DE1493850A1

DE1493850A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodioxanderivaten

Info

Publication number: DE1493850A1
Application number: DE19641493850
Authority: DE
Inventors: Crowther Albert Frederick; Ralph Howe; Chodnekar Madhukar Subraya
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1963-02-13
Filing date: 1964-02-11
Publication date: 1969-07-24
Also published as: GB1038332A; CH450450A; NL6401243A; BE643778A

Description

DR.-1 NG. H. FIMCKE ,*.«■-- " fl 1. FLS. IF/:*

DIPL.-ING. H. QOHR " _MQlLER6TR.31 DIPL-ING. S. STAEGER

M 19 541

Caae PH. 16 588

Beschreibung zum Pat entgeeuch

oar Fixma IMPSRIAL OHiHI C/L IHHJSTRIES LIlIIOIaD,

London, England

betreffend

"Verfahren zur Herstellung von Benzodloxan-

deriveten"

Prioritäten: 13· Februar 1963 und

15. Januar 1964 -Großbritannien

Me Erfindung bezieht sich auf heterocyclische Verbindungen ι nc batrifft im besonderen neue 1,4-Benaodloxanderivate mit werttherapeutischen Eigenschaften·

Erfindungsgemäß sind 1,4-Benisodioxanderivete der Foimel

HH

I /^B2

" f " ^NvR, '

- j . I- 2-

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BAD ORIGINAL

worin R₁ für Wasserstoff oder niedere /lkylreste steht, R- *4ase*r~ stoff odor ALkylreste bedeutet, R- /Okyl-, Alkenyl» beziehungeweise Aryle.'kylreste darstellt, die jeweils gegebenenfalls substituiert ssln können, und der Benzolring A gegebenenfalls durch ein ode? mehrere Halogenatome beziehungsweise ÄLkylreste bezlehungs-

HHHH

weise rt.e Gruppe -CbC-CsC-, welche zusammen mit der H H

Il

Gruppe » C - C a des Ringes A einen Benzolring bildet, substituier*; sein kann, sowie deren Ester und SnIze vorgesehen, wobei jedo<a diejenigen Verbindungen der obigon Formel, In welchen der RIn/; A keine zusätzlichen Substltuenten aufweist und entweder R₁ urin R₂ beide für Wasserstoff stehen und R, einen Methyl-* Äthyl-, n-:ropyl~, Isopropyl- beziehungsweise n-Butylrest bedeutet oder Jj. für Wasserstoff steht und R₂ und R- beide Methyl-, Äthyl-, ii-propyl-, Iaopxopyl-, η-Butyl- beziehungsweise Xsöbutylreste dar* teilen oder R₁ fur Wasserstoff steht, R₂ den Hethylrest bedeutet und R~ einen Äthyl- beziehungsweise n-Propylrest dcrstellt oder R₁ für den Hethylrest steht, R^ Wasserstoff bedeutet und A-einen Methyl- beziehungsweise Äthylrest darstellt oder R₁ für den Ι? thylrest steht und R₂ und R- beide Methyl- beziehungsweise bedeuten, sowie deren Salze ausgenonmen sind.

Es ist klar, daß die obige Formel sämtliche möglichen stereoisomeren Formen der erflnäungsgemäfien 1,4-Benzodloxandexlvate und deren Mischungen -umfaßt* Die erfinaungsgemäSen 1,4-Bensjodioxanderivate weisen innerhalb ihrer Moleküle mindestens 2 Aeymmetrie-

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BAO ORlOINAL

»entren auf * Jedes Derivat existiert daher In mindestens 2 diastereoisOmeren Fernen, von welchen jede eine racemische Bisckung tat. DLa racealachen Dlastereolecmeren kttnnen gegebenenfalls In herkömmlicher «alee, beispielsweise Auren fraktionierte Kristallisation, voneinander getrennt «erden·

ALa brauchbare niedere AUcylreeta« für die B₁ stehen kann, selen ALkylreato alt licht mehr als 6 Kohlenstoffetoraen, l»el spiel s~ weise der Bethylreet, arvilmt·

XLa brauch'jare /akylreste, für die R^ stehen kann» selen belepiel8«elBe iükylreste mit nicht nähr ale 6 Kohlenstoffatomen, wie llethyl-, Äthyl- Baslehnneawalae Isopropylreate, eraShnt·

ALa br.TiOhbare Älkylt oate, für die B- stenen kann, seien beispielsireia iOkylreste nd.t nicht sehr eXa 10 Kohlenstoffotomen, wie Äthyl-, 2-Fropyl-, Ieopropyl-, n-Batyl-, Isobatyl-, sek.fiatyl«, text.Bu';/l- beslehungstfelee i-VethylbutyXreste, ervBhnt« ALb brauöhliire sabstituierte Alkylreste, ftfcr die IL· stehen kann» eaten beispiilswelse ALkylreste mit nicht mehr aXm 10 Kohlenstoff at on en _y welclr^ eine oder aehrare Hydroxy- beslehimeewelae jOkozygruppen, vile Alkoayreste mit nicht mehr als 5 KohlenetoffetOMen, zürn BaI-spiel den Uethoxyrest, eof weisen, erwHhnt. ALa brauchbare gegebenenf Ils substituierte Arylalkylreote, für die B. stehen kann, seien • sispielßweioe J»rylalkylresta mit nicht mehr als 1$ Kohlenstoffatoaen, die gegebenenfalls beispielsweise durch ein oder mehrere lalogenatorae, wie Chloratome, oder Mkoxyreste, wie /Okoxyreste mit

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I "T \J \J W %J KJ

~ 4 ~ } ji chi, mohr al ο 5 Kohlongtoffptomen, sram Beispiel den Methoiyreot,

aubstituiert sein Minnen, ermhnt. So sind speaielle substituierte /^kylreote, .Aryl ctlkylre ete beziehungsweise substituierte Arylalkylreste, iUr die R» atehen kann, die'2-Hydroxyäthyl-, 2~Hydroxy*-1,1- -*dimethyläthyl-, J-Methoxypiiopyl-, 1,1-DimethyI-2-*phenyläthyl~, 1 -Methyl- ^-plienylpröpyl-, 2- (3 r 4-Dime thoxyphenyl) -^lthyl-, 2-Methoxy- -*?-(3-mothoxyphenyl)-äthyi- bessielnizigeiReiee 3-(4-OWLoipheäyl)-1,1- -d-tmethylpropylreate. ALb brauchbare /lkenylreete, für die R₅ ste-^ hon kenn, 3Oion beiopielowelsö Alkenylreate mit nicht mehr als 10 Kchi-enetoffirfcoraen, wie der /»Hylröst, erwähnt.

ALs brauchbare zuaütssliohe fakultative Substituenten an Benzolring (/>) selen beispielsweise Chlor, Brom, /lkylreste mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, «de* Methyl«· beziehungsweise Äthyl-

JHHH eC-CeC- erwShnt.

Besonders wertvolle 1_t4**Benzodio:ceaderivete nroh der Erfindung oind beisplels*eise 1~(i,4-Benzodloxöa-2-yl)-a-(tert«ln»tyläminö)- -äthanol, 1-( 1, 4-Benzodioxan-2-yl) -2-(2-hydrO3qy-1»1-dlmethyläthyl-0nino)-äthanol, 1-(1,4-Bens!Odioxen-2-yl)-2^(i % i-dimethyl-2-phenyl— äthylemiJlo)-äthenol_t 1-(1,4~BenBddloxBO»2-yl)-a-( iHBethyl-3-phenylpropylamino)~äthanol, 1-(6-Broro-1,4-benaodioxan-2-yl)-2-( tert .butylänlno)-räthenol, 1~(7-Brom-1,4-l»naodioxon-2-yl)-2-(tert-butylffnino)- ^äthanolt 1-(ii4-BenswdioxeS3-2-yl)-2-(sek.butylamino)-äthanol, 1» -(1,4~benzodioxan-2~yl)-2-'(i8opropylaiQljao)-propan-1-ol, 1-(T,4- ->Ben8Odlozan*2^yl)*-2~(n-butylainlnp)-prop8n~1~ol und 1*»(i,4rBenzodiO3can-2-yl)-2ⁱ-(tert.butylemino-)-äthylben3Oat sowie deren Salze·

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BAD ORIGINAL

Bei op iole für brauchbare Ester der 1,4~Benaodloxanderivate nach tier Erfindung seien 0-E et er, die al oh von Carbonsäuren, beiaplelav/elso aliphatischen beziehungsweise aromatischen Carbonsäuren, wie aliphatischen Carbonsäuren mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, ssuEQ Beispiel Essigsäure, oder aromatischen Carbonnaur-on. mit nicht mehr als 11 Kohlenstoff et omen, wie Benzoesäure, ableiten, und dor en S al se erwähnt.

brauchbare Salze der i,4"~Ben2Odioxanderivate nach der ng seien Säure additions a alee, beispielsweise von anorganischen Säuren abgeleitete Salze, wie Hydrochloride, HydrObronide, Phosphate oder Sulfate, beziehungsweise von organisohen Sauren ebijol ei tot ο Salze, wie Oxalate, Laetate, T ar träte, Acetate, Salicylate oder tütrate, erwihnt.

O -einem weiteren Merkmal der Erfindung ist ein Verfahren :·:α.ν Kernteilung der erfj.ndungsgeraäflen 1,4-Bensodidzanderlvate, v/Jlchoi! die Itasetzung von Verbindungen der Ibimel

worin A wie oben festgelegt 1st und R^ für die Gruppe

v HH

C - R| bealehungsweise - C - G - X ,

- C C - R| bealehungsweise - C - G - X , in welchen R₁ wie

H Π OH H₁

oben festgelegt iet und Z Halogeä» beispielsweise Chlor oder

J )-6-

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ßAÖ

Brom, bedeutet, ateht, nit Aninen der Formel Is. , worin B«

und R _nie oben festgelegt sind, umfaßt, vorgesehen.

de Umsetzung kann in einem Verdünnunge-. beaiehungaweise Lösungsmittel, beispielsweise Bonsol odet Äthanol, durchgeführt und durch Hitzeanwendung beschleunigt .beziehungsweise vervollständigt «erden*

Gemüfl einem weiteren Merkmal der Erfindane 1st ein Verfahren but Herstellung derjenigen erflndungsgemäfien 1 »4*-BenzodloxanderlVete>

in wolohon H₂ Wasserstoff ist und R^ fUr Reato der fbrmel H

, in v73loher B_B /lkylreste darstellt und IU ALkyl-, alkenyl-,

Aryl- boaiGbiingawelße /irylalkylreate bedeutet, steht, die jeweils gegebenenfalls substituiert sein können, welches die Umsetzung von Anlnoderivaten der Formel

b - C - HH₀ ,

A und R₁ wie oben festgelegt sind, nit Oarbon^Lverbindungen

der Formel Re - C · Rg , worin R^ und Rg wie oben festgelegt sind, unter reduzierenden Bedingungen umfaßt, vorgesehen«

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BAD ORIGINAL

Qeolgnete reduzierende Bedingungen glnd 00 lohe, welche durch die Gegenwart von Wasserotoff und einem Hydrierungskatalysator, \ belepioleweise von Platin, in einen Inerten VerdUnnungs- besiehungs-¹ weise Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder Äthanol, und/oder einem UborschuS der genannt on Carboxylverbindungen oder durch die Gegenwart eines /G.kolimetallborhydrldee, beispielsweise von ftatriumborbydrid, In olnem inerten VerdUnnunge- "bSEiehungewelse Lösung^ Kittel, belepieleweiee llethanol oder w&Qrigea Methanol und/oder einem Überschuß der genennten Carbonylverbindungen geschaffen «erden. Ba let klar, daß im Falle, daß Rg für «inen eabgtitulerten oder nioht eubetltalerten Alkenylreet eteht, scweoJce Vermeidung der Reduktion diosoe Roetee zum ontapreohenden Alfcylreet während des obigen Verfahrene ein geeignetes Reduktionsverfehren, beispielew3i.ee dio Itoduktion mit Hilfe von Hatriueborhydrid, verwendet werden muß.

Es verntoUt sich, daß die genannten Aoinodorlvate weiue duroh Reduktion der entepredhenden Diasoaoylderivate, der entsprechenden /äldoacylderivate» der O-Benejl-, N-Benayl- beal·- hungOMelae 0, N-Di benayl do rivet e der genannten Aninoderivate oder der entsprechenden. 2-Nitroalkenol-, Bens/laninoaoyl-^ Hitroaoyl- be* ßlohuagsweioo Bonayloxycorbonylaminoaoylderivate In situ ereeugt werden können: diejenigen*der genannten Aninodarivnte, In weichen R₁ für vTaeserotoff steht, können belepieleweifie durch Reduktion der entsproohenften /voylcyanlde, der von den entsprechenden /QLde· hyden al)g<Qloiteteu Cyanhydrine beziehungsweise der 0-Benzylderivate der ßenipnten cyanhydrine in situ ereeugt «erden« de letstere

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BAD ORIGINAL

Reduktion kann mit Hilfe von Wasserstoff und oinera Hydrierungelcatalynator, beispielsweise von platin, oder mit Hilfe von Natrium börhydricJ f?urohßelittu*t v.^rden, THe Einwirkung der genannten Mino derivate, welche in situ erasugt worden sind, fiuf die genannten

l ve i-bindrnisen untei' rceiluxicrenden Bodingungen kann gleiehcäo.i ünr-oli.Lioßeiid ii.iter denaelljen oder verschiedenen redulöed:i«giui/ion vox sich gehen.

einen weiteren Merkmal der Erfindung ist ein Verfahren

flG>. erfinÄungi;gemäß3n i_r4~Benj3Oäioxanderivate_f welchen βίο iienulction von /mino acyl derivaten der Formel

O H

-Tv '⁰Vl - i -

ivu.TÄii R-j, Ilp, IU und Λ wie oben ieotgelegt sind, beaiehungov/aiae deren βρίϊϊβη laifaßt» vorgesehen.

Daa Reduktionsverfahren mit /iminoaoylderivaiten kann beispielsweise durch Verwendung von Hatriumborhydrid als Reduktionsmittel in Gegenwart eines Verdunnungs- beaiehungsweiae Lösungsmittel8, wie Von Methsnol cider vSßrigera Methanol, oder durch Verwendung von Lithivmali*<rainiumhydrid ala Reduktionsmittel in Gegenwart einen inerten VerdUnnunge- beziohungawoise LUaungair.ittele» wie von Xther, Vat;i'ahydxofura2i oder JJiäthylenglykoldiinethyiäther, oder durch kat»- .Xytische Hydrierung, wie kötalytieche Hydrierung unter Verwendung vo?i Platin oclsr Ballaüxus auf Kohle alj; Katalysator, swedsnäßiger-

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BAD ORIGINAL

I HSOÖOU

weise :Ln Gegenwart einen inerten Vordiinnungs- beziehungsweise lösungsmittel a, sum Beispiel von wäßrigem Methanol, durchgeführt werden*

(i'aißäß einem weiteren Elciicmal der Erfindung iat ein Verfahren 'Mix ner.gi;ellun& dor erxindungageaäi3en "!,I-Boniaodioxöiiderivate, v.ol:h«,j d.i.© Reduktion von VerbJjidurißön der Fonael

rcii.n Λ -_;-?.e obnn foijtgslogt iat lux! R^ für Reste der Formel

U -■■ ·>:., > A'¹- »vo'.ohor p..j wio obeii featgelegi; lot, oder für Iieafcö

OiI₀

'•ir F(.;vjuol - C- Ii₁ , in wolche>; R_Q und IU» dio gleich odez* vor-

»sin köainan, V/aaserstoff besiehungswolse ALkylroote mit

t rie'ir alo 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, ateht, in Gegenwart

H Ί

vou /ώΐΑηοη der Formel K*C > worin Rg und R» wie oben fest-

logt rjind, boziehungsweise der Salze derselben umfaßt, vorgesehen.

J)Io letztgenannte Reduktion kann durch katalytleohe Hydrierung» bolai)iolfjW9ieo durch Hydrierung in Gegenwart eines Platinkatalybatorn, durchiißführt werden. Die katalytloche Hydrierung kann in olnom .Inerten Vordünnu.ngs- be55iehiuiö8wolee Löaunssmittol, belsplels-

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BAD OR|jQ|_NAL

- ίο -

weise Äthanol, bai Atmoaphärendruck oder erhöhten Darnok und bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden. ALe andere Möglichkeit kann die Reduktion duroh Verwung eines Met anhydrides, beispielsweise von llatriuaborhydrid, in einem inerten VerdUnnunga- beziehungsneise LÖdüngemittel, wie Methanol, \sei einer Temperatur von etwa O bis 25 C durchgeführt werden. Ea Int klar, 'laß ira Falle, daß IU In Anin für einen β üb a ti tu ler ten oder nicht cubatituierten jilkenylreet steht, sweoks Vermeidung der Reduktion dieses Restes zum entsprechenden Alkylrest während des obigen Verfahrend oln geeignetes Beduktioneverf ehren» beiapielowoise dl ο Reduktion mit Hilfe von Hatriumborbydrld, verwendet v/erden mud. . .

einem weiteren Merkmal der Erfindung igt ein Verfahren aar Heratollung derjenigen erfindungsgemäflen i_v4-Benzo~ flioxandorivnte» in welchen der Ring A ein oder mehrere Halogensubatituenten aufweist, des die Utesetxung von Verbindungen der Formel

T "

worin der Ring B in .mindestens 1 der 4 möglichen Stellungen nicht substituiert 1st und R₁, R₂ und R^ wie oben festgelegt sind, be~ aiehunsewelee deren Saison mit Halogenierung sei tt ein umfaßt, vorgesehen«

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BAD

Brauchbare Halogenlerungomittel sind beispielsweise Chlor beziehungsweise Brom· Die Halogenierung kann in einem inerten Verdünnungs- beziehungsweise Lösungsmittel, beispielsweise Eealgcäure, und bei Raumtemperatur oder erhöher temperatur durchgeführt werden·

Gemäß einen weiteren Merkmal der BrfJntang 1st ein Verfahren 7.UV Herstellung der erfindungsgemaeen Beter, weXohee die TJmaelvans der entsprechenden 1,4-Benzodioxanderivate besiehungaweise von deren Saison mit Säureh al og en i den besiehungsweiee anreanhydrl·»

Il den der Formel R₁₀-O-Y , worin R₁₀. für ee«ebenenfallo »üb- Dtitulerte Alkyl-, firjl-, ArylalkyX" bemanngaweiae Alkenylreete 3tcht uiid γ Halogen oder die Qruppe der ftnmel

Il -0-C-R₁₀, in weloher R _Q «ie oben featgelegt let, bedeutet» umfaßt, vorgeeehon.

AIa brauchbare Reste, für die B₁₀ stehen kenn, seien beispieleneieo Alkylreste mit nicht mehr ata 19 Kohlenstoffatomen, nie der liethylreot, oder Arylreete mit nicht mehr als 10 Kohlen gto ff atomen, wie der Phenylreat, erwähnt. Als brauchbare Halogene» für dl· T stehen könnt seien beiepielewalae Chlor haalahraicsweJee Brom erv&hnt. Die Aoy lie rung kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Tsmyt riatur, gegebonenfalla in Gegenwart eines VerdBrnrnngs- besiehmgsweiae Löntmgenittela, beiaplelsweise der passenden Sftnre der Vormol R₁₀ - COOH, worin H₁₀ wie oben festgelegt ist, durchgeführt

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1,4-Benzodioianderivate nach der Erfindung aind e-adrener~ glsohe Blockierungen! t te 1 (ß-adrenergio bloating agent«) und daher bei der Behandlung der Kranz art erlenkrsckheit (coronary artery disease) oder der Vorbeugung gegen diese von Wert.

HLe Erfindung wird an Hand der folgenden nicht ale BeachrÄntarng aufzufassenden Beiopicle näher erläutert, nobel die Teile Gewichtsteile sind.

Beispiel 1

Ea wurde eine Mischung aus 2,15 Teilen f*(i ,4-Ben»odioxan-2-yl)- -2-(chlor)-äthanol, 2»9 Teilen tert.Butyleain und 24 Teilen Bensol in einem dicht vornchlosaenen Gefäß 25 Stunden lang auf 110 bis 120⁰C erhitzt. Der Inhalt dfia Gefäßes wurde denn gekühlt und In

Teilen η Salz säure gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde Bit 100 Teilen Xther geeohiittelt und die Misohung wurde getrennt. Sie wäBrige Phase wurde alt «Inen übereehuB einer gesättigten wSSrietn Kai iuncarbon at lösung alkalis oh gemacht und dann !HmI mit 50 Teilen Xther extrahiert· Sie vereinigten Ätherauaaüge warden mit 50 VeI" len Was α er gewaschen, über wasserfreiem Magneslonaulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rück st and wurde aus Lelohtbenain [light petroleum] (Siedepunkt 40 bia 6O⁰C) umkriatalllalert und «ο , wurde 1-(i,4-Ben55odioxan~2~yl)-^-(tert.butylaoino)-äthanol mit einen Schmelspunkt von 98 bis 99°C erhalten.

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Die Im Beispiel 1 beschriebene Ve?*ahrese«elee «arde mit ühtereohied «lederholt, OaB die 2,9 Teile text.Butylemin dare* 3,6 Teile 2~/mlno-2-methylpropanol eraetst «orden und das Produkt mm Äthylacetat usikri3talliniert wurde. So wurde 1-(1,4-Ben8odloxen«- ~2-yl)"2-(2-hyöroiy-1,1-dimethyläthylsoiino)-Äthanol mit einem Sohmel*· punkt von 137 b?.a 140⁰C erholten.

Beispiel 3

En wurde eine Mischung oua 18 Teilen 1-(i,4-Ben»odloxan-2-yl)- -2-( chlor)-äthanol und 120 Teilen tert .Butyl emin in einem dicht verschlossenen Gefäß 10 Stunden lang auf 100 bie 11O°C θ rhi tat. Dau überechüDsige tert.Butylamin wurde darch Verdenpfen unter vermindertem Druck entfernt und das al a BUokatand verbliebene Ul wurde rait 300 Teilen 2 η Sale to ure und 200 Teilen Äther geschüttelt· Die Mischung wurde getrennt, ee wurden der «ÄÄrlgen »euren Sohl oh t 100 Teile 8 η Natr!anhydroaydlöeung sugeeetst vaaA die Mieohung'«or-

de 3-nal mit je 200 Teilen Äther extrahiert. ISLe vereinigten Äther-&ißzUge wurden 3-mal mit Je 50 Teilen Waaaer gewasohen und dann über wasoerfrelem Magnesium sulfat getrocknet· 9er Äther wurde Abgedampft und dor feate Rückstand wurde au· Leiohtbenein (Siedepunkt 40 bi₈ 60⁰O) fraktioniert kriataLllelert, wobei die Mutter« laugen von diesen Kristallisationen für die «eitere Prüfung aufgehoben wurden, so wurde das eine reine Raoemat von 1-(1,4-Benaodioxan-2-yl)-2-(tert.butylaaino) -Ethanol mit einen Schmelapunkt von

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104 bis 105⁰G erhalten. Biese Base (Im Hondelsprodükt "Nujol") iet durch eine Äbsorptionsbsnde bei 1 085 cm und durch die Abwesenheit einer Bande bei 1 073 ca"*¹ charakterisiert. Das dieser Base enSsprechondo Ilydrochlorid schmilzt bei 162 bis 163°C (aus einer Mischung aus Ksfchonol und Äthylacetafc krintallisiert).

üiQ »vie ob «,'Oschriebcn aufgehobenen vereinigten Mutterlaugen

ko.nEienfo-:u^f.rä uufl bei.m Kilhlon schied sich langsam ein bei 80⁰G nohrn'jliiG2Kler kristalliner fester Stoff cfts. Dieser feste irjtoff, welches.· sum großen Teil aun dem sweiten Raeemat von 1-(1,4- -Eon:;odioiiiija'-2"yl)-'2-(tGrt.butyloaiino)~äthöriol bestand, wurde in TeΪ.1 on Sthor gelöfit nn& es v.urdo ätherischer C'hlorv/a3serstoff joiiß'i, biy eile /uauoheidwag fleo feoten fitoffee; im ?/esentllchon vo.t.:».;;}iUnd;^l.g wa*·. Τΐ'.'ΐ A*isch?;ag wurüo filtrlox 1 und dor foate RUck- vl \\o.x'Cio t?\ü oJJLini?* nischi^ig aua Jiothonol ir<id Äthylacetat uminic:··*:. h'o vAiruo daa Ilydrochloricl don siwaiten Racemates νυη 1-(1»4"-3en.'jtidio;«:sii-2"yl)-2-(t3rt.butyleaino)~äthanol mit einem Soiuiielspixukt von 195 Mo 194⁰G erhalben.

Eo wurde 1 Teil dieses Hydrochloridea mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 194⁰G mit 30 Teilen η NatriumhydroaydlÖBung geschüttelt und die Mischung wurde 3-mal mit je 30 Teilen Äther extraliiert. 3>ie vereinigt an Ätheraussüge wurdon 2-faal rait Je 10 Teilen Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocfciet. 33er Äther wurde abgedampft und dar feste Rückstand wur-&9 aus Leichtbsiiain (siedepunkt 40 bis 60⁰C) umkristalllsiert. So ?/:ivdo daiJ «weite reine Racesiab von 1-(i,4-B3aKOdioxan"2*yl)~&!-

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» 15 -

BAD

erhalten, nieoo Baae (in "tiu,1ol«) iot durch eine Absorptionsbande bei 1 073 caT¹ und durch die Abwesenheit einer Bande bei 1 085 cm*"¹ charaktoriniert.

Beispiel 4

13a wurde eine Mischung aus 14,4 Teilen 1-(i,4-Benzodloxan-2- ~yl)~2~(chlor)-äthanol, 13,6 Teilen 1,1 -Dimethyl-2-phenyläthylamin und 120 Teilen Äthcnnl in einem dicht verschlossenem Gefäß 10 Stunden !«ig auf 100 h.lo 11O°C erhitzt. Bas Xthenol wurde dann abgedampft· Dom als Rücketand verbliebenen öl wurden 300 Teile η Salzsäure augeoat «t und die Mischung wurde 3-mal mit je lOO TeI-lon C'hloroforia extrahiert. Die vereinigten ChloroformauazUge wurden iHael mit je 30 Teilen Wnoaor gewaschen und denn über wassor- :-":ce?.frt yogaoaluracsilfat go'tru'olcnot· Das Chloroform wurde abgodempft v.iid ö.aa ala Rtiokstaud vnrliliohene Gummi wurde mit 40 Teilen Äthylßcoiat verrührt. Ala die Auuochoidung des festen Stoffes im weeentliehen volIotändle war, v.ux'do die Mischung filtriert und es wurden sowohl der feste Rückstcaid als auch das Flltrat aufgehoben« »sr foot ο RUoketand wurde aus Hetheaol fraktionier kristallisiert und es «urden sowohl die entstandoBen Kristalle als auch die Mutterlause aufgehoben. So wurde das eine reine Racemat von 1-(1,4-Ben«oaiO3cen-2-yl)-2-( 1 _f 1-olmethyl-2*-phenyiathyliBiino)-ätheBiplhydroohlorid mit einem Schmelzpunkt von 237 bis 238⁰G erhalten.

Pas oben o3.*rähnte Pil tr at und die oben erwähnte Mutterlauge tzweien veroinS.ßf·· \mü clio entstimdeno Lobung. wurde zur Trockene elnolrj Biickotancl verbliebene Gummi wuröo in 25 Teilen

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Äthylacetat golüat und dann gekühlt. Als die Ausscheidung des fezjten Sioffoj; S,m v;.-jncn1;lichen vollständig wer, wurde dio Mischung filtriert, uiyi äor feat ο Rückstand wurde aua einer Mischung aus Methanol und /.tliylßcetat raakristallisiert. So wurde das awoite reine Racomrö von i-(i,4-Böns5OdiQxan-2~yl)-2-(i,1-dimethyl-2- -pheiiyläthylii<ijino)"äthanolhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 196 bis I97°i aria It on.

Ea wurde eine TiüauHg von 0,5 Teil cU-öaoö Hydroohlorldes in :CO Weilen Waaac?.· und 10 Teilen Ifethanol mit 20 Teilen 0,5 ti iiatv^rrthydroj-^illUfiiiii^ gonohütoolt und dann *5-aal mit j ο 20 Tei-".oii Ät-hor oxt/.Yihicrt. Bio vereinigten Ktherauseüge wurden 2-mal ΓΑ.Ί1; ;»c 10 Tßileii Wau&er·.' ßuwaschen und dann über wasserfreiem MögvießiiMoiilfai; getrücknpt· Der Äther wurde abgedsmpft und der veaio itliokotftud v.«rdo aiu Leichtbenain (Siedepunkt 40 bis 60°c) iißdcriatallißiert· ß'o wurde 1-(1,4~Benzodioxan-2-yl)-2-(it1~dimethyl·- "2-phenyläthylaiaino)-athanol als freie Base mit einem Schmelzpivikt von 111 b3o 112°G, welclieo dem Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 197⁰C entspricht, erhalten·

In ähnlicher Weise wurde das Hydrochlorid mit einem SohmelB-t von 237 bio 238⁰C in die
ein viskose a öl ist, überfuhrt.

Punkt von 237 bio 238⁰C in die entsprechende freie Base, welche

Beispiel, 5
Es wurde eine Mischung aus 3 Teilen 1-(i,4~B9nzodioxan-2^yl)-

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BAD ORIGINAL

~2~(chlor)-äthanol, 2 Teilen 1-Hethyl-3-phenylpropyleaIn und 35 'fellen /ithßnol In einem dicht verschlossenen Gefäß 10 Stunden lang auf- 100 bis 1'10⁰C erhitzt. Das Äthanol wurde dann durch Verdrmpfen uji"»;©r vermindertem Druck entfernt. Der Riickotand wurde mit 100 ^r<?erl1en η Salsfitoro gacehii ttelt und die Mlsohunf; vjuröe 3-mal mit ;'o ^Lj0 SoIJLen Ohlorofoun extrahiert« Bio voreinigten Chlorofoim- <v.r. irr.V.ßfi wuvdfiii 2-?aal ffiii je JiC) üfloilon Waaoer gewaschen, über ' ■ v-ijcvLirii.lsa l*asrrvsr.?iiiaiiuXfat getrocknet lmd dann wurde das Ghloro-■Λ -:;rü nl^cdampft. ϊλαα alu Rüolcstand verbliobene öl wurde in 20 T»l~ '"":·. .^τΜ.·:1«Λΐη Äthylnactu« ßelönt und die Lb'sunn wurde gekühlt. Als Ολο. /'.UH^ühoidmis de>3 feoten ütoffeo im wesontllohen vollständig ■.::?;*; .vnrclc din Ulnchun^ filtriert und der fcate FiIeic8tand ana

uig aua Mothsnol und Äthylacatac umkristalliaiert. So i 'j j 4-BrJiIKOtSiUiCfOi- 2-y3.) -2- ί 1"fliQthyl--3-phenylpropylaniino) · 5:h .) !"!.v'o.v-ochlor.ld m:M; elncia SohuolKpunkfc von 220 bio 221⁰C ar-

ti

BaJL ftp j. e^, $

Κα ?.urdo eine Misohung aus 1,6 Teilen 1-(i,4-Benaodioxan-2· • ^)-2~(i>rom)-äthenol, 1,23 Teilen 3-(4-Ghlorphenyl)-1,1 -dimethyl· propyiamin und 30 Teilen Äthanol in einen dicht verschlossenen 10 Stunden lang auf 100 bis 11O°C erhitst und dann wurde

Äthanol abgedanpft. Der RUcketand wurde mit 50 Hallen η Sals» ,,λurο genchUttolt und die Ifiochung wurde 2-mal mit je 30 Teilen chloroform ojitrehiort» Die vereinigten Ghloroformaussitige wurden jHaaX ö^it .Io 20 iCoilea Wasoer gewaschen, über wöfsserfreiem Hagne-

909830/1463 _{BAD 0WGINAL} ' ¹⁸ "

~ 18 - ■ ·

oiumsuliat getrocknet und dann wurde dps Ohlorofoxm abgedampft» Dna als Rückstand verbliebene Gummi wurde mit Äthylaoetat verrührt, Ma die /usochoidung des.festen Stoffes im weodntliehen vollständig y/,?r. Die Mischung vMido filtriert und der feete Riloketend wurde cue einer Machung cuo ilothonol und Äthylacetrt unkrietnllisiert. ,^o wurde. 1-( 1,^Bcnsodlorcsii-2~yl)-2~f3-{4~chlorphenyl)-i,I^diraethylpropylöainoj-äthenolhydrpchlorid rait einem Schmelzpunkt von 203 hie iXH°C erhalten»

Daa als Mniim^jeiaatorlol verv/endete 1-(1,4-Benijodioxan~2~yl)·· -2~(1>roia)-äthant»l kann wlo folgt erhalten warden:

Eü ViO.irden 4 !Feile ITotriiTiiborhydrid vsährend 1 Stunde allmählich :iU einer ßerührten Lösung von 14 Teilen 2"Broraaeeuyl-1,4-benzodioxan jm 1^0 teilen Μο*;ΐοηο1 boi 0°ö 7.ußoßel)en und dann wurde die Mi-.-ifrhuijr; 18 iji.iViiilGn lcnn bsi RüJintempsrafcur ßörlihrt. Das Hnthanol v.rvd'i aiJßodüiipft, der nUckntand \>urde mit 25 Teilon Wnsrjor geschötf-.ölt und (ile Mlschiniß wurde .r-raal rait je 40 Teilen Äthpr extrahiert. Die vereinigten Xthersusfcüge wurden mit 20 Teilen Wasser gewaschen, Über v/RSsörfreiem Ma^nesiumsulf nt getrocknet und dann wurde der Äther abgedampft. Der Eückstend v/urde aus einer Mischung aus Benzol und Hexan im Verhältnis von 1 : 1 umkriatallisiert und oo wurde 1*(i_f4~Benaodioxan-2-yl)-2-"(brom)-äthanol mit einem Schmelzpunkt von 05 bis 87⁰C erhalten.

Das als /usgfin/ieranteriel verwendete 2-Dromaoetyl-1,4-benzodJoxan kann in eier in der schwebenden Patentanmeldung........... beschrlebonen weise viie folfjt erhalten werden:

909830/U63 „ ₁₉ .

BAD ORIGINAL

Es wurden 7,5 Tolle 13rom während 2 Stunden au einer gerührten Ltfoung von 0,4 Teilen 2-.Acetyl"i,4-bens;odioxBn i» 200 Teilen trockenem Äther bei 1O°C imgeceben. Die Geachwindigkeit der Bromzugabe wurde so gesteuert, duü die von einem zugeeotsten Bromanteil herxiihrende Farbe verschwand, bevor ein anderer .Anteil zugesetzt wor-. den ist. /la die Zugabe vollständig v;ar, wurde die ätherische LU-nim# 4-aal Bit; je 50 'Jollen 3 η Hatriumoarbonatlösung unä dann i5-mal mit ,1e 50 'ioilei Wasser gewaschen. Dl© Utberische Löaung wurde ülier was-fjorfre.i.on Mysnri»ivjnauliot getrocknet, und der Athor «ar-(JO ü.:i!'i nlvjedampf",. JiDr iCeato Riickatond wurde nun Iicichtbenzin 'Sieclüpimtv. Go bin üO°c)' rafcristnllieierfc'und eo vAirde 2-Bromaoetyl- -■l,4--büxi3odiio:ßn mit hinein fichnielapimkt von 80 bis 81°C erhalten.

];j v.v'-vc-o 1 Voll Ha1.:;::J.iuflborhydrid wAlhrend 30 BÜnutnn zu einer LcWArvj von 1 ^ri"ell i,4-Ii3n7iOdioxen-2-ylglyoxelliydrat und

¹U(U) tort.liutylßain in 2ü Teilen Methanol bei O⁰C zugegeben. rii3«hunn v.urde 16 stunden lang bei Raumtemperatur gerlihrt und

wiivclen dao Llethenol und dos überschünsige tert.Butylanln dureh Vorflempfon entfernt. Der Tillckstand wurde mit 50 Teilen η Salzeäure und 60 Teilen Kther geschüttelt. Die Mischung ttirde getrennt und nur wäßrigen 9 nur on Lüoung v/urden 10 Teile 8 η Ifatriumhydroxydlo'aung zugegeben. Die entotandene Mischung wurde 2-mal mit Je· 50 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauezuge wurden 2-nal mit je "20 Teilen Wasser gewaschen und dann Über wasserfrei cm Mag-

,getrocknet. Dem trockenen Äthermezug wurde ätherischer ii¹ augenot.at, bis die Ausscheidung! des festen Stof-

909 83071463 ί - 20 -

BAD ORJG/_NAL

fea im wogentlichcn vollständig wer. Die Mischung wurde filtriert und dor feste Rückstand wurde aus einer Mischung &xb Methanol und Xthylßcetot frcktlonlert kristallisiert. So wurden das eine Racemat von 1-(I₁ 4-Benaodioxen-2-yl)-2-(tert.butylamino)--äthpnolhyärochlorid mit einem schmelzpunkt von 193 bis 194°G öils die weniger lösliche Komponente der Sliachung und des andere Höceniat von 1-(1,4- ~BenzodiO3can~2~yl)-2-(tert.butylemino)-äthenolhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 162 bie 163°C βία die löslichere Komponente der Mischung erhalten.

Das als AuagenßeniBterial verwendete 1 i4-Benzodloxan-2~ylglypxal hydrot kann in der in der schwebenden Patentanmeldung .............. beschriebenen Weise wie folgt erhalten werden:

Es wurden 1,5 Teile 2-Broaiacetyl-1,4-ben30diaxan in 15 Teilen Dlmethyloulfoxyd gelöst und die Iiöaung wurde 6 Taßo lang bei Raumtemperatur geholtqn. Die Lösung wurde df.nn mit 50 Teilen Eis gerührt und die Mischung wurde 2-mal mit 40 Teilen ftther extrahiert. DiQ vereinigten ÄtherauszUge wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die ätherische Lösung wurde zur Trockene eingedempft und des pis Rückstand Verbliebene Gummi wurde aus einer Mischung qus Äther und Leichtbenzin (Siedepunkt 40 bis 60°C) urakrietellleiert. so wurde 1,4-Benzodioxan-2-ylglyoxal~ hydrat mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 94⁰C erhalten.

- 21 -909.8 30/1463

BAD OWGINAL

- 21 Beispiel 9

Eq wurde 1 Teil llptriumborhydrid während 1 Stunde sui einer gerührten Löoung νοη 2 Teilen i_r4-Bünzodioxan~2-ylglyoxalhydrat imcl 10 Tsilcn /Hylamin In 25 Teilen Methanol bei O⁰C angegeben. Die Mischung v/urde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden das Hi»tluBOl und dna Uberschüeaige Allylamin. durch V>rcixsnpfon entfernt. Der Rückstand v/urde mit 50 Teilen n. Salzsäure und 50 Teilen Äther geschüttelt. Die Mischung wurde getrennt und ZV.7C wäßrigen oauren lösung ivurden 10 Teile 8 η Hatriumhydroxydlünuns zugegeben. Die entstandene Mischung vwrde >mal mit je 40 Teilen Äther sxtrcUiert. Die Vereinigten Ätherauazlige wurden 5-mal ni.t .j-j SO Tollen Wasser gewaschen, Ubor wasserfreiem Maßnesium- Γ,Μΐΐ&'ί gotroclcnot und doim v^irdG der Äther abgeärmpft. 1,7 Teile '.Of; ahn Hiiokntftnd Var'uliobüiicn Öles wurden in 60 Teilen Aceton ge-.I.öüS V^a diese I-Sming v.uvdo ;ju einer Lösung von 0,91. Teil Oxal- ;:äftxcd.Lhydrat in 20 Teilen /ceton zugegeben, jVls di« Ausscheidung tion feu ton Stoffen- im 7,-esentlichen vollständig war, wurde die Uluohu^s flltilert· Dor feste Rückstand wurde aus einor Mischung aus Heth&nol und Aceton umkristallisiort und so warde 2r(Allyl praino)· -1~(1f4-be»aoüioxfl!i-2"yl)-äthonolhydrogftnoxifl.at mit einem Schmelepunkt von 161 bis 162°C erhalten.

Ea v.urds eine Mischung aua 0,6 Teil 1~(1,4-BenaodiOxan-2-yl)- -^- (iort.butylnmlno)-äthonolhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 19"5 H.ü 194⁰G und 1,5 Teilen Ttemsoylchlorid 1 Stunde long auf 100 C

909830/14 63 -22-

^ßAD

erhitzt. Die Hischuity» wurde dann gekühlt and es wurden 50 Äther zugesetzt. Die Hlschuag wurde filtriert and der feste Rifok- ■ etend wurde mit 20 Tollen Äther gewaschen. Der feste Rückstand wurde sus n-Propanol uakrlstaiiisiert und 'so wurde 1-(11,4-Ββήζο-dioxsn~2-yl)~2-(tert.butylfaaino)-äthylbenzo_et In Fdbb des Hydrochloride a rait einem Schmelzpunkt von 23Ö°C (unter Zersetzung) erhalten;

Belaplel_1Q

Eu wurde öino Iiöaung von O,ii> Teil Brom in 2 Teileii Essigsäure au einer Lösung von 0,7 Teil 1-(i,4-Benaoffiox£e!i-2-yl)-2-* - (tGrii.tui:yl0mino)-äthanol mit einem Schmelzpunkt von 91 big 92°C in ^lj Teilen Easißääi-ire ainegeben. Die Mischung wurde auf 40°C erhitzt und dann ließ msn sie aich abkühlen. Nach 30 Minuten wurden 50 ¹SqUq 4 η flatriumhydro^ydlösuiig zugegeben und die Mischung wurde -3-:nal mit ,je 30 Teilen Athor extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge v.urden 2riaaL mit je 10 Teilen Wasser gewaschen und cUain über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der getrockneten ätherischen Lösung würde ätherischer Chlorwasserstoff zugesetzt, bis die .Ausscheidung dee festen Stoffes im wesentlichen vollständig war. Die Mischung wurde filtriert und der feste Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. So wurde 1-(6-Brom-i,4*-benzodioxan-2-yl)-2-(tert'_<i%atylanlno)-äthanolhydrochlorld beziehungs- 1 - (7-Bröm-1,4-benzodioian- 2~yl) -2- (tert · butylonino ) -ä th anol-

hydrochlorld mit einem Schmdspunfct von 190⁰C erhalten.

- 23 -909830/U63

- 23 -Beispiel 11

Es wurde eine Mischung bus 1,2 teilen 1-(i,4-Benaodloxan-2- -yl)-2-(chlor)-äthanol, 1*5 Teilen oek.ButyliÄln und 16 Teilen Benzol In einem dicht verschlossenen Gef&fl 25 Standen lang auf 110 bis 12O°G erhitzt. Das Benzol und das überschüssige sek.Butylfsain wurden dann durch Verdampfen entfernt. Der Riiokatond wurde mit 50 Teilen η Salzsäure und 30 Teilen Äther geschüttelt. Die Mischung wurde getrennt und zur wäßrigen e flor en Lösung wurden Teile 8 η Hatriumhydroxydlö'sung zugegeben. XUe Mischung, wurde 3-ttal mit j ο 30 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten Äthrr auszug e wurden 2-mal mit je 20 Teilen Wasser geweschen und drnn Über wasserfroiem Uagnesiuoisulfot getrocknet'. Zum so erhaltenen getrockneten Äther auszug i«urde eine ätherische LS sung von Oxalsäure zugegeben, bis die Ausscheidung de3 festen Stoffes im wesentlichen vollständig war. Die Mischung wurde filtriert und der feste Rücket and wurde aun einer Mischung aus Methanol und Äther unkrlatallisiert. So wurde Dl- [i-(i,4-i>ensodioian-2-yl)-2~(aek.butyleaiino)-ilth8nol]- -oxnlat tbis"fl-(i ,4~benzodloxan-2-yl)-2-e-btttyl8ainoethpnol] oxalate} mit einem Schneizpunkt von 204 bis 2O6°C erhaltpji.

Beispiel, 12

Es wurde eine Mischung aus 1.2 Teilen i~(i,4-Bettsodioxan-2~ -yl)-2-(chlor)--propan-1-ol, 1,2 Teilen Isopropylamln und 10 Teilen Benzol in einem dicht verschlossenen GefftQ 20 Standen lang auf 120 bis 130°C erhitzt· Das Produkt wurde genäß der in Beispiel "oenchrißtsnen Verf.akrenswelse isoliert und so wurde Di-jj!-(i,4·

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BAD ORIGINAL

_ 24 -

-benBOdioxan-2-yl)-2-(isopropylrmino)--propan-1~olJ-oxalat {bis[i- -(1,4rbenzodioxan»-2-yl)-2-'i8opropylaminopropan^<-1-ol]oxalate} mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 217.°C erhalten.

Beispiel 13

E3 v.urde oino Mischung aus 2,3 Teilen 1-(1_f4-Bensodioxan-2- -yl)~2-(chlor)-propan-1-ol, 3 Teilen n-Butylarain und 20'.Teilen Benzol in einem dicht vercchlossenen Gefäß 20 Stunden lang axf 120 bio 130⁰C erhitzt und dann wurden das Benzol und das überschüssige n-Butylomln durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit 100 Teilen η Salzsäure und 50 Teilen /ther geschüttelt. Die Mischung wuräe getrennt und 2ur wäßrigen sauren Löeung wurden 20 Teile 8 η Natriurahydroxydlösung zugegeben. Die Mischung wrde 3~roal" mit je 50 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherausztige vAirden 2-mal mit je 20 Teilen Vacser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Xther wurde abgedämpft und der feste Rückstand wurde aus Leiohtbenzin (Siedepunkt 40 bis 60°C) umkristallisiert, so wurde 1-(i,4-Ben2odioxan-2-yl)-2-(n-butylamino)· propan-1-ol mit einem Schmelzpunkt von 101 bis 1O2°C erhalten.

Beinpipl,

Ea. wurde eine Mischung aus 3,2 Teilen 2~(C&lor)-~1-(naphtho~>J2,3- -bj-1»4-dioxan-2-yl)-äthanol und 22 Teilen Isopropylemin in einem dicht verschlossenen Gefäß 10 stunden lang auf 100⁰O erhitzt und dann wurde das überschüssige Isopropylamin abgedampft. Dar Rückstand wurde mit 50 Teilen 0,5 η Salzsäure und 25 !teilen Äther geschütt©3.t.

909830/1483 - 25 -

Die Mischung v.urdo getrennt und zux· wäßrigen aauren Löeung wurden 10 Tolle 4 η llntriimhydrozjajifouni: sugegeben. Die Mischung wurde 3 iaal mit Jg 50 Teilern Äther oxui'f-iiiort· Die voreinigten Äthereua« nüge wurden a^al mit je 1Q Veil en Wasser gewaschen und dann Über v/caaer freiem Hagneaiumuulfat getrocknet. Der Äther wurde abgedampft ur.cl der Rückatancl wurde aun Xieiohtbensin (Siedepunkt 60 bis 80°C) ifrr&kfcioniert krigtalli3iert. So vrurdo das eine reine Racemat von 2-

-1 -(naphtho-J2,jH>J'-1,4-dioa:an-2-yl)-äthanol mit

SchiBslepimlct von 125 bio 126°C εΧα dio weniger lösliche Komponc-r-Ato der Miachuoß orhalton. Die Muttorlaiigon von diesen fraktionlervfm Kjciütallinationon vAirdsn vereinigt und daa Ijöcungsfllttel wurde at>eodficupfb. Ϊ2<ϊΐ· nUolcfji;caid vairde aun Leichtbensin (siadepunkt 40 bis 5θ°σ) milcriatalllaiesrt. So wurde (las »v/oite Raceiaai; von 2-(lsopro- -1~(nsphtho-[2,3-b]-1,4-clioxan~2-YI).-äthaiiol in ±m wosent«

λλο-lieii Äöiner Foira mit einem Schmelzpunkt von 92 bia 93⁰O erhalten· ■j seil diQ30s Materialeo wurde in 40 ϊοϋοη Kther gelöst und 00 «urne ätheriocher OhlorrZauaorstofi augesetat, bis die Axsocheidung äeo xeafcon Stoffes im wcaentlichen vollntSüadig war. Die Mischung 7<urd.a filtriert und der feste Rückstand wurde aus einer Mischung aus Methanol und Kthylacetat umkristallisiert. So ivurde das reine Hydrochloric deo avseiten Hacumates von 2-(Isopropylamino)-1-(neiphtho-"[s^-bT-ii^-dioxan-g-yD-äthanol mit einem Schmelspunkt von 236 bis 237⁰O erhalten. Diesen Hydrochloric kann durch die im Beispiel 3 beschriebene Verfahrensweise In die entsprechende freie Base Überführt werden und so wurdo das zweite reine Racesat von 2-(Isopropyleinino)-i-(naphtho-[2i3-b3-1,4-dioxan~2-yl)-äthanol mit einem Sohmelepunkt von 98 Mn 99°C [aus Loiohtbenain (Siedepunkt 60 bis 8O⁰O)

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BAD ORIGINAL

kristallisiert] erhalte»·

Dag erste reine Racemat vou 2-(Iaopropylamino)~1-(nJBphtho-· - [2» 3~b] -1»4-di03Cfln-2-yl)--äthaBol mit. einem Schmelzpunkt von 125 bio 126⁰C kann gemäß der oben beschriebenen Vorfehrenaweioo in daa eil fc sprechen de Hydrochlorid überfuhr·; worden. QLesea Hydro-Chlorid hat einen Schaelspunkt von 2lO bis 219°C (aus einer Mischung aus Methanol und Äthylecetat icr

Dao al0 AU£i&otig3Eiaterifi.l vor»3adete 2-(Chlor)~1-(naphtht·- -bj-"» 14~tUoxari-2^yl)~äth£0iol kaa.i wie folgt erhalten

ß£j wurden S I¹GiIe Natriuraborhydrid während 'jO Minuten zu einer i'hrlör-.Djnuns von 5 feilen 2-ehloracetyl-(ngäphtho-[2,3"uj" -1,4-(IiOxSa) in 100 Teilen Methöiol bei 0°c angegeben und denn ««ταυ die -TiÜQung 16 Stunden lang bei RaiuateaporaUu" gehaltOK. Des JÖBimgsraittöl wurde abgedampft, der Kückotpnd wurde mit 50 Teilen Wasser geochlittelt und die Mischung wurde 4-mal mit Je 40 Teilen Äther extrahiert. DIo vereinigten Äthernuasüge wurden 2-aial mit Je 20 !Feilen Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesium» sulfat getrocknet. Der Äther wurde abgedampft und so wurde 2-(Chlor) -1-(naphtho-[2,3-b]*1,4-dioxan-2-yl)-äthanol erhalten.

Das als /usgorigsmaterial verwendote 2-Chloracetyl-(naphtho- -[2,3-b]~1,4~dioxan) kann wie folgt erholten werden:

Eo wurde Ghlorwaaaerstoffgao j.n e'iie Wsj.ng von 20 I'eilen 2-

9Ö9830/1463 _Λ~ ²' ~

BAD

-Diazoacetyl-(n£©htho-[2,3-b]-1,4-dioxßn) in 200 Teilen Äther bei O⁰C eingeleitet, bin die Lösung gesättigt war. Eo wurden allmählich i-.vid vorsichtig 250 Teile Bio zugeaetst und als die anfängliche heftige Reaktion abflaute, wurden 200 Teile Äther zugegeben und die Mischung wurde geschüttelt. Die Mischung Kurde getrennt'and die ätherische läsung wurde aufeinanderfolgend 3-raal mit je 50 Teilen Wasser, 3-äBaL alt je 50 Teilen iO*-igor Hatriuncarbonatlusung und !schließlich 3-mal mit je 50 Teilen Wasser gewaschen. DtLe äthei'lacho Lb'uunt; wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet miil claim :;aväo dor Äther abgedenpft. Dar featc Rückstand wurde aus Qiner Histibung aua Äthylacetat und Xelchtbansdn (siedepunkt 60 bis 00⁰G) isnkristallisiert· So v,«rde 2-Chloracetyl-(naphtho—^2,3-b|- -1,4· dlovnii) mit einem Schrielsspiinkt von 121 bis 122°C erhalten·

Bau als Msgancsmaterial ver-sandete 2-Diazoace^l^(naphtho-

kann wie folgt erhalten werden:·

Es wurde eine Lösung von 25 Teilen Haphtho-[2»3-b3-1,4-dioxen- - 2-carbonGäurochlorid (naphtho[2f5-b]-1 _t4-dioxan-2-yl carbonyl chloride) in 250 Teilen Äther «α einer gerührten Lösung von 11 Teilen Diazomethan und 1 000 Teilen Äther bei O⁰C »upegeben. Die Lbgung wurde 18 stunden lang auf 0⁰C gehalten und denn worden das überschüssige Diazomethan und der Äther duroh Verdampfen entfernt. Das als Rückstand verbliebene öl bestand aus 2-Dleaoecetyl-(nephtho-

e HHphtho-[2,3-bJ-1,4-dioxeo-

- 28 -909830/1463 bad OWGINAL

-2-carbonaäurechlorid (naphtha [2,3-*]-1*4-^10*8X1-2-^1 ortrbonyl chloride) kenn v/io folgt erhalten werden χ

Ee wurde otjie Lb'sunß von 1 Teil Naphtho—[2#3-b]~1_t4-dioxan~ -2-carbonoäui-o, 0,72 Teil ThionylchlßrJS UBd 30 Teilen Chloroform 4 stunden lanß unter KückfluQ erhitzt und dann norden das Chloroform und das üborschüceißc Thionylchlorid abgediwpft· Der feste nUckatand wurde aaa Leichtbenzin (Siedepunkt 60 big 80⁰C) uoücrictallisiert und «o wurde Haphtho^2i>-b]-1,4-dioxa»-^-oarboneäur·- chlorld (naphtho [2i5-b]-1,4-dl-oxan-2-yl carbonyl chloride) mit einem Schmelzpunkt von Q9 bis 90⁰C erhalten·

Die alo /Uaeangeciateriel verwendete ^a(patho~[2,5-b]-i_r4-<Siqxan -2-corbonaHure kann wie föl^t erhalten werden: · -^

Es wurden 30 Teile Haphtho—[2,3-bJ-1 cotor {2-othoxycerbonyl-(naphtho [2,3-^-1,4-410X80^ and 200 Veil· 10^-ige Natriumhydroxydiya)mg.45 Minuten lan« auf 1OO°O erhitet.

Die Lösung wurde dann aftf 40⁰C gekühlt tnd gehalten, rührend die Zugebe von 55 Teilen konzentrierter saure (opezifischea Gewicht T, 18) erfolgte. DLe Miaobonß ließ mao sich auf Raunten ρ eratur abkühlen und dann mrde filtriert. Der feste Rückstand wurde mit .50 Teilen ei akaltem Waaser gewavohea und danach getrocknet. Der trockene feste Stoff wurde aus Äthylacetat umkrietalllaiert und so wurde tfapatho—[2,>-b}M,4~dioxan- -2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 186°C erhalten.

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~ 29 -Der als AuaßnnKsttßtcrial. verwendete Äaphtho-£2»3-b]-1,4-

Eo wurden '0 Teile 2,3-Dihydroxy naphthalin, 35 Teile wasseri"reloo Koliumcflrconpt und 500 Tolle Aceton gerUhrt und unter RückfluQ erhitzt nnd au diooer Mischung warden Ehrend 30 Minutea 25 Teile 2,3-DibrompropiQn3:lureäthyle8ter <2>3-dibromopropionote) Bugegeben· Dann wurden weitere 35 feile weao erfrei es KaliüracPrbonnt zugesetzt, wo'rnuf die Zognbe von 25 teilen 2»>-DibrompΓöploacaureäihyleewor nährend- 30 Minuten folgte· Die Im loteten Sata beschriebene Verfahrenewelse wurde dann nodx 2-mal wiederholt, Die Mischung iiflirdo dann gerührt und 18 stunden lang unter HUckfluß }iitat. sie wurde dann gekühlt, filtriert und dae /oeton v*xrde -'Λ3 dem Viltret durch Verdonpfen entfernt. Dee ale Bttoketend bliebcne öl wurde, mit: 300 Teilen wasser geschüttelt und die Mi vtvrdQ 3-mal mit. Je 100 Teilen Äther extrahiert· Die vereinig-

ÄtherauBSüge wurden mit 200 Teilen 5?«-lger Setritaioarbonptlcisung und dann 2-mal mit Je 50 Teilen Wasser ge»■»oben. Pie äthe* riache Lösung- wurde Über waaserfreiem Magneeiteeulfst getrocknet und dann wurde der Äther abgedampft. Das als Rückstand verbliebe« r.e öl wurde unter vermindertem Bruok fraktioniert destilliert uod no rrurde Naphtho-[2,3-b]-ri»4-diojcan-2~carbonsäureäthyle8tQr {2- ~athoxycarbonyl-(nophtho[2,3-b]-1,4-äioxan)J mit einem Siedepimkt von 170 bio 175⁰C bei 0,7 mm Hg und mit einem Svshaelapiinkrt von bis 62⁰C [aus einer Mischung aus Äthylaoetat tmd Laichtbenain (Siedepunkt 60 bio 8O⁰G) kristallisiert] erhalte«.

- 30 -909830/1483 bad original

- 30 .-Beispiel 15

E3 wurde eine Mischung aus 1 Teil Sf-iQil^-i-Cö-methyl-i,^- ~benaodioxßn-2~yl)-äthenol beziehungsweise 2-(Cfalor)-1-(7-methyl- -1,4~benzodioxan-2-yl)-äthanol, 7 Teilen Ieopropylemin und 25 Teilen Ethanol in einem dicht verschlossenen Oeräß 10 Standen Ing

100°C orhitst. Das Äthanol und des überndiUssige Ieopropylin wurden denn abgsdanpft. Der Rückstand wurde mit 50 Teilen 0,5 η Salsüäuro und 25 Tollen Xthor geschüttelt. Die Mischung wurc«u gofirjäiiH;; η.κΐ cur wäßrigen oaureu Lösung «mrden lO Teile 4 η Hsu-Y.tu-2\Iiydroj;ydl(5üUiis zncSi>e^an. I>ie HlschünR wurde 3^mnl mit je '$> 'feilen Äthor üxiraliiert. ülo vei-elnigteii Üthernaea^se wurden 2-inal mil ^e iö Tollen Wasoer geyraschen rmü. dann über wp.aaerfreiem ilagnGfjiiiiviüulfat ßotrocknot. Der getrooknetmi athorischen Lösung wurde atherisu'ior ChlorvaaaorstOjff aogssetst, bio die Ausscheidung tl3ü festen Stoffoo im wesentlichen vollständig war. Die Mischung wurde flltrieit und der feste Hüolcstaiid viurde aus einer Misohung e\a Methanol und Äthylacetat laakrietsllisiert. So wurde 2-(IsOpropylamiQo) -1-{6-ms ihyl-1,4-benzodioxan-2-yl)-Äthanolhydrochlorid bezieh un^sweiso ^-(Isopropylamino)-1-(7-iaethyl-i,4-benzodioxon-2- -yl)~äthanolhydroohlorid adt einem Sdntelzpmilsrt von 130 bis 132⁰C erhalten.

Das als jflU3gangsiieterial verwendete 3-(Chlor)-1-(6-ffldthyl- -p 1,4-benzodioxan-2~yl)-ethanol bealehuneswelse 2~(C|ilor)-i-.(7- -methyl-1,4-beijaodioxan-2-yl)^ät?}«»iol kann wie folgt erhalten worden*

909830/US" " ^5Λ "

BAD

Ke wurden 2 CeIXe Hatrlunborhydrid während 30 Minuten eu einer gerührten LSeung von 5,5 Teilen 2-Chloraoetyl-6-methyl-1_f4-beneo diozan bexiehungswelBe ^Chloracetyl-T-methyl-i^-beneodioian in 80 Teilen Methanol eel O⁰C zugegeben und dann wurde die Lösung 16 Stunden lang eel Raumtemperatur gehalten· Bee Lösungsmittel wurde abgedampft, der-HBcketsnd wurde Mit 50 Teilen Wasser geschüttelt und die Mischung wurde 4-eal mit je 40 Teilen Wasser extrahiert· IWLe vereinigten Atherauactige wurden 2-eal alt je 20 Teilen Wasser gewaschen und dann Über wasserfreie« Magneeiunsulfat getrocknet. Der Xther wurde angedampft und so wurde 2-(Chlor)-1-(6-mathyl-i,4~ *>bemsodloxan~>2**yl)*^>ätl)LRUol boslehungawelee 2*(CSilor)*·1··(7~*ββ tiiyl·" 1_f4-benaodioxan-2~yl)-äthanol erhalten·

Des ale msgeigamaterial verwendete 2«£hloraeetyl~6~methyl»1,4- -benaodloxan beslenungewelse S-ChIoraceigfl ~1 -siethyl-1,4-benzodloxan kann wie folgt erhalten wer dent .

Ea warte Chlorwasserstoffe es in eine Lösung von 16,8 Teilen ~DlaaoeGetyl-6^aethyl-1_t4~benzodloxan beslehnngaweiBe 2-Dlaaoecetyl- -T-mothyl-i^-beotodioxan in 500 Teilen Xther bei O⁰O eingeleitet» bis die Lösung gesättigt wer. Ee worden 250 lalle BIa alleShlioh und vorsichtig angegebeb und die Mischung wurde» eic die anfängUdhi heftige Beaktion abflcrate, geechuttolt. nie HlecAmng wurde getrennt und die ätherische phase wirde aufeinanderfolgend >eal mit je 100 feilen waaeer, 6-mal mit je 100 Teilen lOjt-lger Netriaecarbonpt-Iosung u?xd 3-mal mit je 100 Teilen Wasser gewaschen. Die ätherische Über wasserfreiem Magnesiumsulf et getrocknet und dann

■909830/1463 ^BAD original -32-

der Äther abgedampft. Der feste Bückst and wurde aus Leichtbenzin (Siedepunkt 60 bis 8O⁰C) uaikrißtaliisiert und so wurde 2-

beziehungsweise 2-Chloraoetyl·

~7-methyl-i_$4"beni!Odloj:fln mit einem Schmelspunfct von 71 bis 72°C erholten. ■ · ,

Dae ale /usgengamaterial verwendete 2~&iazoacetyl~6-methyl- -1_r4-*benaodioxen beziehungsweise 2-IÄaaoacetyl-7-i!iBthyl-1,4-'benaodioxnn Irnnn wie folgt erhalten werden:

Es wurde eine Iiöeung von 16,2 Teilen 6-Mothyl-i ,4-benaodioien-· -2-carbonsäurochlorid beziohungawoise 7-Methyl-1 _t4-ben20dio%an-2- -carbonsaurochlorid |^6-(or 7-)methyl-i,4-bens»dioxan-2-yl carbonyl chloride]] in 200 Teilen Äther au einer gerührten Iöaunß von 6,5 Teilen Diazomethan in 750 Teilen Äther bei O⁰C zugegeben. Löaung nurde 18 stunden lang auf O⁰C gehalten und dann wurden des Überschüssige Diazomethan und der Äther durch Verdenipfen entfernt· Das als Rückstand verbliebene öl bestqpd aus 2-Diazoaoetyl-6~ -aethyl-1,4-benaodioxein beziehungsweise 2-W.aJioecetyl-7-methyl- -1₉4-beneodloxan.

Das als Ausgengsmaterial verwendete 6-Me-ttiyl-i ,4-benzodioxen- ~2~oarbon säurechlorid besdehungswelse 7-Methyl-1,4-benBodiO3can«-2- -carbonsäurechlorid [6-(or 7-)methyl~1,4~ben2odioxan-2-yl carbonyl chloride] kann wie folgt erhalten werdens

_# Es wurde eine Mischung aus 1 Teil 6-ilethyl"i_f4-benEodioxan·

- 53 -909830/1Λ83

BAD ORIGINAL

- 33 - ■ beziehungmve.Lso 7~Methyl-1,4-benzodloxan-a»carbcm-

afiure und 2» 2 5ailen Oxalylchlorid 24 Stunden XeDg bei Raimtenperat.ur gehalten und dann wurde dao tibersohUosige Oxalylchlorld abgedampft. Eo wurden 5 Toilo trockenes Benzol zugesetzt und denn wurde dieoeo Benzol durch Verdampfen entfernt« Das ale Bücketand verbliebene Öl bestand aus

chloriö beziehuugßweise Y^iethyl-I ^-benzodioxan-a-carbonaSmeohlorid [6~(or 7-)-fflothyl-1,4-benHOdioxan~2-yl carbonyl chloride]

Itte al π /«sgffigomaterlal verv;ondote 6-Methyl-1,4-beneodiO3can- - 2-cn.rl)Oniiüi\TC böziehiingßWDilco 7-Mothyl-1,4-benzodioxesa--2-cerbon·^ iiäure kann wie folgt erhalten worden:

En wurden 53 Teile 6^Methyl-1,4-ben«odioxan~2-carbon3äureäAllylester beziehungsweiee 7~Methyl~1_>4-benaodioxsia-2^wcartott8äar8» übhyleoter [2~ethO3grCarbonyl~6~(or 7^ioethyl-1,4-bensodioxenJ und 550 Tolle 10^-igo Katriunhydroxydlösung 1 Stande lang auf 10CP(j erhitzt'. Die Lösung wurde gekühlt und es wurden 120 Teile Sal»«· säure (spezifisches Gewicht 1,18) augeoetst. CdLe Uisohung wurde mit je 100 Teilen Äther extrahiert und die vereinigten aus&Uge wurden 2*1081 mit je 30 teilen Wasser gewaschen. Dim ätherische Lösung «urde Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde der Äther abgedampft.Der feste Rückstand wurde aun einer Mischung aus Äther und Lelchtbesuiln (Siedepunkt 40 hin 6o°C) vunkri ot alii alert und so wurde 6-Methyl-1,4-benBOdioxe»- ~2-oarbonsä*nre beziehungsweise 7-Methyl-1,4-benaodioxan-2^oarbon-

BAD ORIGINAL

909830/U63

säure mit einem schmelzpunkt von 94 bis 95°C erhalten.

Der als Anesnnßmaatorial verwendete 6-4lethyl-1 ,4-ben2odloxan~2~ •c.irlionaa'ureäthylestör beziehungsweise 7-Hethyl-1 ,4-BexB5odioxan-2~ -carbonsäureäthylenter [2-QthO3ycarbonyl^6~ (or· 7-)me thyl-1, 4-benzoilUoran ] kenn wio folgt orhaLton werden;

Eo wurden 60 'ücile 3,4-Blhydro^toluol, 52,5 Teile wasserfreies KfilJ.uEicarbonot und 700 Teile .Aceton gerührt und unter BBckfluO erhXu'-rt vnä zu dieser Mischung wurden 37,5 Teile 2»3~lÄbEompropion-L^;nix:conchyle3tor (ethyl 2,3~dibremopxopionate) wahrend 30 Minuten zugegeben.. ])ßxva wurden' «weitere 52,5 Teile wasserfreies taliumcarbo-IiJFiS Kii^oyetzt, vorauf die 2ußab3 von 37,5 Teilen 2,3-BÖLbrorapropion-Bäivreäthyleator röhrend 30 Minuten folgte« öle im letatcn Setz beßcbrlebono Verf ahrönor/cise wurde noch 2-mal wiederholt. Die Mischung v.urdo dann gerührt und 18 stünden lang unter Rückfluß erhitzt. Da-* n£ch vAirde die Mischung gekühlt und filtriert und dann wurde das /.c ο ton aus dam Flltrat durch Verdampfen entfernt. Bas als Rückstand verbliebene Öl wurde mit 300 Teilen Beiger VeAzlumcarbonat«- löaung geschüttelt und die Mischung wurde 3-mal BdLt je 200 Teilen Xther extrahiert. BIe vereinigten Ätheraussttge worden 2-mal mit je 50 Teilen Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet· Der Äther wurde abgedampft und das ale BUckatand verbllober a öl wurde unter verminderte« Druck fraktioniert destilliert. SO wurde ö-LEethyl-i^-benaodloxaQ-a-carbonaäurefi-öiylester besiiehungswaise 7-Methyl-1,4-benj5odioxan-2-Kmrbohaä*ureäthyleeter [a- -othojcyoßrbonyl~6-(or 74methyl-.1,4-beneodioxßiaJ mit einem Siede-

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8AD ORIGINAL

- 35 -punkt von 120 bio 122°C bei 0,9 am Hg erhalten.

Beiaplel 16

Die im ersten Teil des Beispieles 19 beschriebene Verfaurenewoise wurde mit dem Unterschied, daß 7 Teile tert.Butylsrain an Stelle von 7 Teilen Igopropylenln verwendet «urden, wiederholt. So wurde 2r* (tert. Butyl calno)-1 -(6-methyl-1,4-bensodioxan-2~yl)- -äthöijolhydroehlorid bezlehungsvseise 2~(tert.Batylamino)-i~(7-raethyl- -1,4.-bensodioxanr'2-yl)-athainolhydrochloriä mit einem Schmelzpunkt von 204 bie 205⁰C earhalten.

Beispiel 17

Eo \vu^*de eine Misclmng aus 3 Teilen 1-(1,4~Benzodioxan-2-yl)- -2-ibrora)-ätIionol, 5 Teilen tort*Butyluain und 90 Teilen Benzol JO Stunden lanc :-:v*r RickfluQ erhitzt, /tnechliefiend wurde die Mischung gekühlt und dann nit 150 Teilen η Salzsäure geschüttelt. DLe Mischung wurde getrennt und der wäßrigen sauren Lösung «urden 13 Teile Kaliumcarbonat und 4 Teile 8 η VatriuBthydroxydlöBung zugesetet» Beim Kühlen schieden sich farblose Kristalle aus. BIe Mischung *urde filtriert und der feste Rückstand wurde alt 10 Teilen Wasser gewaschen. Der feste Rückstand wurde getrocknet und dann aus leicht* benzin (siedepunkt 40 bis 6o°C) umkristallisiert· So wurde 1-(1,4- ~Bsnc5odioxen™2-yl)-2"(tert.butylamlno)-äthanol mit einem Sohmelapunkfc von 104 ΐ?ΐ3 105°C erbalten·

909830/1463

- 36 -

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• 36 -Beispiel 1 β

Es wurden 0,1 T*il Adf?tn3-Katolysator and 16 Teile Äthenol bei Rat« temper at ur und .Atmospliärendruok in einer Wasserstoff atmosphäre geaehtittelt, bis 'JLq Wü3oer stoff absorption vollständig war. Dann wurden 0,i7 Teil 2-(^mino)-i-(i,4-benzodioxan-2-yl)-athanol(drs wie weiter untc?i beschrieben aus dem entsprechenden Hydrochlorid, welches einen ichmelepunkt von 234 bis 238°C nach dem Sintern bei 200 bis 202°' hatto, erhalten wurde) und 10 Teile But en-2-on (Methylethylketon) sußegoben und die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Reumterape?."itUT und yitmoaphärendrucfc in oiner Wasserstoffatmosphäre geschUttn-t, Die !lischung vAirde filtriert und das Äthanol sowio das ÜberscJ-J asige Butan-2-on wurden abgedampft. Der Rückstand wurde mit 25 Teien 0,5 η Salzsäure und 15 Teilen Äthr?r geschüttelt. Die Mi-₈oh'/Ä wurde getrennt und zur wäßrigen sauren Lo*sung wurden 5 Teile 4 i HatriumhydrojcydlOsung zugegeben. Die Mischung wurde 5-mal mit ir 25 Teilen Äther extrahiert,. Die vereinigten Xtherauazüge wurd·» ^ mit 3ο to Teilen Wasser gewaschen und dann Über wasserfreien nsulfot fstrocknet. Der Äther würfle abgedämpft und das ale Sticketepd verbliebene öl wurde in 5 Teilen Aoeton gelöst. Diese Lösung wurde einer Xtfaung von O,17 Teil Oxnlsiuredihydrat in 5 Teilen Aceton zugaaetjst. /0.8 die luseoheidung des festen fTtoffes im wesentlichen vollständig wer» wurde die Miaohung filtriert und der feste Rückstand wurde aus einer Mischung sue Methanol und Äthylaoetat uailbristaUisiert. So wurde 1-(i_v4-BenMdioxan-2-yl)~2-(sek.butyl- ^iEiü)-äthenolhydrogenoialat mit einem Schmelzpunkt von 145 bis '146⁰C erhalten.

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BAD

- 57 -

Das als Aiggengsmaterial verwendete 2-(Anino)-1-(i,4-b«iBodioxBn-2-yl)-äthanol kann wie folgt arbeiten werden«

Es wurde 0,2 Teil 2~(Anlno)-i~(i,4-benzouioxan-2-yl)-^thanolhydrochlorid (Schmelzpunkt 234 bis 238⁰C nach dem Sintern bei 200 bis 232°C) mit IO Teilen 0,5 η Natylumhydroxydlusung geschüttelt und die Ulechuug wurde 3-mal mit je, 10 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten ÄtheraiiszUße wurden mit Wasser gewaschen und dann übel- v/a c 3 or freiem Magnesiumsulfat getrocknet· Der Äther wurde abßodanpft und so wurde 2-(Anino)-i~(i ,4"benzodioxwi-2-yl)-Ethanol errfinlton.

Dan aLß /usgongEmoterial verwendete 2-(Anino)-1~(i,4-benzotti.oxan-2-yl)~äthanqlhydrochlorid (Schmelzpunkt 234 bie 238°0 nach tli-ija r.tntern bei 200 bin 202°c) >jann wie folgt erhatt en werden:

Eu wurde eine MioChunc aua 5 Teilen i-(i,4~Benzodioxan~2-yl)- :?"(chlor)-äthanol und 15 Teilen einer gesättigten Lösung von •;:in:.:/nic&: in Äthanol in oinera dicht verschlossenen Gefäß. 10 Stunden -lciiß «uf 100 bio 110°c erhitzt. Dann wurde die Mischung gekühlt iv«k\ clas Äthanol sowie dae Überschüssige Ammoniak wurden durch Verclunpfon unter vermindertem Druck entfernt» Der Rückstand wurde alt 100 Teilen η Salzsäure und 100 Tollen Äthor geschüttelt. DIeMiochung wurde getrennt, die wäßrige Schicht wurde mit 30 Teilen 4 η Natriumhydroxydlösung geschüttelt und die so erhaltene Mischung cv.rde 3-mal mit je 50 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherausaügo wurden 3-mal mit ^e 2P Teilen Wasser gewaschen und

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dann über wasserfreien llognoslunsulfat getrocknet, ae worden 100 Teile Äther durch Verdampfen entfernt· Dana wurdw la dl» Übriggebliebene ätherische Lösung trookenea Ohlorwcagtfnatgfeaa eingeleitet, bia die Abscheidung des festen Stoff et Hi wveentllohen vollständig war. nie MiecJ&ing wurde filtriert und der feete Rückstand ward· aus einer Mlechung aus Methanol und jfthylaoetat fraktioniert kristallisiert«. So wurde das eine reine Baoesat von 2-(mlno)-1- -(.1,4-1>ensodloxan-2-yl)--ftthanolhy^troohlorid mit elnesi -SoheelepuoJct von 248 bis 249°G als die am wenigsten lösliohe ttaponente der U-echung und auch dta svtJttes^lnee Baoeeiat von 2-(üalBo)-i-(i₉4rbenaodioxan~2~yl)-ätherolhydrochlori& alt einen Soheelepwnkt von 234 bis 258⁰G nach dem Sintern bei 200 bis 202°C al· dt· am meisten lösliche Komponente der Mischung erhalten.

Bei der obigen Verfuhr ens weise können 5 Teile 1-(i_t4-Bensöd-¹oxan-2-yl)-2-(brom)-äthanol en Stelle von 5 Teilen 1-(1,4-B dioxan-3^yl)-2-(chlor)-Äthanol verwendet werden.

Beispiel 1? Ss wurde die Uarfahrenswelee dee Beispieles 8 tsle4erholt_t wo

bei jedoch 0,8 Teil 3-4tethoxypropjleein an Stell· von 10 Teilen AL IyI avtn verwendet wurde. So wurde 1-(1,4-Ββη*οαΜοχβη-2^1)-2- -(>^etho^propyle«ino)--ttthenolhydrogenoxalat alt eJUne« Belaealspunkt von I63 Ue 165°C (aus einer JU so hung aus atethaaol und acetat kristallisiert) erhalten.

- 39 -9Q383Q/U63

BAD

Beispiel, ffl.

£8 wurde die Verfebrenswcißo dos Beispieles β wiederholt, nobel Jedooh 1,5 felle 5,4-Dimethoxyphenyläthylfioin an Stelle von 10 Teilen AlIyIsein verwendet wurden. Das ale rohe freie Base isolierte Produkt wurde in horküiunlicher Weise In das Hydrochlorid über* führt, so Tjurde i-(i_t4-Den2odloxan-2-yl)-2-'(3,4~iliaetho3^phenyläthylaaino)-&thönolhydroohlorid mit einem Schmelzpunkt von 172 ble 173⁰C (aus olner Misohang r.us H ethanol und Xthyleoetet kr ist ^111» eiert) erhalten. ·

f] v/urde die Vbrfohreneweise des Beispieles 8 wiederholt, vo-* bei jedoch. 0,8 Teil 2-Methoxy-2-(3-iQethoxyphenyl)-äthylenin an Stelle von 10 Teilen ALlylaain verwendet wurde. So «arde 1-[1,4- -BenBOdioxan-2-yl]—2-J2-iBothoxy-2-(3-'Bethoxyphenyl)-^thylaniino|·· -lithanolhydrogenoxelat nit einem Sohmelapunkt von 15Ö bis 151⁰C (aj?n einer Ulsahung aus Uethaaol nnd Ätliylpoetat kristallisiert) orh alten.

Ea wurd» eine Mischung aus 0,4 Teil 1"(1,4-Bensodioxen-2-yl)- -2^(tert.butylandjjo)*äthßnolhydrochlorld mit einem Sohnelspunkt von 193 bis 194°C tuid 30 «feilen Acetylohlorid 18 Stunden lang unter •iUclcfluQ orhltüt und dann wurde das überschüssige Acetylchlorid alv*!3dßnpXt. Drv feite Rucks tend wurde ous einer Mischung aus Methanol

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und Äthylacetat «nkristallisiert und so wurde, i-(1,4-Benzodloxan- -2~yl)-2-(tert.butylamino)-äthylac6tflt als Hydrodfalorid mit einen Schmelzpunkt von 224 biß 225⁰C erhalten.

Ea wurde ein© HiflChung aus 1 Teil 1-(i,4-Bens5Odloxan-2ryl)~ -äthylonoxyd, 8,5 Teilen tert.Butylemin und 10 Teilen Benzol 24 Stunden lon;; unter Rückfluß erhitzt und dann wurden das Benzol und das Überschüssige tert.Butylsrain abgedämpft. Der feste RUoIostand wurde aus Leichtbenzin (Siedepunkt 40 bis 60°C) umkrletallA-siert und so wurde 1-(1,4-Benzodiaxan-2-yl)-2-(tert.butyl amino)- -äthanol mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 1O5°C erhalt cn.

Beispiel ,24

Ke wurden 2,5 Teile Natriumborhydrid, während 1 Stunde zu einer gerührten Lösung von 0,9 Teil 2-tert.Butyleoinoacetyl~i,4~ -benssodioxBnhydroohlorld in 40 fellen Methanol bei 0°c augegeben· Die Mischung wurde 18 stunden lang gerührt und dann wurde das Methanol abgedampft· Eo wurden 10 Teile 2 η Natriuehydrojtydlösttng Bugosetst und die Mischung wurde 5-mel mit je 10 Vollen Äther extrahiert. Die vereinigten ÄtheraussUge wUrdenmit 5 Teilen Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dem trockenen Äther auszug wurde ätherischer Chlorwasserstoff aussetzt, bis die Ausscheidung des festen Stoffes im wesentlichen vollständig wer. Die Mischung wurde filtriert und der feste RCoJc-

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BAD

nt anti vmrrle aua oiner Hinchung ouo Methanol und Äthyl ace tat 3?i-alci;ionlnrt kristallisiert. So wurde 1~(i,4~BenEodioxan-2-yl)- -ß-Ctert.batylEßJinoJ-äthceiolhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 192 bis 194⁰C erhalten.

3Dao als Ausgangsraater!al verwendete} 2-tert.Butylaminoacetyl-"1,4~bGnaodiQjcanhydiOchlorid kann wie folßt erhalten werden:

0,29 Teil tert.Butylamin su einer gerührten Fdsung γ:.-"ι O₁H 0.¹OiI 2"*Brosi©oetyl-1»4~bsnsodioxan in 15 teilen trockenen Ax^.'*; i.üi O⁰I? r.'T^^ot'jn. I-Iach 1 stunde v^urdo die Mischung filtriert ν'-λΟ .i'.-:i F-Iltrat v,i?rclQ Lithorisoliar Chlorwnsooratoff zugesetzt, bia ·'.<■; .' .ijriO^Gltii'.nfj dec besten Stoffes vollßtändif? wai*. J>ie Miöchunp v.vrj'i xiltj.icvi und eier foö^e Rüolcatgjid v«Jrde aua einer Hioohung ,'ι'..-.i Me'ohtjuol und Ätliylaöatat fraktioniert lcristalllsiert. So \nur~ äo al υ die lönlichere Κο;ηΐ3οηοαυβ der Mischung 2-tert .Butyl eminop.üo;;yl-1,4-l)enKOdioa:anhydrochlorld mit einem Schmelzpunkt von t82 b.la \m°0 erhalten.

viaxäß eins Mischung &ua 1,5 Teilen i-(i,4-BeriJ5Odioxani-2-yl)"2~(broai)-äthanol_> 1,8 Teilen 2-Ioopropyl8minoäthanol und 4 -en Bonssol in Q in em dicht verschlossenen Gefäß 10 Stunden lang 10O⁰G erhitsJt und' dann wurde daa Benaol abgedanpft. Dem al» verbliobenen Ul v/urden 50 Teile η Salzsäure zsugeset^t

-io. öle L!.i.»(2hnng vwröo "^rnnl mit .1e 20 Teilen Äther extrahiert·

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Zur wäßrigen sauron Lb'cung v.nrden 10 Voile 8 η Natriuaihydroxydlösunß zugegeben und die Mischung xturde 3-mal mit je 30 Pfeilen Äther extjffjhiort» Dio vereinigten Äthersius&Uße wurde 3-mal mit je 20 Teilen VaüiHi? ^ev/aochen, Ubar wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet tniö. ttsiin wurde der Äther abgeclempf t. Dao alo Rückotand verbliebene ()1 baafcontl n«s einer Hiochim/? aus den 2 -diastereoioornosminohen Formsn von i-(1_>4-Benzodioxan-2-yl)-2-(N-iao-

thylisiainoJ-Uthanol und ist durch /ibsoxptionsb&udnn tool 743 cm, 1 500 era"*¹ und 1 600 cm"¹ (Benaolring), bei 5 175 cbi"¹, 1 570 ca""¹ und 1 3^8 cm""¹ (Zsopropylrest}·» bei 1 045 αΐΓ¹ (priiifiirer Alkoholreat»), bei 1 075 cm"*¹ (breite Bande erf Grund deo pekuuöärcn /alcoholresteo) mvl bei 1 gfa'O cm~ (Ätherbindung des

oharakterisierfc.

Patent anapr ti ehe 909830/U83

BAD ORIGINAL

Claims

pat ent ansprilche (englische Fen sung)

i_v4~Bcnsodioxatiderlvate dor Föirael

worin .R- ffir Wasserstoff odor niedere ÄLkylreste eteht, R_g Waoaerstoff oder ALkylroato bedeutet, R₅ Akyl-, Älkenylboziehimgsweisc Arylalkylreste dar0teilt, die Jeweilo ßogobsnenfallo aubrititniert ßoin könnon, und der Bcnssolring Λ ßeßebanonfello durch ein oder raohrere Halogenatome be-/JUcylreste bo^lehungawaise die Onippo

H II U II

I I I I

— υ» C- Cs c», Vielehe zuoemioen mit der Grappa U II

t I

w C - C sä de8 Ringes A elnon Beneolring bildet, eubstitniert oein kann, sowie deren Ester und Salze vorgesehen, wobei jedoch diejenigen Verbindungen der obigen Formel, in welchen der Ring A keine zusätzlichen subetituenten aufweist und entweder R₁ und R₂ beide für Wasserstoff stehen und R, einen Methyl-, Äthyl-, n-propyl-, Xoopropyl- besslehungsweise n-Butyl· rent bedeutet odor Rj für Wasserstoff steht und R₂ und R-boido Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Ioopropyl-, η-Butyl- beziehuncawei8c Icobutylreato daretellen oder R₁ für Wasser-

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stoff steht, Ro <ten Hethylve&t bedeutet und B- einen ÄtaylbeelehnmgfiWeioe n-Propylreot darstellt oder B^ für den Methyl reot steht, R₂ wasserstoff bedeutet und R₅ einen MethylbesBlehungsweise Äthylrest darstellt o(U»v Rj fUr den Methylrest steht und R₂ und R~ bolde Methyl- besjiehungsweiso Äthylreate bedeuten_f oowie deren Salse eosgenommeai sind.

2) Verbindungen nach /Aspruob 1, dadaroh gekennseichnet,

]<., .fiSr /jUcylroeto slt nlctämehx ale 6 Kohlenstoffatomen, (lon Methylrest, steht.

Verbindixnsen nach Anspruch t oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß H^ für yikylroate mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatoaen, vorztigaweiae Siothyl-, Äthyl- beziehungsweise Isopropylreetö«

4) Verbindnngen naoh Aa op auch 1 bis 3 t dadurch gekennzeichnet, dcfi R. für /Ikylreate nit nloht mehr als 10 Kohlenetoff atoaen, vorangsnelse Xthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, leobutyl-, βek.Butyl«, tert.Butyl- beaiehungaweise 1-Hethylbutyl res te, oder /dkylreste alt nloht mehr als 10 Kohlen» etoffatomen, wslcho eine oder m&xer» Hydroxy- beslehungeweiee Atoj^rgruppen, vorsugswelse ALkoxyreste alt nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Methoxyrest, aufweisen» steht.

^) . Verbindungen noch j^nepruoh 1 bis J, dadurch gekennzeichnet,

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BAD

•-•45'*"

dafl R, fUr Arylelkylrooto mit nioht mehr als 15 Kohlenstoffatomen, dio gegebenenfalls substituiert sein können, vorsugsrolso durch oin oder aehraxdHalcgenatome, inabesondere Chloratorae, oclor durch Alkojyreste, vorzugsweise Alkoxyrcete-m t nioht mehr nie 5 Koblon st off atomen, insbesondere den Motboxy-" root, steht·

6} Verbindungen naf.'h /«apruch 4 oder 5» dadurch gekennzeichnet, cleö R- für 2-Hydroxyüthyl-, 2-Uydroxy-1₉^-diinethyläthyl-_v 3-üothoxypropyl-, 1,1-Dlmothyl-2~phenyläthyl-, 1-Methyl- ->-phonyIpropyl~_f 2-(3»4~Bimethoayphenyl)~äthyl-, 2>llethoz^- -S^i^-aethoxyphcnyl^'äthyl- beziehungaweiae 3-(4-Cihlorphenyl)«' -1,1-dimothylpropylrcatc oteht.

?) Verbindungen nach ^nopruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, da<3 R3 fü?; /Ofcouyl reote alt nioht mehr alo 10 Kohlenstoff·» atomen, vorziiguwciso den ALlylrest, steht·

0) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, üeß der auoätalicho fakultative Substituent besiehungsnele· dio auoätBliohcn fakultativen Subetituenten eh Bensolring (A) Chlor, Brom, jOLkylreste mit nioht mehr alo 6 Kohlenstoffatomen, vorzugeweino Methyl- beaiehungaweiae K thy Ire 8 te,

HHHH I I I I bestiohuzigsweise die Gruppe -GeQ-OeC- sind·

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emlno)-&thanol und 1-(i,4-Benaodloxan-a-yl)-2-(2-hydroaqr-1»1 -dimothyläthylamino)-ethanol sowie deren Salae.

|0) KLe Verbindungen 1-(i,4-BenjBOdioxan-2^l)-2-(i,1-dimethyl- -2-phenyläthyl amino)-äthanol, i-(i,4-BensodlO3can-2-yl)-2-(i- -methyl- >phc ny Ip ropy I amino ) -äthanol ,1- (6-Brom-1,4-bensodioxan-2-yl)-2"(tert.butylanino)-&thanol, 1-(7-Brom-1,4- ~bensodloxan-2-yl)~2~(tert.butylamlno) ethanol, i-(i_f4-

dioxan~2-yl)-2-(iBopropylflßd.no)-propfin-1-ol, 1-(,1_f4~Benaodioxan-2-yi)-2-'(n-butylaäino)-propcia-1-ol und 1-(i,4-Ben8o» diozan~2-yl)-2"(tert.butylanino)-äthylbenzoat some deren Salze.

TjI Eater nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gokennseichnet, daß sie O-Eater sind» die sich von Carbonsäuren, vorzugsnei.ee aliphatischen beslehungeweise aronatlschen CarboncSuren» insbesondere aliphatischen Carbonsäuren mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatonen, vor allen Essigsäure, oder aromatischen Carbonsäuron mit nicht aehr als 11 Kohlenstoffatomen, vor allen Bonaoesäure, ableiten, und deren Salsa.

12) Salae nach /tospruoh 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß ale Säure additions sei ze wie von anorganischen Säuren abgeleitete Salze, vorzugBweiee Hydrochloride, Hydrobromide, phosphate oder Sulfate, besslehungsweise von organischen Säueren abgeleitete salze, vorzugsweise Qxolate, t act ate,

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trete, AtttotQ, Salicylate oder Citrate, elnd. 13) Verfahren snr Herstellung der i,4*Ben«odioaan4e rivet e naflfc

Anspruch 1 ULa 12» dadurch gekenne «lohnet, AeB mm VerMM-dangen der Formel

n a wie im Aaupruch 1 festgelegt let und R₄ £Ur die

- C C-R. beziehungsweise -C-C-I, In

II. !I

HH OH

v<olchü>x H- nlo lsi /ingprcch 1 festgelegt Igt und X HaLogen_t

Chlor oder Broa, bedeutet, steht, alt /minen der H

Formel BQ , worin R^ und R« wie in Ai sprach 1 festgelegt sind, tauet it.

14) Verfahren nach Anapruch 13, dadvoroh gekennaelohnet, daft in eine» VerdHnnimge- beslehungaveiae LÖeungeelttel, «eise Benzol oder Xthanol, arbeitet·

Vorfahren naoh Anspruch 15 oder 14, dadurch geLennseichnet₉ daß nan die ÜSneotzung duroh Hitseanwendung beeohleunigt te» slehiuigaweiae vervollständigt·

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16) Verfahren sur Herstellung derjenigen 1,4-BeneodloxÄnderiirrte nach Anspruch 1 oder 2 und 4 bis 12, in wc R₂ Waa

stoff iert imd R, für Reste der formel - O^ i in welcher R₅ Alfcylreste dereteXlt und. B^ Alkyl-, AUceayl-, Ar/L-böziehungnweiee Arjlalkylreate bedeutet, steht, die jeweils gegebenenfalls substituiert sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man /olaoderivate der Fouael

veorin A und Jt₁ «Le Im Mspruch 1 festgelegt sind, mit

bonylverbindungen der Formel R- - 3 - Rg , worin R» «4 wie oben festgelegt sind, unter renovierenden tst.

17) Verfahren nach jtaaprooh 16, deduroh gekenmelohnet, dafi mm die reduslerenden Bedingungen durch Verwendung von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, vorsugsweiee von Platin, in einen inerten Verdünnunga- lieslehnngswelse LO-BungeBittel, vorsugswelse Methanol oder Äthanol, und/oder einen Überschuß der genannten Carbonyl verbindungen schafft.

10) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennselohnet, daß

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dl· regulierenden Bedingungen durch Verwendung einee «etaHbornydzldoe, vorsugavelae von H_atriueborhydrid, in einem inerten Verdünnung»- beslebmgvwalae IBeungaalttel, vorsugawelee Methanol oder wterige« Methanol, uad/oder eimern 0berachu6 der genannten Carbonylveralnaqngen eehafft·

19) Verfahren nach Jtoapracfc 16 nie 18» dadaroh gelmnfeelohnet_r dad nan /minoderivate veendet, dl· in ei tu erseugt «orden sind.

20) Verfahren naah Anspruoh 19, dadurch gekennseiohnet, daß um ABlnoderivato verwendet, die durch Bsdnlction der entBpreohendon Dlazoaoylderivato, der en tap rechende η Aaidoaoylderivate, der O-Bensyl-, H-Benayl- oesiehungeiieiao 0,N-Mbensylderivate der genannten /mlnoderivate, oder der entapredienden 2-NItroalJcanolr, BensylaninoaoyX-« litroacyl- besiehungenei-βθ BenayloaQroarbonylaninoaoylderivate la si ta ersengt w>r- ' den sind.

21) Verfahren naeh üpapruoh 19, dadnrefa falohnet, daB mm A^noderivate verwendet, la «elefaen I₁ tür Weeeeretoff eteJit. and welohe daroh Redaktion der entapreohenden itoyloyanidev der von den entaprecbenden /OLdahyden abgeleiteten Qf anhydiaV ne be«tehwoga»eiee der (KBenaylderivate der genannten Ofmhydrlne in situ erzeugt «orden

22) Verfahren naoh. Ansprach 20 oder 21, dadurch geeeldnB·»»

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daß man dio Reduktion mit Hilfe von Wasserstoff und eine« Hydrleruagskatalyeator, vorsugsweiae von FIeMn₉ oder mit Hilfe von Natriuciborhydrid durchfuhrt.

23) Verfahren aiv Herstellung der 1,4-Bensodloxanderivate naoh /nspruoh 1 bin 12, dadurch gekennzeichnet, da8 man Anino- £cylüe**ivate flor Fonaol

V;Orin H₁, H-, IU und A vAo im Anspruch 1 festgelegt sind,

deren Salze reduslert·

Z\) Vorfahren naoh Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion durch Verwendung von ffatriuaborhydrid als Roduktlon&nittel in Gesenirart eines Verdünnung«- «else Löeungemlttelflf vonsugsweiie von Methanol oder gem Methmol, oder durch Verwendung von TiltiilwmTnitiili hydrid ale Iteduktlonenittel In Oegenwert ein·· Inerten dUnnungs- beaiohungeifeiae luaungemlttele» vorsoffsiweise von Äther, Totraliydrofuran oder Diathylenglykoldimethylätber, vöer durch katalytische Hydrierung, vorme««ei·· katalytic ache Hydrierung unter Verwendung von Platin oder Palladia» auf Kohle al ο Katalysator, aweckaäßigerweiee in Gegenwart eineo inerten Vordünnuaßs- beslehungswalae Löoungsmittele, von näBrlgom Methanol, durchführt.

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25) Verfahren cur Herotellung der 1,4-Benaodioxawlerivat· nach /ffapruch 1 blo 12, dadurch gekennzeichnet, dad nan Verbiaöungnn der Vorbei

A wlo Ik. Aiopruch 1 festgelegt let und R^ für Reste der

Il
Rn*c-si - G - H₁ ι iti welcher R^ wie im Anspruch 1 festge-

Äegt tat, odo): fUr Reate der Formel - O - R₁ , in welcher

R₀ und Rg, die gloioh oder verschieden eein können, Waeaera to ff boziehunßavolee XLkylreete alt nloht mehr als 6 Kohltttoto ff atomen bedeuten, steht, in Gegenwart von Minen

I yⁿ2

Formol NC _t worin B₂ und H, wie 1« Jtaapruoh 1 feetgelegt ednd, beziehungsweise deren Sale« redusiert.

26) Vg rf ehre η nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion durch katalytisch© Hydrierung, Vorzugsweie· durch Hydrierung in Gegenwart eines Platiiikatalysatora, öarchiiihrt.

21) Vercfahrea nr,di Ansxruch 25, dadurch Sökennaeiehnot, daß

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»m in «Inen inerten VorÄüanaage- beslehungsweise L8eune»~ mittel» vorzugsweise Xthanol, arbeitet.

28) Verfahren naoh Anspruch 26 oder 27, dadnroh gekezmselohnet, defl »an oei Ataogphärendrook oder exhtfhte» Amok arbeitet.

29) Verfahren naoh ita&iruoh 26 hie 2β, daduroh eekennseiohnet, daß man bei Roomteoperatur oder eAöhter 9»nperatur arbeitet.

30) Vorfahren nach Aicpiuch 25, dadoroh gekemuMlohnet, dafi die Reduktion durch Verwendung eines HetaXUiydrldeB, vor-

von Natrlumborhydrld» AirohfUhrt.

51) Vorfahren naoh Aaepruch 3O₉ dadoröh gefceanaeiohnet, defl mm In olnern inerten VerdUnaunge- beeiehungewelee Lömmgealttel, Hothanol, arbeitet.

32) Verfahren naoh /mepruoh TO otter 31» dadnroh daS «an bei einer Veoperetar von et»· 0 bis 25°C arbeitet·

Verfahren but lleretellang derjenigen 1,4-Benmodloxanderivet· nach AnoPrnch 1 Uo 8 und 10 ble 12, in welohen der Ring A ein oder mehrere UalogenjBUbetltuenten aufweist, daduroh gekennzeichnet, daß »an Verbindungen der Foxeel

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«urin der Blag B in mindestens 1 der 4 nSgUonen Stellungen nlofct substituiert 1st und B₁, B₂ und R₅ «ie la Ansprach 1 festgelegt sind· beglehnngawoi es deren Selse sdt Halfgenletneetst·

34) Verfahren nach /Beqpruoh 33, dadurch gekenaeelohnst, da» Bau als Balogenlerungamlttel Chlor be»lehwmeae1 ee Brei verwendet·

35) Verfahren nach MsprcLoh- 33 oder Mt äadaroh

daß man In einen Inerten Verdünnung·- beilehangoweiee SB-oungenlttel» vorsugaveiae Cealgstture« arbeitet·

36) Verfahren nach /insprach 33 WLo 39t dadnroh gekennieldinet«

men bei Bauntenperatur oder erhöhter Tea^eratnr arbeitet«

Vor/ehren zur Herstellung der Ester nach jinspruoh 1 bis 8 \w<X 10 bis 12» dadurch gekennzeichnet»-daß nan die enteprechenden 1,4-Benzodlo3canderlvate bealehungewelee deren Salse )nlt Säirrohalogcnlden beslehungsvelee ÄureBiihydrlden .der

0 Ii Forael R^ -C-Y₉ worin R₁₀ für gegebenenfalXs substituierte Alkyl-, Aryl-, Aryl alkyl- beziehungsweise Alkenyl« reste steht und Y Belogen oder die Oxqppe der fbmel

0 I - 0 - σ - B₁Q , In welcher R₁₀ «de oben festgelegt 1st»

bedeutet, uasetst·

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33) Verfahren nach .Anspruch 37, deduroh gekennzeichnet, dafl »m als R₁₀ ALfcylreato alt nloht nehr alo 19 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise den Metbylreat, oder Aryl rest· alt nloht mmkr als 10 Kohlenstoff atonen, vorragsnelee den Ifeeaylreat, «Knit.

39) Verfahren nach Mepruch 37 oder 3Ö, dftdnroh gekennselohnet, daß man alo Y Chlor beziehaageweiee Broe wBhlt.

40) Yorfthran nach /nopruch 37 bis 39» dadurch gekennaeiebnet,

man bol Reumtemporatur oder erhöhter Temperatur arbeitet·

Λ1) Vermehren nach /inoprnch 37 bis 4Q» dadurch gekennzeichnet, man in «inera VorcHinnungs- besclehungsweiiro Lueungsmlttel, Vor-ÄUgöweice der pasuenden Säure der Formel R^q - COOH , worin K₁₀ wio Im /jaSpruch 37 festgelegt let» arbeitet.

42) 1_t4"Bensodloxanderlvato nach .Anspruch 1 hie 12 im vreeent» lichen «le oben In den vorntehenden Beispielen beschrieben.

43) Verfahren sur Herstellung der 1,4-Benmodioxanderivate nach Anopruch 15 bis 41 im weaentllohen «Le oben In den vorstehenden Beispielen beschrieben*

M. tmaa. wn.·»». μ

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