DE1470413A1 - Quaternaere Ammoniumverbindungen,deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

Quaternaere Ammoniumverbindungen,deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen

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DE1470413A1 DE19621470413 DE1470413A DE1470413A1 DE 1470413 A1 DE1470413 A1 DE 1470413A1 DE 19621470413 DE19621470413 DE 19621470413 DE 1470413 A DE1470413 A DE 1470413A DE 1470413 A1 DE1470413 A1 DE 1470413A1
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Description

• BERQ DIPL.-INQ. STAPF ' ΜϋΝΟΗΕΝΓ"»-^ β Ρ 14 70 413.3 "^/UA IJ
24, Okt. 1968
Neue Anmeldungsunterlagen
Anwaltsakte Nr. 10 450
The Wellcome Foundation Limited, 183-193, Euston Road,
London, N.W. 1
Quaternäre Ammoniumverbindungen, deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), ihre Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen.
Es hat sich herausgestellt, daß die Verbindungen der Formel (I)
(CH2-
CH = CH
-Q-
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Neue Unterlagen
worin η = 4 oder 5, R eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Butylgruppe und X ein Anion ist, gegen Syphacia obvelata und Aspiculuris tetraptera in Mäusen, Ancylostoma caninum, Toxocara canis und T. cati in Hunden und Katzen, Uncinaria stenocephala, Toxascaris leonina und Trichuris vulpis in Hunden, und Trichuris trichiura, Oesophagostomun apiostomum und Physaloptera spp. in Affen wirksam sind, und besonders niedrige orale Toxizitäten bei Mäusen haben.
Die Wirksamkeit der Verbindungen liegt in dem Kation, während das Anion-Äquivalent, welches mit dem Kation verbunden ist, verhältnismäßig unwichtig ist. Jedoch ist es vorzugsweise pharmakologlsch und pharmazeutisch verträglich, z.B. ein Bromid, Chlorid, p-Toluolsulfonat, Methylsulfat oder Äthylsulfat.
In der nachfolgenden Tabelle werden die Wirksamkeiten und Toxizitäten der Jodide des Distilbazol^-Kations entsprechend der Formel (I) angegeben. Man hat herausgefunden, daß die Jodide bei den benutzten Dosierungen genügend ungiftig sind; sie wurden an Mäusen oral verabfolgt und die einzelnen Dosen in mg Kation pro kg Körpergewicht der Mäuse gemessen. Die Wirksamkeiten wurden gegenüber Syphacia obvelata am Prozentsatz der entfernten Würmer gemessen. Die Toxizitäten wurden als LD50 bestimmt.
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U70413
TABELLE
(CH2JnN
η =		 R1 CH3 Wirksamkeit Wirksamkeit LD50
4 C2H5 Dosis 96
92		 1000
4 n~C3H7 20
10		 100
95		 1350
4 CH3 20
10		 100
100		 1000
5 C2H5 20
15		 100
98		 1000
5 n-C3H7 20
10		 100
100		 800
5 20
10		 100
98		 450
20
10
Die Verbindungen des Distilbazol-Kations entsprechend der Formel (I) werden entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren so hergestellt, daß ein entsprechend substituierter p-Aminobenzaldehyd mit einem quaternären Salz N-R des
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U70413
2,6-Lutidins kondensiert und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in das Salz eines anderen pharmazeutisch oder pharmakologisch verträglichen Anions übergeführt wird. Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie einem niedrigen Alkohol, in Gegenwart eines Katalysators, wie einem sekundären Amin, z.B. Piperidin, durchgeführt.
Vorzugsweise sollte das Anionenäguivalent des guaternären Salzes N-R des 2,6-Lutidins ein Anion der gleichen Art oder das gleiche Anion sein, wie das, welches mit dem Distilbazol-Kation in der Formel (I) zu verbinden gewünscht wird, weil die Verbindungen des Distilbazol-Kations in den meisten Lösungen sehr gering löslich sind, und die doppelte Umsetzung der Verbindungen in Salze eines anderen Anions demgemäß unbefriedigend verläuft.
Um das gewünschte Anionäguivalent in dem guaternären Salz N-R von 2,6-Lutidin zu erhalten, wird das Salz durch Quaternisierung von 2,6-Lutidin mit einer Verbindung R X, worin X ein Äquivalent des gewünschten Anions darstellt, oder durch Überführung mittels doppelter Umsetzung des hergestellten Salzes in das Salz mit dem gewünschten Anion hergestellt. Wenn z.B. R Äthyl und X Jodid oder Methylsulfat
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sein soll, wird Äthyljodid bzw. Äthylmethylsulfat für die Quaternisierung von 2,6-Lutidin benutzt; wenn z.B. N-R -2,6-Lutidinjodid hergestellt ist und das Chlorid gewünscht wird, kann die doppelte Umsetzung durch Erwärmen des Jodides mit methanolischem Chlorwasserstoff bewirkt werden.
Der Chemismus der Herstellung des quaternären Salzes N-R von 2,6-Lutidin und der Verbindungen des Distilbazol-Kations entsprechend der Formel (I) begrenzt ziemlich genau die Art der Gruppe R in den Verbindungen des Distilbazol-Kations. Die übliche Verringerung der Reaktionsfähigkeit von Alkylhalogeniden mit zunehmender Größe der Alkylgruppe wird durch die sterische Hinderung der zwei Methylgruppen im 2,6-Lutidin verstärkt. Aus diesem Grunde ist R keine verzweigte Alkylgruppe, sondern eine niedere Alkylgruppe mit vorzugsweise nicht mehr als vier Kohlenstoffatomen.
Die Verbindungen des Distilbazol-Kations entsprechend der Formel (I) können mit einem verträglichen Trägerstoff in einer in bekannter Weise hergestellten pharmazeutischen Zubereitung, wie einem Gemisch, dargeboten werden. Feine Pulver oder Granulate der Verbindungen können Verdünnungsmittel, Dispergiermittel und oberflächenaktive Mittel enthalten und können in Form eines Extrakts oder eines Tranks
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U.70A13
in Wasser oder Syrup, ferner in Oblaten oder Kapseln in trockenem Zustand oder in einer Suspension, wobei Suspensionsmittel enthalten sein können, dargeboten werden. Sie können auch dargeboten werden in Tabletten, wobei Binde- und Gleitmittel enthalten sein können; ferner in Form einer Suspension in Wasser oder einem Syrup oder einem öl oder in einer Wasser-in-öl-Emulsion, wobei geruchsverbessernde Mittel, Konservierungsmittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel und Emulgiermittel enthalten sein können; sie können auch dem Futter bzw. den Nahrungsmitteln des Wirts der Würmer beigegeben sein. Die Granulate oder Tabletten können überzogen sein.
Die Verbindungen des Distilbazol-Kations entsprechend der Formel (I) sind tiefgefärbte Kristalle, deren Oberflächenfarbe sich in dem Bereich von dunkelrot bis fast schwarz bewegt, und deren Lösungen, wenn sie genügend konzentriert sind, im Bereich von rosa bis rot liegen. Die Verbindungen sind indessen in Wasser so unlöslich, daß das Wasser nicht sichtbar gefärbt ist. Die Farbe geht auf ein intensives aber breites Absorptionsband zurück; das λ Maximum liegt bei ungefähr 495 my (Cm = 55,0OO bis 60,000), aber die intensive Absorption (Cm = 40,000 oder darüber) erscheint von ungefähr 460 mp bis 530 my.
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Die Verbindungen des Distilbazol-Kations entsprechend der Formel (I) schmelzen gut bei über 200°C. Sie schmelzen wahrscheinlich unter Zersetzung, was in gewisser Weise von der Geschwindigkeit der Erhitzung abhängig ist. Ferner macht die dunkle Farbe der Verbindungen die genaue Feststellung der Schmelzpunkte außerordentlich schwierig. Daher sind die Angaben der Schmelzpunkte in den nachfolgenden Beispielen nur als annähernd zu betrachten. Sie sind von geringem Wert für die Identifizierung und von keinem Wert für das Reinheitskriterium.
Die folgenden Beispiele erläutern - begrenzen aber in keiner Weise - den Umfang der vv-lieqer^en Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeber
Beispiel 1
Ein Gemisch von 2,6-Lutidin (107 g) und Äthyljodid (312 g) wurde auf einem Dampfbad unter Rückflußbedingungen 24 Stunden behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat weitere 24 Stunden unter Rückflußbedingungen behandelt; dieses Verfahren wurde wiederholt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol wurde reines 2,6-Lutidinäthyljodid erhalten; der Schmelzpunkt liegt bei 212 - 214°.
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U70413
Ein Gemisch aus 1,4-Dibrombutan (216 g), Methanol (500 ml) und Anilin (465 g) wurde auf einem Dampfbad unter Rückflußbedingungen fünf Stunden lang auf 100° erhitzt. Das Methanol wurde verdampft und eine 40 - 50 %ige wäßrige Natriumhydroxydlösung (120 g Hydroxyd) zum Rückstand hinzugefügt. Die organische Schicht wurde mit Äther aufgenommen und über wasserfreiem Kaiium-Karbonat getrocknet. Der Äther und Kaliumkarbonat wurden entfernt und das überschüssige Anilin im Vakuum abdestilliert. Man erhielt N-Phenylpyrrolidin mit einem Siedepunkt von 133 - 134°/19 mm.
Zu in einem Eisbad abgekühltem Dimethylformamid (32 ml) wurde unter Rühren im Verlauf von 10 Minuten Phosphoroxychlorid (9 ml; äquivalent 16 g) hinzugefügt, über den Zeitraum von 15 bis 30 Minuten wurde N-Phenylpyrrolidin (15 g) tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 bis 2 1/2 Stunden lang auf 100° erhitzt, gekühlt und in Eis gegossen (100 g). Die wäßrige Lösung wurde basisch auf pH 11 unter Zugabe einer 40 - 50 %igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung (ungefähr 25 g Hydroxyd) gemacht. Nachdem es 1/2 bis 1 Stunde gestanden hatte, wurde p-Pyrrolidinbenzaldehyd mit mehreren Teilen Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde Über Kaliumkarbonat getrocknet, das Karbonat entfernt und die getrocknete Ätherlösung konzentriert; das
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U70A13
Aldehyd kristallisierte beim Abkühlen aus. Es wurde durch Umkristallisieren aus Äther, worin es nur mäßig löslich ist, aus Hexan, worin es sehr geringfügig löslich ist oder aus dem Gemisch dieser beiden gereinigt. Es hatte einen Schmelzpunkt von 85 - 86°.
Ein Gemisch von 2,6-Lutidinäthyljodid (2,6 g), Methanol (100 ml), p-Pyrrolidinbenzaldehyd (4,2 g) und Piperidin (1 ml) wurde auf einem Dampfbad unter Rückflußbedingungen behandelt. In weniger als einer Stunde fiel festes 2,6-bis-(p-Pyrrolidinostyryl)-l-äthylpyridiniumjodid aus und ein kräftiges Stoßen setzte ein. Nach 2 Stunden wurden die festen Bestandteile gesammelt und die Filtrate unter Rückflußbedingungen weitere 20 Stunden behandelt. So wurde eine zweite Portion und nachdem es einen weiteren Tag lang gestanden hatte eine dritte Portion erhalten. Die Pyridiniumjodide hatten einen Schmelzpunkt von 282 - 283°.
Das Pyridiniumjodid zeigte sich in heißem Methanol nahezu unlöslich und wurde nach mehrmaligem Waschen mit Äther gereinigt und dann ein- oder zweimal mit der zehn- oder zwanzigfachen Gewichtsmenge heißen Methanols digeriert. Weil eine Umkristallisierung schwierig ist, sollten weitgehend alle unlöslichen Verunreinigungen, wie Staub und
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U70A13
Siedesteinchen von den leicht zu reinigenden Reaktionspartnern der Endkondensationsstufe entfernt werden und danach so weit wie möglich ferngehalten werden.
Bei einer Durchführung in größerem Maßstabe wird das Stoßen in der Endkondensationsstufe ein erhebliches Problem. In jedem Fall sollte ein kräftiger Rührer benutzt werden oder das Reaktionsgemisch auf einer Temperatur von 60 - 65°, d.h. unter dem Siedepunkt von Methanol, gehalten werden.
Beispiel 2
2,6-Lutidinäthyljodid (IO g) wurde in Methanol (2OO ml) ^ aufgelöst, Chlorwasserstoff eingeleitet bis 2O g absorbiert waren. Die Lösung wurde dann über einöm Dampfbad erwärmt, wobei der größte Teil des Lösungsmittels nach und nach abdestilliert wurde; dann wurde methanolischer Chlorwasserstoff (1OO ml; 10 %) hinzugefügt und der Vorgang wiederholt. Der Kolben wurde auf einem Dampfbad evakuiert; der Rückstand von 2,6-Lutidinäthylchlorid war für synthetische Zwecke geeignet.
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U70413
2,6-Lutidinäthylchlorid und p-Pyrrolidinbenzaldehyd wurden in einer ähnlichen wie in Beispiel 1 beschriebenen Weise kondensiert. 2,6-bis-(p-Pyrrolidinostyryl)pyridinäthylchlorid zersetzte sich oberhalb 270°.
Beispiel 3
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 und 2 beschrieben hergestellt.
a) 2,6-bis-(p-Pyrrolidinostyryl)pyridinmethyljodid, welches unter Zersetz^r.1- bei ^5 - 297° schmilzt;
b) 2,6-bis-(Pyrrolidinostyryl)pyridin-n-propyljodid, welches unter Zersetzung bei 265 - 267° schmilzt und
c) 2,6-bis-(p-Pyrrolidinostyryl)pyridin-n-propyl-ptoluolsulfat, welches sich bei 260° zersetzt.
Beispiel 4
In ähnlicher wie in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde N-Phenylpiperidin in p-Piperidinbenzaldehyd - Schmelzpunkt
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BAD 0RK3JNAL
U70A13
- 12 -
63 - 64° - überführt und zur Herstellung folgender Verbindungen benutzt.
a) 2,6-bis-(p-Piperidinostyryl)pyridinmethyljodid, welches unter Zersetzung bei 222 - 225° schmilzt;
b) 2,6-bis-(p-Piperidinostyryl)pyridinäthyljodid, welches unter Zersetzung bei 242 - 244° schmilzt;
c) 2/6-bis-(p-Piperidinostyryl)pyridin-n-propyljodid, welches unter Zersetzung bei 228 - 229° schmilzt und
d) 2,6-bis-(p-Piperidinostyryl)pyridin-n-butyljodid, welches unter Zersetzung bei 245 - 247° schmilzt.
Beispiel 5
In ähnlicher wie in Beispiel 1 beschriebener Weise wurde 2,6-bis-(p-Diäthylaminostyryl)pyridinmethyljodid, welches unter Zersetzung bei 235 - 236° schmilzt, hergestellt.
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U7CM13
Beispiel 6
In ähnlicher wie in Beispiel 1 beschriebener Weise wurde 2,6-bis(p-Dimethylaminostyryl)pyridinbenzyljodid, welches unter Zersetzung bei 206 - 207° schmilzt, hergestellt.
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Claims (3)

  1. Patentansprüche
    worin η = 4 oder 5, R eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Butylgruppe und X ein Anion ist.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen des Patentanspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein entsprechend substituierter p-Aminobenzaldehyd mit einem guaternären Salz N-R des 2,6-Lutidins kondensiert und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in das Salz eines anderen pharmazeutisch oder pharmakologisch verträglichen Anions übergeführt wird.
  3. 3. Verwendung der Verbindungen des Patentanspruchs 1 mit pharmazeutisch oder pharmakologisch verträglichem Anion als vermicide Mittel.
    M Ilt 909829/1463
    Neue Unterlagen (Art 7 ä l Abs. 2 Nr. l Sau J dee Änderungsge». v. 4.9.1967]
DE19621470413 1961-04-24 1962-04-16 Quaternaere Ammoniumverbindungen,deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen Pending DE1470413A1 (de)

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