboniumfluorborat (31 mM), hergestellt in situ gemäß R. F. Borch "J„ Org. Chem." 3_4, 627 (1969) werden in 10 ml Methylenchlorid unter Stickstoffatmosphäre suspendiert und 3g (10 mM) des genannten Dimethylaminolactams werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 18 Std= gerührt. Die entstehende gelbe Lösung wird auf 0° gekühlt und 6,3 g (105 mM) Äthylendiamin i^erden im Verlauf von 15 min. zugegeben. Das Gemisch wird 5 Std. am Rückfluß erhitzt, wieder auf 0 gekühlt, 20 ml 4N wässrige Chlorwasserstoffsäure werden zugegeben und das Gemisch wird bei 40° 5 Std. am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch verteilt und die organische Fraktion mit 10 ml 2N wässriger Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Diese wässrige Waschlösung wirä mit der zuvor erhaltenen wässrigen Schicht vereinigt und zu dem Gemisch werden 10 ml 50%iges Natriumhydroxid bis zur basischen Reaktion (pH ungefähr 9,0) zugegeben. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, mit 20 ml Wasser gewaschen und bei 25° ge-

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trocknet. Das Rohprodukt wird in Äthylacetat suspendiert, filtriert, mit kalten Äthylacetat gewaschen, und man erhält 450 mg (16%) kristallines Mazindol, das rein ist gemäß dem zuvor beschriebenen Vergleich.

Beispiel 5 Herstellung von Mazindol aus Methoxylactam - Formel Hb;

R₄ = R₁ = CH₃; X = Cl

Eine Lösung von 500 mg (1,7 mM) Methoxylactam, gelöst in 5 ml trockenem Methylenchlorid, wird zu einer Lösung von 370 mg (1,9 mM) Triäthyloxoniumfluorborat in 2 ml trockenem Methylenchlorid, das bei Stickstoffatmosphäre gehalten wurde, gegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 18 Std. gerührt und dann wird die entstehende gelbe Lösung (die das entsprechende Methoxyimidatsalz enthält) im Verlauf von 15 min. zu einer Lösung von 2 g (33 mM) Äthylendiamin in 10 ml Methylenchlorid, das bei 0° gehalten wird, gegeben. Dieses Gemisch wird bei Zimmertemperatur 48 Std. gerührt und dann durch Zugabe von 5%iger wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung (50 ml) stark angesäuert. Das Gemisch wird bei 40° 5 Std. am Rückfluß erhitzt und dann verteilt. Die organische Schicht wird mit 10 ml 5%iger wässriger Chlorwasserstoffsäure gewaschen und zu den vereinigten wässrigen Schichten gibt man 5 ml 50%iges Gew./Vol. Natriumhydroxid bis zur basischen Reaktion (pH = 8,0 bis 8,5) .' Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert, mit 20 ml Wasser gewaschen und bei 60° getrocknet wird. Das Rohprodukt wird dann in kaltem Äther suspendiert, filtriert und mit kaltem Äther gewaschen. Man erhält 85 mg (17%) kristallines Mazindol, wobei das Produkt, wie zuvor beschrieben, charakterisiert wurde.

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3177

Beispiel 6

Herstellung von 5=Phenyl-2_i:3--dihydro-5-liydroKy-5H-imidaso- /2 s W/isoindol aus Dimethylaiminolactam - Formel Has

RsfHoT? s P — ΓΊΡΪ « If = W

12 g TriäthyloxoniuHifluorborat {63 mM) (hergestellt gemäß Beispiel 1) werden in 7 ml trockenem Methylenchlorid gelöst« Eine Lösung aus 7^2 g (26 HiM) des Dimethylaminolactams in 10 ml Methylenchlorid wird zugegeben und das Gemisch i-jird am. Rückfluß unter Stickstoff während 5 Std. gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0° werden 20 g (330 mM) Ethylendiamin im Verlauf von 15 min, zugegeben und das Gemisch wird unter W₂ bei Zimmertemperatur 18 Std= gerührt. Das Gemisch wird auf 0° abgekühlt und dann werden 80 ml 4N wässrige Chlorwasserstoffsäure bis zur stark sauren Reaktion zugegeben. Nach dem Erhitzen am Rückfluß während 3 Std. wird das Gemisch abgekühlt und dann werden 10% wässriges Natriumhydroxid bis zur basischen Reaktion zugegeben. Der sich bildende, voluminöse, weiße Niederschlag wird abfiltriert und 2-mal mit kaltem Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird bei 60° getrocknet und dann aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 4,4 g (68% ά. Th.) des gewünschten Produkts in reinem Zustand, Fp. 200-202° (Lit. 202-203° - P. Aeberli u.a. "J. Med. Chem." _1£, 177 (1975)).

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Lactame der Formel Ils

Beispiel 7a Herstellung von Pseudosäurechlorid - Formel VI - X = H

Zu einer Lösung von 55„3 g (0,47 mM) Thionylchlorid in 100 ml Chloroform gibt man 100 g (0,44 mM) o-Benzoy!benzoesäure (V) und erhitzt das Gemisch 2 Std. am Rückfluß, überschuss!=

0S886/0I

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ges Thionylchlorid und Lösungsmittel x-jerden bei vermindertem Druck entfernt. Man erhält 108 g (100% d.Th.) rohes Säurechlorid VI. Dieses Material wird bei den darauffolgenden Reaktionsstufen ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 7b Herstellung von Bydroxylactam - Formel VIIs

R^ ⁼ —C^H₁-? X ⁼ H

Ein Gemisch aus 110 ml 70%igem wässrigen Äthylamin (ungefähr -1,7 mM Amini und 100 ml Dioxan wird hergestellt und auf 0° gekühlt. Eine Lösung von 24,5 g (0,10 mM) rohes Säurechlorid VI (aus 7a) in 50 ml Chloroform wird tropfenweise im Verlauf von 30 min«, zugegeben. Das entstehende Gemisch wird bei Zimmertemperatur 30 min. gerührt und dann werden alle Lösungsmittel bei verringertem Druck unter Erwärmen entfernt. Der rohe„ zurückbleibende Feststoff wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 19,9 g (79% d.Tho) weißes kristallines Hydroxylactam VII, Fp. 157-169° (lit. 168-170°, Wo Graf, E. Girod, E. Schmid und W. G. Stoll "HeIv. Chim. Acta" 42_, 1085 (1959)) .

Beispiel 7c Herstellung von Dimethylaminolactam - Formel Has

R₁ = -C₂H₅? R₂= R₃ = CH₃I X=H

Zu 15 ml Thionylchlorid gibt man portionsweise im Verlauf von 20 min. 10 g (39_ff5 mM) Hydroxylactam VII (aus 7b). Die Lösung wird bei Zimmertemperatur 30 min. stehengelassen und dann wird überschüssiges Thionylchlorid bei vermindertem Druck entfernt. Das entstehende, rohe, feste Chlorlactam VIII wird in 20 ml Chloroform gelöst und diese Lösung wird zu 30 ml Chloroform zugegeben, das mit Dimethylamingas gesättigt worden ist. Nach dem Stehenlassen während 10 min. wird das Gemisch mit Wasser gewaschen und die organische Schicht über

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83177

Natriumsulfat getrocknet= Die Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck ergibt rohes kristallines Material, das in Hexan suspendiert und filtriert wird= Man erhält 7,8 g (70% d.Th») weißes kristallines Dimethylaminolactam Ha, Fp. 116-177°»

Beispiel 8a-b Herstellung von Pseudosäurechlorid - Formel VI;

X = Cl

und seine Umwandlung in das entsprechende Hydroxylactam der

Formel VIIs

R₁ = CH₃? X = Cl

Zu einer Suspension aus 100g ,0,38 Mol) 2-!(p-Chlorbenzoyl)benzoesäure (V) und 2 g Dimethylformamid in 250 ml Methylenchlorid gibt man im Verlauf von 15 min. 51,2 g (0,43 Mol) Thionylchlorid» Das Gemisch wird sorgfältig bis zur Rückflußtemperatur erhitzt und dann am Rückfluß 3 Std„ gerührt. Man erhält die Lösung des Zxtfischenprodukts des Säurechlorids VI. Diese Lösung wird auf Zimmertemperatur gekühlt und im Verlauf von 20 min» bei 0° zu 100 g einer 40%igen wässrigen Lösung aus Methylamin (1,29 Mol Ämin) gegeben» Das Gemisch xtfird bei Zimmertemperatur 1 Std« gerührt, wieder auf 0° abgekühlt und dann mit 6N wässriger Chlorwasserstoffsäure (150 ml) angesäuert. Die Hauptmenge des Methylenchlorids wird verdampft, wobei das Produkt auskristallisiert ο Die -so erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Wasser gex^aschen und bei 60° getrocknet. Man erhält 102 g (97% d.ThuJ Hydroxylactam VII, Fp» 190-194° (lit» 196-199,5°, W. Graf, E. Girod, E. Schmit, W» G. Stoll "Helv» Chim. Acta" 42, 1085

Beispiel 8c(1)

Herstellung von Dimethylaminolactam - Formel Ha.

R₁ =:. CH₃f_R₂ = R₃ = CH₃? X = Cl

Zu einer Suspansicn aus 46g (0,17 Mol) Hydroxy lactam VII (aus 8b)

80S886/0a§Q

in 140 ml Methylenchlorid bei 0° gibt man im Verlauf von min. 24 g (0,20 MOL) Thionylchlorid. Gegen Ende der Zugabe wird eine Lösung erhalten, die auf 25° erwärmt, 1 Std. gerührt und dann wieder auf 10° abgekühlt wird. In diese Lösung (Chlorlactam VIII) leitet man einen Strom aus gasförmigem Dimethylamid im Verlauf einer Zeit von 15 bis 20 min. Das entstehende Gemisch wird 2-mal mit 50 ml Teilen Wasser gewaschen und die organische Schicht wird mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel und das überschüssige Amin werden bei verringertem Druck entfernt. Man erhält ein rohes, öliges Produkt. Verreiben mit Cyclohexan ergibt 45 g (89%) eines sehr schönen kristallinen Dimethylaminolactams II, Fp. 111-112°.

Beispiel 8c(2)

Herstellung von Pyrrolidinyllactam - Formel Ha;

= CH₃; R₂ mit R₃ = - (CH₂J₄; X = Cl

Zu 10 ml Thionylchlorid gibt man portionsweise 2g (7,3 Mol) festes Hydroxylactam VII (aus 8b) und dann wird das Gemisch 10 min. bei Zimmertemperatur stehengelassen, überschüssiges Thionylchlorid wird dann bei vermindertem Druck entfernt. Man erhält ein rohes, festes Chlorlactam VIII, das in 10 ml Chloroform gelöst wird, und 1,3 g (18 Mol) Pyrrolidin in 5 ml Chloroform werden zugegeben. Das entstehende Gemisch wird bei .Zimmertemperatur 10 min. gerührt und mit 10 ml Wasser, gewaschen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt. Man erhält 2,2 g (92% d.Th.) Pyrrolidinyllactam als .öl..Dieses Material wird.für,die Herstellung von Mazindol ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 8c(3)

Herstellung von Piperidinyllactam - Formel Ha;

R₁ = CH₃; R₂ mit R₃ = -(CH₂)^; X = Cl

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283177

Zu β ml Thionylchlorid werden sorgfältig 1,0 g (3,7 Mol) festes Hydroxylactam VII (aus Sb) gegeben» Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 1 Std« gehalten und dann wird das überschüssige Thionylchlorid bei verringertem Druck abfiltriertο Man erhält rohes, festes Chiorlactam VIII, das in 5 ml Methylenchlorid gelöst wird» 1,0 g {12 Moll Piperidin werden zugegeben- Nach dem. Stehenlassen während 10 miHo bei Zimmertemperatur wird das Gemisch mit 5 ml Wasser gewaschen und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet» Die Entfernung des Lösungsmittels bei verringer tem Druck ergibt 1,2 g {96% doTh„) öliges Piperidinyllactam II. Dieses Material wird direkt bei der Herstellung von Maz indol ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 9

Herstellung von- Methoxylactam - Formel lib; R^ = R₄ = CH₃; X = Cl

10g (36,5 mM) festes Hydroxylactam der Formel VII (aus 8b) v/erden portionsweise im Verlauf von 15 min. mit äußerem Kühlen zu 25 g (210 mM) Thionylchlorid gegeben» Wach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch weitere 20 min. bei Zimmertemperatur gerührt, überschüssiges Thionylchlorid xvird bei ver·= ringertem Druck entfernt. Man erhält rohes, festes Chiorlactam (Formel VIIIs R₁ = CH₃? X = Cl). Zu der festen Masse gibt man sorgfältig 50 ml Methanol und· dann wird die entstehende Lösung bei Zimmertemperatur 1 Std. gerührt, überschüssiges Methanol wird bei verringertem Druck entfernt und der Rück= stand wird mit Chloroform verrieben« Man erhält 9,6 g (91% d.Th., bezogen auf das Hydroxylactam VII) kristallines Methoxylactam Hb, Fp. 83-85° (Fp. 83-85° - W. Graf, E. Girod, S, Schmid.und W. G. Stoll "Helv. Chim. Acta" £2, 1085 (1959)). Dieses Material wird für die Herstellung von Mazindol (vgl. Beispiel 5) ohne weitere Reinigung verwendet.

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Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der bevorzugten Verbindung Mazindol unter Verwendung von Triäthyloxoniumhexychlorantimonat bzw. Triäthyloxoniumhexafluorphosphat als Alkylierungsmittel. Die Versuche werden nur durchgeführt, um die Verwendung anderer Alkylierungsmittel zu erläutern und es wurden keine Anstrengungen unternommen, die Bedingungen optimal zu gestalten.

Beispiel 10 Herstellung von Mazindol aus Dimethylaminolactam - Formel Ha: R₁ = CH₃; R₂ = R₃ = CH₃; X = Cl

unter Verwendung von Triäthyloxoniumhexachlorantimonat

($SbCl ~)
ο

6,4 g (21,4 mM) kristallines Dimethylaminolactam werden in 12 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und bei Zimmertemperatur zu einer Suspension aus 11,9 g (27,2 mM) Triäthyloxoniumhexachlorantimonat (Aldrich) in 12 ml trockenem Methylenchlorid gegeben.Das Gemisch wird am Rückfluß unter Stickstoff während 3 Std. gerührt, auf 5° abgekühlt und 3,3 g (55 mM) Äthylendiamin werden im Verlauf von 5 min. zugegeben. Das Gemisch wird dann unter Stickstoff 5 Std. am Rückfluß erhitzt, auf 5° abgekühlt und durch Zugabe von 20 ml 4N wässriger Chlorwasserstoffsäure stark angesäuert. Nachdem das Gemisch 2 Std. am Rückfluß erhitzt wurde, wird es abgekühlt und dann wird wässriges Natriumhydroxid (13 ml 25%iges NaOH) bis zur basischen Reaktion zugegeben. Der entstehende hellgelbe Feststoff wird aus dem Zweiphasensystem, nachdem dieses 30 min. bei 0° gekühlt wurde, abfiltriert. Dieses rohe Mazindol wird bei 60° getrocknet und dann aus Methanolmethylenchlorid (1:1) umkristallisiert. Man erhält weißes, kristallines Mazindol, das, wie durch Vergleich gezeigt wurde, mit dem bei Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

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Beispiel 11 Herstellung von Mazindol aus Dimethylaminolactam - Formel Ha

R₁= CH₃; R₂ = R₃ = CH₃; X = Cl

unter Verwendung von Triäthyloxoniumhexafluorphosphat ((C₃H₅J ($PF₆~)

Eine Lösung aus 9,3 g (31 mM) Dimethylaminolactam in 12 ml trockenem Methylenchlorid wird bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 9,8 g (40 mM) Triäthyloxoniumhexafluorphosphat (Aldrich) gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluß unter Stickstoff während 5 Std. erhitzt und dann bei Zimmertemperatur weitere 16 Std. stehengelassen. Wach dem Abkühlen auf 0 werden 4,8 g (80 mM) Äthylendiamin :m Verlauf von 15 min. zugegeben. Das Gemisch wird dann unter Stickstoff 5 Std. am Rückfluß erhitzt, auf 5° abgekühlt und mit 34 ml 4N wässriger Chlorwasser stoff säure angesäuert. Wach einer v/eiteren Rückfluß zeit vfährend 15 min. wird das Gemisch bei Zimmertemperatur 16 Std. gerührt. Wach der Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid (25 ml 25%iges NaOH) bis zur basischen Reaktion scheidet sich ein voluminöser, weißer Niederschlag ab. Wach dem Kühlen auf 5° während 30 min. x^ird der weiße Feststoff abfiltriert. Das Rohprodukt wird bei 60° getrocknet und dann aus Methanolmethylenchlorid (1;1) umkristallisiert. Man erhält kristallines Mazindol, das, wie durch Vergleich gezeigt wurde, das gleiche Produkt ist; wie es in Beispiel 1 erhalten worden ist.

In der vorliegenden Anmeldung bedeutet der Ausdruck "niedrig" organische Molekülteile, die höchstens 6„ bevorzugt höchstens 3 Kohlenstoffatome enthalten, und "Aryl" bedeutet bevorzugt den Eheny.lmolekülteil.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Verfügung gestellt, bei dem leicht verfügbare Ausgangsmaterialien verwendet werden und bei dem es nicht erforderlich ist, teure und gefährliche Reduktionsmittel einzusetzen. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren

erhält man im,allgemeinen Produktausbeuten, die im Vergleich mit den Ausbeuten, die man bei den bekannten Verfahren erhält, sehr günstig sind.

Ende der Beschreibung.

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DR WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 ■ D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077-797078 ■ TELEX 05-212156 kpatd

TELEGRAMM KRAUSPATENT

1940 AW/li

Patentansprüche

i Verfahren zur Herstellung von Imidazo/^,i-a/isoindolen der allgemeinen Formel I:

worin X Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkoxy bedeutet, dadurch gekennzeichne t, daß man eine Verbindung der Formel II:

• * ·_ · · X JL

809 88 G/0. 00

ORIGINAL INSPECTED

worin R₁ Niedrigalkyl.bedeutet, X die oben gegebene Definition besitzt und Y NR₃R₃ oder -0-R₄ bedeutet, worin R₂, R₃ und R₄ je für Niedrigalkyl oder Aryl stehen, oder R₀ und R-, gemeinsam eine Alkylenkette der Formel -(CH₂)- bedeuten, worin η für 4, 5 oder 6 steht; mit einem Alkylierungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Oxoniumsalzen der Formel

(R)₃O Z

und Carboniumsalze der Formel

HC+ ζ
OR

worin in den Formeln R Methyl oder Äthyl bedeutet und Z ein Fluorborat-, Hexachlorantimonat- oder Hexafluorphosphation bedeutet, unter Bildung eines entsprechenden Salzes der Formel III:

Z-

III

umsetzt, das Salz mit Äthylendiamin unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel IV:

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IV

umsetzt und die Verbindung der Formel IV unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel I hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II unter Inertgasatmosphäre alkyliert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet/ daß die Verbindung der Formel III mit Äthylendiamin unter Inertgasatmosphäre umgesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Inertgasatmosphäre Stickstoff enthält.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor bedeutet.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung der Verbindung der Formel II und/oder die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit Äthylendiamin in Anwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

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-A-

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8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet/ daß die Reaktion bei Rückflußtemperatur des Methylenchlorids durchgeführt wird.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylierungsmxttel Triäthyloxoniumfluorborat verwendet.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylierungsmittel Dimethoxycarboniumfluorborat verwendet.
12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsverbindung der Formel II hergestellt worden ist durch Behandlung einer Verbindung der Formel VIII:

...VIII

worin R₁ Niedrigalkyl bedeutet und X Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkoxy bedeutet, mit:

!09896/0800

a) einem Amin der Formel HNR₂R₃, worin R- und R₃ einzeln Niedrigalkyl bedeuten oder R₂ und R₃ zusammen eine Alkylengruppe der Formel -(CH₀)- bedeuten, worin η 4, 5 oder 6 bedeu-

^ η

tet, mit einem Alkylierungsmxttel aus der Gruppe Oxoniumsalze der Formel (R)^O Z und Carboniumsalze der Formel

i OR —
HCCL^₁₅ ^z / worin in den Formeln R Methyl oder Äthyl bedeutet,Z~ ein Fluorborat, Hexachlorantimonat oder Hexafluorphosphation bedeutet, unter Bildung einer Aminolactamverbindung der Formel II,
oder

b) einem Alkohol der Formel R.-OH, worin R. Niedrigalkyl oder Aryl bedeutet, wobei ein Alkoxylactam der Formel II erhalten wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII:

VIII

worin R₁ Niedrigalkyl und X Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkoxy bedeuten, mit einem Amin der Formel HNR₃R₃, worin R₂ und R- die oben gegebenen Definitionen, hergestellt wird.

ο ο α β a π / ο β ο Q

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14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel VIII hergestellt wird durch Behandlung einer Verbindung der Formel VII:

....VII

SOCl.

worin R. Alkyl bedeutet mit Thionylchlorid.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel VII hergestellt wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI:

VI

worin X Halogen oder Niedrigalkoxy bedeutet, mit einem Amin der Formel H₃NR₁, worin R Niedrigalkyl bedeutet.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

η ο Q ο η G / η ο ο π

HO

Cl

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

II

Cl

Niedrigaikyl bedeutet und Y -NR„R^, bedeutet, worin einzeln Niedrigalkyl bedeuten oder zusammen eine

bilden , worin η für 4, 5 .oder

worm I R„ und Alkylenkette der Formel -(CH,,) -

6 steht, mit einem Alkylierungsmittel aus der Gruppe Oxonium-

salze der Formel

(R)₃O⁺Z"

und Carbonxumsalze der Formel H'

809896/0800.

!§31773

wobei in den Formeln R Methyl oder Äthyl bedeutet, und Z~ ein Fluorborat> Hexachlorantimonat- oder Hexafluorphosphation bedeutet, unter Bildung eines entsprechenden Salzes der Formel III:

0-R

Z-

III

umsetzt, und das Salz mit Äthylendiamin unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel IV:

.IV

umsetzt und die Verbindung der Formel IV unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel I hydrolysiert.

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17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II unter Inertgasatmosphäre alkyliert wird.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel III mit Äthylendiamin unter Inertgasatmosphäre umgesetzt wird.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Inertgasatmosphäre Stickstoff enthält.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung der Verbindung der Formel II und/oder die Reaktion der Verbindung der Formel III mit Äthylendiamin in Anwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet und daß jede oder beide der Stufen bei einer Temperatur bis zur Ruckflußtemperatur von Methylenchlorid durchgeführt werden.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 21, dadurch gekennzeichnet/ daß man als Alkylierungsmittel Triäthyloxoniumfluorborat oder Dimethoxycarboniumfluorborat verwendet.
23. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15 erhalten worden sind.
24.Die Verbindung5-(p-Chlorphenyl) ^,S-dlhydro-S-hydroxy-SH-imidazol/2,1-a7isoindol, dadurch gekennzeichnet, daß sie nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 22 erhalten worden ist.

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- 10
25. Dialkylaminolactame der Formel Ha

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N-R₁

X.X el

worin R^ Niedrigalkyl,bedeutet, R„ und R₃ einzeln Niedrigalkyl oder Aryl bedeuten oder zusammen eine Alkylenkette der Formel
-(CH₂)" bilden , worin η 4, 5 oder 6 bedeutet, und X Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkoxy bedeutet.
26. Verbindungen nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß X Halogen bedeutet.
27. Verbindungen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet.
28. Verbindungen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor bedeutet.
29. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ha:

N-R₁

....1Ia

283177

worin ^R? ^uni* ^R3 ^einzeln Niedrigalkyl oder Aryl bedeuten oder zusammen eine Alkylenkette der Formel "(CHo)_n" bilden, worin η 4, 5 oder 6 bedeutet, und X Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkoxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VIII:

VIII

worin R.. Niedrigalkyl bedeutet und X Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkoxy bedeutet, mit einem Amin der Eormel HNR₃R₃/ worin R₂ und R₃ die zuvor gegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.
30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel VIII durch Behandlung einer Verbindung der Formel VII:

VII

worin
wird.

Niedrigalkyl bedeutet mit Thionylchlorid., hergestellt

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31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel VII durch Behandlung einer Verbindung der Formel VI:

VI

worin X Halogen oder Niedrigalkoxy bedeutet, mit einem Amin der Formel H₂NR₁, worin R₁ Niedrigalkyl bedeutet,.hergestellt wird.

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