DE1470120A1 - Verfahren zur Herstellung von 1-(1-Aroylpropyl-4-piperidyl)-2-benzimidazolinonen undverwandten Verbindungen - Google Patents

Description

Di. A. ULLRICH · Dr. T. ULLRICH U70120 F«rntpr*ch*ri 15139 - TeUe'Oimnodr·««·! UUfATENT

V erfahren aur Herstellung von l-( Ti-AroTlpropyl-4-Plperldyl)' 2-bonzimidazolinonen und verwandten Verbindungen

Vorliegende Erfindung besieht sich auf «in Verfahren zir Herotellung einer neuen Gruppe von Verbindungen, dit 1 -Aroylpropyl-4-piperidyldorivate von Beneimldazolinonen darstellen»

Insbeßondere betrifft die vorliegende Erfindung dl· Hiretellung von Verbindungen, die durch die folgende all« gmeine Formel gekennzeichnet Bind:

Ar-CO-OH₂CH₂CH₂-Y-II

ii der Ar Phenyl-, Halophenyl, Methoxyphtinyl, Thionyl, sin nlederalkyllertes Phenyl und Dimethylphenylι R Wasserstoff, Hrdroxymethyl, ein niederes Alkyl und ein niederes Alkanoylf Z uud Z* Wasserstoff· Halogen, Metboxy and Methyl; und T das Ridikal

-O

oder -Π

d ·βββη Stlokstoffatoa aa Blng mit dem Kohltmoioffutoa der F.'opylengruppo verbunden ist, darstellen.

Sie vorgenannten niederen Alkylradikale fcind Radikale m .t gerader oder verzweigter Kette, die bis zu sechs Kohlen*- o ;dffatomen enthalten. Ee handelt sloh tun Radikale, wie Met iyl, Äthyl, Propyl, Ieopropyl, Butyl, iouyl und Hexyl. DIs

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niederen Alkanoylradlkale enthalten bis κι seen« Kohlenet of fat ösen und werden duroh die Badlkale, wie ForayI, Aoetyl, Propionyl, Butyryl und Hexanoyl dargestellt· Bei den Haiopheny!.radikalen, wie öle duroh Ar dargestellt sind, handelt ββ eich um ?luorophenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl und Jodphenylo

Die Verbindungen gomäos dem Verfahren der Erfindung beoitzoti wertvolle pharoakologieche Eigenschaften. Oan» allgemein kann gesagt Morden, daae die Verbindungen Jfeuroleptika darstellen. Insbisondere eind sie Antiapoaorphine, Anti* amphetamine und Katalepsie eraeugonde Mittel·

Die organischen Basen der Brteugnieee geaKee den Verfahren der Erfindung bilden pharmazeutisoh wertvoll« SaIee Bit einer Aneahl anorganleoher und starker organischer Säuren, wio a,B. der 8ohwefel-_t Phosphor-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasaerstoff-, SuIfamin-, Zitronen-, Miloh-, ilalein-, Xpfel-, Bornetein-, Vein-, Zimt-, Essig-, Benecb'-, Olnccn-, Aecorbinßäure und verwandte Stturen» Sie bilden auoh qua'.ernttre Asusoniuffsalse Bit einer Anzahl τοη organischen Kotern <ter Schwefel- und Halogenwasaer3toffsäure und aromatischen SuTfoneäuren. Zu diesen Estern gehören das Hethylohlorid und -bromid, Äthjlohlorid, Propylohloriö, Butylohlorid, Ieobuty. ohlorid, Bensylohlorid und -brooid, PhenyL-KthylbroBld, Haphthylaethylchlorid, Diaethylsulf at, Diäthy> sulfat, Methylbensoj.sulfonat, Xthyltoluolsulfonat, Attylenohlorhydrin, Propylrnchlorhydrin, Allylbroeid, Methallylbroeiirt und Orotylbrooid.

Die Verbindungen gemäcs dem Verfahren der Erfindung werden duroh Kondensation eines Jf-Aroylpropylhmlogenlds ait einer entsprechenden Verbindung, z.B. 1-(4-Piperidyl)-2-bensinidasolinon der Formel

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Z Z

hergestellt» in der B, Z₉ K ■ und T wie oben definiert eind. Die Beaktion kann in einen inerten Lttsungsalttel, einem aromatisohen Kohlenwasserstoff, vie ΒβηβοΓ, Soluol, Xylol, oder einen niederen Alkanon, «le Aoeton, Butanon, Pentanon oder 4-Methyl-2-pentanon, dnrohgeführt werden. In bestimmten Fällen wird die Beaktion mrecknäealg duroh Anwendung höherer Swperaturen beeohleunigt. In den Falle, in dem B Vaeeeretoff darstellt, kann die Beaktion euaäteilen nit Formalin oder elnea niederen Alkanaäureanhydrid durohgefUhrt werden, wobei man bu entepreehenden Yerbindungen gelangt, in denen K Hydroxyeethyl oder niederes Alkanoyl darstellt.

Zur Eerstellong der 1-(1,2,3_t6-Ietrahydro-4-pyridyl)-2-benslmida8ollnone, die als Zwisohenprodukte Verwendung finden, wird 1-Ben«yl-3-carbäthoxy-4-piperidoa mit eine« entepreohenden 1_v2-¥henylendianin in einen inerten Löeongeaittel, wie Xylol, erhltst. Sles ftthrt tun 1-(1-BenByl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl-2-benaialdaBollnon_t das mit einen AlIylierongsnlttel, wie b.B. Katriunanid mit ansohliessender Phenyltrinethylamaoniunbronidbebandlune, einen Bydroxyalkyllerungsnittel, wie Formalin, oder einen Aoylierunganlttel, wie einem Säureanhydrid« but Beaktion gebracht werden kann ' und bu dem entepreehenden 3-Alkyl-, 3-Bydroxyalkyl- und 3-AlkanoylbonBimldaEollnon fuhrt. Die katalytioohe Hydrierung entfernt die BenBylgruppe und fuhrt but entspreohenden Tetrahydro pyridy It erbind ung ·

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-X-

91· Herstellung der Terblndungen gesftss de« Verfahren der Erfindung wird see den nachfolgenden Beispielen nooh klarer» die stsi Sveofce der Srlftuterung gegeben alad and keine BMobrftaknog der Erfindung la Irgendeiner Welse darstellen· Zn diesen Boloplelen sind die Mengen In vewiohtstellen, die Temperaturen In Zentlgraden and die Drucke in Hilli«et*r Quecksilber angegeben.

Belepiele

1.) Za einer kochenden Mischung τοη 30 Teilen 4ι5-Diaethyl-1,2-pbenylondiaain In $60 Tollen Xylol wird portionsweise eine LOeong τοη 57,5 Teilen 1-BeiiByl-3-earbätho*y-4-piperidon in 296 Teilen Xylol In einer Stande sugesetst. wahrend des Susatses wird eine aquiTolente Menge Xylol abgedampft, lach Beendigung des Zusatses wird die Mieohung gerührt und eine weitere ßtunde unter BUokfluss gehalten, b$- Tor sie eingeengt und auf Rauatenperatur abgekühlt wird, ua su 1-(1-Bensyl-1,2,3,6-tetrehydro-4-pyridyl)-5,6-diaethyl-2-bensisddasollnon, Sohneispunkt bei etwa 180,5 bis 184,5° 0, su fuhren.

Bins Misehung τοη 21 Teilen 1-(1-Beasyl-1_v2,3t6-tetrahydro-4-pyridyl)-5₉6-dis*thyl-2~bensialdasollaon in 240 Teilen Xthanol wird bei Ataosphärendruok und einer Temperatur τοη etwa 50° 0 la Anwesenheit τοη 5 Teilen eines Katalysators aus Pftlladiui auf Bolekohle hydriert· BIe Hydrierung wird gestoppt, wenn ein Kolsquiralent Vaeserstoff aufgeno«- ■en worden 1st. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel το« flltrat abgedaapft und fuhrt sn eines öligen

Unon. Venn i-(i-BeaByl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-2-benstnideeol 1 non in «hnlleher Velse hydriert wird» erhalt aan 1-( 1,2t3t6-TetreJiydro-4-pyrldyl)-2-bens1.»1dasollaon alt elnssi Seteelspunkt τοη etwa 184 bis 190° 0.

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BAD ORIGINAL

2.) BiM Hisohung ▼on 15,3 feilen 1-(1-Beneyl-I_t2,3,6-totrahjdro^pprldyl)-2-ben8lala^sollaon und 2,4 feilen Batrimwift in 160 feilen Toluol wird unter BUokflusa gehalten bis die Aaatoaiakentwieklung aufhört. Sie Beaktlonsaleohung wird gekühlt und dann werden 10,8 feile Phenyl trimethylaamonluabroald sugesetst und die Kieohung 48 Stunden unter Hüokflttss gehalten. Der rohen Reaktionaeieohung werden 100 feile Waeeer sugesetst'. Sie wässrige Schioht wird abgetrennt und dreinal alt Toluol extrahiert. Sie kombinierten ioluolextrakte werden Ober Magnesiumsulfat gotrocknet. Sae L0eungsalttel wird abgedavpft und der ölige Rückstand in 640 fellen Slieopropjlither golöot und filtriert· In das ¥iltrat wird Chlorwaaserstoffgae «or Herstellung dee Hydrochloride eingeleitet, welches abfiltriert und aua Äthanol umkrlatallieiert wiJu. Sa« Produkt besteht aus 1-(1-Benayl-1,2,3,6-tetrahydro-4-»yridyl)-3-«ethyl-2-btneiraida»olinonhydroohlorid, Bohmelspunkt Ton etwa 261 bis 263,5° 0.

Bin· Mieohung von 11»7 fellen 1-(i-Ben«yl-1_t2,3,6-tetrahydro^-pyridyl)-3-methyl-2-benalmlda«olinonhydrochlorid, 52 fellen Baaigaäure und 40 feilen absoluten Xthanol wird bei AtMoepharendruok bei einer Xeaperatnr von 40° 0 in Gegen-' wart von 3 feilen Palladiua auf Holakohle hydriert. Sie hydrierung wird geatoppt, wenn 2 Hollqulvalente tfaeeerstoff aufgeaoaaen eind. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lueungsalttel tob Filtrat abgednapft und fuhrt bu oinea RUoketand, der euerat in 40 feilen Aoeton gerllhrt und dann aus 2-Propanol uakrletallielert wird. Man erhalt 1-(4-Piperidyl)-3-aethyl-2-bensiBidaaollnonhydrjohlorid, Sohmelspunkt von etwa 225 bie 230° C.

Vena eine HqulTalente Kengj τοη Phenyltrläthylaaaonluabroaid anstelle des Phenyltrine thylaaaonluabronids verwendet und das vorgenannte Verfahren wiederholt wird, gelangt aan au 1-(4-Piperidyl)-3~«thyl-2-benslaidaaoUnon.

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3.) Bine Xleohang τοη 5,5 fellen 5,4 fellen 1-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridyl)-2-beneleida»o~ linon, 5 feilen natriumcarbonat und 0,1 feilen Balluajodld In 200 fellen 4-Hethyl-2-pentanon wird gerührt «ad 79 Stunden unter BUokfluaa gehalten. Die heleae Reaktlonealaohung Wird filtriert und daa LOaungaalttel tob Vlltrat ahgedaapft. Der feete ROcketand wird in Xther gekooht und a»f iltriert und der BUokatand dann aus 2-?ropanol oakrietalliaiert. Men erhält 1-^T-(y-Bensoylpropyl)-1,2,3, ö-tetrahydro-^-pyridyl/- ^benslBidasollnon, Schmelepunkt τοη etwa 192 bia 195° 0.

Diiae Verbindung hat die folgend· Toraelt

4·) Kino Miaohnng von 10 feilen Jf-Ohlor-4-floorbutyrophonon, 5,5 fellen 1-(1_f2,3,6-Tetrahydro-4-Byridyl)-2-ben«- Ialdaso2 Inon, 4 fellen fatriueoarbonat und 0₉1 fail·» Xallua>Jodid in 176 fellen 4-Ketliyl-2-pentanon wird gerührt und 64 Stunden unter BUokfluas gehalten. Bio gekühlte BeaJttionsnieohong wird abf lltriort und dae LOeungeaittel tob Wltrat abgodaapft, wobei ein öliger BUokatand entateht, der in Toluol geluet wird. Die fOluollBeuog wird filtriert und dae IA-aungaalttel mbgedaapft« Der erhaltene BUokatand wird aue einer lliaohung ro χ 32 fellen Xthylaootat und 32 fellen Diieopropylflther uakriLtalllsiert und führt au 1-{i~^-(4-fluorbenaoyi)· propyl/-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyrldyl} -2-benalMidaaollnonhydzmt, Sohaelapunkt von etwa 145 hlw 146,5 0.

BAD ORIG'NAU

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5.) liner gerührten Hisohung von 4,3 fellen 1-(1,2,3,6-fstralyteo~4-pgrrtdyl)~2-bensialdjL8ollnon_f 3 Teilen Hatritmoarbonat and 0,1 Teilon Kaliunjodid In 160 teilen 4-Methyl-2-pentanon wird portionsweise eine Lösung von 3,9 Seilen tf-Chlor-4-aethylbutyrophenon in 40 Teilen 4-Kethyl-2~pentanon eugeeetet. Haoh Beendigung dco Zusatzes wird die Mischung gerUhrt und 24 Stunden unter IUiokfluea gehalten. Sann wird portionsweise olno lösung von 3,9 Teilen Jf-Ohlor-4-aethylbtttyrophenon in 40 Teilen 4-Mothyl-2-pentanon sugoeetet, die erhaltene Kioohung gertthrt und AO Stunden unter Eüokflues gehalten. Sie Beaktlonaalsohuns vird gekühlt, 100. Teil· Vaeser werdet; sugesetst und dlo organieohe Sohioht wird abgetrennt, getrocknet und filtriert. Räch Abdampfen des LPeang»«1ttele bleibt ein Büoketand, der in 28 Seilen 2-Propenol gelöst wird. Sieoe^ Lösung wird eine Lösung von 2,5 Seilen OzalsHuredihydrat in 16 Teilen 2-Propanol augoaotet. Sas Oxalat fällt bei -20° 0 aus und wird in kochende» Xthanol »errieben und führt jeu

2-beasiaidasolinoaoxalat, 8ohmelspunkt τοη etwa 168 bis 203,5° 0 unter Sersetsung.

Äine aquiralonte Menge von ^-Ohlor-4-brcMibutyrophenon wird anstelle des ](M)blor-4-Mthylbtttyrophenons Terwendet und tee Torgenannte Terfahren wiederholt. In diesem Fall gelangt wui BU 1-^1-2y-(4~Broaben«oyl)pxopxl7-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridylJ ^-benBieddaaolinonoxalathydrat, 8ohaelspunkt ▼on etwa 214 bis 215° 0«

Man kann nuoh sin· äquivalente Menge von f-Ohlor-4-fluorbutyrophenon anstelle deo IMJblor-4-aethylbutyropnenons ▼erwenden und das Torgenannt« Vorfahren wiederholen und er-WU. t 1-ii-/J-(4-fluorbenaoyl)propyl7-1»2,3,6-tetnüiydro-4-pyridyl}-^-beosisddaBollnonoXalat, Sohaelspunkt τοη etwa 175

bis 19*P 0 unter Seroetsung· In dieses Falle wird Xthanol als LtSetmgseittel but Herstellung des Oxalate aus der rohen Bas·

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eine iqnlTaleate Menge
aartelle te· y-Ohlor-4-eethylbutyropbeaea· Terweadit «al te· Verfahren wiederholt wir«, erkUt aaa i.fi-^-

as&llBftaoMlat·

6.) Blae HUohnng τοη 4,4 Tellern )T-Ohlor-4-(t-batxl)-butjrrofhenon, 5.4 teilen 1-(1,2,3,6-tetrmhjrdx*^-pyridjrl)-2-

4 teilen HatriueoejAone,t and O₉I teile»

ttijodld la 176 «eilen 4-«ethyl-2-peateAon «ir« «nfllurt and 46 Stunden unter RUokflaes gehalten. Der gekühlte« Be*ktloaealeehang werden 100 teile Vae««r migeeetet. Dana «ist 41· orgaaieobe Sohioht abgetrennt» aber HagneelaeMiιιΊ fm* getroeknet «ad fUtriert and d»e LOeaaxaedttel abgedeepft. Der Ölige looketej* wird in 460 teilen »iltnyllther geltet mi το» MnIWI lohe» Ol aWiltriert und tee T.Weiwgeejittel ναι ffiX-trat ttbgetevpft. Der lUoketand wird aoe OUthylftther eteOlieiert «ad fuhrt su 1-{i-^f-

puttkt tob «tva 75.6 bis

Xe wird eine Kqulralente Meng· τοη jr-Ohlor-4-lMprepgrlbut/rophenon anstelle de« y-Ohlor-4-(t-btttyl)batrro»henon· ▼erweadet «ad der Torgenannte Prosa·· wiederholt und führt au 1-{i-^-(4-Ieopropylben2oyl)propTl7-1»2,3t6-tetraBydro-4-pyridylj -2-beaalBldasolinoa, 8ehnelsfaBkt Toa etwa 149 bie 152° 0.

Wenn eine nqoiyalente Men«e τοη /-Chlor-4-lthylbtttTropheaon anstelle dee j -0hlor-4-( t"btttyl)batyrophenon· Terwendet «ad da· Terfahren de· ersten Absatsee wiederholt wird, gelang« aaa m 1-{i-/f^r-(4-Ithylben«oyl)propy27-i_f2_f3_t6-tetrahydro-4-Bjrldjl -2-benslaldasolinon· fohaelspankt το· etwa 145,4 bi· 148,6° 0 aaoh Xrletalllaatlaa aas Aoetoa.

909816/1121 bad

7.) Bin· Wlaohang Tea 5,5 fallen f-0alor-4-flttorbuty*e» phenen, 4,5 tall·» 1-(i,2Ot*-*rtr»J^ro^pyrld>l)-5,6-diaethyl-2-benaiaddaaollnon, 3»6 Seilen Katriuaoarbonat «at O₉1 CeIlMi Kaliumiodid in 200 Teilen 4-Hethyl-2-pentanon #lrd geröhrt nod 24 Stunden unttr Bftekfluaa gehalten. Daa* wird tin· amlt» Port ton τοη 5_t5 fell«a Jf-Chlor-4-fluorbtttyrophenon sogtsettt, die Misohung gertihrt und soelltsXiobe ?4 Stunden outer Hftokfluaa gehalten. Die erhalten· Mlaohaeg wird gestthlt and 150 Teile Wa a β er werden tugeeetat. Die orsanlaehe Sohicht wird abgetrennt und getrocknet and daa 10-oangamlttel abgedaapft. Der feste Bnekatand wird in Diäthyläther gerührt und nitriert. Die Uakrlatalliaatlon dee HUekatanda ana Sölaol führt au i-ii-^f-Ci-

alalda8oll~ Terbindqng hat folgende Poreeli

atanda ana Sölaol führt au i-ii-^f-Ci-Fluorbeaao 1.2,3t 6-tetrahjdro-4-pyridyll-5,6-dl»etliyl-2-ben \on_v Sohaelapankt τοη etwa 185*6 - 190° C. Dieee

8.) Bin· Mieohung aus 13 teilen |r,4-Dlohloraatyro~ phenon» 5,1 Teilen 1-(i,2_f3,6-Tetrahy<irc-*4·}>yridyl)-2-benaladdaaollnon, 4 Seilen Matriiutoarbonat imd 0,1 Teilen KaIlMi" jodld in 176 Teilen 4-Methyl«2~pentanon wird gerührt und 4· Stunden unter Buekfluee gehalten. Ba werden der gekühlten Baaktionaaiaohung 100 Teile Waaoer augeaetat. Die organleche Behloht wird abgetrennt, Übe? Magneeiuaoulfut getrocknet aa« daa LVaungaalttel abgodoapft, Der Sttokatand wird aweiaal «el einer Misohung τοη Toluol und Äther uakrletnlllelert und

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fahrt i^ypy^^^y 4-pyridylJ-2-benjiiBida«olinon, 8ohBel«punfct von etwa 122 130° O.

9.) Wann ein· Äquivalente Meng· ^f-ChIo r-2,5-di«ethylbatyropbonoa anstelle dee £', 4~Diohlorbutyrophenone verwendet and das Yarfahren nach Bolopiol 8 wiederholt wird» erhalt ■an naoh VMcriatalllaation auo Äther 1-{i-^~(2_f5-]>iaethylbeneoyl) propyl7~1»2,3,6-te trahydro-4-pyridyl}-2-ben«iaida«olinon, Sctaelaponkt τοπ otwa ill -116,P⁰ 0·

10.) Eine Miochung ano 7 Teilen jf- 0hlor-2,4-di«othylbutyrophenon, 7 Teilen 1-(i_t2*3t6-9etrahydro-4"-pyrldyl)'-2·« benaiaidaeolinoQ, 5 Teilen KAtriuaoarbonat und 0,1 Teilen lalluBjodld In 200 Teilen 4-Nethyl-2~pentanon wird gerührt und 24 8tonden unter RUokflues gehalt on. Dann wird eine «weite Portion tob 7 Teilen ^-Chlor^^diaethylbutyrophonon sugesetst, die Mlaohung gerUhrt und aueätsliohe 24 8tunden unter SUokfluaa gehalt on· So werden der gekühlten BaaJctlona-■leohung 150 Teile Yaaaer sugeaetst· Bann wird die orgunieohe Sohloht abgetrennt und getrocknet und daa LOaongaaittel ▼on Filtrat abgedaapft. Der RUokatand wird in 200 teilen Xther geltet und filtriert und da« IOiungaaittel abgedaapft. Bin· lösung das Bdoketandee in 2-Propanol wird alt einer L5-e«ng auo β Teilen Oxala&uredlhydrat in 2-Proponol gaaleoht und dann auf Bauateaperatur abgekUnlt* Dao erüaltene Produkt beoteht ana 1-{i~JT-(2,4-Dlacthylbenaoyl )prcpyl7-1_f2,3,6-tetrahydro-4-pyridylJ-2-bonsiaidaBOlinoBoxalat, 8onaelspunkt τοπ etwa 199 - 200° C.

11.) Eine Nioohung aue 4,3 Teilen -Cblor-4-«ethoxy-

batyruphenon, 4,3 Teilen 1~(i,2,3t6-Tetrahydro-4-pyridyl)-2-bensinidaaollnon, 3 Teilen Natriumcarbonat und 0,1 Teilen

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_BA0

KalUMjodld in 800 fellen 4-Ät*3rl-2-*ttrtwuHi «U<i and 14 Stunde» inter BQekfluea gehalten. Be verdea dann mh efttallohe 4,3 VtUe )f-Ohlor-4*Mthox3rliat7yoph*Boo eogeeetat and Ale Hlaohnng vird eerUbrt and suafttsllohe 24 Staaten «n* ter BHokfluee gehalton. Dl· cektthlte Reaktlonmleolmag In 40 teilen Vaeaer und 240 Tollen Äther Yertellt. Si· nleohe Bohieht wird «bgotrecnt oafl getrooknet «aod ämrn Blttel ftbeedaBpft and hinterIH«et einen Bilge* BUoketmnd, 4er in Aceton ßelöot νηά Oaan alt einer LOeung aae 2,5 teilen Oxalenuredihydret in 16 feilen Aooton gealeobt wird, Dae «μ der Löawjg noekrietallloierende Produkt beetebt «as 1-{ΐ-^Γ-(4-lfathoxybensoyl)propyj7~¹»²»⁵»^-tetw^ydro^-pyrldjrl^-abensinldasollnonozalat, Bofamolspunkt you etna 149 - 169° 0 unter Zerettsung.

12.) Bine XUehnag aue 13,2 ffeUen |tOhXor-3_t4-dieetnyl· butyrophenon» 6,5 feilen 1-(i,2_f3_t6-fetrm3ijdro-4-pyridyl)-2-bensinidosolinon. 5 feilen Vatriunenvbonat and 0,1 feilen Knllunjodid in 200 fellen 4-Itothyl«2-pentejwm wird gerührt und 48 Standen unter BUokfluee gehelten· Die Beaktionenieobung «ird filtriert und dan XBeongMlttel von Flltmt abgedämpft. Der BUeketand wird in 240 fellen Ither geltat und filtriert and dna Vlltrat olngeenst und gekühlt, »er «aafallend· Hlederaehlag wird aua einer Kleobung τοη 2-rropanel «nt Äther umkriatallieiert and ergibt ein Prodakt, da· in 2-fropanel gelOat and nit einer Löeung aue 0,6 fellen OocaleKuredihjrdrat in 28 feilen 2-Propenol geniaobt wird· Bein Abkühlen der 2-PropanollOeang auf BaunteBperator erhielt naa 1-£i-2JF-(3»

7-1,2,3,J

ialdasolinonosalathTdrat, Sohmelapunkt τοη etwa 150 - 184° 0 unter Sereetaung·

13·) Bin· Hleohung aus 5,5 fellen f-Chlor abatr»

rophenon, 9 fellen 1 -(4-plperldyl)-2-benalBidaaolinoq, 10 lea Hatrlamoarbonat und 0,1 teilen Kaliumiodid in 200 feilen

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4-IUtlqrX-a-pentanott wird gerührt «ad 72 «tend·« «star »ok flww gehalten. Si· Beaktlonsalaohung wird gekühlt «ad ·· werden 100 fell· UuMr sug«eetst. Di· abgetrennt· orgaalsoh· Bohloht wird Über Hagnesiuasulfat getrocknet oat da· X&rangaaltt·! daaa abgedaapft. Der BHokatand wird la 5 ltii 12-n-Ohloma»e«rotoffeHur· gelOet and 200 T#il· Vaa vta·* BUic«aetBt· Si· erhaltene WJeune wird ait foltwl «·- vaaohen, ait Aaaoniuahydrozyd alkali β oh ««ametit aad daaa ait Toluol extrehiort. Dieser Bxtxokt wird dann ^trooknet und dae Löeuneemliitel abgediuapft, wobol ein Bttokrtaad eatsteht, der zweimal aue Jttlter umkrietallieiert wird and au

asolinon, 8ohael«puakt τοη etwa 162,4 - 168° 0 ftthrt·

Vena ein· ft^uiTalente Menge Y^0blor-4-aethoxy»etyrop^ienon anstelle de· jr*-Ohlor-4-aottqrlbutyrop]Maoo· Terwendet und daa Torgenannte Verfahren wiederholt wird, beeteht da· erhaltene Trodnkt au· i-{i-_i^J^r~(4-*ethoxyben«oyl)propyl7-4-piperidyly-2-bensiaidaBolinon, 8ohael*punkt τοη etwa 155 180° 0.

5,5 feile f-Chlor-2-aethylbutyrophenon werden an«teilβ de· J"-Ohlor-4-aethylbutyrophenone Terwendet und da· rorgenannte Terfahren wird wiederholt und aan erhllt 1-4i-/J-(2-Nothylben8oyl)propyl7"^>>4-piporldyl^-2*benilaldaaollBon.

14.) Bin· Mlaohune aus 3,4 Teilen f-Ohlor-4-fluorbutyrophenon« 4 Teilen 1-(4-Pipcridyl)-2-ben«iaidaaolinonhydroohlorid, 6 Teilen Katriuuoarbooat und 0₉1 Teilen Kaliun-Jodid in 176 Teilen 4~Mothyl-2-pentanon wird gerührt und 4β Stunden unter Rllokflu·· gehalten· Si· Beaktioaamieohung wird gekühlt und ·· werden 120 Teile Vaoser augesetat. 01· abgetrennt· organische 8ohicht wird Ubor Magneeiuasulfat getropknet* und das Luaiurgeaittel abgedaapft und aan gelangt su elaea Öligen Rückstand _t der in rerdUnnter Ohlorwasserstoffsaure geltet und gekooht wird. Sie säur· LOsuag wird

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filtriert und auf BMatenperatur abgekühlt, wobei aae der Mean« i-ii-^-U-IltwrbeaeoylJpropyl/^-piperidylJ-a-benclaidaeollnonhydroohloridhydrat auakriotalllelert alt eine« SohBelspuBkt το* etwa 134 - 142° 0.

Wenn 3,4 tolle |f-0hlor~3~fluorbutyropheiion onetelle der 3,4 felle |M^or-»4~fluorhutyrophenon verwendet werden und dae vorgenannte Verfahren wiederholt wird, let das erhaltene Produkt 1-{i-JT¹C 3-Huorbco3oyl)propyl7-4-pi per idyl^-2-benainidaaolinonhytJrochlorid. Die freie Baee dieeer Verbindung hat folgende foraelt

15·) Sa einer gerührten Kleohung «ae 15,2 Teilen 1~ (4-Plperldyl)-2-benciaidasollnon, 22,3 feilen latriuaoarbonat and 0,1 fellen Kaliumjodid in 320 teilen 4-Hethyl-2-pentanoa wird portionavelee eine LOeung ton 39 fellen /-Ciaor-4-flttorbutyrophenon In 80 teilen 4-M«thyl-2-p«ntanon sugeeettt» Sie erhaltene Kieohung wird gerührt und 95 8tun<Jen unter BUokflnee gehalten. Die helese Hieohung wird filtriert und das Ltfeungealttel toä Piltrat abgedaupft und der feete HUoketand, der in Diieopropylather gerührt und dann aue toluol uekrietallieiert wird, fuhrt tu i-^ bensoyl)propy^-4-piperidyl}-2-b«neinida«olinon, punkt Ton etwa 170 -171,8° 0.

Bin· äquiraleute Menge J,4-Dichlorbutyrophenon witd anetelie dee K-Ohlor-^-fluorbutyrophenon verwendet und da« vorgenannte Yerfahron wiederholt. Dae rohe Produkt wird al«

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/If

-χ-

0116·* BKolcstand erhalten, der In Solaol gelbat und Mehrere HhIe filtriert wird. Deo Toluollueungsmlttel wird dann abgeemapft and «er erhaltene Ölige !Rückstand aus Aoeton umkrlstalllslort und ergibt 1-{i-^-(4-?luorbenroyl)propyl7-4-piperldylJ-2-bGaalaiaftxolinon_t Sohaolipunkt von etwa 188,5 - 195° 0.

16.) Bine Mischung eu0 7 Teilen )f*~Ghlor-2,4-dlaethylbutyrophenon, 7 Teilen 1-(4-Piperidyl)-2-beneiaida8olinon, 5 Teilen latriuiaoarbonat und 0,1 feilen Kaliumiodid in 200 Teilen 4-Methyl~2-pontanon wird gerührt und 24 Stunden unter Bttekfluee gehftlton. Dann wird eine «weite Portion aua 7 Teilen Jf-Ohlor-2,4-dinothylbutyrophonon sugesetst, die Hiaohung gerttnrt und suotttsllohe 24 8t und on unter RUokfluee gehalten, laoh dem Abkühlen der Reaktionsaieohung werden 150 Teile Wasaer sogoeetst· Sann wird die organische Schicht abgetrennt und getrocknet und daa Lösun^eaittel von Piltrat abgedämpft und eo hinterblolbt ein ullger Rückstand, der in 200 Teilen Äther gelöst wird. Die fttherioche Löaung wird filtriert und dae LOeungeaittel dann abßedaupft. Der erhaltene ölige Bückstand wird in 2-Propanol gelöst und ult einer heiaeen Lösung aus 7 Teilen OxalsHuredlhydrut in 2-Propanol gemischt. Die erhaltene Hiochung wird auf Hauntemporatur abgekühlt, filtriert und ergibt 1-£i-^-(2_t4~Maethylbenzoyl)propyl7-4-plperidylj-2-benBimidu8olinonoxalat, Schmelapunkt von etwa 212 - 214,5° C

Venn eine äquivalente Menge y"Chlor~2,5-dlmethylbutyro~ pnenon anstelle des f-0hlor-2,4~dlmcthylbutyrophenon verwendet und das vorgenannte Vorfahren wiederholt wird, besteht dis erhaltene Produkt aus 1-^1-/|^r~(2,5-Dieotbylbenzoyl)propyl7^>4"PiperidylJ^-2-bensimldaBOllnono3calat, Sohmolapunkt von etwa 173 -'175° 0 unter Zersetsung.

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IT.) Stt einer gerührten Kiaohung au· 5 Teilen 1-(4-Hl«rldyl)-2~b«ttslaläa*cllnon, 7,3 fellen Iatrtueoarbonat and 0,1 MUn Kaliumiodid In 196 Stilen 4~Methyl~2-pentaa0n wir* portloaawelae ein« L&eung nun 5»1 Τ·11·α YMJhlorbutyrophonon and 24 Seilen 4-llethyl«2-pontanon eugetetst. Iaoh Beendigung d·· Suaatseo wird die Kiachung gerllhrt and (O Stuaica unter BUokTluae gebalten. Be werden der gekühlten Reaktionsniaohuns 100 Teile Vaeeer eucoeetet. Die väeorige 8ohioht wird abgetrennt und tinaal alt 4-Methyl~2-pentanon extrahiert. Die koablnlerten organischen Schichten Herden über Magneeiuaeulfat getrooknet und dae LUorngoolttel wird abgedampft, wobei ein öliger Rdokotand Übrig bleibt. Der Hucketand vird In 100 Teilen Waeeor gelBst und alt Zr Seilen konzentrierter Chlor waeaeretoffeSure angeettuert und fllhrt au eines klebrigen HIederbohlag. Die wäaerlge Schicht v/ird dekantiert, der Rtteketand In Aceton serrieben und fuhrt eu i-^-if-Beneoylpropyl)- 4-piperldy^«2-ben«laddaBolinonhydroohlorlddlhydrat,, Sohmelspunkt von etwa 156 - 216° 0 unter tereetaung.

16.) Sine Mleohung aue 12,6 Seilen )f~0nlor-4~Xthylbutyrophenon, 5 Seilen 1-(4~Piperidyl)-2-ben8inlda8ollnon, 4 Teilen Hatriumoarbonat untS 0,1 Teilen XallUBjodld und 200 Toil« 4-Methyl~2-pentanon werden gerührt und 46 Stunden untor RUokfluaa gehalten. Sie holest Reaktionaaieohung wird filtriert, dae LOaungeolttol voa ?iltrat abgedaapft und es bleibt ein RUoketand, der in 80 Seilen Xther geltfet wird. Die ätheriache LVaung wird filtriert und auf Rauateaperatur gehalten«. Ea bildet «loh* ein Riedersohlag. Dleaer llederaohlag wird aue Aceton UBkrletalllslert und fahrt eu 1-{i-/5^r-(4-lthylbeneoyl)-propyl7-4-pip*rldylJ-2-beri»inidacolinön_f Schaelapunkt voa etwa 149 - 150° 0.

19 ) Xlne Mlaohung aus 19,44 Seilen ^-Ohl butyrophenon» 5,4 Sollen i-U-

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Jib

4 Teilen Natrlunoarbonat und 0,1 Teilen Kaliumiodid in 176 Teilen 4-Mothyl-2-pentanon wird gerührt und 48 Stunden unter Rückflußa gohalten. Nan lttoat die Reuktlonenieohung ab kUhlen und eo worden 100 Teile Wasser augssotst. Die väeerigo Schient wird abgetrennt und einmal Bit 40 Teilen Toluol extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten worden über Magnesiumsulfat getrocknet, auf -15° C abgekühlt und fUhren au 1 -£i -£f-{ 4-Ieopropylbenaoyl) ρνονγ2?-4~ρ±ν·}?1άγ1^-2-*9ηζ-Imldacolinon, Sohmelspunkt von etwa 165,8 - 174° C.

20.) Bine Mischung au« 14,4 Teilen* f-Chlor-4-(t-butyl)~ butyrophenon, 5,4 Teilen 1-(4-Piperidjrl)-2-beneimidaaolinon_t 4 Teilen Natriumcarbonat und 0,1 Teilen Kaliumjodid in 176 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird gertlhrt und 46 Stunden unter BUokfloM sehalten· Sie Beaktionsaisohung wird abgekühlt und es werden 100 Teile Waaaer eugesotst. Dio organische Sohloht wird dann abgetrennt und Über Ha»neeiuaoulfat. getrocknet und das LueungBBlttel abgedampft· Elno Löeung dee fiUekstandee in 400 Teilen Toluol wird zwecke Entfernung von unlüelichee öl filtriert und da· Lueungamlttel roa Filtrat abgedampft. Der RUokatand wird suerat au« einer Mischung von 72 Teilen Toluol und 32 Teilen Xther und dann au« einer Mieοhung aua 2-Propanol und Xther uakrie tall leiert und fUhri su 1-{i-^7-(4-t-7

;5ohnclapunkt ron etwa 104,2 - 122° 0 unter Serset sung.

21.) Zu einer gorUhrten Mischung aus 6,5 Teilen 1-(4- ?ip9ridyl)-2-bensimldacollnon, 4,8 Teilen Natriumcarbonat und 0,1 Teilen Kuliumjodld in 136 Tollen 4-Methyl-2-pentanon wird portlonawelce olne Lösung von 7,6 Teilen )f^0hlor-3,4-dimethylbutyrcphonon In 24 Tollen 4-Kethyl-2-pentanon sugesetst. Die erhaltene Hlechuag wird gerührt und 24 8tunden unter RUokflues gehalton, beror susHtsliohe 7,6 Teile y-Ohlor-3,4-dimethylbutyrophenon portlonswelso der Mischung sugesetst werden. Die

BADORlGtNAL

Mischung wird gerührt und 48 Stunden unter Rüokfluea gehalten. Dsr gekühlten Reaktionssiloohuag werden 100 Teile Vaeoer sugee- >tst und die wAserige Sohioht wird abgetrennt und einaal alt 4- Mothyl-2-pentanon extrahiert. Bis koabinierten organischen S hlohtan werden Ubor Magnesiumsulfat getrocknet und das Lu-Q m^emittel wird abgedampft. Der Bilge RUoketand wird in Xther golöet und auf -15° 0 abgekUhlt. Das eioh sun&ohst bildende unlooliohe Ul verfestigt eioh bein Stohen. Per erhaltene RUek-B;and wird denn aus 4-Methyl-2-pentanon unkrietallioiert und führt cu 1-£i-^T-(3t4-DiBethylbenaoyl)proByl7-4-piperidyl}-2-bnnzimidazolinon, Schneiepunkt von etwa 132 - 135,4° 0.

22.) Eine Mischung Ton 7,8 Teilen Jf-OhIo r-4-brombuty rophenon, 5 Teilen 1-(4-Piporidyl)-2-boneiaidaaolinon, 4 Teilen Natriumcarbonat und 0,1 Teilen Kaliumiodid in 200 Teilen 4--Meth7l"2-pentanon wird gerührt und 24 Stunden unter RUokfJuae gehalten. Eine swoito Fortion von 7,8 Teilen ^-Chlor~4~ bi-otabutyrophenon wird eugoeetzt und dae Rühren und die Erhitzung untur RUckflueo sueMtelicho 24 Stunden fortgesetzt. Die hciüoc Reaktionamiechung wird filtriert und das Löaungemittel 7cm Filtrat abgedampft. Der feste RUoketand wird alt Xther gewaschen und dann aus AcQton uakvietalllelert und fuhrt su

Ii non, Schmelzpunkt von etwa 200 - 203° 0.

23.) Eino Minohung aun 9,3 Teilen 2~(J^r~0hlorbutyryl)~ tkiophen, 5 Teilen 1-(4-?lperidyl)-2-benBimidaisolinon, 5 Tei len Natriumcarbonat und 0,1 Tollen KaiiumJodid in 200 Teilen 4-<Methyl~2-pentanon wird gerührt und 70 Stunden unter Ru defl uo β gehalten. Die Reaktlonamieohung wird abgekühlt und es wei*den 100 Teile tfeaeer sugosetst. Die organische Schioht wird abgetrennt and dao LHsungsiaittel abgedcuapft und führt zu einen RUoketand, der isuorst aus Xthylaoetat und dann aus 2-Propanol umkrls tall leiert wird und bu 1-£i>^-(2<-

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H70120

propyl7-4~piFHaridyl3-2-beuoiial£anollnon alt einen S ohm el spunkt voa ©
die toronlt

punkt voa ©tva 172,3 - 177° C führt. Diene Verbindung hat

24.) Zu oinor goriihrton Mischung aus 5,4 Teilen 1-(4~ Piperidyl)-3-methyl-2~bcnsiiaiäaaolinoii, 8,5 Teilen natriumcarbonat und 0,1 Teilen Kaliumiodid und 136 Teilen 4-Methyl 2-pontanon wird portionaweiao cino lösung aus 5 Teilon £~C" lor-^-fluorbutyrophftnon in 2Λ Teilen 4-Hethyl~2-pentunon sufteactat. Haoh Bocndiguog dee Zusatsea wird die erhaltene Mischung gerührt und 16 stunden unter Rückfluso gehalten* Die hsiose ReaktionsnsißCftunß wird filtriert und dae Lösunge mittel voD i'iltrat abgetiaopft und hinterlässt einen öligen Rückstand, dar in 280 Teilen Äther gelöst wird. Die Htherische LSsung wirÄ filtriert und Chlorwassai'etoffßao in diese eingeleitet α Dae niedergeeciilagen© %drachlorid wird abfiltriert mid uakrietallieiert aua einer Mischung von Xthanol und 2~Propanol und fiihrt su 1-^1-^-(4-Pluorbenzoyl)propyl7-4-piperidyl}-3-Oöthyl-2-b0n2iffiidasolinonhydroohlorid, Schmele· punkt von etva 263 - 266^Ü C.

Wenn eine äquivalente Mengo von !-(4rPiperidyl)-3-äthyX-2-benBimidaEolinot» anatello doc 1-{4-Piperidyl)-3-methyl-2-Benzimidazolinon verwendet und das vorgenannte Verfahren wiaderholt wird, iofc das erhalten© Produkt; !

ohlorid.

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25.) Bine Ktechune auo 3 ϊβΐΐοη 1-£i-^ybensoyl)PTopy3/^~plperldyl}-2~bonslaidacollnon· 5 Sollen 58 jCigea Poraalln und 32 Teilen 2-Propanol xrlru gerUhrt und 2 Stunden unter Bttokfluao gehalten« Venn die Seaktionealechung abgekühlt let, entetaht ein feater Hiederaohlag. Dieeer wird abfiltriert und führt eu i-£i-^p-(4)

Sohaelepunkt τοη etwa 162 - 165° C.

26.) Sine Miaohung auo 5 Teilen 1-fi~/?~(4-Fluorbenzoyl)~ propy^-4-plpcri<lyl^-2-tfnelaldatolinon, 7 !Seilen Eaelge&ureanhydrld und 40 Teilen Bonaol wird 3 1/2 Stunden unter RU defl ue ο gehalten. Sie ReoktioneKioohunß wird gekohlt und das Lttaungeelttel und UbereohUeoigeB Anhydrid abgedampft. Der RUoketaad wird In Vaceor geltSot und BIe «ugeeetat. Die erhalten· Mieohung wird alt AamonluBhydrosqrd alkalieoh geaaoht uoa alt Chloroform extrahiert« Die Ohloroforalueung wird Über MagneeiuBeulfat getrocknet und doe Löeungeaitt«! abgedaapfto Si wird «in Uleer SUokstand erhalten, der aue Xther umkrietalllelert eu !-{^-^••(^"•

3-aoetyl-2-benj»iai<5Ecolinon alt olnea Sofaaelapunkt von etwa 107.5 - 119° 0 fUhrt.

Venn eine aqulralonte Menge Proploaettureanhydrld anstelle dee Beelgeftureanhydrlda verwendet und dae vorgenannte Verfahren wioderholt wird, erhült man dao Produkt 1-{i-^p-(4-

linon, Oohnelspunkt τοη etwa 118,8 - 119,8° C.

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27.) Bine Hleohune aus 20 Teilen 1-{i-^~(4-Fluorb«n»oyl)-propyj/-¹1²»5 · 6-1 et rahydro-4-pyridyl} -2-bensiiBidusolinon, 50 Teilen Formalin 37*1« und 200 Teilen 2-Propanol wird gerührt und 20 Stunden unter Rückfluß gehalten. Hach den Kühlen wird die Reaktionemisohung mit 300 Tollen Wasser verdünnt. Biese väOrige Lösung wird mit 600 Teilen Chloroform extrahiert· Die organieohe Schicht wird über Natriumcarbonat getrooknet und abgedampft. Der Ölige RUoketand wird in einer Miechung von Teilen Diiaopropylather und 00 Teilen Aoeton serrieben. Der foete Niederschlag wird abfiltriert (2,3 Teile hauptsächlich nicht in Reaktion getretenes 1-{i-ap-(4-Flttorbeneoyl)propy^7-1_t2,3|6-tetrahydro>4-pyridylJ-2>bensiBidasolinon) und in die Mutterlauge gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet und ein halbfester niederschlag erhalten« Dieser wird abfiltriert und das Plltrat abgedampft. Das Qanse (holbfeetee Hydroohlorid und Rückstand) wird in 120 Teilen kochendem 2-Propanol gelöst. BIe Lösung wird filtriert und naoh dem XUhlen des Filtrate auf Raumtemperatur wird 1-{i-^p^r-(4-FluorbenÄoyl)propy^-i ,2,3,6-t et rahydro-4 -pyridyl} -3-hydroxyl&ethyl-2-bensimida^olinonhydroohlorid nit einen Sohmelspunkt von etwa 175 bie 233⁰O unter ZersetBung erhalten.

28.) Eine Mieohung aus 15 Teilen 1-{i-_if-(4~PluorbenBoyl)-propyl7-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridylJ-2-bensiaidaeolinon, 19,3 Teilen Besigeäureanhydrid und 200 Teilen wasserfreiem Toluol wird 6 Stunden unter Rttokflufi gehalten. Vaoh dem XUhlen werden 150 Teile Wasser sugeeetst. Das Gänse wird mit JUmoniumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. We organieohe Schicht wird abgetrennt, Über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und abgedampft. Der feete Rückstand wird mit einer Mischung aus 40 Teilen Sileopropyläther und β Teilen Aoeton gewaschen, abfiltriert und getrocknet und man erhält 10,5 Teile des *ohen Produkte. Diese Auebeutemenge wird suerst zwei Tage bei 80⁰C getrooknet und dann aus einer Mieohung von 60 Teilen

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Diisopropylather und 16 Tollen Ao β ton uokristallieiert. Haoh Kühlune Ub«r Hacht auf O⁰C erhMlt nan t-(i-^-(4-nuorb«n«oyl)-propyl/-¹i2_t3,6J linon mit ο in em 8chmelBpunkt von etwa 136 bio 137⁰C.

29.) Zu einer gerührten Mlnohung aus 10,8 Teilen 1~(1,2,3r 6~Tetrahydro-4-pyridyl)~2-benaiml<laBOlinon, 10,6 Teilen Natriumcarbonat und wonj&an Kriotallon Kaliumiodid in 340 Teilen 4-Methyl-2-'pentanon wird tropfonweieo eine Lösung von 9,3 Teilen 2-{f ~Chlorbutyryl)-thiophen in 40 Teilen 4-Methyl-2-pentanon zugesetzt. Nach ?,eendlßun# dee Buoatzoc wird dao Oansse gerührt und 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wird eine zweite .Vortion von 9,3 Teilen 2-QP-Chlorbutyryl)-thiophen, golöst in 40 Teilen 4~ilewhyl-2-pentanon, tropfenweioe zugeeetet. Nach Iks end igung dea Zusatzes wird dae Ganze gerührt und 40 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen werden U Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schioht wird abgetrennt, Über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und abgedampft. Der öligo RUetatand wird mit 400 Teilen waeserfrniem Toluol behandelt. Das Gansse wird filtriert und dao Filtrat abgedampft. Der halbfuate RUcketand wird In 56 Teilen kochendem Äthanol gelbst und filtriert. Hach dem Kühlen dee Filtrate auf -20⁰C über Nacht worden 12,7 Teile des Produkts erhalten. Diese Auebeutemenge wird noel malβ auο 72 Teilen kochendem Äthanol umkriotallisiert. Naoh dem Kühlen des Filtrate auf O⁰C über Nacht wird ein eroter Antoil von rohem

-"¹ »2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl}-2-benzimldaao~ llnon abfiltriert. Nach weiteren Kühlen dos Filtrato auf -20°0 wird ein zweiter Anteil von 4,4 Teilen doe Produkte erhalten. Dio kombinierten Fraktionen werden aus 120 Teilen kochendem Äthylacetat umkrlstallleicvt. Naoh dem Kühlen auf O⁰C über Nacht wird ^-{i-^-(2-Thenoyl)propyl7-''t2»3»6-tetrahydro-4-pyridylj -2-bensiniäapolinon abfiltriert, Schmelzpunkt bei etwa 154,8 bie 156,2⁰C.

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H70-120

Bein weiteren Abkühlen der Kutter lau ge von fünf Stunden auf -2O⁰O wird eine sweite reine Traktion von 1-{,1-^p-(2-Thenoy 1)propy Ij-I»2,3,6-tetrahydro-4-pyridylj-2-benzimidasolinon abfiltriert, Schmelspunkt bei etwa 153,4 bis 155⁰C.

30.) Eine Mischung aua 15 Teilen 1-{i-^^r-(4-Pluorbc.asoyl)-propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl} -2-bonzinidazolinon, 24,18 Toilen Propionanhydrid und 200 Teilen wasserfreiem Toluol v/ird gerührt und 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmisohung wird abgedampft. Der Öllßc· RUckatand wird in etwa Teilen DüsopropylUther golüot. Nach zweitägigem Kühlen auf W O⁰C werden 5,5 Teile den Produkte abfiltriert. Diene Ausbeute wird aua 160 Teilen Dileopropyliither uokri3tallisiert. Nach zweitägigem-Kühlen auf O⁰C wird i-£i-Jr-(4-I¹luorbenBoyl)propyl7·

Schmelzpunkt bei etwa 95»4 bis 97,6⁰C, erhalten.

31.) Eine Mischung aus 9,9 Teilen 1-£i-Jr-(4-F3.uorbenzoyl)· propyl7-1,2,3,6-tetrahydro-4~pyridyl}-2-benzimicai!olinon, 2,4 Teilen Ifatriuinamid und 120 Teilen waeeerfreieza Toluol wird gerührt und unter RückfluO gehalten, bio kein Aoancninkgae (ia Verlauf von etwa 2 1/2 Stunden) nehr entwickelt wird. Dann werden 5,4 Teile Phenyltrimethylaioi&oniunbromid eugeaetist. Naoh Beendigung dee Zu oat zee wird das Ganze gerührt und 40 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach ü®a Kühlen werden 100 Teile Waeeer zugeeetet. Die väßrigo Schicht wird abgetrennt und zweimal mit Toluol extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden Über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der ölige Rückstand wird in einer Kisohiing τοη Θ0 Teilen Aceton und 320 Tollen Diisopropyläther gelöst und gasförmiger Chlorwaeserotoff in die Lösung eingeleitet. Man erhält ein klebrigoo Hydrochlorld. Die saure ätherische Sohicht wird dekantiert und abgedampft. Das Ganze (Rückstand und klebriges Hydrochlorid) wird in einer kochenden Mlsohung aus 80 Teilen 2-Propanol und 40 Teilen Aceton gelöst, liaoh deu Kühlen auf

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13

-2O⁰C Über Nacht erhält man i-£i-jP-(4-Fluorbenzoyl)propyl7-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl$ -S-nethyl^-benisimidazolinonhydroohlorid, Schmolzpunkt boi etwa 227 tie 230,1⁰C.

32.) Zu einer Lüeung von 15_t3 Teilen 1-(1-Uenzyl-1,2,3,6-totrahydro-4-pyridyl)-2-bcnBisidazolinon in 80 Teilen waooerfreiem Benzol wird tropfenweise eine Lösung von 4 Teilen Aoetylchlorid in 16 Teilen v/asserfreiem Benzol zugesetzt. lTe.cn Beendigung deo Zueatsseo wird die Hiachung gerUhrt und zwei Stunden in einem Dampfbad unter Kickfluß gehalten. Der gebildete Nioderschlag wird abfiltriert, in 2-Butanon gekocht und noohmale filtriert und man gelangt au 12,5 Teilen rohem (

1-(1-Benzyl-1,2,3»6-tetrahydro-4-pyridyl)-3-aoetyl-2-benzimiduzolinonhydrochlorid. DIogg Fraktion wird aue 280 Teilen kochendem 2-Propanol unkriatallisiert. Der ungelöste Teil wird heiß filtriert und man erhält eine erste Fraktion von 1-(1-Benayl-1,2,3»6-tütrahydrc-4-pyridyl)-3-acetyl-2-benzimieaBO-linonhydroohlorid, Schcielapunkt bei etwa 244,5 bie 248⁰C.

Nach dem Kühlen der Muttorlauge auf -15⁰C wird eine sweite reine Fraktion von 1-(1-Benayl-1,2_t3t6-tetrahydro-4-pyridy1)~3-acotyl-2-ben8imidaeolinonhydroohlorid, Sohaelepunkt bei etwa 238 bie 244°C, erhalten.

33.) Klne Lösung von 12,8 Teilen 1-(1-B6neyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-3-aoetyl-2-benBinidasolinonhydroohlorid in 160 Teilen Äthanol wird in Gegonwart von 4 Teilen eines Palladiumkatalysators auf Holzkohle unter normalem Druck und boi einer Temperatur von etwa 40 bis 45⁰O hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge von zwei Hol Vaseerstoff wird die Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird-duroh Filtrieren entfernt und das Piltrat abgedampft. Der fest« Rückstand wird in 40 Teilen Aceton «errieben. Die Misohung wird »bfiltrlert und can erhält 7,0 Teile des rohen Hydrochloride. Dieeee SmIs wird- in 50 Teilen Wasser gelöst. Die väflrige Löeung wird duroh

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Zusatz von Ammoniiunhydroxyd alkalisch gemaoht. Dae Ganze wird dann mehrere Kaie alt Chloroform extrahiert. Die kombinierten * Extrakte werden Über Magneeiumeulfat getrocknet, filtriert und abgedampft. Bein Zueats von Diieopropyläther zum öligen RUckatand wird eino feste Heooc erhalten. Dieoe wircl abfiltriert und getrocknet und man erhält 5,7 Teile 1-(4-Pipcridyl)· 3-acetyl-2-bsnziiaida3olinon, Schmelzpunkt bei etwa 176 bis 16O⁰C.

34.) Eine Mischupg auo 5,5 Seilen «jr-Chlor-4-fluorbutyrophenon, 6,5 'i'eilon 1~(4-piperidyl)-3-acetyl-2-bens5iEiidaselinon, 3,6 Teilen Natriumcarbonat und 0,1 Teilen Kaliumjocld in 200 Teilen 4-Methyl~2-pontanon wird gerührt und 24 Stunden unter Rückfluß geholten. Dann wird eine zweite Portion von 5,5 Teilen |»-C]ilor:-4"fluorbutyrophor.on zugesetzt, die Mischung gerührt und weitere 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Ileaktionemiechung wird gekühlt und es worden 12Ü Voile Vieeeer zugesetzt. Die organische Schicht v/ird abgetrennt, Über Magneeiumnulfut getrocknet und filtriert. Vom Piltrat vird dae Lcsungonittol abgedampft. Bein Zu oat s von Di iooprop;< lather zum öligen RUckntand wird eine foote Μβθοθ erhalten. Ditee wird filtriert und getrocknet und r.an erhält 2,1 Teile 1-[ϊ~^Γ-(4-Pluorbenzoyl)propy^^r-4-piperidylJ-3-acetyl-2"beneimidaaolinon, 3chi»el8punkt bei etwa 110,5 bio 110⁰O unter Zereetzung.

35.) Einer Mischung auo 260 Teilen 1-(1-Benzyl-1,2,3,6-tetrohydro~4-pyridyl)-2-benzimidazolinon und 2000 Teilen 2-Propanol werden 450 Teile Formalin 37#ig augeeetat. Nach Beendigung des Zusatzeo wird dae Ganze gerllhrt und 16 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem KUhIen wird die Reaktionemieohung filtriert und dae Piltrat abgedampft und man erhält 1-(1-Benzyl-1,2,3,6-tetrohydro-4-pyridyl)-3-hydroxynietnyl~2-. benzimidazoline^, Schmelzpunkt bei etwa 149-150,2⁰G.

36.) Eine Löeung von 8 Teilen 1-(1-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-3-hydroxy«nethyl-2-benBimidaeolinon In 100 feilen JSeeigeäure und 15 Teilen Waeeer wird in Gegenwart von

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5 Vollen οineο 1Oxigen Palladiumkatalyoatore auf Holzkohle unter normalem üru)k und boi einer Temperatur von etwa 30°0 hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge von zwei Hol Wa5e«rotoff wird 3Io Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und dao Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt (Badtoinperatur swlaohen 45 und 50⁰C). Sie zurUokbleibondo Löounß wird mit Wasser verdünnt und dao Ganze mit Aomoniuahydroxyd alkali β cn gemacht, worauf eine feste IiRQae auefällt· Dleco fosto Maoae wird mit Chloroform extrahiert und die erhaltene Lösung Über -Natriunioulfat getrocknet. Nach den Filtrieren wird die Lösung abgedampft. Bor feste RUcketand wird in einer Mlochung von Diioopropyläthor und Aceton gelöst und dann ßaaförniger ChlcrwausorBtoff in diose Lösung -eingeleitet. Der Niederschlag wird abfiltriert und man erhält i-(4-piperidyl)-3-hydroxyinothyl-2-bonziuid.i.zolinonhydrccnlorid, Schraolapunkt bei etwa 238 bio 271⁰G unter Zersetzung.

37.) Eine Mischung aua 5_t5 Teilen ^-Ohlor-4-fluorbutyrophenon, 3,6 Teilen 1»(4~piperidyl)-3-hydroxyinethyl-2-beneimidazolincnhydrochlorid, 4 Teilen Natriumcarbonat und 0,1 Teilen Kaliunjodid in 100 Teilen 4-Methyl~2-pentanon wird gerührt und 48 Stunden unter Rückfluß gehalten. D\q Reakrtionomiechung witd gekühlt und filtriert und das Lösungsaittel vom Filtrat abgedampft. Der ulice Rückotand wird in 50 Teilen 2-Propanol so^rieben. Die erhaltone feete Masee wird abfiltriert und getrotjlaiot und κεη erhält 1,6 Toilo 1-£i-^«-(4-FluorbenBoyl)- ~4 -piperidyl}~3-hydroa;yinothyl-2-benaiiaiduaolinon, bei etwa 160 bio 163⁰C.

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Claims (2)

Patentansprüche

1.) Verfahren sur Herstellung von 1-(i-Aroylpropyl-4-piperidyl)~2-l)i»nf:iiaidaaolinonen. und verwandten Verbindungen der allgemeinen Formel

»■"•!"■J»! •«"·

in der Ar Phenyl- Halophenyl, Hothoxyphenyl, Thienyl, ein niedrig alkyllertee Phenyl, Dimethylphenyl; R Waoaerst off , Ifyörosyraothyl, ein niedere» Alkyl, niederes Alkaaoylj Z und Z* Waaosvetoif, Halogen, Methozy, Methyl und Y das Radikal

oder

desaen oo Hing eltiendes Stlokatoffatoa mit dem Kohlenetoffatoa dor Propylengruppe verbunden let, darstellen, dadurch gokonnzolchnot, daeo nan oln 1-Aroylpropylhalogenid mit 1-(4~Piporidyl)~2-benalaida8olinon 4er Vorael

H1

H-R

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U70120

in der R, 2» S¹ und 7 die Yorgenannte Bedeutung haben, kondensiert·

2.) Verfahren nach Anopraoh 1, daduroh gekennaeiohnet, due β man dlo Reaktion in einem inerten LDeungeaittel, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benaol, Toluol, Xylol, oder einem niederen Alkanon, wie Aceton, Butunon, Peatanon oder 4-Hothyl-2-pentanon» ge/tebenenfalls bei erhöhten Temperaturen durchfuhrt.

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