CS225101B2 - The preparation of new 1-benzazolylalkyl-4-substituded piperidine - Google Patents

The preparation of new 1-benzazolylalkyl-4-substituded piperidine Download PDF

Info

Publication number
CS225101B2
CS225101B2 CS766511A CS651176A CS225101B2 CS 225101 B2 CS225101 B2 CS 225101B2 CS 766511 A CS766511 A CS 766511A CS 651176 A CS651176 A CS 651176A CS 225101 B2 CS225101 B2 CS 225101B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
parts
compound
group
acid
Prior art date
Application number
CS766511A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Vandenberk
Ludo Kennis
Van Der Marcel Aa
Van Albert Heertum
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of CS225101B2 publication Critical patent/CS225101B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Vynález te týká způsobu výroby nových 1-benzzzzlylfilkyl-4-subttttoovřmých piperidinů. Ze sloučenin vykazzuících aitikornivilzívní a utidepresívní účinnost jsou již známy některé l-(diaklylennnoalkyl)~1,d-dlld/dro-HHbeenzieidazol~2-oni včetně 1,3-dihydro-2H-benzimidazoo-2-onů. Od těchto sloučenin te sloučeniny, áichž te způsob podle vynálezu týká, lSÍ. mezi jnýei také subssttucí ' . piperidnnového jádra v poloze 4. '
Výše uvedené o sobě známé sloučeniny jsou popsány v následující lieeratuře: Int. PbermelonPSlhiat. 1968 (1), str. . 214; CA, 6£, 2093b (1966); a CA, 22, 111466 (1970).
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových 1-’bennazonylllkll-4-tubstiUnov(юých piperidinů obecného vzorce I
ve . kterém
R ' zněměná atom vodíku nebo atom halogenu,
V,
2
R, a R , které jsou totožné nebo odlišné, . znamenají atom vodíku, atom halogenu, metylovou skupinu nebo triUloorInetynovnu skupinu,
n je- celé číslo od 2 do 4,
Q znamená j>C=O, Z^XC(OR3>2 nebo
kde Rp - znamená nižší alkylovou skupinu a až 3 uhlíkovými atomy a m znamená celé číslo 2 nebo 3,
A znamená bivalentní skupinu
-NH-C8 -0-C-,
-S-Ca -N=C(L)-, kde L - znamená atom vodíku, meeylthioBkupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylmeeylovou skupinu, přičemž uvedená bivalentní skupina je k benzenovému jádru připojena svým heteroatornem, jakož i jejich adičních sooí s kyselinami, které jsou fyziologicky neškodné, - jehož podstata spočívá . v tom, že se sloučenina obecného vzorce I!
(II) ve kterém .
Г, r2 a A mm jí výše uvedený· význam, přieemž však -A rovněž znamenat skupinu
C
-NP-C-, kde P znamená ochrannou skupinu, a
W znamená přísuušnou esterovou funkci, odvozenou od tdpot,ídajícíht alkoholu, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce - III
(III)
O ve kterém
Q a R ooší výše uvedený význam, za podmínek o sobě známého N-alkylačního postupu,
225Ю1 a výhodou ve vhodném organickém rozpouštědle za přídavku vhodné báze, к získání sloučeniny obecného vzorce I, přičemž se v případě, Že A znamená ve sloučenině obecného vzorce 11 skupinu í
-NP-Ca Q znamená ve sloučenině obecného vzorce III skupinu čeniny obecného vzorce IV
odštěpí z rezultující slou0
ve kterém
R, Rp R^ a P mají výše uvedený význam, obecně známým postupem ochranná skupina P к získání sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -NH-C- a Q znamená skupinu ^C=0 θ
O
načež se sloučenina obecného vzorce I případně převede na fyziologicky neškodnou adiční sůl в kyselinou. * <
2
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R, R , R , Q, A a n mají výše uvedený význam, mohou být tedy připraveny reakcí vhodného výchozího produktu obecného vzorce II, ve kterém
I 2
R , R , A a n mají výše uvedený význam a W znamená vhodnou reaktivní esterovou funkci odvozenou od odpovídajícího alkoholu, jako například halogen, metansulfony1, 4-naetylbenzensulfonyl a podobně, s vhodným piperidinem obecného vzorce III, ve kterém Q a R mají výše uvedený význam. Průběh této obecně známé N-alkylační metody lze znázornit následujícím reakčním schématem:
(II)
(XII)
Výše uvedená kondenzační reakce se s výhodou provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, jakým je například nižší alkohol, například metanol, etanol, propanol nebo butanol, aromatický uhlovodík, jakým je například benzen, metylbenzen nebo dimetylbenzen, keton, jako například 4-metyl-2-pentanon, éter, jako například 1,4-dioxan nebo 1,1 '-oxybisethan, dále Ν,Ν-dimetylformamid, nitrobenzen a podobně.
Za účelem vázání kyseliny, která se uvolní během výše uvedené reakce, může být použito přídavku vhodné báze, jakou je například uhličitan nebo kyselý uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin. Jakožto promotoru výše uvedené reakce může být použito přídavku malého množství vhodného jodidu kovu, jakým je například jodid draselný nebo jodid sodný, a to zejména v případě, že raktivním esterem obecného vzorce II je chlorid.
Za účelem zvýšení reakční rychlosti je vhodné použít zvýšené teploty, přičemž se výše uvedená reakce provádí při refluxní teplotě reakční směsi.
2
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R, R , R a n mají výše uvedeny význam, Q znamená skupinu 4\C=O a A znamená skupinu -NH-CO-, mohou být rovněž připraveny z odpovídájí/ 1 2 čího produktu obecného vzorce IV, ve kterém R, R , R , n a P výše uvedený význam, odstraněním ochranné skupiny P obecně známými postupy. Příklady takovýchto ochranných skupin jsou nižší alkyloxykarbonyl a substituovaná etenylová skupina následujícího obecného vzorce r5-ch=cŘ4 ve kterém
R4 a mohou znamenat rozličné skupiny, přičemž však R4 s výhodou znamená nižší alkyl a R*> s výhodou znamená vodík, nižší alkyl nebo fenyl.
V případě, že ochrannou skupinou je nižší alkyloxykarbonylová skupina, může být tato ochranná skupina snadno odstraněna alkalickou hydrolýzou a v případě, že ochrannou skupinou je substituovaná etenylová skupina, může být tato ochranná skupina výhodně odstraněna podrobením produktu obecného vzorce IV kyselé hydrolýz®·
Při provádění kyselé hydrolýzy za účelem odstranění substituované etenylová skupiny -л.
ze sloučeniny obecného vzorce IV m^že být použito velkého počtu protonických kyselin, a to včetně minerálních kyselin, jako například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové a kyseliny fosforečné, a organických kyselin, jako například kyseliny octové a kyseliny propionové. Dále může být reakce prováděna v organických rozpouštědlech, které jsou inertní к reakčním složkám a které se obvykle používají při hydrolytických reakcích uvedeného typu, jako například v metanolu, etanolu a 2-propanonu.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou známými sloučeninami, které mohou být připraveny o sobě známými postupy, přičemž záleží na charakteru obecného substituentu A ve sloučenině obecného vzorce II, jaké z uvedených známých metod přípravy sloučenin obecného vzorce II se použije.
2
a) Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R , R a W mají výše uvedený význam a A znamená skupinu -NH-COO
mohou být připraveny následujícím způsobem:
vhodně 2-chlornitroeenzen obecného vzorce IX (IX) ve kterém
2
R a R mají výše uvedený význam, se uvede v reakci s arninoalkanolem obecného vzorce X ^N-C^n-OH (X) vékterém má-n výše uvedený význam, zahříváním uvedených reakčních složek k vatu pod zpětným chladičem ve. .vhodném organickém rozpouštědle, které je inertní vůči reakčním složkám . a vůči rezultujícímu reikčnímu produktu, jako například v nižším alkanolu, s výhodou v butanolu, přitamž se z^ká ^Z-nitoo^ny^minoJalkanol obecráho vzorce χΙ
(XI) ve kterém
R a R mmjí výše uvedený význam, který se dále podrobí redukci na aminnodervát, a to například katalytcekou hydrogenaci za poouití vhodného katalyzátoru, jakým je například Rirneyilv nikl nebo paládium na aktivním uilí. T—cto získaný £*(í^-minno^fnyi)imi^i^o^c^ak^^l^e^nol obecného vzorce XII
(XII) ve kterém ' 2
R a R. íí-í výše uvedený význam, se potom převede na l^-dihydro^l-^drooyylkyl)-2H-bei^5^im.di^^(^]^^^on obecného vzorce XIII
(XIII) ve kterém
2
R a R mají výše uvedený význam, reakcí sloučeniny obecného vzorce XII в kyanátem alkalického kovu ve vodném prostředí anebo mícháním sloučeniny obecného, vzorce XII s močo1 2 vinou. Požadovaný reaktivní ester obecného vzorce II, ve kterém R , R , n a W mají výše uvedený význam a A znamená skupinu -NH-CO-, se potom snadno získá převedením hydroxylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce XIII na reaktivní esterovou skupinu použitím obecně známých postupů.
Halogen!dy se výhodně připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII s vhodným halogen a čním činidlem, jakým je například sulfinylchlorid, sulfurylchlorid, chlorid fosforečný, bromid fosforečný nebo oxychlorld fosforitý.
Jestliže je reaktivním esterem jodid, připraví se tento jodid s výhodou z odpovídajícího chloridu nebo bromidu nahražením uvedeného halogenu jodem.
Ostatní reaktivní estery, jako například metansulfonáty a 4-metylbenzensulfonáty, se získají reakcí alkoholu e vhodným sulfonylhalogenidem, jako například a metansulfonylchloridem a 4-metylbenzensulfonylchloridem.
2
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R , R , n a W mají výše uvedený význam a A znamená skupinu -NH-CO-, mohou být rovněž připraveny reakcí vhodně substituovaného 1,3-dihydro-2H-benzimld8Zol*2-onu obecného vzorce XIV
(XIV) ve kterém
R1, R2 a P mají výše uvedený význam, s halogenalkanolem obecného vzorce XV
Hal-(CH2)n-0H (XV) ve kterém n má výše uvedený význam a
Hal znamená atom halogenu, o sobě známou N-alkylační metodou к získání meziproduktu obecného vzorce XVI ve kterém
(XVI)
R1 5 R2, Pan mají výěe uvedený význam;
převedením hydroxylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce XVI na reaktivní skupinu se získá sloučenina obecného vzorce XVII
(XVII) ve kterém
2
R , fí , P, W a n mají výěe uvedený význam, a odstraněním ochranné skupiny P ze sloučeniny obecného vzorce XVII stejnou metodou, jaká byla popsána výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce IV.
Zavedení hydroxyalkylového řetězce do sloučeniny obecného vzorce XIV к získání sloučeniny obecného vzorce XVI může být rovněž provedeno reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV s vhodným 2-(halogenalkyloxy)tetrahydro-2H-pyranem, přičemž se získá odpovídající tetrahydro-2H-pyran-2-yl-éterový derivát sloučeniny obecného vzorce XVI, načež se éterová funkční skupina této sloučeniny hydrolyticky odštěpí, například působením vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové.
V případě, že je reaktivním esterem obecného vzorce II chlorid, může být tento chlorid připraven rovněž reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV s bromchloralkanem obecného vzorce XVIII
Br-(CH2)nCl (XVIII) vé kterém mé n výše uvedený význam, přičemž se získá 1-(chloralkyl)-1,3-dihydro-3-P-2H-benzimidazol-2-on obecného vzorce XVIIa
ve kterém
2
R , R , P a n mají výše uvedený význam, načež se ochranná skupina v této sloučenině odstraní obvyklým způsobem к získání požadovaného chloridu obecného vzorce II. Jestliže je při přípravě sloučeniny obecného vzorce XVI hydroxyalkylovým řetězcem, který má být zeveden, hydroxyetyl, může být odpovídající sloučenina obecného vzorce XVI rovněž připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV s oxisíranem v přítomnosti vhodné silné báze kovu, jakou je například metanolát sodný*
2
b) Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R , R , W a n mají výše uvedený význam a A znamená skupinu -N-C(L)-, kde .L znamená atom vodíku, cyklohexylovou skupinu nebo fenylmetylovou skupinu
mohou být připraveny zavedení» bočního reaktivního esterového řetězce do výchozí sloučeniny obecného vzorce XIX
(XIX) ve kterém
2
L, R a R mají výše uvedený význam· Zavedení skupiny -(CHg)n-W může být provedeno postupem, který je obdobný s výše uvedenými postupy pro zavedení uvedené skupiny do výchozích sloučenin obecného vzorce XIV.
Posledně uvedené sloučeniny obecného vzorce II mohou být rovněž připraveny cyklizací vhodného hydroxyalkyl substituovirného benzendiaminu obecného vzorce XII za použití vhodného cyklizačního činidla, které j±i bylo popsáno výše, a následiým převedením hydroxylové skupiny takto získaného produktu - obecného vzorce XX na reaktivní esterovou skupinu.
i 2
c) Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R , R , W a n mají výše uvedený vyzním a A znamená skupinu -N=C(L)-, kde L znamená meeylthioskupinu
mohou být získány cyklizací vhodného produktu obecného vzorce XII za pobití moooviny k získání 1,3-dilydru-2H-benziшidaazU-2-thiont obecného vzorce XXI
(XXI) ve kterém · má f , r2 · a n výše uvedený význam a potom S-alkylací takto získaroé^ produktu obvyklým způsobem za potuiií vhodného halpgen-niišího alkanu a konečně převedením hydroxylové skupiny v takto získiuiém produktu obecného vzorce XXII
225'01
(Ш1) ve kterém
2
R , R a n ooSí výše uvedený význam, na reaktivní esterovou skupinu výše uvedeným způsobem.
d) známými
e) ^oučeniny obecného vzorce . III > ve kterém Q znamená skupinu jsou obecné sloučeninami, které mohou být připraveny obecně známými metodani.
Houčeniny otioc^hh*vzorce, ve kterém Q znamaná skupinu ^-0(°β3) 2 nebo . skupinu x/'0' /‘ЧЛ11’ mohou být snadno odvozeny od sloučenin obecného vzorce III, ve kterém Q znamená skupinu ^C=0, a yo nejdříve N-acylací složeniny o^cného vzorce III > ve kterém - Q znamená stopl nu xC=°» obvy^^O^ů sobem za poulil acyinalogenidu, jako napříttad- aceaylc]ih.uridu, potom podrobením takto získaného produktu obecného vzorce XXII
(XCXII) ketalizační reakci vhodným nižším ^Ι^π^βο obecného vzorce XXIV r3-gh nebo alkandioleo obecného vzorce XXV
H0-(CH2)m-0H k získání ketalu obecného vzorce XXVIa (XXIV) (XXV)
nebo ketalu obecného vzorce XX/Ib (XXVI·)
O 0 a (хть)
' k y
KU
ze kterých se požadované meziprodukty obecného vzorce III snadno získaj po hydrolytickém odštěpeni ochranné acylové skupiny v alkalickém prostředí· Výše'uvedená ketalizační reakce se .s výhodou provádí mícháním a zahříváním k varu složek pod zpštiýfc chladičem za současného azeotropického odstraňování vody ve vhodném organickém rozpouštědle, s výhodou v aromatCkkém uhlovodíku, jakým je například benzen, meeylbenzen, dimetylbenzen a podobně a v přítomnosti vhodné silné kyseliny, s výhodou v příSoшoosti kyseliny 4-meeylbenzensulfonové·
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou novými sloučeninami a současně jsou užteeC^^. msezprodukty při přípravě farшacezšiiky poušitzlnýih sloučenin obecného vzorce I·
Výše 'uvedené sloučeniny obecného vzorce I mohou být převedeny na fyziologicky neškodné s^oi s kyselinami působením vhodné kyseeiny, jako například anorganické kyseliny, jskou je například kyselina halogenovodíková, jako kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobně, anebo organické kyseeiny, jakou je například kyselina octová, kyselina propionová,. kyselina hydroxysztsvá, kyselina 2-hydrsxyprspisnsvá, kyselina 2-oxoprop^i-onová, kyselina propandiová, kyselina butandiová, kyselina (Z^-butendiová, kyselina (BJ^-but^nn-ová, kyselina ^-hyd^roxybi^^tandiová, kyselina· 2,3-dihydrsxyЪutandisvá, kyselina 2'-hydrosy-1,2,3-prsřι^ltrikzrbsxylsvá, kyselina benzoové, kyselina l-fenyl-^-poppenové, kyselina alfahy7dsoxybznZznsctsvá, kyselina meZtaэssŠfrnrvá, kyselina etansulfonové, kyselina benzeniušfsnsvé, kyselina 4-meeylbznzenstšfrnrvá, · kyselina cyklohexansulftrnová, kyselina 2-hydrrxybznzorvá, kyselina 4-amino-2-hydroxybznzsová a podobně·
Opačně mohou být zase · uvedené sooi převedeny na volné báze působením alkkálí·
Sloučeniny obecného vzorce I a terapeuticky účinné adiční sooi těchto sloučenin s kyselinami vykaz^í silnou ^иго^^^^^ účinnost. Tato neuroleptická účinnost je prokázána výsledky získanými ze dvou testů, obvyklých pro důkaz neuroleptické akkivity, a to výsledky získaným při kombinovaném apomorfin-trypaamin-norepizpphrinokém testu u krys a výsledky získanými při apomorfinovém testu u psů Tyto testy byly provedeny způsobem, který je popsán v následnici čássi testu a výsledky, které byly při těchto testech získány, jsou shrnuty v následujících tabulkách I, II a III. Přitom se neuroleptická účinnost sloučenin obecného vzorce I neomšele pouze na sloučeniny, které jsou v těchto testech uvedeny, nebot uvedené testované sloučeniny slouží pouze jako·příklady při důkazu neuroleptické účinnooti sloučenin obecného vzorce I·
A· Kombinovaný apororfin-tryřtemin-nsrzřinzřhrinsvý test s krysami '
Jakožto ^kus^ých zvíMt bylo ^ušito dospělým krysí^ch samečků o ^obnoU 240 í 10 gramů· Po nočním půstu byl experimentálním zvířatům podán tub]lkštánně vodný roztok testovaných sloučenin (1 ml/100 g; čas · = 0), načež byla · testovaná zvířata umístěna do izolovaných pozorovacích klecí· Třicet minut po uvedené appikaci (Čas = 30 minut) byl zvířaůům podán i^ntaaei^r^c^z^ně aponorfinhyyrooClorid (ΑΡ0; 1,25 mg/kg) a zvířata byla potom po dobu jedné hodiny pozorována, přieemž bylo třeba zjistit, zda se u zvířat dostaví typické příznaky indukované apoшorfinzm: · nekkid a stereotypní žvýkání· Na konci této jzdnohrdinové periody (Čas·= 90 minut) byl těmže zvířatům podán intaavenózně tryptemin (TRI; 40 mggkg), přičemž bylo zjišťováno, zda se u těchto zvířat dostaví typické bilaterální · tonické seissury indukované trypamminem· Dvě hodiny·po první appikaci testované látky (čas = 120 minut) byl
225101 těmto zvířatům podán intaavenóz-ě -ο^ρΙ^ρΙι'Ι- (NOR; 1,25 m/kg), načež byli po dobu jedné hodiny pozorována s důrazem ni zjištění případné únírnnoti.
V tabulce I - II jsou uvedeny nejnižší účinné dávky (LED)), tj. dávky, jejccH účinek byl statisticky významně odlišný od účinku, pozorovaného u kontrolních zvířit, kterým nebyla podán- testovaná sloučenina (Fisherův exi-ctní privděpodonootní test), pro každé ze tří studovaných —//niesJIk ' (APO, TRY - NOR).
B. Apornírfinový test se psy
O neuroleptikáoh je známo, že brání zvracení psů, indukované -po^orinem. Sloučeniny uvedená v tabulce III byly bu3 subkutánně, nebo permá^-ně podány skupině tří psů. 1, 4 nebo 16 hodin po této sublkitánní idminnstraci nebo 4 hodiny po uvedené perorální administraci byla těmto psům podána subkutánně standardní dávka 0,31 mg/kg apoolírfOnhlc!dr>-cloridu. Tito vysoká dávka -pomírfinu indukovali u všech kontrolních psů, kterým nebyla podáni testovaná sloučenina, zvracení.
V následníci tabulce III jsou uvedeny hodnoty PD^q . v m^/kg; subkutá—ě nebo perorálně), tj. dávka testované sloučeniny chráiící po stanovený č-s polovinu zvířat před zvracením.
Tabulka I w
Altiapomoofin(APO))·la:ltitrpptmιI-n(TřY)-fi—tnrteepinephrnn(OOR)rvá účinnost sloučenin obecného vzorce I u krys
O
Sloučenin- n R1 r2 R LED(APO) V S.C. LED(TRY) v щд/kg s.c. LED(NOR) v mg/kg s.c.
A 2 H H 4-F 10 0,16 · 2,5
B 3 H H 4-F 0,04 0,08
C 3 5-C1 H 4-F 0,08 o,i 6 > '
d 3 H 6-C1 4-F 0,31 0,08 ')
E ’ 3 H 7-C1 4-F 1,25 1,25 2 5 *- >' >
F 3 5-C1 6-C1 4-F 1,25 2,5 větší než 10
G 3 5-CH3 H 4-F 0,02 0,08 1,25
H 3 5-CF3 H 4-F 0,31 5 větší než 1 0
I 3 5-CH3 6-CH3 4-F 0,63 2,5 5
J 4 H H 4-F 2,5 0,31 0,^1
K 3 H H 4-C1 2,5 5 5
L 3 H 6-CH3 4-F 0,31 0,63 10
235101
X 'а.Ъ'ц 1 к а II
Antiapomorfin(APO)-antitryptamin(TRY)-antlnoreplnephrin(NOR)ová aktivita sloučenin obecného vaorcé I
Sloučenina SUB n Q
M л. b 3 0 1 -c- -c-
N n 4
.0 0 Ab 3 0 II -C-
p s A HN N— X
* b □
□ / 0 Λ 3
ч Э HN N— ?% LJ
Cl
LED(APO) mg/kg s.c. LED(TŘY) v mg/kg s.c. LED (NO .4) v mg/kg s.c.
0,16 1,25 V·;
0,63 2,5 *·.
0,31 1,25 <·
0,02 0,04 1,25
0,63 2,5
0,16
0,04 pokračování tabulky II čučen lna
SUB
Q LED(APO) v mg/kg s.c.
LED(TRY) LBB(NOfí) v mg/kg s.c« v uig/kg s.c.
0,63
Cl
Tabulka III
Antiapomorfinová aktivita sloučenin obecného vzorec I u psi».
Sloučenina Antlepomorflnový účinek u psú: í З’г-л v mg/kg subkutteíí nebo perorální
po T hodinё (subkutánně) apllkavě w po 4 hodinách (subkutánně) stanovenou dobu po 1 & hodiz-úch (subkutánně./
po 4 hodinách (perorélně)
A M
В 0,06 - 0,40 -
ϋ 0,008 0,01 ;; 0,01 5 0,06
I) 0,10 - - -
E 0,25 - -
1' 0,03 0,0'18 0,0 b 0,12
G 0,004 0,008 0,015 0,12
H 0,20 0,12 - ...
I 0,015 0,015 0,07 -
VÍ 0,5 ... -
к 0,10 - - ...
L 0,03. 0,05 0,12 ..
M 0,63 - -
N 0,45 - - -
0 0,50 0,63 -
pokračování tabulky III
Slou- Antiapomorflnový účinek u psů: РВгл v mg/kg subkutánní nebo perorální
Ženins __aplikavé v® stanovenou dobu
po 1 hodině (subkutánné) po 4 hodinách (eubkutánně) po 4 hodinách (perorálně) po 16 hodinách (subkutánné)
P 0,015 0,025 0,10
Q 0,10 0,03 0,03
li 0,63 - - -
s - 0,25 -
0,50 - 0,16 -
и 0,80 1,0 - -
V následující části popisu je způsob podle vynálezu blíže objasněn na příkladech provedení. V těchto příkladech jsou všechny uvedené díly hmotovými díly, pokud není výslovně uvedeno jinak.
P ř í к 1 a d 1
Směs 100 dílů 1,2-dichlor-3-nitrobenzenu, 95 dílů 3-amino-l -propanolu a 200 dílů butanolu í*e za míchání zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs ae potom ochladí e odpaří. Zbytek se smísí s vodou a produkt se extrahuje metylbenzenem. Extrakt, se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří, přičemž se získá 115 dílů 3-[(2-chlor~6-nitrofenyl,~ wainoj-l-propanolu ve formě zbytku.
P ř í к 1. a d 2
Postupem podle předcházejícího příkladu provedení 1 a ze použití ekvivalentního množství příslušného výchozího materiálu se připraví následující sloučeniny:
3-[(4,5-dichlor-2-ni trof ony Domino]-1-propanol, teplota tání 97 °C;
3-metyl-2-nitrof.enyl)emincj“1-propanol jakožto zbytek, a
3-1 f2-nitro-4-(trifluormetyl)feny1Jaminoj -1-propanol.
Příklad 3
Směs 70 dílů 3-f(4-metyl-2-nitrofeny1)amincj-1-propanolu a 400 dílů metanolu se hydrogenuje za normálního tlaku a při pokojové teplotě 10 díly paládia na uhlí, použitého jakožto katalyzátoru (10 % paládia). Potom, kdy je spotřebováno vypočtené množství vodíku, se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří, přičemž se získá 54 dílů (91 %) 3-£*(2-βΗΐ1ηο-4-metylfenyl)ainino?-1-propanolu ve formě zbytku.
Příklad 4
Směs 39,7 dílů 3-f(4,5-dichlor-2-nitrefenyl)aminq/-1-propanolu a 400 dílů metanolu se hydrogenuje .za normálního tlaku a při pokojové teplotě 5 díly katalyzátoru, tvořeného Raneyovým niklem. Poté, kdy bylo spotřebováno vypočtené množství vodíku, se odfiltruje katalyzátor. Filtrát se okyselí 24 díly roztoku kyseliny chlorovodíkové, a to za míchání. Rozpouštědlo se potom odpaří a pevný zbytek se rozmíchá s 2-propanolem. Produkt se odfiltruje a vysuší za vakua, přičemž se získá 31,5 dílu 3- I(2-amin0“°4,5-dichlorfenyl)aminoj-1 -propanolhydrochloridu, tajícího při teplotě 185 °C.
5
P ř í k 1' a' ť
Postupem podle přede házejícího příkladu provedení 4 se hydrogenací odpovídajícího 3-f(2-nitrofenyl)míjlnoJpropanolu připraví následující 3-f(2«8minofenyl)8minoJ~Í-propanoly:
3~ (X2-aminor-4chlo.t‘(‘snyl)aшιnr]c1-pr·opanol, jakožto olejovitý produkt;
> f( S-aMno-ó-chlorfenyiamrnol-l -propan<’O? jakožto zbytek a
3^--ř2^’^amino-4-('trň^:^J^L^<^n^<Rty^).):^e^y^irl] mino}-l-propano!»
Příklad 6
Sade 20 dílů 2-Γ(2^aшino-5‘-chhorлenyl)affiinoJetanrlu a 18 dílů močoviny se za míchání zahřívá po dobu 4 hodin na olejové lázni na teplotu asi 190 °C. Reakční směs se potom ochladí β rozpustí ve vodném roztoku alkálie. Rezullující roztok se oky selí roztokem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší, přičemž se získá 13 dílů (57,1 %) 6-chlrr-1|Зddihyroo-1-(2~hydrΌxyetyl)~2H-benzimioazol-2-onu; teplota tání 160
Příklad 7
Postupem podle předcházejícího příkladu provedení 6 se připraví násleouuící sloučenina:
5--chlor-d-.(?/cydro:xyety 1J-1¢3~dihydrr-2H-Ъenzimidazo0ι-2~·rn, tající při teplotě '76 až
178,2 °C, a to reakcí. 2~f(2-am.uo~4-c'c;ho'oťenyl)&minoJ jeesnol-u s mo0orinorl
Příklad 8
K míchané směsi 31,2 dílu 3-((2-^1110-4-, 5-dichlor(eenyl)sminrJ-l-prop)Molhydrochloridu ve 200 dílech vody se po kapkách přidá během 15 minut roztok 10,6 dílu kyanatanu draselného v 50s dílech vody při teplotě mezi !5 a 20 °C, Γο ukončení uvedeného přídavku se v míchání pokračuje nejdříve po dobu 20 minut při pokojové teplotě a potom po dobu 20 hodin * při teplotě varu reakční směsi pod zpétrý^m chladičem Ree^ční směs se p^otom nechá vychladnout přes víkend při pokojové teplotě. Vyloučený produkt se odťiltřuje a potom vaří v trichlormetanu. Nerozpuštěný podíl se oddiltrujft a potom vaří v 4-m^t^;^^l-2-^pen1^En^onu. Po ochlazení se rezultující produkt rdfil.tϊlje a přičemž se získá 14,5 dílu (48 %) 5,6-dichlor-1,3-dihydro«-1 -(3-hydrojyypjropy)C2HH'Cbezzmidszoí-2conu; teplota tání 174,7 °C,
Příklad 9
Postupem podle předcházejícího příkladu provedení VIII se z vhodných výchozích 3-((2-aminrfen;yl)smlnα]-1cpropaΊnolů připraví následující 1 s3cdihydrr·“1~('i”hydroxypropyl)”2H·-benzimidazol-U-ony:
5-chlor-1,3-di!ydro-ί(33’’hydroyypropyl)“2H-b€nzimidazol-2-rn, teplota tání. 148,8 °C;
,3-dihyd:.. ^-1 -(3-hydroxypropyl)-5-metyl-2H-benzimidazol-2-on, teplota tání 114,1 °C; 4-chlor-1 ,3~dihydr(v33(3--hydro:xrpropýl)-2H-benziinldazol-2-*on a , 3·-dihydrr-1~(3-hydroxyproryll—- (tг(.flrormetyl)2.Hi«·benziiLdazol“2-rn9
2251 0‘ V·/ \ ‘ ·'/./.> 16 '* \··^ ’’
Příklad 10 λ·'/UV ; <.
♦ ' ; ‘ “ \.·λ ’u“ γ// ι ·'·..·: *..;*' ··*; ‘·
Κ míchané a rafUx:uóvjňt /(vodní* §apfiat»'too) smisi 30 dílů 3-’f*(2-aoiniu--eCdorferiíΓ,)-‘ aoinoO-1 -prupjitlu a 0,1 - díly kyselí*У./-'O^’štylbaiZaisulf onové ve 405 - dílech oeaylbanžaηu...· .
se po kapkách přidá roztok - 34díiů·/cý^oťóhéχhikarbuxaldahydu ve 45 dílech ooeylbanzanu;♦ ·'. , - ,,
Po ukončení uvedeného přídavku ,.se.;v -.Oí po dobu Jedné hodiny při tjjlo0t··®’·.'·'?' ? - varu reakční smisi za použití ’ - vodníha-seeprátorue Meaylbanzan se potom odstraní odpařením za vakua a rezzutující zbytek -se - r^eti^ev .- 2, 2*-uxybisprupjiu· Reezlttjící produkt - sě - -ор·-·- ; fi.lt u je a vysuší, př-ieemž - se - - získá - 16,5. dílu (38 %) 5-chloг~2-cykUheexyl“1 H-benzimij^s<qiγ ,\;“,· \ -1-^0^™^ s •teplotou yání 95 °C« '/·' - · - h· ·'..
,·4··Γ:'·:> <' ;/.· '* Příklad 11 ' И b /'
Směs 40 dílů 3-^2-^1^-5-0^10^8^1 amiiooJ·1 “prupaiolu, 87 dílů alfa-liydroxy^klco · ‘ ' haxшi^oetaisULfoiátu sodného a 200 dílů etanoiu se za míchání zahřívá k varu pod zpětnýmchladiaeo po dobu 10 inut· ReekČní směs se potom zředí vodou a rozpouštědlo se oadpaí» ···/'· Rejzltyjící zbytek ee extrahuje někOlkrát УгCchUoolaeaiaeo.· Sloučené extrakty - se vysuší, vysuší a odppaí· Olejooltý zbytek se rozetře v 2,2 *-^oxybi^£^p^]^c^p)anu; vyloučí se lepkavý dehtovitý produkt· 2^2*-·uχybiзρrupjn se dekanuje a po míchání při pokojové teplotě se produkt nechá ustát· Petom se oddfltruje a vysuší, přiaeož se získá 34 dílů (58 %) 6-chlor-2-cyklohexyL·L1 H-baizioidauol-.L-propan<olu s •teplotou tání 120,1 °C·
Příklad 12
Postupem podle příkladu 11 se připraví 5-Chlur-2-(fenyloeayl)-1H-beдzimidajuU-1-proPsioU, jakožto zbytek, a to reakcí 3“£(2-a^iniu--chhuг.faiylaιoiiuJ-1-prupjiulu s alfa-‘hydruxyb·oiuanetaisulfoiáaeo sodným·
Příklad 13
SSoěs 30 dílů 1 H-benzioidazolu, 49 dílů (4-cehorbutuxy)tetrhlyydro~2H-py.rjιnu, 21 dílů hydroxidu draselného a 200 dílů čIsíoLu se za míchání zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc· Retakční aměs se potom ochladí na pokojovou teplotu, cfiLtrujj a fiHrát se odpaří· Zbytek se míchá ve vodě β potom Okyselí roztokem zředěné kyseliny chlorovodíkové· Reakční směs se potom za míchání zahřívá po dobu 30 oinut na vodní lázni· Po ochljuaní na pokojovou teplotu se predukt extrahuje mv^tyL.beizailao· Vodná fáze se odddlí a hydroxidem amonným· Produkt se extrahuje άichloгmajai'·ao. Extrakt se - vysuší, zfiltruj e a с^раЛ, přičemž se získá -5 0.·, dílů ϊ H-b¢aiUm0daauUL·1-butanolu ve formě olejovitého zbytku·
Příklad 14
K míchané soési - 37,6 dílu 1,3-di^hydio-^6-^o^1tyÍ^·!-¢1-oe·jylateiyl)22H-banzioidazol-2-onu, 2 dílů 30% roztoku oočoxíóu sodného a 320 díl^ů absolutního etanoiu se přidá 22 dílů oxirarnu ve 40 dílech absolutního etanOu· V o£cbdn:í se potom pokračuje přes noc při pokojové teplotě a potom ještě po dobu 3 hodin při refluzní teplotě· Etanol se pótom odppiaí, přiaeož se získá 46 dílů (100 %) 1p3-dihydгo~-(2-hhddouyeeylL)^5-шeeyllЗз(l-oeeyljtenil')-ŽH-benzioid szoI-2-oíu ve formě olejovitého zbytku·
K míchanému roztoku 46 dílů 1 ,3-dihydru-1·‘“(2-·hdrruyeeylL)'5·^rnoeylL-J-(1·-oejyletenil)-2H-bβnzioidazol-2-uiu ve 168 dílech etan^u se přidá 48 dílů roztoku kyseliny chlorovodíkové a soěs se míchá po dobu 2 hodin při pokojové teplotě· lí - směs se od17 paří a zbytek se míchá s 250 díly vody. Vyloučený produkt se oddiltruje, promyje 2,2*-oxybispropanu a vysuší, přieemž se získá 22,3 dílů (58 %) líl-dlhydro-l-(2-hydrooxyeyy)-5-metyl-2H-benzimifazol-2-onu s teplotou tání ^6,7 °C.
Příklad 15
K míchané sitosi 22,6 dílu &-chlor~1,3-diřydro-1-(3-hydroxyproppl)-2H-benziMdaaoo-2-onu a 300 dílů trCchoornietemu se, po kapkách přidá 32 dílů suufinylchloridu. Po ukončení uvedeného přídavku se v míchání pokračuje ještě po dobu tří hodin· Po míchéní s actiraím uhlím se reakční směs oa horka oiiltiuje. Filtrát se odpcaí a zbytek se roopuusí v meeylbenzenu. Roztok se promuje někooikrát vodou, vysuší, ziiltuije a odpetfí. Olejovitý zbytek se rozetře s 2,2*-oxybispropoem. Pevný produkt se oddiltruje a vysuší, přieemž se získá 19 dílů (77,5 %) 6-cdor-1-(3-chloopoopy))-( ,d-CУ’Urdro-2H-eynzimidaool-2--oyu s teplotou tání 122 °C.
Příklad 16
Postupem podle příkladu provedení 15 se · z odpovídujícícC hydro^-sloučenin připraví následující chloralkylbenoimidaooly:
5- chlor-1-(2-ccloretyl1-(,d-cihydro-2H-eenzimidaool-2-on, teptota tání 173>4 °C; 6- chlor-Ί-(2-c^coreeyl)-1J3-diCydro-2H-benzimidaazo-2-on,- teplota tání 164 °C; (-(ccchoere)-l)-1dC-ddhodro-5-metyH-21e-nonziuaoaz-l-o-on> teplota tání 120 °C;
-(3~chlooooooyl)-1 (3-dC^ψdro-5-(rrijOroretУy-)-2H-ennzimidaool-2-oy;
1- (4-cCloobutyl)-1H-benoimidazol ve forně olejovitého zbytku;
5- chloo-1-((-chlorprooyl)-2-ckkocee:yιl11 H-benoimLdazolhydroohcooid, toptoto toní 2И,7 °C;
6- chlor-1-33-chloppoooyl)-2cCkklcee:yι111 H-Ъenoimidazolhydroohcorid, teplota toní 227,5 °C; ^O-cfrLor^o^D^-Cto^lmey^)-1 H-benzimtoazol, teptota tání 112 °C a 5-cdor-1-(3-cdororooyl)---(fnnylmeУyl1-1H-eeyzimidaool ve formě pevného produktu.
Příklad 17
K míchané srnmsi 12,6 dílu 1l3-diCydro-1-(2-Cydooxyetyl)-2H-benoimidaool-2-onu, 10,1 dílu N,N-dietyet trn minu a 195 dílů diod omet snu se po kapkách přidá roztok 9,2 dílů meetassufonyychloridu ve 13 dílech dicdoraetanu, přieemž proběhne exotermní reakce. Ρσ ukončení uvedeného přídavku se v míchání polkračuje po dobu jedné hodiny za současného zahřívání reakční směsi k varu pod zpětným cdadičem. ReeOkční · smis se potom ochladí a naHje do vody. Vyloučený produkt se potom odfiltruje, promyje 2,2*-oэy->sopropшíem a nechá vykrystalizovat z 4-meeyl-2-pentímonu (aktivní udí), přieemž se získá po vysušení 7,5 dílů
2- (2,3-diCydro-2-oxo-1H-benn0middZzl-1-yl)ecylmetaysulfoyátu s topLotou toní I5*6,7 °C.
Příklad 18
Postupem podle předcházzeícíCo příkladu provedení 17 se z odppvíddJících alkoholů připraví následnicí meetainslfonáty:
3- (2,3-diCydoo~5-metyl-2-oxo~1 H-b-enOIlmddzol-1-yy)orooylmee(a}sslfonyt( 1 teplota toní 125 °C; (-(5-cdoo-2(3-dlcyydro-2ooχo-1H--enzimdazol-1-yl)orooylmetassslfonát, teplota (Уу! 140 °C;
225101 . ' ’ . 18
3- (7-chlor--2,3-diy/dro-2-oxo-1 H-benziri,dazol-1 -yDpropylmetansulfonát a
3-(5,6-dichlor-2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimi.dazol-1 -yl)poopylmetaneulfonát ve formě olejovitého zbytku.
Pí kLedU
K míchané a horké (asi 50 °C) směsi 34 dílů l^-dihhdro-S-meeyhil-U-meeyhoeennhl3 2H-benzim.dazol-23onu9 5 dílů NjNjN-treetbebenzenjeetnamoniumchioridu . a 300 dílů 50% roztoku hydroxidu sodného se přidá 57 dílů l-bron-^-chlorpropanu (eooternní reakce: teplota stoupne na 70 °C). ' ReOkční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 65 až 70 stupňů ' Ceesia. ReiOcční směs se odh.adí a naaije na drcený led. Prodiuct se extrahuje mee^hbenzenen. Extrakt se promuje třikrát vodou, vysuší se, zfiltuje a oddpaí. Olejovatý produkt se deettluje, přičemž se získá 40 dílů (84 %) 3-(3-chlorpropy1)-1f3-dny dro-S-meeylз1-(1-neehleterhl)2 2H-benzimdazol-2-onu s te^otw varu 140 °C při 0,02 mm tlaku.
P ř- í k 1 . a d 20
Postupem podle předchházjícího příkladu 19 a za poi^žtí elkrivalentního m^no^ví příslušného výchozího maateiálu se připraví násseduuící sloučeniny:
I-Uhcoiorbut)-)-! ,3зdihhdro-3з(1-njthl-2fennylejnnyl)223-eθnzinidtzolз2-on ve formě zbytku; 1з(Cil0dodpr)hy3)3 dЗidi.hr0зo-5,6-djehtyl-3-(1jmhlylfjnfe]jejnte)з21-0j-nenzimtZozз2з2non, teplota tání 98 °C a
1з(CiLOdoroPhpyl)-h-cykloOhX1H-1H-nenzimadazol ve formě olejovitého prodidctu.
Příklad 2)
Směs 52,5 dílu 1-(4зchlidOutyl)1,3-dihydгi-3-)--mjthl-3fenhljejeny))-23oeenzmidtzol-2-onu, 220 dílů 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové a 240 dílů etanolu se za míchání ztíhřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Reiacční směs se odppaí a rezuutuuící zbytek se rozpussí v trCih0omljtanu. Roztok ' se vysuší, zfiltruje a odppař. Reenuttuící zbytek se nechá vylk*ystalizovat z 2,oy^osprip^i^c^u^^11» přičemž se získá po vysušení 25 dílů (72,5 procent) 1-(4-clh.iгboUth)-1 ^-dihydro-^-tenzi^dazol-fc-onu s ^plotou tán 90 °C.
Příklad 22
Postupem podle předc^ázeícího příkladu 2) se z odp^vídaící (1-mejehl2-fjnylθtjInh)зsu0stiUuovtmé sloučeniny připraví 1-(3-chlorpropyl)-) ,3зdihhddiз5,&-dinjehl-2H-bjnzinidtz^^-^2-^^n s teplotou tání 140 °C.
PPíklad 23
K míchanému roztoku 8,5 dílu 1,3зdi,iydriз1-)1 -njehlejerhl--H3oeenzinidtzil-2oonu ve 45 dílech Ν,Νзdinjehfidгmímidu se po kapkách přidá 1,7 dílu 78% disperze hydridu sodného. Po jednohodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs odladí na teplotu 0 až 5 °C, načež se k ní přidá pomalu po kapkách 8,65 dílu )з0ron-3зchlorpriptnu. Po ukončení tohoto přídavku se v míchání pokračuje ještě po dobu 3 hodin při pokojové teplotě. ReOkční směs se potom naaije na rozdrcený led a rezuutuuící produkt se extrahuje metyl-benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuflš, zfiltruje a odppař. Zbytek se nechá vykryetalizovat z 2-proptnolu, přičemž’se získá 5,5 dílu (44 %) 1-(3зcilidadipah)з1,3-diiydгi-3-(1-mejyljtjlnyl)-2Hз0jnzinidtzolз2-onu s teplotou tání 115 °C.
Příklad 24
Směs 8,2 dílu 2-(metylthio)-1H-benzimidazolu, 16 dílů 1~brom-3-chlorpropanu, 5,3 dílu uhličitnu sodného a · 200 dílů 4-metyl-2-pentimonu se za míchání zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 44 hodin· Po ochlazení ae přidá voda a potom se oddděí vrstvy. Organická fáze se vysuěí, zfiltnuje a odpiďí. Zbytek se míchá a 2,2*bO3pbisanep«mem. Nezreagovaný výchozí pa^riá! se odfiltruje a filtrát se odpeaí, přičemž se získá 6 dílů (50 %) 1-(3-Chlorpropyl)-2-(petylthio)-1Rbtenzimidazolu ve formě olejovitého produktu.
Příklad 25
K míchané emmel 39,2 dílu 3-(2-nirofeeyyltmlino“1~pooptnolu a 225 dílů t^rchhoc^m^e^^Én^u se · po kapkách přidá 35,7 dílu sullfin^cWor^u (e2otermií retóce: tepLota stoupne na 45 °C). Po ukončení uvedeného přídavku se · v mícltaání pokračuje po dobu 6 hodin při reflu2ní teplotě. Ředění směs se odpaří, přičemž se získá 43 dílů (100 %) N-O-dhlorpropyD-^-nttoobenzenamin ve f^ojraě zbytku.
Směs 26,6 dílu N-(3-ctlorpropyl)22-ni0oobenbentmLnu, 24,35 dílu (4-fluorfenyl)(4-piperidiyyl)pbtímonltиddoo^h.oridu, 21,2 dílu u^h.i^član^u draselného, 0,2 dílu jodidu draselného a 200 dílů 4-mebyl-2-pbnt^nlonu se za míchání zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin za pooHií vodního sepaťátoru· R^a^lck^j^zí směs se potom ochladí, přidá se voda a vrstvy se odděěí. Orgiaiická fáze se vysuěí, zfiltjuje a odpaaí, 'přieemž se získá 27 dílů (70 %) U-^luoďenyO f1-33-Γ(2nniofbnen)t)amnooJ propyJ -4“pipbriěiny1Jmetanonu ve forná zbytku· Směs 27 díl^ů (4-fllorfenyl)f1-3Зf2(2nniOfenenyt)mInnoJpcopyl}-4-pipbriěiny ljmetanonu ve 400 dílech meeMiolu se hydrogenuje za normálního tlaku při pokojové teplotě za pouHtí 5 dílů Raieyova niklu jakožto katalyzátoru· Poté, co se spotřebovalo vypočtené mnnOství vodíku, se katalyzátor oddi^nje a filtrát se odp^l, přčeemž se získá 25 dílů (100 %) (Ί - {3-f( 2-aminof ei^l )aninnj-pro^lJ-^-piperi^nylj (4-fuuo:i,ennylnmeanuonu jato^o ztytto.
Příklad 26
Směs 5,3 dílu 3-(3-ctlurrroryl)-1>ЗědtУěroo-5-mbtyl-1-11-metybebeyýl)-2Hobenziniětzul-2-onu, 4,9 dílu (4-fluorbenll((4rprbeгiniyym)betnooytlěruchloriěu, 8,5 dílu u^h.ičia^n^u sodného, 0,2 jodidu draselného a 200 dílů 4-^^^1-Z-pentínon se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladič čem přes noc za p^o^Hití vodního 8epasáturu· Reekční směs se potom ochladí, přidá se k ní voda a vrstvy se o^c^děí. 4-mebyl-2-pentιmonová fáze se vysuěí, zf Utru je a odpaří. Zbytek se vlčeti sloupcovou chrumntouraSií na sloupci siliagelu a za pouliií směsi trithUonnbtεmu a mee-aulu (95:5 objemově) jakožto bluiníto činidla. Čisté frakce se jíта— a eluční činidlo se potom z těchto frakcí udppSí,.,přičemž se získá 4,5 dílu (52 · %) 3- (3- f4- (4-iΊuoroenzoull-1 -pipbbidinyl-pc‘opjУlj -1,3-dityěro-5-mebyl-1-(1 -^^1^^1^2^-Obnzimiětzol-2-onu ve formě ulejuvitétu produktu.
P říkl a d 27 Sm<ě8 74,7 díll^u 1-acebyl-4-i4-ilUιlorbenllkscrbonllJrireridinl, 46,5 ^lu 1,2-etándiolu, dílů 4-mnbylObnzbnвulfonovt kyseliny a 810 dílů benzenu ·se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 108 hodin za potrHtí vodního sepa^át^u. Reakční směs se potom ochladí a pomyje postupně směsí 250 dílů vody a 22,5 dílu hydroxidu amonného a potom 250 díly vody. Orgaiická fáze se odáděl, vysuSí, zfiltruje a odp^l. Zbytek se vyčistí sIoup^o vou ctrumnaouгaSfí na sloupci sil-k^E^gelu za poiUtí směsi trith0orπlbttnl a 2“rrortnunu (50:50 objemově) jakožto bllčníto činidla, čisté frakce se -Хп®— s ^uční činidlo se z těchto frakcí odpaří, přičemž se získá 50 dílů (56,8 %) 1-acetyl-4-f2-(4-fluorfenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]piperidinu jakožto zbytku.
Směs 5 dílů 1-acetyl-4-f2-(4-fluorfenyl)-1,3-dioxolan-2-ylJpiperidinu a 100 dílů 10% roztoku hydroxidu sodného se míchá a zahřívá к varu pod zpětným chladičem přes noc. Reakční smě8 se potom ochladí a produkt se extrahuje trichlormetanem. Extrakt se vysuší, zfiltruje a odpaří. Pevný zbytek se míchá в 2,2*-oxybis propanem. Produkt se odfiltruje a vysuší za vakua při teplotě 40 °C, přičemž se získá 3,5 dílu (82 %) 4-f2-(4-fluorfenyl)-l,3-dioxolan-2-ylJ-piperidinu.
Příklad 28
Směs 5,6 dílu 6-chlor-1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu, 4,9 dílu (4-fluorfenyl)(4-piperidinyl)metanonhydrochloridu, 8,5 dílu uhličitanu sodného, 0,2 dílu jodidu draselného a 200 dílů 4-metyl-2-pentanonu se za míchání zahřívá přes noc к varu pod zpětným chladičem za použití separátoru vody. Po ochlazení reakční směsi se к této směsi přidá voda, načež se oddělí vytvořené vrstvy. 4-metyl-2-pentanonová fáze se vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormetanu a 5 % metanolu jakožto elučního činidla. Čisté frakce se jímají, načež se z těchto frakcí odpaří eluční činidlo. Rezultující zbytek se nechá vykrystalizovat z 2-propanolu, přičemž se získá 1,9 dílu (23 %) 6-chlor-1-f3-f4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinylj propylj-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu; teplota tání produktu je 157 °C.
Příklad 29
Postupem podle předcházejícího příkladu 27 a za použití ekvivalentních množství vhodných výchozích materiálů se připraví následující sloučeniny:
-£3-£4-(4-fluorbenzoyl)-1 -piperidiny 1Jpropylj -1,3-dihydro-5-(trifluormetyl)-2H-benzimidazol-2-on, teplota tání 160,2 °Cj
1-{3- f4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl] propylj-1,3-dihydro-5,6-dimetyl-2H-benzimidazol-2-on, teplota tání 195,3 °C;
1-{4-f4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinylJbutyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, teplota tání 176,5 °C;
3-£3-f4-(4-f luorbenzoyl )-1-piperidihyl] propylj-2 (3H)benzoxazolon, teplota tání 145,2 °C;
{1-f2-(1H-benzimidazol-1-yl)sty 1J-4-piperidinylj (4-fluorfenyl)metanon, t.t. 119,2 °C;
{1 Í3- (1 H-benzimidazol-1 -yl)propylj -4-pipéridinylj (4-fluorfenyl )metanon, teplota tání 129,4 °Cj {i-£4-(1H-benzimidazol-1-yl)buty 1J-4-piperidinylj (4-fluorfenyl)metanon, teplota tání 112,9 °C;
{i-f3-(2-cyklohexyl-1H-benzimidazol-1-yl)propylj -4-piperidinyl}(4-fluorfenylJmetanon, teplota tání 105,5 °C; <ч {1-/3-(5-chlor-2-cyklohexyl-1H-benzimidazol-1-yl)propylj-4-piperidinylj (4-fluorfenyl)metanon, teplota tání 103,6 °C;
225101 (1- f3- (ó-chlor-a-cykloherxl-IH-benzimidazol-l-ylJpropyJ-A-piperidinyl (4-fluorfenyl)metanon, teptoto tání 11*5,8 °C;
U-fluoifnn1) f (metylthio)-1 li-Mnziildaoim-yl] pro^l} -4-^^^^.^11] metanon, teplota tání 112,2 °Cj (4-fluorf enfl) [1 -{3- [2- (fnnyliieyl)-1 H-eni^5^im.di^í^<^l-^1 -уЦ -proplij -4-p i periiiiyli metonon, teploto tání V3Í3»3 °C a H-e<^i^í^i^d.ii^s^(^]L-^1 -yl.] ρΓθρρ1] ^-^^ritány!.] ^-fluorfenyl^ metanon, teploto tání 95,8 °C.
Příklad 30
Směs 5,5 táto 3-(5-chlor-2,3-dildiop-2-opρ-1HeЪenziiidfipp-1-ylirpelylietfZsžlfpiátž, 3,6 iílu (4-fUuPгfeiyl)(Pipinerliinyl)me0шo:>iu, 6 dílů uhličitanu sodného a 80 dílů 4-metyl2Pinin0шρpnu se ia míchání zadívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení mekční smě8i se makání směs zfiltruje a filtrát se odpeOÍ. Rziutující zbytek se vyčistí sloupcovou dhrommOporafií na sloupci siliksgelu za ppožimí směsi UrCchPirmetfiu a 5 % metanolu jakožto el^ního činidlo, čisté frakce se jímaj a etoční činidlo se potom z těchto frakcí odj^í. Zbytek se nechá vylkrystaimzovot z 4-metyp-2-pentímonu. Získaný produkt se pdiiltiujz a rekryst1f.mluje ze 4-mitylp2-pnitfnюnu, přičemž se získá 0,6 dílu (10 %) S-cM-oo-l - {3-f4- (4-ftooreenzipll-1-iipermimilp] iropyl} -1, 3,pimhyirop2Hpenizimiiazpl-2-pnuJ teploto tání produktu je 163,7 °C.
P říkl a-d 31
Postupem podle příkladu provedení 30 a za potážtí ekvivalentních ízožsví vhodných výchozích m^ot^z^l.álů se připraví následduící sloučeniny:
12-2- f4- (^fluoreenz с^Ц)- -piperidinylj e ty 1} -1, 3pdmhydrop 2H-eenz imidao zo- 2-on, teploto tání 163,6 °C;
4-cL^]^i^]^-^^ {3- [4я- (4-f luPieenzop1L-1 -piperidmnil] propil} -1, 3-dmhydro-2H-eenzϋdaoiO-2pon, teploto tání 138 °C;
5,6-dichlooi11p,3-f4-(4-fluoreenilu1l-1 -piperidinill propylj -1 J3’pdihliro-2H-eenzimidaoiO-2-on, teploto tání 198 až 202 °Cj .
(3 -f4-4-(4žUieonilnP1l)p1pimiipmimi1n}l] eropylL| -1, 3pimhlůrop5pmetyp-2HPbnizimidazzl-2pon, teploto tání 149 °C;
1—{3— [4~ (4pchppгennipyp )-1 ppieeriiiiyL[Jprpelp} -1 ^-^hydro- 2H-benilшidiozP«2-oi, teploto tání 170,8 °C o
3-{3p44-(4-žlpreninzPllp-1pmini:ridilyliiPipyl}22(HHpenenlPuhmfiPlPi, toptoto tá^^ 83 °C.
Příklad 32 Směs 4,5 táto 3p£3pj4ρ-(4-ftoieeeilPlp)-1-piperidillLlipopilPJp1 зЗidiIlirop5piett'll-1p11-meUlleteiylp2HPebeill.iimdfiulp2‘«oi.u9 24 dílů koncentrované kyseliny chlorovodíkové, 80 dílů eUfiuLž a 50 dílů vody se míchá po dobu 2 hodin při pokojové teplotě Reakční směs se odpiOří a zbytek se míchá s vodou. Reekční směs se potom lopkapmlujn hydroxidem amonným.
Rezuitující produkt ее extrahuje trichlormetaném· Extrakt se vysuší, zfiltruje a odpaří· Olejovitý zbytek se vyčistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití směsi tri«· /chlormetanu a metanolu (95:5 objemově) jakožto elučního činidla· Čisté frakce se jímají a eluční činidlo se z těchto frakcí potom odpaří· Zbytek se nechá vykrystalizovat z 4-metyl-2-pentanonu, přičemž se získá 1 díl (25 %) 1-{3-/4-(4-fluorbenzoyl)*1-piperidinylJpro pyl}—1,3-dihydro-6-metyl-2H-benzimldazol-2-onu, teplota tání produktu je 149,7 °C·
Příklad 33 1 Směs 25 dílů fl - {3- [(2-aminofenyl) aminojpropyl} -4-piperidinyl] (4-fluorfenyl )metanonu, dílů sirouhlíku a 80 dílů etanolu se za míchání zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin· Reakční aměa se odpaří· Rezuitující zbytek se vyčistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormetanu a metanolu (95:5 objemově) jakožto elučního činidla· Cistě frakce se jímají a eluční Činidlo se potom z těchto frakcí odpaří· Zbytek se nechá vykrystalizovat z 2-propanolu. Produkt se zfiltruje a vysuší, přičemž se získá 5 dílů (18 %) {l-/5-(2,3-dihydro-2-thioxo-1H-benzimidazol-1-yl)propy]j-4-piperidinylj (4-fluorfenyl)metanonu, teplota tání produktu je 149,2 °C·
Příklad 34
Směs 7,24 dílu 1-(3-brompropyl)-5-chlor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu, 6,27 dílu
4-f2-(4-fluorfenyl)-1,3-dioxolan-2-yjJpiperidinu, 3 dílů uhličitanu sodného a 180 dílů metylbenzenu se za míchání zahřívá к varu pod zpětným chladičem přes noc· Reakční směs se zfiltruje jeětě za varu a filtrát se odpaří· Rezuitující zbytek se potom vaří ve 280 dílech 2,2*-oxybispropanu. Potom se rezuitující směs nechá vychladnout za míchání na pokojovou teplotu· Vyloučený produkt se odfiltruje a vysuší za vakua při teplotě 50 °C, přičemž se získá 8 dílů (69,6 %) 5-chlor-1-/3-{4-{2-(4-fluorfenyl)-1,3-dloxolan-2-ylJ-1-piperidinylj propyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu s teplotou tání 154,6 °C.
Příklad 35
Směs 5 dílů 1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-3-(1-metyletenyl)-2H-benzimidazol-2-onu,
4,5 dílu (4-fluorfenyl)(4-piperidinyl)metanonu, 10 dílů uhličitanu sodného, 0,2 dílu jodidu draselného a 80 dílů 4-metyl-2-pentanonu se za míchání zahřívá к varu pod zpětným chladičem· Po' ochlazení reakční směsi se tato směs nalije do vody a vytvořená vrstvy se oddělí· Organická fáze se vysuší, zfiltruje a odpaří· Rezuitující zbytek se smísí s 2-propanoněm a 2-propanolem, předběžně nasyceným plynným chlorovodíkem·
Potom se reakční směs zahřívá к varu po dobu 30 minut, načež se tato směs odpaří· Přidá se zředěný roztok kyseliny chlorovodíkové к rezultujícímu zbytku a tato směs se za míchání zahřívá na teplotu 40 až 45 °C po dobu jedné hodiny· Po přidání 4-metyl-2-pentanonu se reakční směs zelkalizuje hydroxidem amonným a vzniklé vrstvy se oddělí· Organické fáze se vysuěí, zfiltruje a odpaří. Zbytek se nechá vykrystalizovat z 4-metyl-2-pentanonu. Vykrystalizovaný produkt se oddělí filtrací a vysuěí, přičemž se získá 1,5 dílu (20 %) 1-{3-f4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]propyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu в teplotou tání 163,9 °C.
225Ю1
Příklad 36
J
Postupem podle předcházejícího příkladu provedení 28 a za použití ekvivalentního množství příslušného 1-(2-chloretyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu namísto 6-chlor-1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu se získají následující sloučeniny:
5-chlor-1-£2-f4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]etyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on a í-cňittr-i-f£z^.(í.nuort)íMoyi)«Upipoi>iaiByi]«yi[-l1Hlkřdro=eH=bgMliiiaKol.ř«m.
Příklad 37
Postupem podle příkladu provedení 35 a za použití ekvivalentního množství 3-(3-chlorpropyl)-1í3-dihydro-5-metyl-1-(1-metyletenyl)-2H~benzimidazol-2-onu namísto 1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-3-(1-metyletenyl)-2H-benzimidazol-2-onu se připraví následující sloučenina:
1- 3-£4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinylJpropyl -1,3-dihydro-6-metyl-2H-benzimidazol-2-on.
*
Příklad 38
Produkty získané v předcházejících příkladech ve formě báze se zpracují působením etanolického roztoku chlorovodíku obvyklým způsobem к získání odpovídající adiční soli 8 kyselenou chlorovodíkovou. Naopak je možné na posledně uvedenou sůl působit alkálií (vodný roztok hydroxidu sodného) к získání produktu ve formě báze.

Claims (5)

1,
R2 (IVa)
12 '
R . a R znamenají atom vodíku, atom halogenu, ' metylovou skupinu nebo triiUoormetyOovou.
- skupinu, ochranné skupina P obecně známým -postupem k získání sloučeniny obecného vzooce la.
/
2251 01 ve kterém n - je celé číslo od 2 do 4 a
1 2
R . a R znamená atom vodíku, atom halogenu, metylovou skupinu nebo trifluormetylovou skupinu, vyznačený tím, že sloučenii^a obecného vzorce Ha
O (Ila) ve kterém n je celé číslo od 2 do 4,
R a R znamenají atom vodíku, atom halogenu, metylovou skupinu nebo trifluormetylovou skupinu a
W znamená příslušnou esterovou skupinu odvozenou od odpovídajícího alkoholu a skupina -NH-C- může být případně chráněna ochrannou skupinou P vázanou na dusíkový atom, O se uvede v reakci se sloučeninou vzorce lila Hl\ Č F (lila) za podmínek obecně známého N-alkylačního postupu, v organickém rozpouštědle, přičemž je-li skupina -NH-C- chráněna ochrannou skupinou P, odštěpí se z rezultující sloučeniny obecného 5 vzorce IVa
1. Způsob výroby nových 1-benzazolylalkyl-4-substituovaných piperidinů obecného vzorce I (I) ve kterém
R znamená atom vodíku nebo atom halogenu,
R1 a R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, metylovou skupinu nebo trifluormetylovou skupinu, η je celé číslo od 2 do 4,
Q znamená skupinu ^c=o, nebo •N=i
225Ю1 * kde
P ВШВИ0 011®18V8U elfUDlllU 0 i DÍ i uhlWol вЮшу в m znamená celé Číslo 2 nebo 3,
A znamená bivalentní skupinu f f
-NH-C-, -O-C-, kde L je zvolen ze skupiny zahrnující vodík, metylthioskupinu, cyklohexylovou skupinu a fenylmetylovou skupinu, přičemž uvedená bivalentní skupina je к benzenovému jádru připojena heteroatomem, jakož i jejich edičních solí s kyselinami, které jsou fyziologicky neškodné·, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II й’ (II) ve kterém
A, R a R mají výše uvedený význam, přičemž A může rovněž znamenat skupinu -NP-C-, kde P znamená ochrannou skupinu, a
II
O
W znamená příslušnou esterovou skupinu odvozenou od odpovídajícího alkoholu, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III (III) ve kterém
Q a R mají výše uvedený význam, za podmínek obecně známého N-alkylačního postupu, s výhodou v organickém rozpouštědle za přídavku báze, к získání sloučeniny obecného vzorce I, přičemž v případě, že A znamená ve sloučenině obecného vzorce II skupinu
II
-NP-Ca Q znamená ve sloučenině obecného vzorce III skupinu ^C=O, odštěpí se z rezultující sloučeniny obecného vzorce IV (IV) ochranná skupina ζ obecně známým postupem к získání sloučeniny obecného vzorce I
25 225101
2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 1-£4“(4“fluorbenzoyl)-1«plperidinyljalkyl-1,3“dihydro-2H-benzimidazol-2-onů obecného vzorce Ia (Ia) jakož i jejich adičních solí s kyselinami, které jsou fyziologicky neškodné, přičemž v uvedeném obecném vzorci Ia n je celé číslo od 2 do 4 a
3. Způsob podle bodu 1 yoo výrobu 5-cWťo^-1-f3-Í4-44^-l^loob^<^nzo^3.)i^1i^pi^i^ex^i^d^:^iyj7px^opyl}-1 j-dč^iydOi^o^-^íH^-^b^enzl^mLdazoL-^í^^^c^n^u nebo fyziologicky neškodné adiční sooi této sloučeniny s kyselinou, vyznačený tím, že se 3-(5-ciLoχ1-2,ЗddiУpdro-2-oxo-1H-bennimiddzol-11ylLyooyylretιмl8slionát uvede v oeakci se (4-fluofeθryl1-44-pipedininyr)metíмnner, - načež se pří· pádné -připoaví-adičnX- sůl této sloučeniny s kyselinou.
04. - - Způsob ot^i^bodu 1 poo - výoobu 1-{3-f4'- (4-fluoobenzoolL-1-piperidinyl] proppll-1,3’ ·. -di^ydoo-t5-^neУry^£н-bénzlridazol-2-onl nebo fyziologicky neškodné adiční sooi - této sloučeni* » ny s- kyselinou,-vyžhačéňý tím, že se 3-(2,3-dilψdoo-5-re tyl-2-oxo-1H-beezinmddzolo1iyiLpropyXpfetanšulfohá.ť - - uvede'- - v oeakci s (4-fluorferyy1-44-pipedininyr)metaonner, načež se případný'ppipraví fyziologicky neškodné adiční sůl této sloučeniny s kyselinou.
4o. ...
; . ''A·
5. ' Způsob'-podle bodu 1 pro . výrobu 1-{3-i4-(4-iluoobenzzpy)-1-pipeeidinyy]propyyJ-1 ,3-diiydoo-5,6-diretyl-2H-benziridazol-2-onl nebo fyziologicky neškodné adiční sooi této ;aípučeinn^^.'«.s , ' -kyselinou, vyznačený tím, že se 1-(3-chlorpoopyy)-1 ,í-dJh^5^dx^oi^5,6^-^c3metyli^2^H-jběnzimidazzo-2-bn - uvede v oeakci β (4-fluoreeryl1-(4-pipedininyr)metsonnerl načež se případně - přLpoaví fyziologicky neškodné adiční sůl této sloučeniny s kyselinou.
CS766511A 1975-10-08 1976-10-08 The preparation of new 1-benzazolylalkyl-4-substituded piperidine CS225101B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62072775A 1975-10-08 1975-10-08
US05/713,309 US4035369A (en) 1975-10-08 1976-08-10 1-Benzazolylalkyl-4-substituted-piperidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS225101B2 true CS225101B2 (en) 1984-02-13

Family

ID=27088773

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS766511A CS225101B2 (en) 1975-10-08 1976-10-08 The preparation of new 1-benzazolylalkyl-4-substituded piperidine

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4035369A (cs)
JP (1) JPS5246082A (cs)
AT (1) AT365185B (cs)
AU (1) AU511834B2 (cs)
BG (1) BG27542A3 (cs)
CA (1) CA1085853A (cs)
CH (1) CH630915A5 (cs)
CS (1) CS225101B2 (cs)
DE (1) DE2645125A1 (cs)
DK (1) DK151801C (cs)
EG (1) EG12969A (cs)
ES (1) ES452200A1 (cs)
FI (1) FI63228C (cs)
FR (1) FR2346009A1 (cs)
GB (1) GB1532546A (cs)
GR (1) GR61672B (cs)
HU (1) HU174927B (cs)
IE (1) IE43951B1 (cs)
IL (1) IL50631A (cs)
IT (1) IT1069293B (cs)
LU (1) LU75954A1 (cs)
NL (1) NL7611085A (cs)
NO (1) NO144926C (cs)
NZ (1) NZ182134A (cs)
PH (1) PH15417A (cs)
PL (1) PL106815B1 (cs)
PT (1) PT65688B (cs)
RO (1) RO69904A (cs)
SE (1) SE417610B (cs)
SU (1) SU663306A3 (cs)
YU (1) YU39976B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200641A (en) * 1976-12-21 1980-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
AT373888B (de) * 1979-01-10 1984-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv Verfahren zur herstellung von neuen 4-piperidinaminen und deren saeureadditionssalzen
US4434174A (en) 1980-02-11 1984-02-28 Berlex Laboratories, Inc. Treating cardiovascular diseases with N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
EP0034116A3 (en) * 1980-02-11 1981-09-02 Berlex Laboratories, Inc. N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
US4254127A (en) * 1980-04-03 1981-03-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives
DE3442757A1 (de) * 1984-11-23 1986-05-28 Wella Ag, 6100 Darmstadt Verwendung von 2-nitroanilinderivaten in haarfaerbemitteln und neue 2-nitroanilinderivate
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2702214B1 (fr) * 1993-03-05 1995-04-14 Adir Nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)-hétérocycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9418326D0 (en) * 1994-09-12 1994-11-02 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
IL114027A (en) * 1994-06-08 1999-11-30 Lundbeck & Co As H 4-Phenyl piperazine (piperidine or tetrahydropyridine) derivatives serotinin 5-HT1A and dopamin D2 receptor ligand pharmaceutical compositions containing them
DE69531476T2 (de) 1994-09-12 2004-06-09 Lilly Industries Ltd., Basingstoke Serotonergische Modulatoren
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
GB9613423D0 (en) * 1996-06-26 1996-08-28 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
WO2008035066A2 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Cipla Limited Processes for the preparation of ciclesonide and its crystal form
CN101759693B (zh) * 2008-12-23 2011-09-14 江苏恩华药业股份有限公司 苯骈异恶唑哌啶衍生物及在制备镇痛、镇静药物中的应用
WO2022195102A1 (en) * 2021-03-19 2022-09-22 Centre National De La Recherche Scientifique Applications of biased ligands of the serotonin 5-ht7 receptor for the treatment of pain, multiple sclerosis and the control of thermoregulation

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE633495A (cs) * 1962-06-13
US3225052A (en) * 1964-05-06 1965-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazolinyl piperidine derivatives
FR1573739A (cs) 1968-07-26 1969-07-04
US3635982A (en) * 1969-04-08 1972-01-18 American Home Prod Amino-substituted-quinoxalinyloxazolidines and -oxazines

Also Published As

Publication number Publication date
IT1069293B (it) 1985-03-25
NL7611085A (nl) 1977-04-13
IL50631A0 (en) 1976-12-31
YU248076A (en) 1983-01-21
FI63228B (fi) 1983-01-31
IE43951B1 (en) 1981-07-01
FR2346009A1 (fr) 1977-10-28
SE7611137L (sv) 1977-04-09
DK151801C (da) 1988-06-06
DE2645125A1 (de) 1977-04-21
CH630915A5 (de) 1982-07-15
AU1807876A (en) 1978-04-06
GB1532546A (en) 1978-11-15
NO763424L (cs) 1977-04-13
FI762865A7 (cs) 1977-04-09
FI63228C (fi) 1983-05-10
PH15417A (en) 1983-01-07
ES452200A1 (es) 1978-01-16
NO144926C (no) 1981-12-09
CA1085853A (en) 1980-09-16
RO69904A (fr) 1980-08-15
NO144926B (no) 1981-08-31
DK452076A (da) 1977-04-09
PL106815B1 (pl) 1980-01-31
JPS6215553B2 (cs) 1987-04-08
DK151801B (da) 1988-01-04
PT65688A (en) 1976-11-01
BG27542A3 (bg) 1979-11-12
IL50631A (en) 1980-02-29
AT365185B (de) 1981-12-28
AU511834B2 (en) 1980-09-11
LU75954A1 (cs) 1977-05-09
ATA745276A (de) 1981-05-15
SE417610B (sv) 1981-03-30
US4035369A (en) 1977-07-12
HU174927B (hu) 1980-04-28
FR2346009B1 (cs) 1978-12-22
EG12969A (en) 1981-03-31
NZ182134A (en) 1979-01-11
PL192890A1 (pl) 1978-03-28
DE2645125C2 (cs) 1988-11-24
GR61672B (en) 1978-12-05
PT65688B (en) 1978-04-02
SU663306A3 (ru) 1979-05-15
JPS5246082A (en) 1977-04-12
YU39976B (en) 1985-06-30
IE43951L (en) 1977-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS225101B2 (en) The preparation of new 1-benzazolylalkyl-4-substituded piperidine
JP5204649B2 (ja) 多剤耐性菌の感染症の治療用化合物
FI59589C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bensimidazolinonderivat
CA2895430C (en) Quinoxalinones and dihydroquinoxalinones as respiratory syncytial virus antiviral agents
HU182965B (en) Process for preparing new n-heterocyclyl-piperidine-4-amine derivatives and acid addition salts thereof
CS256366B2 (en) Method of new 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyridol(1,2-pyrimidine-4-on derivatives production
JPS6193183A (ja) ８−（ベンゾアゾリルアルキル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−４−オン誘導体
FI62667B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiemetiska 1-(benzazolylalkyl)piperidinderivat
EP0037713B1 (en) Novel 1,3-dihydro-1-((1-piperidinyl)alkyl)-2h-benzimidazol-2-one derivatives
DE3874013T2 (de) N-(4-piperidinyl)-bizyklisch kondensierte 2-imidazolamin-derivate.
EP1812406B1 (en) Novel benzimidazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators (sarms)
JPH09510706A (ja) ドパミン作動性活性を有するベンゾイミダゾール誘導体
NZ227801A (en) Azolylmethyl benzimidazole carbamates and anthelmintic compositions
HU206343B (en) Process for producing 1,2-benzizoxazol- and 1,2-benzizothiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NZ264634A (en) 1-heteroaryl-4-alkyl-4-amino-piperidines and pharmaceutical compositions thereof and piperidine precursors
NO145472B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-(benzazolylalkyl)piperidin-derivater
KR800000491B1 (ko) 1-벤즈아조릴알킬-4-치환된 피페리딘의 제조방법
HK1150837A (en) Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections