DE2645125A1 - 1-benzazolylalkylpiperidine, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate - Google Patents

1-benzazolylalkylpiperidine, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate

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DE2645125A1 DE19762645125 DE2645125A DE2645125A1 DE 2645125 A1 DE2645125 A1 DE 2645125A1 DE 19762645125 DE19762645125 DE 19762645125 DE 2645125 A DE2645125 A DE 2645125A DE 2645125 A1 DE2645125 A1 DE 2645125A1
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Description

"1-Benzazolylalkylpiperidine, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate"
Priorität: 8. Oktober 1975, V.St.A., Nr. 620 727 10. August 1976, V.St.A., Nr. 713 309
Die Erfindung "betrifft in der 4—Stellung substituierte 1-Benzazolylalkylpiperidine, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate.
Es sind bestimmte 1-(Dialkylaminoalkyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, einschließlich 1,J-Dihydro^H-benzimidazol-^-onen, mit antidepressiver und antikonvulsiver Wirkung bekannt. Unter anderem unterscheiden sich die bekannten Verbindungen von den Verbindungen der Erfindung durch die Art des Substituenten in der 4-Stellung des Piperidinkerns. Eine Reihe der vorerwähnten bekannten Verbindungen sind beispielsweise aus folgenden Literatur-
stellen bekannt:
Int. Pharmacopsychiat., 1968 (1), S. 214; CA., Bd. 64 (1966), 2093b; und CA., Bd. 72 (1970), 111466.
Gegenstand der Erfindung sind in der 4-Stellung substituierte 1-Benzazolylalkylpiperidine der allgemeinen !Formel I
(D
in der
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet,
1 2
R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen bedeuten, η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2, 3 oder 4 ist, Q einen Rest der Formeln
=O. C(OR)2 X?
bedeutet, wobei R^ einen niederen Alkylrest und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 oder 3 ist, und
A einen zweiwertigen Rest der Formeln
i? Pi
i? Pi Pf?
-NH-C-, -NH-C-, -O-C-, -S-C-oder_N=C(L)-
7 Ö 9 S 1 6 / 1 U §
· 2545125
bedeutet, .worin L ein Wasser stoff atom, einen niederen Alkyl thio-, Cycloalkyl- oder Phenylmethylrest darstellt, wobei dieser zweiwertige Rest über sein Heteroatom an den Benzolkern gebunden ist.
Unter dem Ausdruck "niederer Alkylrest" sind geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen^ beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, (1-Methyläthyl)-, Butyl- oder Pentylgruppe^ zu verstehen. Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet Halogenatome mit einem Molekulargewicht unter 127, d.h. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome.
1 2
Verbindungen der allgemeinen "Formel I-a, in der R, R , R , Q und η die vorstehende Bedeutung haben und A die gleiche Bedeutung wie A hat, aber keinen -JNH-C-Rest bedeutet, lassen sich herstellen, indem man ein entsprechendes Zwischenprodukt der
1 2 Λ allgemeinen Formel II, in der R , R , A und η die vorstehende Bedeutung haben und in der V eine vom ■ entsprechenden Alkohol abgeleitete geeignete reaktive Esterfunktion, beispielsweise ein Halogenatom, die Methansulfonyl- oder 4-Methylbenzölsulfonyl- * gruppe bedeutet, mit einem entsprechenden Piperidinderivat der allgemeinen Formel III, in der Q und R die vorstehende Bedeutung haben, nach an sich üblichen Verfahren zur N-Alkylierung umsetzt.
.? 0 9 8 i 6 / 1 H §
(Π)
-A-
(ΠΙ)
r-\
N-(CH2)n.Nj).Q
(i-a)
Die vorstehende Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol, in einem Keton, wie 4—Methyl-2-pentanon in einem-Äther, wie 1,4-Dioxan oder 1,1'-Oxybisäthan, in Ν,Ν-Dimethylformamid oder in Nitrobenzol. Durch Zusatz einer entsprechenden Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats kann die im Reaktionsverlauf freigesetzte Säure aufgenommen werden. Eine geringe Menge eines entsprechenden Metalljodids, beispielsweise Natrium- oder Kaliumiodid, kann als Reaktionsbeschleuniger zugesetzt werden, insbesondere dann, wenn
7o9öi6/1US
der reaktive Ester der allgemeinen Formel II in Form eines Chlorids vorliegt.
Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit können etwas erhöhte Temperaturen angewendet werden. Vorzugsweise wird die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. In diesem und den nachstehend erläuterten Verfahren werden die Reaktionsprodukte nach üblichen Verfahren aus dem Reaktionsmedium abgetrennt und gegebenenfalls weiter gereinigt.
1 2 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, R , R und
η die vorstehende Bedeutung haben und Q den Rest ^C = 0 und
A den Rest -NH-CO- bedeutet, lassen sich herstellen, indem man vom entsprechenden Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV, in der P eine geeignete Schutzgruppe bedeutet, ausgeht und die Schutzgruppe nach an sich üblichen Verfahren entfernt. Beispiele für derartige Schutzgruppen sind niedere Alkyloxycarbonylgruppen und substituierte Äthenylgruppen der allgemeinen Formel
R5-CH=C-
in der R und ΈΡ verschiedene Gruppen bedeuten können, wobei aber R vorzugsweise einen niederen Alkylrest und ~Ry vorzugsweise ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder Phenylrest bedeutet.
Wenn als Schutzgruppe ein niederer Alkyloxycarbonylrest vorliegt,
kann dieser leicht durch alkalische Hydrolyse entfernt werden. Liegt als Schutzgruppe eine substituierte Äthenylgruppe vor, so wird diese zweckmaßigerweise dadurch entfernt, indem man das entsprechende Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV der sauren Hydrolyse unterwirft.
9, ο
R1^k2 (IV)
Il
Entfernung der Schutzgruppe
R / Ö
(I-b)
Bei der Durchführung der sauren Hydrolyse zur Entfernung der substituierten Äthenylgruppe von der Verbindung der allgemeinen Formel IV kann eine Reihe von Protonensäuren verwendet werden, beispielsweise Mineralsäuren,wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure oder Propansäure. Ferner kann die Umsetzung in sich bei der Reaktion inert verhaltenden organischen Lösungsmitteln, die im allgemeinen bei derartigen hydrolytischen Reaktionen verwendet werden, durchgeführt werden. Beispiele dafür sind Methanol, Äthanol oder 2-Propanon.
Verbindungen der allgemeinen Formel I-c
A2 N-(CH.) -N Vq/
(i-c)
12 2
in der E, E , E , η und Q die vorstehende Bedeutung haben und A
einen Eest der Formeln -EH-CO-, -UH-CS- oder -N=C(I/1)- bedeutet, worin L ein Wasser stoff atom, einen Cycloalkyl- oder Phenylmethylrest darstellt, können hergestellt werden, indem man ein entsprechendes Benzoldiamin der allgemeinen Formel V in Gegenwart eines entsprechenden Cyclisierungsmittels, dessen Natur vom
Substituenten A im gewünschten Endprodukt abhängt, der Eing-
schlußreaktion unterwirft.
Eingschluß- ν (I-c)
Die vorstehende Cyclisierungsreaktion kann nach an sich üblichen Verfahren zur Herstellung von 1H-Benzimidazolen, 1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-onen und 1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-thionen ausgehend von 1,2-Benzoldiaminen durchgeführt· werden. Entsprechende Cyclisierungsmittel, die zweckmäßigerweise zur Her-
stellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-c, in der A
1 0 Π P I 6 / 1 U §
den Rest -UH-CO- bedeutet, verwendet werden, sind Harnstoff, Phosgen und Alkalimetallisocyanate. Dabei kann die Cyclisierung nach an sich üblichen Verfahren durchgeführt werden.
Beispielsweise erhält man bei der Verwendung von Harnstoff als Cyclisierungsmittel die gewünschten Verbindungen leicht, indem man die Reaktionsteilnehmer in Abwesenheit eines Lösungsmittels rührt und erwärmt.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-c in
ρ
der A den Rest -KH-CS- bedeutet, können als Cyclisierungsmittel beispielsweise Schwefelkohlenstoff, Thioharnstoff, Thiophosgen oder Ammoniumthiocyanat, verwendet werden.
Venn A den Rest -N=C(L )- bedeutet, wobei L ein Wasserstoffatom ist", können als Cyclisierungsmittel Ameisensäure oder ein entsprechendes Tri-(alkyloxy)-methan verwendet werden. Wenn"L im Rest -W=C(L )- einen Cycloalkylrest oder die -Phenylmethylgruppe bedeutet, können folgende Verbindungen als Cyclisierungsmittel eingesetzt werden: Carbonsäuren der allgemeinen Formel VI
R5-COOH (VI)
in der Ή? einen Cycloalkylrest oder die Phenylmethylgruppe bedeutet, oder funktionelle Derivate dieser Säuren, wie Säurehalogenide, Ester, Amide oder Nitrile, Iminoester der allgemeinen Formel VII
709816/1148
■/· O-(nieder-Alkyl)
ην = ς£
in der Ir die vorstehende Bedeutung hat, oder Aldehyde der
allgemeinen Formel VIII
(VIII)
oder deren Additionsprodukte mit Alkalimetallhydrogensulfiten. Bei der Verwendung eines Aldehyds als Cyclisierungsmittel kann das Reaktionsgemisch mit einem entsprechenden Oxidationsmittel versetzt werden. Beispiele für derartige Oxidationsmittel sind Nitrobenzol, Quecksilber(II)-Oxid, Kupfer(H)- und Blei(Il)-Salze. Es kann auch der Aldehyd selbst als Oxidationsmittel dienen,
wenn er im Überschuß zugesetzt wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A den Rest
S-(nieder-Alkyl) -N = C-
bedeutet, werden zweckmäßigerweise aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, in der A den Rest -NH-CS- bedeutet, indem man diese Verbindungen üblichen S-Alkylierung sverfahren unterwirft, beispielsweise durch Umsetzung des Thions mit einem entsprechenden Halogen-nieder-alkan in einem
J G 9 Ö 1 6 / 1 U §
entsprechenden organischen Lösungsmittel, wie einem niederen
i
Alkanol, beispielsweise Äthanol, Propanol, 2-Propanol oder
Butanol.
Eine Reihe der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II sind bekannt und lassen sich nach an sich üblichen Verfahren herstellen. Je nach dem Substituenten A in diesen Zwischenprodukten der allgemeinen Formel II lassen sich folgende Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen anwenden.
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II-a
(II-a)
werden folgendermaßen hergestellt.
Ein entsprechend substituiertes 2-Chlornitrobenzol der allgemeinen Formel IX wird mit einem entsprechenden Aminoalkohol der allgemeinen Formel X umgesetzt, indem man die Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten, sich bei der Reaktion inert verhaltenden organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, vorzugsweise Butanol, umsetzt und anschließend die Mtrοverbindung des erhaltenen /C2-Mtrophenyl)-amino7-alkanols der allgemeinen
709816/ 1 14§
Formel XI zur Aminogruppe reduziert, "beispielsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines entsprechenden Katalysators, wie Raney-Nickel oder Palladium-auf-Aktivkohle. Das dabei erhaltene /C2-Aminophenyl)-amino7-alkanol der allgemeinen Formel XII wird anschließend durch Umsetzung mit einem Alkalimetall cyanat in einem wäßrigen Medium oder durch Erhitzen mit Harnstoff in ein 1,3-Dihydro-1-(hydroxyalkyl)-2H-benzimidazol-2~ on umgewandelt. Die gewünschten reaktiven Ester der allgemeinen Formel II-a lassen sich dann leicht erhalten, indem man die sHydroxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel XIII nach an sich üblichen Verfahren in eine reaktive Estergruppe umwandelt. Halogenide werden zweckmäßigerweise hergestellt, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel XIII mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel, wie SuIfinylChlorid, Sulfurylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid oder Phosphorylchlorid, umsetzt. Reaktive Ester in Form eines Jodids werden vorzugsweise aus den entsprechenden Chloriden oder Bromiden hergestellt, indem man das Halogenatom durch Jod ersetzt. Andere reaktive Ester, wie Methansulfonate oder 4-Methylbenzolsulfonate werden durch Umsetzung des Alkohols mit einem entsprechenden Sulfonylhalogenid, beispielsweise Methansulfonylchlorid oder 4-Methylbenzolsulfonylchlorid, erhalten.
Die vorstehend genannten Reaktionen werden durch das folgende Reaktionsschema erläutert:
7098Ϊ6/1 I 4
SN Cl
K" R
O-N NH-(CH,) -OH
(XI)
H2N
NH-(CH,) -OH
(XII)
(ΧΙΠ)
H2N-(CH2Jn-OH
Ra-Ni
KOCN oder
H2N-CO-NH2
.Bildung des reaktiven"Esters
70ÖÖ16/1U
Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II-a besteht darin, indem man I) ein entsprechend substituiertes Λ,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on der allgemeinen Formel XIV, in der R , R und die Schutzgruppe P die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Halogenalkanol der allgemeinen Formel XV nach an sich üblichen Verfahren zur N-Alkylierung zu einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XVI umsetzt,
II) die Hydroxylfunktion der Verbindung der allgemeinen Formel XVI auf die vorstehend beschriebene Weise in eine reaktive Estergruppe umwandelt und
III) die Schutzgruppe P des erhaltenen Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XVII nach den vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I-b ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel IV entfernt.
Die Einführung der Hydroxyalkylkette in Verbindungen der allgemeinen Formel XV zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XVI kann auch auf die Weise erreicht werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV mit einem entsprechenden 2-(Halogenalkyloxy)-tetrahydro-2H-pyran umsetzt, wobei man als Zwischenprodukt den entsprechenden Tetrahydrö-2H-pyran-2-yl-äther der allgemeinen Formel XVI erhält, dessen Ätherfunktion hydrolytisch abgespalten wird, beispielsweise durch Behandlung mit einer wäßrigen Salzsäurelösung.
7098-18/1US
Wenn der reaktive Ester der allgemeinen !formel II-a in Form eines Chlorids vorliegt, besteht eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II-a-1 in der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV mit einem Bromchloralkan der allgemeinen Formel XVIII, wodurch man ein 1-(Chloralkyl)-1,3-dihydro-3-P-2H-benzimidazol-2-on der allgemeinen Formel XVII-a erhält, dessen Schutzgruppe anschließend auf übliche Weise unter Bildung des gewünschten Chlorids der allgemeinen Formel II-a-1 abgespalten wird. Wenn bei der Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XVI die einzuführende Hydroxyalkylgruppe eine Hydroxyäthylgruppe ist, läßt sich das entsprechende Produkt der allgemeinen Formel XVI auch herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV mit einem Oxiran in Gegenwart einer starken Metallbase, wie Natriummethylat, umsetzt.
Die vorstehenden Reaktionen werden durch das folgende Reaktionsschema erläutert:
709816/1
Halogen.(CH-) -OH
(XVI)
(XIV)
Br-(CH ) -Cl
(xvni)
P-N
Bildung- des^ reaktiven Esters
(XVII)
Entfemung von P
(Π-a)
- (XVII-a)
Entf ernung-von
-a-l
09Ö16/1 U
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II-b
(H-b)
12 1
in der R , R , L , η und W die vorstehende Bedeutung haben, werden zweckmäßigerweise erhalten, indem man in eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XIX die reaktive Esterseitenkette einführt.
Die Einführung der (CHp) -W-Gruppe kann nach ähnlichen Verfahren durchgeführt werden, wie sie vorstehend für die Einführung dieser Gruppe in Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIV erläutert sind.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II-b lassen sich auch herstellen, indem man ein entsprechendes^ durch einen Hydroxyalkylrest substituiertes Benzoldiamin der allgemeinen Formel XII der RingSchlußreaktion in Gegenwart eines entsprechenden, vorstehend aufgeführten Cyclisierungsmittels unterwirft und anschließend die Hydroxylgruppe des auf diese Weise erhaltenen Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XX in eine reaktive Estergruppe überführt.
700816/1146
(XII) CyclisiefunS
(XX)
Bildung de-s reaktiven Esters
V
(H-b)
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II-c
!.(nieder-Alkyl)
. (II-c)
werden zweckmäßigerweise hergestellt, indem man zunächst ein entsprechendes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XII mit Thioharnstoff cyclisiert, das erhaltene 1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-thion der allgemeinen Formel XXI in an sich üblicher Weise mit einem entsprechenden Halogen-(nieder-alkan) S-alkyliert und schließlich die Hydroxylgruppe der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XXII in eine vorstehend definierte reaktive Estergruppe überführt.
Il
(Xu)
(XXH)
HN
(XXI)
Bildung des
reaktiven Esters
_ Alkylierung
(Il-c)
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, in der Q den Rest .'C = O bedeutet (diese Verbindungen werden mit III-a bezeichnet), sind im allgemeinen bekannt und lassen sich nach üblichen Verfahren herstellen. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
III, in der Q den Rest -C(OR^)2 (mit III-b bezeichnet) oder
den Rest \>v ' (mit ΠΙ-c bezeichnet), bedeutet, lassen
sich leicht aus Verbindungen der allgemeinen Formel III-a herstellen, indem man zunächst eine Verbindung der allgemeinen
Formel III-a auf übliche Weise mit einem entsprechenden Säurehalogenid, beispielsweise Acetylchlorid, N-acyliert und anschließend die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allge-
7Ö9Ö16/1U8
meinen Formel XXIII mit einem entsprechenden niederen Alkanol der allgemeinen Formel XXIV oder Alkandiol der allgemeinen Formel XXV unter Bildung eines Ketals der Formel XXVI-a "bzw. XXVI-b einer Ketalisierungsreaktion unterwirft. Aus den letztgenannten Ketalen lassen sich die gewünschten Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III-b bzw. III-c leicht erhalten, indem man die Schutzgruppe in einem alkalischen Medium hydrolytisch abspaltet. Die vorerwähnte Ketalisierungsreaktion wird zweckmäßigerweise unter Rühren und Rückflußkochen der Reaktionsteilnehmer in einem organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol, in Gegenwart einer entsprechenden starken Säure* vorzugsweise 4—Methylbenzolsulfonsäure durchgeführt, wobei das Wasser azeotrop entfernt wird.
Die vorstehenden Reaktionen werden durch folgendes Reaktionsschema erläutert:
Säure- +
halogenid \ / \
(m~a) (xxm)
709016/1141
Acyl-
_. __. Benzol,
( XXIV) /4-MethyTbenzolsulf onsäur-e
(XXVI-a)
OH
(Ill-b)
XXIII)
Benzol,
4-Methylbenzol- . sulfonsäure
HO-(CH2)m-OH
(XXV)
Acyi-
XJS \\=
(III-c)
- (XXVI-b)
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV lassen sich durch Kondensation eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel XVII mit einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III, in der Q den Rest^.,-C = O bedeutet, herstellen.
709816/1 US
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel V werden durch Kondensation eines entsprechenden reaktiven Esters der allgemeinen Formel XVII mit einem Fiperidinderivat der allgemeinen Formel III unter anschließender Eeduktion der Nitrogruppe des erhaltenen Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XXVIII au einer toinogruppe hergestellt. Die Eeduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe wird nach an sich üblichen Verfahren durchgeführt, beispielsweise durch Umsetzung der Nitroverbindung mit naszierendem Wasserstoff oder durch katalytisch* Hydrierung in Gegenwart eines entsprechenden Katalysators, beispielsweise Ea*ey-Nickel.
(HI)
(XXVII)
°2Nv /NH-(CH2>n--^~^
(xxvm).
Reduktion der.Hitrogruppe zur Aminogruppe
709816/1Ui
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten reaktiven Ester der allgemeinen Formel XXVII lassen sich leicht aus einem Alkohol der allgemeinen Formel XI herstellen, indem man die Hydroxylfunktion des Alkohols nach den vorstehend erläuterten, üblichen Verfahren in eine reaktive Estergruppe überführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V sind neue, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Arzneistoffe der allgemeinen Formel I. Die Erfindung "betrifft somit auch die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V.
Die in den vorstehenden Umsetzungen eingesetzten Ausgangsprodukte sind letztlich bekannt und lassen sich nach üblichen Verfahren herstellen.
Die Verbindungen der Erfindung lassen sich durch Behandlung mit entsprechenden Säuren in Salze, insbesondere in pharmakologisch verträgliche Salze überführen. Beispiele für entsprechende anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure. Beispiele für entsprechende organische Säuren sind Essigsäure, Propansäure, 2-Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Oxopropansäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandi säure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy~ 1,2,3-propantricarbonsäure, Benzoesäure, 3~Phenyl-2-propensäure, a-Hydroxybenzole ssigsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,
70981 β/1148
ar
Benzolsuifonsäure, 4-Methylbenzolsülfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure und 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure.
Aus diesen Salzen lassen sich durch Behandlung mit Alkalien die freien Basen erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Wirkstoffe mit starker neuroleptischer Aktivität. Diese neuroleptische Aktivität zeigt sich aus den Versuchsdaten, die bei mindestens einem von zwei verschiedenen Testverfahren, nämlich dem kombinierten Apomorphin-Tryptamin- und Norepinephrintest bei Ratten und dem Apomorphintest bei Hunden erhalten werden. Die Durchführung dieser Untersuchungsverfahren ist nachstehend erläutert. Die dabei erhaltenen experimentellen Daten sind in den Tabllen I, II und III zusammengestellt. Die in diesen Tabellen aufgeführten Verbindungen stellen keine Beschränkung der Erfindung dar, sondern dienen lediglich dazu, die wertvollen neuroleptischen Eigenschaften aller Verbindungen der allgemeinen Formel I zu erläutern.
A) Kombinierter Apomorphin-Tryptamin- und Norepinephrintest bei Ratten
Als Versuchstiere werden erwachsene männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 240 +1Og verwendet. Nach einer über Nacht dauernden Fastenperiode werden die Tiere subkutan mit 1 ml/100 g einer wäßrigen Lösung der zu untersuchenden Verbindung behandelt (Zeitpunkt: Null) und sodann in Beobachtungs-
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käfige gebracht. 30 Minuten danach (Zeitpunkt: 30 Minuten) werden intravenös 1,25 mg/kg Apomorphin-hydrochlorid (APO) injiziert. Die Tiere werden 1 Stunde lang auf das Auftreten folgender, durch Apomorphin induzierter Erscheinungen beobachtet: Erregung (Agitatio) und stereotypes Kauen. Nach dieser 1 stündigen Beobachtungsperiode (Zeitpunkt: 90 Minuten) werden den gleichen Tieren intravenös 4-0 mg/kg Tryptamin (TEY) injiziert. Das Auftreten von typischen, durch Tryptamin induzierten, zweiseitigen tonischen Anfällen wird festgehalten. 2 Stunden nach der Vorbehandlung (Zeitpunkt: 120 Minuten) werden die Tiere schließlich intravenös mit 1,25 mg/kg Norepinephrin (NOR) gereizt. Die gegebenenfalls auftretende Mortalität wird über 60 Minuten beobachtet. In den Tabellen I und II ist die geringste wirksame Dosis (LED) angegeben, d.h. die Dosis, die einen statistisch signifikanten Unterschied im Vergleich zu den entsprechenden uribehandelten Kontrolltieren hervorruft (exakter Wahrscheinlichkeitstest nach Fisher). Diese Dosis wird jeweils für die drei untersuchten Agonisten (APO, TRY und NOR) festgestellt.
B) Apomorphintest bei Hunden
Neuroleptische Arzneistoffe bewirken eine Hemmung des bei.Hunden durch Apomorphin induzierten Erbrechens. Die in Tabelle III aufgeführten Verbindungen werden entweder subkutan oder oral einer mindestens aus drei Beagle-Hunden bestehenden Gruppe verabfolgt. Die Tiere werden 1, 4- bzw. 16 Stunden nach der subkutanen Verabfolgung oder 4 Stunden nach der oralen Verabfolgung mit einer Standarddosis von 0,31 mg/kg Apomorphin-hydrochlorid subkutan gereizt. Diese hohe Apomorphindosis verursacht
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bei allen nicht behandelten Kontrollhunden Erbrechen. In Tabelle III sind die PDcQ-Werte (in mg/kg bei subkutaner oder oraler Verabfolgung) angegeben, d.h. die Dosis, bei der zum angegebenen Zeitpunkt die Hälfte der Tiere vor dem Erbrechen bewahrt wird.
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Tatelle II
Antiapomorphin (APO)-, Antitryptamin (TRY)- und Antinorepinephrin (NOR)-Wirkung bei Ratten
A N-(CH.;) -
1 R2
Verbindung
Il
Il
C
-L
LED (APO) in mg/kg s.c.
O716
0,63
0,31
0;02
LED(TRY)
in mg/kg s.c.
1,25
2,5
1,25
0?04
LED(NOR) Ln mg/kg s. c.
0,63
2,5
1,25
HO
ω -ρ U ο
ι
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co
co
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ο—υ
CO
CO
co
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Tabelle III
Antiapomorpiiin-Wirkung "bei Hunden
■ A Anti ap omorphin-Wirkung bei nach 4 Std. Hunden: PD^-Werte in nach 16 Std. ■ -
- Ver
bindung		 B mg/kg bei subkutaner oder (subkutan) araler Verabfolgung (subkutan) -
j C nach 1 Std. - nach 4- Std. -
j D (subkutan) - (oral)
E ; 1Z5 0,015 - 0, 06
F 0,06 - 0,40 -
G 0.008 - 0,015
H 0,10 0;0i8 0,12
I 0,25 0,008 0,12
J 0?03 0,12 0;06 -
K 0,004 0,015 0,015 -
L 0,20 - - -
M 0,015 - 0,07
N 0,5 0,05 - -
O 0,10 - - -
P 0,03 - 0,12 -
Q 0,63 0,63 - -
R 0,45 0,025 -
S 0,50 0;03 - 0,06
T 0,015 - O7IO
U 0,10 -. , 0,03
0,63 - -
- 0,25
0,50 0,16
0,80 -
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Me Beispiele erläutern die Erfindung.
Bei & pie 1-1
Ein Gemisch aus 100 Teilen 1,2-Dichlor-3-nitrobenzol, 95 Teilen 3-Amino-1-propa.no 1 und 200 Teilen Butanol wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 115 Teile 3-/C2-Chlor-6-nitrophenyl)-amino7 1-propanol als Rückstand (VIII).
Beispiel2
Gemäß Beispiel 1 werden unter Verwendung äquiva] enter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt:
3-/T'4-,5-Dichlor-2-nitrophenyl)-amin£7-1-piOpanol vom E. 97°C (IX,,),
3-/Ü4—Methyl-2-nitrophenyi;~amino_7-1-propanol als Rückstand
3-i/2-Nitro-4-(trifluormethyl)-phenyl7-aminoj -1-propanol
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 70 Teilen 3-/C4-Methyl-2-nitrophenyl)-amino7-1-propanol und 400 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und Raumtemperatur mit 10 Teilen 10 prozentigem Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert und das Piltrat eingedampft* Man erhält 54 Teile (91 Prozent d.Th.).3-/C2-Amino-4-methylphenyl)-amino_7-1-propanol als Rückstand (X).
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Beispiel 4
Ein Gemisch aus 39,7 Teilen 3-/C4,5-Dichlor-2-nitrophenyl)-aminoT-i-propanol und 400 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und Baumtemperatur mit 5 Teilen Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert. Das ITiItrat wird unter Rühren mit 24 Teilen SaIζsäurelösung angesäuert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in 2-Propanol gerührt. Das Produkt wird abfiltriert und Unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 31,5 Teile 3-/T2-lmino-4,5-dichlorphenyl)-amino_7-/l-propanol-hydrochlorid vom E. 185°C (XI).
Beispiel 5
Gemäß Beispiel 4 werden durch Hydrierung der entsprechenden 3-/C2-Nitrophenyl)-amino_7-ProPan°le folgende 3-/ü2-Aminophenyl)-amino7-1-propanole hergestellt:
3-/T2-Amino-4-chlorphenyl)-amino7-y1-pi'opanol als öliger Rückstand (XII1),
3-/r2-Amino~6-chlorphenyl)-amino7-1-propanol als Rückstand (XIIp) und
3-j /2~-Amino-4-(trifluormethyl)-phenyl7-amino? -1-propanol (XIIx). c— — j Ox
Beispiel6
Ein Gemisch aus 20 Teilen 2-/p?-Amino-5-chlorphenyl)-amino7-äthanol und 18 Teilen Harnstoff .wird 4 Stunden in einem Ölbad von etwa 1900C gerührt und erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in alkalischem Wasser gelöst. Die Lösung wird mit
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konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 13 Teile (57,1 Prozent d.Th.) 6-Chlor-1,3-dihydro-1-(2- ' hydroxyäthyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 160
0C
Beispiel 7
Gemäß Beispiel 6 wird durch Umsetzung von 2-/C2-Amino-4-chlorphenyl)-amino_7-äthanol mit Harnstoff 5-Chlor-1-(2-hydroxyäthyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 176 bis 178,2°C hergestellt (H1).
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 31,2 Teilen 3-/jT2-Ajnino-4,5-dichlorphenyl)-amino7-1-propanol-hydrochlorid in 200 Teilen Wasser wird unter Rühren innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur von 15 his 2O0C tropfenweise mit einer Lösung von 10,6 Teilen Kaliumcyanat in 50 Teilen Wasser versetzt. Nach beendeter Zugabe wird zunächst 20 Minuten bei Raumtemperatur und weitere 20 Stunden unter Rückfluß gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch über das Wochenende bei Raumtemperatur stehengelassen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und in Trichlormethan zum Sieden erhitzt. Die ungelösten Bestandteile werden abfiltriert und in 4-Methyl-2-pentanon zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt abfiltriert und getrocknet. Man erhält-14-,5 Teile (48 Prozent d. Th.) 5,6-Dichlor-1,3-dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 174,70C (XIII).
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Beispiel9
Gemäß Beispiel 8 werden aus den entsprechenden 3-/Ü2-Aminophenyl)-amino_7-1-propanolen folgende 1,3-Dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-one hergestellt:
5-Chlor-1 ,3-dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-2H~benzimidazol-2-on vom F. 148,8°C (XIV1),
1,3-Dihydro-1 - ( 3-lr/droxypropyl )~5-methyl-2H-benzimidazol-2-on vom F. 114,10C (XIV2),
4-Chlor-1,3-dihydro-3-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on (XIV,) und
1,3-Dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 10
Ein Gemisch aus 30 Teilen 3-^2-Amino-4-chlorphenyl)-amino_7-'1-propanol und 0,1 Teilen 4-Methylbenzolsulfonsäure in 405 Teilen Methylbenzol wird unter Rühren und Rückflußkochen (Wasserabscheider) tropfenweise mit einer Lösung von 34- Teilen Cyclohexancarboxaldehyd in 45 Teilen Methylbenzol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird eine weitere Stunde bei der Rückflußtemperatur unter Anwendung des Wasserabscheiders gerührt. Das Methylbenzol wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rück-' stand in 2,2'-0XyDiSPrOPaTi verrieben. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 16,5 Teile (38 Prozent d.Th.) 5-Chlor-2-cyclohexyl-1H-benzimidazol-1-propanol vom F. 95°C (XV).
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Beispie. 1. 11-
Ein Gemisch aus 40 Teilen 3-/T2-Amino-5-chi orphenyl)-amino/7- . 1-propanol, 87 Teilen Natrium-a-hydroxycyclohexanmethansulfonat und 200 Teilen Äthanol wird 10 Minuten gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit .V/asser verdünnt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird ein paarmalmit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2,2'-Oxybispropan verrieben, wobei ein zähes, teerartiges Produkt ausfällt. Das 2,2'-Oxybispropan wird abdekantiert. Nach Rühren bei Raumtemperatur fällt das Produkt aus. Das Produkt . wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 34 Teile (58 Prozent d.Th.) 6-Ghlor-2-cyclohexyl-1H-benzimidazol-1-propanol vom F. 120,10C (XVI).
Beispiel 12 .
Gemäß Beispiel 11 wird durch Umsetzung von 3-/C2—Amino-4-chiorphenyl )-amino_7-1-propanol mit Natrium-a-hydroxybenzoläthansulfonat 5-Chlor-2-(phenylmethyl)-iH-benzimidazol-1--propanol als Rückstand erhalten (XVII). . .
Bei spiel 13-. ... '-
Ein Gemisch aus 30 Teilen 1H-Benzimidazol, 49 Teilen 2-(4-Chlorbutoxy)-tetrahydro-2H-pyran, 21 Teilen Kaliumhydroxid und 200 Teilen Äthanol wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene
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Rückstand wird in Wasser gerührt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Sodann wird das gesamte Gemisch 30 Minuten unter Erwärmen auf einem Wasserbad gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt mit Methylbenzol extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Ammoniak alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 50 Teile IH-Benzimidazol-1-butanol als öligen Rückstand (XVIII).
Beispiel 14
Ein Gemisch aus 37,6 Teilen 1,3-Dihydro-6-methyl-1-(1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 2 Teilen einer 30 prozentigen Natriummethylatlösung und 320 Teilen wasserfreiem Äthanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 22 Teilen Oxiran in 40 Teilen wasserfreiem Äthanol versetzt. Zunächst wird über Nacht bei Raumtemperatur und sodann weitere 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abdampfen des Äthanols erhält man 46 Teile (100 Prozent d.Th.) 1,3-Dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-5-methyl-3-(1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on als öligen Rückstand
Eine Lösung von 46 Teilen 1,3-Dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-5-methyl-3-(1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on in 168 Teilen Äthanol wird unter Rühren mit 48 Teilen Salzsäure versetzt. Das gesamte Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird in 250 Teilen Wasser gerührt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit 2,2'-0xybispropan gewaschen und getrocknet.
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Man erhält· 22,3 Teile (58 Prozent d.Th.) 1 j3-Dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-5-methyl-2H-benzimidazol-2-on vom F. 158,7°C (IV2).
Beispiel 15
Ein Gemisch aus 22,6 Teilen 6-Chlor-1,3-dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on und 300 Teilen Trichlormethan wird unter Rühren tropfenweise mit 32 Teilen Sulfinylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird weitere 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach Rühren mit Aktivkohle wird das Reaktionsgemisch heiß über Hyflo filtriert. Las Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in Methylbenzol gelöst. Die Lösung wird ein paarmal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2,2'-0xybispropan verrieben. Das feste Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 19 Teile (77,5 Prozent d.Th.) 6-Chlor-1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 122°G (XIX).
Beispiel 16
Gemäß Beispiel 15 werden aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen folgende Chloralky!benzimidazole hergestellt: 5-Chlor-1-(2-chloräthyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 173,40C (H2), .
6-Chlor-1-(2-chloräthyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 164-0C (HI2),
1-(2-Chloräthyl)-1,3-dihydro-5-methyl-2H-benzimidazol-2-on vom F. 1200C (IV5),
1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol -2-on (XX1),
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1-(4-ChlorTDutyl)-1H-benzimidazol als öliger Rückstand p 5-Chlor-1-(3-chlorpropyl)-2-cyclohexyl-1II-benzimidazol-hydrochlorid vom F. 211,70C (XX3),
6-Chlor-1-(3-chlorpropyl)-2-cyclohexyl-1H-benzimidazol-hydrochlorid vom F. 227,5°C (XX4),
1-(3-Chlorpropyl)-2-(phenylmethyl)-1H-'benzimidazol vom F. 112°C (XX5) und
5-Chlor-1-(3-chlorpropyl)-2-(pheny lmethyl)-1H-benzimidazol als fester Rückstand (XX,-).
Beispiel 17
Ein Gemisch aus 12,6 Teilen 1,3-Dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-2H-"benzimidazol-2-on, 10,1 Teilen Ν,Ν-Diäthyläthanamin und 195 Teilen Dichlonnethan wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 9,2 Teilen Methansulfonylchlorid in 13 Teilen Dichlormethan versetzt, wobei eine exotherme Reaktion eintritt. Nach beendeter Zugabe wird eine weitere Stunde bei der Rückflußtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Wasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit 2,2'-0xybispropan gewaschen und aus 4—Methyl-2-pentanon (Aktivkohle) kristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 7,5 Teile 2-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-äthylmethansulfonat vom F. 156,7°C (I).
B e i s ρ i e'l 18
Gemäß Beispiel 17 werden unter Verwendung entsprechender Alkohole folgende Methansulfonate hergestellt:
7 0 9δ 1 6 / 1 U8
-Vf-
3- ( 2,3-Dihydro-5-methyl-2-oxo-1 H-benzimidazol-1-yl )-propyl-
methansulfonat vom F. 125°C (XXI),
3- (5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H~benzimidazol-1-yl)-propyl-
methansulfonat vom Έ. + 14O0C (XXII1),
3- ( 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H~benzimidazol-1-yl )-propylmethan-
sulfonat (XXII2) und
3-(5,6-Dichlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-"benzimidazol-1-yl)-propyl-
methansulfonat als öliger Eückstand (XXII^).
Beispiel 19 ·' .
Ein auf etv;a 500C erwärmtes" Gemisch aus 3^ Teilen-1 j3-^iti.ydro-5-methyl-1-(1-methylathenyl)-2H-'benzimidazol-2-on, 5 Teilen !!^,N-TriäthylTDcnzolmethanaminiumchlorid und 300 Teilen einer 50prozentigen Natriumhydroxidlösung wird unter Rühren mit· 57. Teilen i-Brom-3-chlorpropan versetzt, wobei eine exotherme !Reaktion auftritt und die Temperatur auf 700C steigt. Das gesamte Gemisch wird 1 Stunde bei 65 bis 700C gerührt. Sodann wird das Keaktionsgemisch abgekühlt und auf zerkleinertes Eis gegossen. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert. Man erhält 40 Teile (84 Prozent d.Th.) 3-(3-Chiorpropyl)-1,3 -dihydro-5-methyl-1-(1-methyl-1 äthenyl)-2H-benzimidazol-2-on vom Kp. 1400C bei 0,2 Torr.
Beispiel 20
Gemäß Beispiel 19 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgansverbindungen folgende Produkte hergestellt:
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1 - (4-Chlorbutyl )-1, 3-dihydro-3~ (1 -methyl-2-phenylathenyl )-2H-benzimidazol-2-on als Rückstand (VII,.), 1 - ( 3-Chlorpropyl )-1,3-dihydro-5,6-dimethyl-3- )1-methyl-2-phenyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 980C (XXIV) und 1-(3-Chlorpropyl)-2-cyclohexyl-1H-benzimidazol als öliger Rückstand (XXV).
Beispiel 21
Ein Gemisch aus 52,5 Teilen 1-(4-Chlorbutyl)-1,3-dihydro-3-(1-methyl-2-phenyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 220 Teilen 6 η Salzsäure und 240 Teilen Äthanol wird 6 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Trichlormethan gelöst. Die Lösung wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 2,2'-0xybispropan kristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 25 Teile (72,5 Prozent d.Th.) 1-(4-Chlorbutyl)-1,3-dihydrö-2H-benzimidazol-2-on vom F. 900C (VII2).
Beispiel 22
Gemäß Beispiel 21 wird aus der entsprechenden (1-Methyl-2-phenyläthenyl)-substituierten Verbindung 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-5,6-dimethyl-2H-benzimidazol-2-on vom F. 1400C hergestellt (XXVI).
Beispiel 23
Eine Lösung von 8,5 Teilen 1,3-Dihydro-1-(1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on in 45 Teilen N,N-Dimethylformamid wird unter
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Rühren, portionsweise mit 1,7 Teilen einer 78 prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das gesamte Gemisch auf 0 bis 5°C abgekühlt und langsam tropfenweise mit 8,65 Teilen i-Brom-3-chlorpropan versetzt. Nach beendeter Zugabe wird weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf zerkleinertes Eis gegossen. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wird mit V/asser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Man erhält 5,5 Teile (44 Prozent d.Th.) 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dib.;ydro-3-(1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 115°C (V).
Beispiel 24-
Ein Gemisch aus 8,2 Teilen 2-(Methylthio)-1H-benzimidazol, 16 Teilen 1-Brom-3-chlorpropan, 5>3 Teilen Natriumcarbonat und 200 Teilen 4-Methyl-2-penta.no η wird 44 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugesetzt. Sodann werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2,2'-0xybispropan gerührt. Das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Man erhält 6 Teile (50 Prozent d.Th.) 1-(3-Chlorpropyl)-2-(methylthio)-IH-benzimidazol als öligen Rückstand (XXIII).
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Beispiel 25
Ein Gemisch aus 39,2 Teilen 3-(2-Nitrophenyl)-amino-1-propanol und 225 Teilen Trichlormethan wird unter Rühren tropfenweise mit 35»7 Teilen Sulfinylchlorid versetzt, wobei eine exotherme Reaktion eintritt und die Temperatur auf 450C ansteigt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 6 Stunden bei der Rückflußtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Man erhält 4-3 Teile (100 Prozent d.Th. ) N-(3-Chlorpropyl)-2-nitrobenzamin als Rückstand (JXVIIy,).
Ein Gemisch aus 26,6 Teilen N-(3-Chlorpropyl)-2-nitrobenzamin, 24,35 Teilen (4-Fluorphenyl)-(4-piperidinyl)-methanon-hydrochlorid, 21,2 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumiodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 24 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheider gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die gebildeten Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 27 Teile (70 Prozent d.Th.) (4-FluorphenYl)--A-(3-/C2-nitrophenyl)-amino_7-propylj -4-piperidinyl_7"-methanon als Rückstand (XXVII2).
Ein Gemisch aus 27 Teilen (4-Fluo:rphenyl)-/T-$ 3-/(■2-nitrophenyl)-amino7'-propyl? -4-piperidinylT-methanon in 400 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und Raumtemperatur mit 5 Teilen Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten V/asserstoffmenge wird der Katalysator über Hyflo abfiltriert und
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das Filtrat eingedampft. Man erhält 25 Teile (100 Prozent d.Th.) /T- S 3-/Γ2-Aminophenyl) - aminoy-propyl? -4-p ip eridinylT^— f luorpheny 1) methanon als Rückstand (XXVII5,).
Beispiel 26
Ein Gemisch aus 5?3 Teilen 3-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-5-methyl-1-(1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 4,9 Teilen (4~E1luorphenyl)-(4-piperidinyl)-methanon-hydrochlorid, 8,5 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumiodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und mit V/asser versetzt. Die .gebildeten Phasen werden getrennt. Die 4-Methyl-2-pentanonphase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchroinatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis von 95^5 als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Das Elutionsmittel wird eingedampft. Man erhält 4,5 Teile (52 Prozent d.Th.) 3-^3-/z5:-(4-Illuorbenzoyl)-1-piperidinyl7-propyli-1,3-dihydro-5-methyl-1-(1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on als öligen Rückstand (XXVIII).
Beispiel 27
Ein Gemisch aus 74,7 Teilen 1-Acetyl-4/(4-fluorphenyl)-carbonyl7-piperidin, 46,5 Teilen 1,2-Äthandiol, 3 Teilen 4-Methylbenzolsulfonsäure und 810 Teilen Benzol wird 108 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders gerührt und unter Rückfluß erwärmt,
709816/1148
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit einem Gemisch aus
Wasser
25Ο Teilen/und 22,5 Teilen Ammoniak und sodann mit 250 Teilen Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 2-Propanon im Volumenverhältnis von 50:50 als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Das Elutionsmittel wird eingedampft. Man erhält 50 Teile (56,8 Prozent d.Th.) 1-Acetyl-4-/2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl7-piperidin als Rückstand (XXIX,-).
Ein Gemisch aus 5 Teilen 1 -Acetyl-4-/2"-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl_7-pipe3?idin und 100 Teilen einer 10 prozentigen Natriumhydroxidlösung wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Produkt mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird in 2,2'-0xybispropan gerührt. Das Produkt wird abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 400C getrocknet. Man erhält 3 »5 Teile (82 Prozent d.Th.) 4-/2-(4-iluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl7-piperidin (XXIX2).
Beispiel 28
Ein Gemisch aus 5,6 Teilen 6-Chlor-1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 4,9 Teilen (4-5Tuorphenyl)-(4-piperidinyl)-methanon-hydrochlorid, 8,5 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumiodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders gerührt und über Nacht
709816/1148
unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird V/asser zugesetzt. Die gebildeten Phasen werden getrennt. Die 4-Methyl-2-pentanonphase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter "Verwendung eines Gemisches aus Trichiormethan und 5 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Das Elutionsmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Man erhält 1,9 Teile (23 Prozent d.Th.) 6-Chlor-1-[3-/4-(4-fluorberizoyl)-1~ piperidinylT-propylv -1,3-dihydro— 2H-benzimidazol-2-on vom F. 1570G (XXXIII).
Beispiel 29
Gemäß Beispiel 28 erhält man unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte:
1-13-/5-(4--I1IuOrOeMOyI )-1-piperidinyl7-propyl| -1,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-2-on vom P. 160,20C (XXXVII),
1-i3-/^-(4-Pluorbenzoyl)-1-piperidinyl7-propylj -1,3-dihydro-5,6-dimethyl-2H-benzimidazol-2-on vom P. 195,3°C (XXXVIIl), 1-^4~/^-(4-I"luorbenzöyl)-1-piperidinyl7-butylj-1,3-dihydro-
2H-benzimidazol-2-on vom F. 1?6,5ο0 (XXXIX),
3-|3-/ϊ- ( 4-Fluorb enz oyl) -1 -p ip er idinyl_7-pr opyl j -2 ( 3H) -b enz-
oxazolon vom P. 145,2°G (XLIV^),
j 1 -/2~- (1 H-Benziriidazol-1 -yl )-äthyl7~4-pip eridinylj - (4-f luor-
phenyl)-methanon vom P. 119,2°C (XLIV2),
H-/^~(1H-Benzimidazol-1-yl)-propyl7-4-piperidinylj -(4-fluor-
phenyl)-methanon vom F. 129,4°C (XLIV^),
709816/1UÖ
\λ -/%- (1 H-Benzimidazol-1 -yl )-butyl7-4-pip eridinyl j - (4-f luorphenyl)-methanon vom F. 112,90C (XLIV4), |1-J^-(2-Cyclo]iex5rl-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl_7-4-piperidinylV (4-fluorphenyl)-methanon vom F. 1O5,5°C (XLIV17), ii-/3-(5-Clilor-2-cycloliexyl-1H-"benzimidazol-1-yl)-propyl7-4_ piperidinyll-(4-fluorphenyl)-methanon vom F. 103,60C (XLIVg),
|i-/^"-(6-Ciilor-2-cycloliexyl-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl7-4-piperidinyl?-(4-fluorphenyl)~methanon vom F. 116,80C (XLIV7), (4-Fluorphenyl)-/T-i 3-/2- (methylthiο )-1H-"benzd midazol-1 -jl7-propy]j-4-piperidinyl7-methanori vom F. 112,2°C (XLV/j ) , (4-Fluorphenyl )-/T- ^ 3-/2- (pheny !methyl )-1 H-benzimidazol-i -yl_7-propyl^-4-piperidinyl_7-inetharLon vom F. 133,3°C (XLV0) und /T-[ 3-/5-Chlor-2- (phenylmethyl )-1H-benzimidazol-1 -ylj-pr 4-piperidinyl7-(4-fluorphenyl)-methanon vom F. 95,S0C
Beispiel 30
Ein Gemisch, aus 5,5 Teilen 3-(5-Chlor-2,3-d.ihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propylmethansulfonat, 3,6 Teilen (4-Fluorphenyl)-(4-piperidinyl)-methanon, 6 Teilen Natriumcarbonat und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen v/erden aufgefangen. Das Elutionsmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-
709816/1U8
2-pentanpn-kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Man erhält 0,6 Teile (10 Prozent d.Th.) 5-Chlor-1-i3-/4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinylT-propylv-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 163,7°C (XXXII).
Beispiel 31
Gemäß Beispiel 30 werden unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt: 1-\2-/Ά- (4-Fluorbenzoyl)-1-pip eridinylT-äthylj -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 163,6°C (XXX),
4-Chlor-3-i 3-/5-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyi7-propyli-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 138°C (XXXIV),
5,6-Dichlor-i-i 3-/4- (4-f luorb enz oyl) -1 -pip eridinyl7-propyl\ 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 198 bis 2020C (XXXV),
1-3 3-/4- ( 4-I1ITiO^ enz oyl) -1 -p ip eri dinyl7-propyl V -1,3-dihydr o-5-methyl-2H-benzimidazol-2-on vom F. 149°C (XXXVI),
1-1 3-/^(^^nl°r^enzoyl)~^~P^Peri^ny27~ProPy-'-{~1 i3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 170,8°C (XLVI) und
3- [ 3-/^f- (4-Fluorbenzoyl )-1 -pip eridinylT-propylj -2 ( 3H)-benzothiazolon vom F. 83°C (XLVII).
Beispiel 32
Ein Gemisch aus 4,5 Teilen 3-i3-/4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl7-propylj -1,3-dihydr o-5-methyl-1 - (1 -methyl äthenyl )-2H-benzimidazol-2-on, 24 Teilen konzentrierter Salzsäure, 80 Teilen
709816/1H8
Äthanol und 50 Teilen Wasser wird 2 Stunden bei Baumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch, eingedampft und der Rückstand in V/asser gerührt. Sodann wird mit Ammoniak alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis von 95^5 als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Elutionsmittel eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Man erhält 1 Teil (25 Prozent d.Th.) 1-i3-/4-(4-Fluor-■■benzoyl)-1-piperidinyl7-propylv -1,3-dihydro-6-methyl-2H-"benzimidazol-2-on vom F. 149,7°C (XLII).
Beispiel 33
Ein Gemisch aus 25 Teilen ^-i3-/T2-Aminophenyl)-amino7-propyli 4-piperidinyl7-(4-fluorphenyl)-methanon, 65 Teilen Schwefelkohlenstoff und 80 Teilen Äthanol wird 15 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanolim Volumenverhältnis von 95^5 als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Elutionsmittel eingedampft. Der Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 5 Teile (18 Prozent d.Th.) ii-/3"-(2,3-Dihydro-2-thioxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl7-4-piperidinyl^-(4-fluorphenyl)-methanon voffi F. 149,2°C (XLIII).
709816/1U8
Beispiel 34
Ein Gemisch aus 7,24- .Teilen 1-(3-Brompropyl)-5-chlor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 6,27 Teilen 4-/2-(4-Fluorphenyl)-1, 3-dioxolan-2-yl7-piperidin, 3 Teilen Natriumcarbonat und Teilen Methylbenzol wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das noch siedende Reaktionsgemisch über Hyflo filtriert. Das FiItrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 280 Teilen 2,2'-0xybispropan zum Sieden gebracht. Unter Rühren wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 500C getrocknet. Man erhält 8 Teile (69,6 Prozent d.Th.) 5-Chlor~1-/3-i4-/£>- (4-f luorphenyl )-1,3-dioxolan-2-yl7-1-piperidinyl>-propyl7-1,3-dihydro-2H-benzimidäzol-2-on vom F. 154,6°C (XLVIII).
Beispiel 35
Ein Gemisch aus 5 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-3-(1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 4,5 Teilen (4-Pluorphenyl)-(4-piperidinyl)-methanon, 10 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumiodid und 80 Teilen.4-Methyl-2-pentanon wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen. Die gebildeten Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon aufgenommen und mit 2-Propanol, das mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist, versetzt. Nach 30 minütigem Sieden wird das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure versetzt und unter Erwärmen 1 Stunde bei 40 bis 45°C gerührt.
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Nach Zusatz von 4—Methyl-2-p ent anon wird das Gemisch mit Ammoniak alkalisch gemacht. Die gebildeten Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,5 Teile (20 Prozent d.Th. ) 1-i 3-/^-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl_7-propylj-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 163,9°C (XXXI).
Beispiel 36
Gemäß Beispiel 28 werden unter Verwendung einer äquivalenten Menge an 1-(2-Chloräthyl)-1,3-d.ihydro-2H-benzimidazol-2-on anstelle von 6-Chlor-1-(3-chlorpropyl)-1 ^-ciihydro-^H-benzimidazol-2-on die folgenden Verbindungen hergestellt:
5-Chlor-1-i 2--/4~-(4~f luorbenzoyl )-1-piperidinyl7-äthyl| -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (XL^) und 6-Chlor-1-i 2-A'-(A-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl7-äthyl^ -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Beispiel 37
Gemäß Beispiel 35 wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge an 3-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-5-methyl-1-(1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on anstelle von 1-(3-Chlorpropyl)-1,3~dihydro-3-(1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on folgende Verbindung hergestellt:
1-f 3-/?f-(4-Fluorbenzoyl )-1-piperidinyl/r-propylV-1,3-dihydro-6-methyl-2H-benzimidazol-2-on (XLI).
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Beispiel 58
Die in !Form ihrer freien Basen erhaltenen Produkte der vorstehenden Beispiele werden auf übliche Weise mit· einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol "behandelt, wodurch die entsprechenden Hydrochloride erhalten werden. Bei Behandlung dieser Hydrochloride mit Alkalien, wie wäßrigem Natriumhydroxid, erhält man die Produkte in Form ihrer Base.
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Claims (12)

  1. Patentansprüche
    in der
    R ein Wasserstoff- oder Halogenatom "bedeutet,
    12
    E und R unabhängig voneinander-jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen bedeuten, η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 "bis 4- ist, Q einen Rest der Formeln
    bedeutet, wobei Br ein niederer Alkylrest und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 oder 3 ist, und A einen zweiwertigen Rest der Formeln
    OSOO -WH-C-, -NH-C-, -0-C-, -S-C- und -U=C(L)-
    bedeutet, worin L ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylthio-, Cycloalkyl- oder Phenylmethylrest darstellt, wobei dieser zweiwertige Rest über sein Heteroatom an den Benzolkern gebunden ist, sowie deren Salze- mit Säuren.
    ORiGiSSJAL INSPECTED
  2. 2. 5-Chlor-1 - [3-/~4- (4-fluorb enzoyl )-1 -pIperidinylT-pr opyl j 1,3-dihydro-2H-benzimidazol~2-on sowie dessen Salze mit Säuren.
  3. 3. 1-[3-/~4-(4-Pluorbenzoyl)-1-piperidinyl7-propylj-1,3-dihydro-5-iaethyl-2H-benzimidazol-2-on sowie dessen Salze mit Säuren.
  4. 4. 1--! 3-/~4-(4-Pluorbenzoyl)-1-piperidinyl7-propyl^-1,3-dih.ydro-5,6-dimethyl-2H-benzimidazol-2-on sowie dessen Salze mit Säuren. ^
  5. 5. 1-/3-(23-Dihydro-2-tMoxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl7-4-piperidinyl-(4-fluorphenyl)-methanon sowie dessen Salze mit Säuren.
  6. 6. Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    (IV)
    in der
    R ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet,
    R und E jeweils unabhängig voneinander wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen
    bedeuten,
    η eine ganze Zahl.mit einem V/ert von 2 bis 4 ist, Q einen Rest der Formeln
    709816/1 U
    -9C-
    ON
    und
    bedeutet, wobei E einen niederen Alkylrest und-m eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 oder 3 ist und P einen niederen Alkyloxycarbonyl- oder einen substituierten Ithenylrest der Formel
    R5-CH=C-
    Il 5 .
    bedeutet, wobei E einen niederen Alkylrest und Ήτ ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylrest oder Phenylrest darstellt.
  7. 7. Verbindungen der allgemeinen !Formel Y
    (V)
    in der
    E ein V/asserstoff- oder Halogenatom bedeutet, .
    Ί ?
    E und E unabhängig voneinander Jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen bedeuten,
    η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4- ist und Q einen Best der Formeln
    ?O9Ö16/1U§
    C=O, ^
    "bedeutet, wobei E ein niederer Alkylrest und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 oder 3 ist.
    ?Ö98i6/1U§
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der "Verbindungen der- allgemeinen Formel I nach Anspruch 1
    R1 R2
    in der
    R ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet,
    1 2
    R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Tr i fluorine thy I gruppen
    bedeuten,
    η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4 ist, Q einen Rest der Formeln
    und
    bedeutet, wobei R^ einen niederen Alkylrest und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 oder 3· ist,und A einen zweiwertigen Rest der Formeln
    O S OO
    Il Il Il Il
    -NH-C-, -NH-C-, -O-C-, -S-C- und-N=C(L)-
    bedeutet, worin L ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylthio-, Cycloalkyl- oder Phenylmethylrest darstellt, wobei dieser zweiwertige Rest über sein Heteroatom an den Benzolkern gebunden ist, sowie deren Salzen mit Säuren, dadurch
    ?098i6/Ü48
    g e k e.n-n zeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    dir ■
    in der A1 die gleiche Bedeutung wie A hat, aber keinen Rest
    S
    π
    -MH-C- darstellt, und in der V eine von einem entsprechenden Alkohol abgeleitete geeignete Esterfunktion bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    (Ill)
    nach an sich üblichen Verfahren zur N-Alkylierung vorzugsweise in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel unter Zusatz einer entsprechenden Base umsetzt, b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I-b
    HN N-(CH
    von einer Verbindung der allgemeinen Eormel IY
    nach an sich üblichen Verfahren die Schutzgruppe P 'entfernt, c) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I-c
    .R
    (I-c)
    eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    H2N
    R1 R2
    (V)
    nach an sich üblichen Verfahren unter Verwendung eines entsprechenden Cyclisierungsmittels einer Eingschlußreaktion unterwirft oder
    d) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I,
    ο 9 δ i 6 / i ΐ 4 §
    in der A einen Rest der Formel
    S (nieder Alkyl) I -N=C
    bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A einen Rest der Formel bedeutet
    ti
    N = C-
    nach an sich üblichen Verfahren S-alkyliert, vorzugsweise durch Umsetzung des Thions mit einem entsprechenden Halogennieder-alkan in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-1-J3-/F~-(4-fluorbenzoyl )-1 -piperidinylZ-propylV -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on sowie dessen Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol~1-yl)-propylmethansulfonat mit (4—Fluorphenyl)-(4-piperidinyl)-methanon umsetzt und das erhaltene
    Produkt gegebenenfalls in ein Salz mit einer Säure überführt.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von 1-j3-/3:':"-(zt--Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl7-propyl? -1,3-d.ihydro-5-methyl-2H-benzimidazol-2-on sowie dessen Salzen mit Säuren^ dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(2,3-Dihydro-5-methyl-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propylmethansulfonat mit (4-Fluor-
    ?098i6/iU§
    -se--
    phenyl)-r(4—piperidinyl)-methanon umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz mit einer Säure überführt.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung von 1-j3-/4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl7-propyK-1,3-dihydro-5,6-dimethyl-2H-benzimidazol-2-on und dessen Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(3-.Chlorpropyl)-1,3-dihydro-5,6-dimethyl-2H-benzimidazol-2-on mit (4-Fluorphenyl)- (4-piperidinyl)-methanon umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz mit einer Säure überführt.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung von 1-/3-(2,3-I>ihydro-2-thioxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl7-4-piperidinyl-(4-fluorphenyl)-methanon sowie dessen Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man /7M 3-/T"2-Aminophenyl)-aminoT-propyl? -4-piperidinyl_7-(4-fluorphenyl)-methanon mit Schwefelkohlenstoff in Äthanol cyclisiert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz mit einer Säure überführt.
    13- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    (IV)'
    in der
    ?09äi6/iU§
    R ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet,
    Λ 2
    R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen
    bedeuten, η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4- ist, Q einen Rest der Formeln
    / O N >=O, >{OR3)2 und :
    -χ
    bedeutet, wobei R ein niederer Alkylrest und m eine ganze Zahl
    mit einem Wert von 2 oder 3 ist, und
    P einen niederen Alkyloxycarbonylrest oder einen substituierten
    Ä'thenylrest der Formel
    . R5-CH=C- k
    4
    bedeutet, wobei R einen niederen Alkylrest und Br ein Wasseroder Phenylrest stoffatom, einen niederen Alkylrest/darstellt, dadurch gekennz eichnet, daß man eine Verbindung der allge meinen Formel XVII
    (XVII)
    7ö98i6/iU§
    ΛΑ
    in der W eine von einem entsprechenden Alkohol abgeleitete geeignete Esterfunktion "bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    HN V
    (in)
    nach an sich üblichen Verfahren zur N-Alkylierung vorzugsweise in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel umsetzt.
    Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
    Formel V
    (V)
    in der
    R ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet,
    1 2
    E und E unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen bedeuten,
    η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4 ist und Q einen Rest der Formeln
    0 9 8 I 6 / 1 H §
    ;=of ^c(OR \ und ^
    3 Vj
    7.
    bedeutet, wobei Ir ein niederer Alkylrest und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 oder 3 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man die Mtrogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII
    (XXVIII)
    nach an sich üblichen Verfahren zur Aminogruppe reduziert.
    15« Neuroleptische Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Eormel I nach Anspruch 1.
    7oööi6/1ue
DE19762645125 1975-10-08 1976-10-06 1-benzazolylalkylpiperidine, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate Granted DE2645125A1 (de)

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SU (1) SU663306A3 (de)
YU (1) YU39976B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3442757A1 (de) * 1984-11-23 1986-05-28 Wella Ag, 6100 Darmstadt Verwendung von 2-nitroanilinderivaten in haarfaerbemitteln und neue 2-nitroanilinderivate

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200641A (en) * 1976-12-21 1980-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
IE810250L (en) * 1980-02-11 1981-08-11 Berlex Lab N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl) benzimidazole -1-¹alkanamines.
US4254127A (en) * 1980-04-03 1981-03-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2702214B1 (fr) * 1993-03-05 1995-04-14 Adir Nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)-hétérocycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9418326D0 (en) * 1994-09-12 1994-11-02 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
ATE247114T1 (de) 1994-09-12 2003-08-15 Lilly Co Eli Serotonergische modulatoren
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
GB9613423D0 (en) * 1996-06-26 1996-08-28 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
WO2008035066A2 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Cipla Limited Processes for the preparation of ciclesonide and its crystal form
CN101759693B (zh) * 2008-12-23 2011-09-14 江苏恩华药业股份有限公司 苯骈异恶唑哌啶衍生物及在制备镇痛、镇静药物中的应用
AU2022237901A1 (en) * 2021-03-19 2023-09-28 Centre National De La Recherche Scientifique Applications of biased ligands of the serotonin 5-ht7 receptor for the treatment of pain, multiple sclerosis and the control of thermoregulation.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1470120A1 (de) * 1961-12-22 1969-04-10 Janssen Pharmaceutica Nv Verfahren zur Herstellung von 1-(1-Aroylpropyl-4-piperidyl)-2-benzimidazolinonen undverwandten Verbindungen
DE1470124A1 (de) * 1962-06-13 1969-05-08 Janssen Pharmaceutica Nv Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolderivaten und ihren Salzen

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3225052A (en) * 1964-05-06 1965-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazolinyl piperidine derivatives
FR1573739A (de) 1968-07-26 1969-07-04
US3635982A (en) * 1969-04-08 1972-01-18 American Home Prod Amino-substituted-quinoxalinyloxazolidines and -oxazines

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1470120A1 (de) * 1961-12-22 1969-04-10 Janssen Pharmaceutica Nv Verfahren zur Herstellung von 1-(1-Aroylpropyl-4-piperidyl)-2-benzimidazolinonen undverwandten Verbindungen
DE1470124A1 (de) * 1962-06-13 1969-05-08 Janssen Pharmaceutica Nv Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolderivaten und ihren Salzen

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C.A., 64, 2093 b, 1966 *
C.A., 72, 111466 n, 1970 *
Int. Pharmacopsychiat., 1(3), S. 214, 1968 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3442757A1 (de) * 1984-11-23 1986-05-28 Wella Ag, 6100 Darmstadt Verwendung von 2-nitroanilinderivaten in haarfaerbemitteln und neue 2-nitroanilinderivate
EP0182330A2 (de) * 1984-11-23 1986-05-28 Wella Aktiengesellschaft Verwendung von 2-Nitroanilinderivaten in Haarfärbemitteln und neue 2-Nitroanilinderivate
EP0182330A3 (en) * 1984-11-23 1987-07-15 Wella Aktiengesellschaft Use of 2-nitroaniline derivatives as hair dyeing agents, and 2-nitroaniline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NL7611085A (nl) 1977-04-13
AU511834B2 (en) 1980-09-11
FR2346009B1 (de) 1978-12-22
CH630915A5 (de) 1982-07-15
PH15417A (en) 1983-01-07
DK151801C (da) 1988-06-06
AU1807876A (en) 1978-04-06
PL192890A1 (pl) 1978-03-28
RO69904A (fr) 1980-08-15
IL50631A0 (en) 1976-12-31
NO144926B (no) 1981-08-31
IT1069293B (it) 1985-03-25
DE2645125C2 (de) 1988-11-24
FR2346009A1 (fr) 1977-10-28
LU75954A1 (de) 1977-05-09
GB1532546A (en) 1978-11-15
FI63228C (fi) 1983-05-10
NZ182134A (en) 1979-01-11
US4035369A (en) 1977-07-12
SE7611137L (sv) 1977-04-09
NO763424L (de) 1977-04-13
PT65688A (en) 1976-11-01
ATA745276A (de) 1981-05-15
IE43951B1 (en) 1981-07-01
FI63228B (fi) 1983-01-31
JPS5246082A (en) 1977-04-12
PL106815B1 (pl) 1980-01-31
SE417610B (sv) 1981-03-30
DK452076A (da) 1977-04-09
HU174927B (hu) 1980-04-28
CA1085853A (en) 1980-09-16
ES452200A1 (es) 1978-01-16
GR61672B (en) 1978-12-05
CS225101B2 (en) 1984-02-13
SU663306A3 (ru) 1979-05-15
IE43951L (en) 1977-04-08
EG12969A (en) 1981-03-31
PT65688B (en) 1978-04-02
FI762865A (de) 1977-04-09
JPS6215553B2 (de) 1987-04-08
YU248076A (en) 1983-01-21
BG27542A3 (en) 1979-11-12
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DK151801B (da) 1988-01-04
IL50631A (en) 1980-02-29
YU39976B (en) 1985-06-30
NO144926C (no) 1981-12-09

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