DE1470120B2 - 1- eckige Klammer auf 1-(3-Benzoylpropyl)-4-piperidyl eckige Klammer zu - und 1- eckige Klammer auf 1-(3-Benzoyl-propyl)-1,2,5,6-tetrahydro-4pyridyl eckige Klammer zu -2-benzimidazolinon-derivate, ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

N-R

N-R

in der Ar einen gegebenenfalls in p-Stellung durch ein Fluoratom substituierten Phenylrest, R ein Wasserin der Ar einen gegebenenfalls in p-Stellung durch 15 stoffatom, eine Hydroxymethyl-, Methyl-, Acetylein Fluoratom substituierten Phenylrest, R ein oder Propionylgruppe und Y das Radikal
Wasserstoffatom, eine Hydroxymethyl-, Methyl-,
Acetyl- oder Propionylgruppe und Y das Radikal

oder

—N

—N

HY-N

N—R

(H)

Die Erfindung bezieht sich auf Derivate der -[I - (3 - Benzoylpropyl) -A- piperidyl]- und -[I -(3-Benzoylpropyl)-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyri- oder

bedeutet, dessen Ringstickstoffatom mit dem Kohlenstoffatom der Propylengruppe verbunden ist, und ihre Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 1-Aroylpropylhalogenid der allgemeinen Formel

Ar — CO — CH,CH,CH,X

35

in der X ein Halogenatom bedeutet und Ar die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II

45 — N

— N

50

in der R und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, umsetzt, gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Natriumamid und anschließend mit Phenyltrimethylammoniumbromid, mit wäßriger Formaldehydlösung oder mit Essigsäure- oder Propionsäureanhydrid behandelt, das erhaltene Reaktionsprodukt mit Basen umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz überführt.

darstellt, dessen Ringstickstoffatom mit dem Kohlenstoffatom der Propylengruppe verbunden ist, und ihre Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Ganz allgemein kann gesagt werden, daß die Verbindungen Neuroleptika darstellen. Insbesondere sind sie Antiapomorphine, Antiamphetamine und Katalepsie erzeugende Mittel. Sie sind bekannten gleichwirksamen Mitteln, wie pharmakologische Versuche ergaben, überlegen (vgl. Versuchsbeschreibung im Anschluß an die Beispiele).

Die organischen Basen der Verbindungen gemäß der Erfindung bilden pharmazeutisch wertvolle Salze mit einer Anzahl anorganischer und starker organischer Säuren, wie z. B. der Schwefel-, Phosphor-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Sulfamin-, Zitronen-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Bernstein-, Wein-, Zimt-, Essig-, Benzoe-, Glucon-, Ascorbinsäure und verwandten Säuren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise ein 1-Aroylpropylhalogenid der allgemeinen Formel *

Ar-CO-CH₂CHiCH₂X

in der X ein Halogenatom bedeutet und Ar die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II

HY-N

N—R

in der Y und R die obige Bedeutung haben, umsetzt, gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Natriumamid und anschließend mit Phenyltrimethylammoniumbromid, mit wäßriger Formaldehydlösung oder mit Essigsäure- oder Propionsäureanhydrid behan-

delt, das erhaltene Reaktionsprodukt mit Basen umsetzt und gegebenenfalls eine so erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz überführt. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder einem niederen Alkanon, wie Aceton, Butanon, Pentanon oder 4-Methyl-2-pentanon, durchgeführt werden. In bestimmten Fällen wird die Reaktion zweckmäßig durch Anwendung höherer Temperaturen beschleunigt.

Zur Herstellung der l-(l,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridyl)-2-benzimidazolinone, die als Zwischenprodukte Verwendung finden, wird l-Benzyl-S-carbäthoxy^-piperidon mit einem entsprechenden 1,2-Phenylendiamin in einem inerten Lösungsmittel, wie Xylol, erhitzt. Dies führt zum 1-(I-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-2-benzimidazolinon, das z. B. mit Natriumamid und anschließender Phenyltrimethylammöniumbromidbehandlung, wäßrigem Formaldehyd oder Essigsäure- oder Propionsäureanhydrid zur Reaktion gebracht werden kann und zu dem entsprechenden 3-Methyl-, 3-Hydroxymethyl- und 3-Acetyl- bzw. -Propionyl-benzimidazolinon führt. Die katalytische Hydrierung entfernt die Benzylgruppe und führt zur entsprechenden Tetrahydropyridylverbindung.

Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wird z. B. eine Mischung von 15,3 Teilen 1-(I-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-2-benzimidazolinon und 2,4 Teilen Natriumamid in 160 Teilen Toluol unter Rückfluß gehalten, bis die Ammoniakentwicklung aufhört. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, und dann werden 10,8 Teile Phenyltrimethylammoniumbromid zugesetzt und die Mischung 48 Stunden unter Rückfluß gehalten. Der rohen Reaktionsmischung werden 100 Teile Wasser zugesetzt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und dreimal mit Toluol extrahiert. Die kombinierten Toluolextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der ölige Rückstand in 640 Teilen Diisopropyläther gelöst und filtriert. In das Filtrat wird Chlorwasserstoffgas zur Herstellung des Hydrochloride eingeleitet, welches abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert wird. Das Produkt besteht aus .1 -(I -Benzyl- l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyI)-3-methyl-2-benzimidazolinonhydrochlorid, Schmelzpunkt etwa 261 bis 263,5⁰C. Ausbeute 13 Gewichtsteile (72,9%).

Eine Mischung von 11,7 Teilen 1-(I-Benzyl-1,2,3, 6 - tetrahydro - 4 - pyridyl) - 3 - methyl - 2 - benzimidazolinonhydrochlorid, 52 Teilen Essigsäure und 40 Teilen absolutem Äthanol wird bei Atmbsphäreridruck bei einer Temperatur von 40⁰C in Gegenwart von 3 Teilen Palladium auf Holzkohle hydriert. Die Hydrierung wird gestoppt, wenn 2 Moläquivalente Wasserstoff aufgenommen sind. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel vom Filfrat abgedampft und führt zu einem Rückstand, der zuerst in 40 Teilen Aceton gerührt und dann aus 2-Propanol umkristallisiert wird. Man erhält l-(4-Piperidyl)-3-methyl-2-benzimidazolinonhydrochlorid, Schmelzpunkt etwa 225 bis 230° C. Ausbeute 7,2 Gewichtsteile

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an Hand der folgenden Beispiele erläutert. ■ · ·■<■■.;,.- ■· ■■ ·:

Beispiele

1. Eine Mischung aus 3,4 Teilen y-Chlor-4-flüorbutyrophenon, 4Teilen l-(4-PiperidyI)-2-benzimidazolinonhydrochlorid, 6 Teilen Natriumcarbonat und 0,1 Teilen Kaliumjodid in 176 Teilen 4-MethyI-2-pentanon wird gerührt und 48 Stunden unter Rückfluß gehalten: Die Reaktionsmischung wird gekühlt, und es werden 120 Teile Wasser zugesetzt. Die abgetrennte organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedämpft, und man gelangt zu einem öligen Rückstand, der in ver-

. dünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst und gekocht wird. Die saure Lösung wird filtriert und auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei aus der Lösung

1 _ {] . [y . (4 . Fluorbenzoyl)propyl] - 4 - piperidyl}-

2 - benzimidazolinonhydrochloridhydrat auskristallisiert mit einem Schmelzpunkt von etwa 134 bis 142⁰C.

Ausbeute: 24,9%.

2. Zu einer gerührten Mischung aus 15,2 Teilen 1 - (4 - Piperidyl) - 2 - benzimidazolinon, 22,3 Teilen Natriumcarbonat und 0,1 Teil Kaliumjodid in 320 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird portionsweise eine Lösung von 39 Teilen y-Chlor-4-fluorbutyrophenon in 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird gerührt und 96 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die heiße Mischung wird filtriert und das Lösungsmittel vom Filtrat abgedampft und der feste Rückstand, der in Diisopropyläther gerührt und dann aus Toluol umkristallisiert wird, führt zu l-{l-[y-(4-Fluorbenzoyl)propyl]-4-piperidylJ-2-benzimidazolinon, Schmelzpunkt von etwa 170 bis 171,8°C. Ausbeute: 39,3%.

Von den in diesem Beispiel beschriebenen Verbindungen, nämlich 1 -{1 -[y-(4-Fluorbenzoyl)propyl]-4-piperidyl}-2-benzimidazolinon, wurden folgende Salze hergestellt: "

C₂₂H₂₄FN₃O₂-HBr ... Schmp. 264—265°C, : C₂₂H₂₄FN₃O₂-H₂SO₄ Schmp. 96—101 °C
C₂₂H₂₄FN₃O₂-Maleat Schmp. 205—206°C
C₂₂H₂₄FN₃O₂-Pikrat.. Schmp. 221,5—222,5°C C₂₂H₂₄FN₃O₂-Malat., Schmp. 82— 100°C

..-·: (Zersetzung)

C₂₂H₂₄FN₃O₂-Tartrat Schmp. 96—101>C
■ (Zersetzung) . .

3. Zu einer gerührten Mischung aus 5 Teilen 1 - (4 - Piperidyl) - 2 - benzimidazolinon, 7,3 Teilen Natriumcarbonat und 0,1 Teil Kaliumjodid in 136 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird portionsweise eine Lösung aus 5,1 Teilen y-Chiorbutyröphenon und 24 Teilen 4-Methyl-2-pentanon zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird die Mischung gerührt und 60 Stunden unter Rückfluß gehalten. Es werden der gekühlten Reäktionsmischung 100 Teile Wasser zugesetzt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und einmal mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, ürtddäs'. Lösungsmittel wird abgedampft, wobei ein öliger Rückstand übrigbleibt. Der Rückstand, wird in iOOTeilen'Wasser gelöst und mit 3 Teilen konzentrierter Cnlorwässerstoffsäure angesäuert und führt zu einem klebrigen Niederschlag.

Die wäßrige Schicht wird dekantiert, der Rückstand in Aceton zerrieben und führt zu l-[i-(y-Benzöylpropyl) - ,4 - piperidyl] - 2 - benzimidazolinonhydrochloriddihydrat, Schmelzpunkt von etwa 138 bis 216°C unter Zersetzung. Ausbeute: 19,9%.

4. Zu einer gerührten Mischung aus 5,4 Teilen 1 - (4 - Piperidyl) - 3 - methyl - 2 - benzimidazolinon, 8,5 Teilen Natriumcarbonat und 0,1 Tei| Kaliumjodid und 136 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird por-

tionsweise eine Lösung aus 5 Teilen y-Chlor-4-fluorbutyrophenon in 24 Teilen 4-Methyl-2-pentanon zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird die erhaltene Mischung gerührt und 16 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die heiße Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittel vom Filtrat abgedampft und hinterläßt einen öligen Rückstand, der in 280 Teilen Äther gelöst wird. Die ätherische Lösung wird filtriert und Chlorwasserstoffgas in diese eingeleitet. Das niedergeschlagene Hydrochlorid wird abfiltriert und umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und 2-Propanol und führt zu l-{l-[y-(4-Fluorbenzoyl)-propyl] - 4 - pieridyl} - 3 - methyl - 2 - benzimidazolinonhydrochlorid, Schmelzpunkt von etwa 263 bis 266° C. Ausbeute: 36,8%.

5. Eine Mischung aus 3 Teilen l-{l-[y-(4-Fluorbenzoyl)propyl] - 4 - piperidyl} - 2 - benzimidazolinon, 5 Teilen 38%iger wäßriger Formaldehydlösung und 32 Teilen 2-Propanol wird gerührt und 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Wenn die Reaktionsmischung abgekühlt ist, entsteht ein fester Niederschlag. Dieser wird abfiltriert und führt zu l-{l-[y-(4-Fluorbenzoyl)-propyl] -A- piperidyl}- 3 - hydroxymethyl-2- benzimidazolinon, Schmelzpunkt von etwa 162 bis 165° C. Ausbeute: 12,4%.

6. Eine Mischung aus 5 Teilen l-{l-[y-(4-Fluorbenzoyl)propyl] - 4 - piperidyl} - 2 - benzimidazolinon, 7 Teilen Essigsäureanhydrid und 40 Teilen Benzol wird 3¹Z₂ Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und das Lösungsmittel und überschüssiges Anhydrid abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und Eis zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Es wird ein öliger Rückstand erhalten, der aus Äther umkristallisiert zu 1 -{1 - [y-(4-FluorbenzoyOpropyl]-4-piperidyl}-3-acetyl-2-benzimidazolinon mit einem Schmelzpunkt von etwa 107,5 bis 119°C führt. Ausbeute: 1,5 Gewichtsteile = 27%.

Wenn eine äquivalente Menge Propionsäureanhydrid an Stelle des Essigsäureanhydrids verwendet und das vorgenannte Verfahren wiederholt wird, erhält man das Produkt l-{l-[y-(4-Fluorbenzoyl)propyl]-4 - piperidyl} - 3 - propionyl - 2 - benzimidazolinon, Schmelzpunkt von etwa 118,8 bis 119,8°C. Ausbeute: 55,8%.

7. Eine Mischung aus 20 Teilen l-{l-[y-(4-Fluorbenzoyl)propyl] - 1,2,3,6 - tetrahydro - 4 - pyridyl}-2-benzimidazolinon, 50 Teilen wäßrigem Formaldehyd (37%ig) und 200 Teilen 2-Propanol wird gerührt und 20 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung mit 500 Teilen Wasser verdünnt. Diese wäßrige Lösung wird mit 600 Teilen Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumcarbonat getrocknet und abgedampft. Der ölige Rückstand wird in einer Mischung von 400 Teilen Diisopropyläther und 80 Teilen Aceton zerrieben. Der feste Niederschlag wird abfiltriert (2,3 Teile hauptsächlich nicht in Reaktion getretenes 1 -{]. [j/-(4-Fluorbenzoyl)propyi]-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl}-2-benzimidazolinon) und in die Mutterlauge gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei ein halbfester Niederschlag erhalten wird. Dieser wird abfiltriert und das Filtrat abgedampft. Das Ganze (halbfestes Hydrochlorid und Rückstand) wird in 120 Teilen kochendem 2-Propanol gelöst. Die Lösung wird filtriert, und nach dem Kühlen des Filtrats auf Raumtemperatur wird 1 - {1 - [y - (4 - Fluorbenzoyl)-propyl] -1,2,3,6 - tetrahydro - 4 - pyridyl} - 3 - hydroxymethyl - 2 - benzimidazolinonhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von etwa 175 bis 233° C unter Zersetzungerhalten. Ausbeute: 1,9 Gewichtsteile = 8,1%.

8. Eine Mischung aus 15 Teilen l-{l-[y-(4-Fluorbenzoyl)propyl] - 1,2,3,6 - tetrahydro -A- pyridyl}-2-benzimidazolinon, 19,3 Teilen Essigsäureanhydrid und 200 Teilen wasserfreiem Toluol wird 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen werden 150 Teile Wasser zugesetzt. Das Ganze wird mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und abgedampft. Der feste Rückstand wird mit einer Mischung aus 40 Teilen Diisopropyläther und 8 Teilen Aceton gewaschen, abfiltriert und getrocknet, und man erhält 10,5 Teile des rohen Produkts. Diese Ausbeutemenge wird zuerst 2 Tage bei 80° C getrocknet und dann aus einer Mischung von 60 Teilen Diisopropyläther und 16 Teilen Aceton umkristallisiert. Nach Kühlung über Nacht auf 0° C erhält man 1 - {1 - [y - (4- Fluorbenzoyl)propyl] -1,2,3,6 - tetrahydro-4 - pyridyl} - 3 - acetyl - 2 - benzimidazolinon mit einem Schmelzpunkt von etwa 136 bis 137°C. Ausbeute: 6,8 Gewichtsteile = 40,8%.

9. Eine Mischung aus 15 Teilen l-{l-[y-(4-Fluorbenzoyl)propyl] - 1,2,3,6 - tetrahydro - 4 - pyridyl}-2-benzimidazolinon, 24,18 Teilen Propionanhydrid und 200 Teilen wasserfreiem Toluol wird gerührt und 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird abgedampft. Der ölige Rückstand wird in etwa 120 Teilen Diisopropyläther gelöst.

Nach zweitägigem Kühlen auf 0⁰C werden 5,5 Teile des Produkts abfiltriert. Diese Ausbeute wird aus 160 Teilen Diisopropyläther umkristallisiert. Nach zweitägigem Kühlen auf 0⁰C wird l-{l-[y-(4-Fluorbenzoyl)propyl] - 1,2,3,6 - tetrahydro -A- pyridyl}-3-propionyl-2-benzimidazolinon, Schmelzpunkt bei etwa 95,4 bis 97,6°C, erhalten. Ausbeute: 3,5 Gewichtsteile = 20,3%.

10. Eine Mischung aus 9,9 Teilen l-{l-[y-(4-Fluorbenzoyl)propyl] - 1,2,3,6 - tetrahydro -A- pyridyl}-2-benzimidazolinon, 2,4 Teilen Natriumamid und 120 Teilen wasserfreiem Toluol wird gerührt und unter Rückfluß gehalten, bis kein Ammoniakgas (im Verlaufe von etwa 2V₂ Stunden) mehr entwickelt wird. Dann werden 5,4 Teile Phenyltrimethylammoniumbromid zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze gerührt und 40 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen werden 100 Teile Wasser zugesetzt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und zweimal mit Toluol extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der ölige Rückstand wird in einer Mischung von 80 Teilen Aceton und 320 Teilen Diisopropyläther gelöst und gasförmiger Chlorwasserstoffin die Lösung eingeleitet Man erhält ein klebriges Hydrochlorid. Die saure ätherische Schicht wird dekantiert und abgedampft. Das Ganze (Rückstand und klebriges Hydrochlorid) wird in einer kochenden

. Mischung aus 80 Teilen 2-Propanol und 40 Teilen Aceton gelöst Nach dem Kühlen auf —20° C über Nacht erhält man l-{l-[y-(4-Fluorbenzoyl)propyl]-l^jo-tetrahydro^-pyridylJ-S-methyl^-benzimidazolinonhydrochlorid, Schmelzpunkt bei etwa 227 bis 230,1°C. Ausbeute: 3,4 Gewichtsteile = 30,3%.

11. Zu einer Lösung von 15,3 Teilen 1-(1-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-2-benzimidazolinon in 80 Teilen wasserfreiem Benzol wird tropfenweise eine Lösung von 4 Teilen Acetylchlorid in 16 Teilen wasserfreiem Benzol zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird die Mischung gerührt und 2 Stunden in einem Dampfbad unter Rückfluß gehalten. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, in 2-Butanon gekocht und nochmals filtriert und man gelangt zu 12,5 Teilen rohem 1 - (1 - Benzyl -1,2,3,6 - tetrahydro - 4 - pyridyl)-3 - acetyl - 2 - benzimidazolinonhydrochlorid. Diese Fraktion wird aus 280 Teilen kochendem 2-Propanol umkristallisiert. Der ungelöste Teil wird heiß filtriert, und man erhält eine erste Fraktion von 1-(1-Benzyl-1,2,3,6 - tetrahydro - 4 - pyridyl) - 3 - acetyl - 2 - benzimidazolinonhydrochlorid, Schmelzpunkt bei etwa 244,5 bis 248°C. Ausbeute: 2,8 Gewichtsteile = 14,6%. '

Nach dem Kühlen der Mutterlauge auf — 15° C wird eine zweite reine Fraktion von 1-(1-Benzyl-1,2,3,6 - tetrahydro - 4 - pyridyl) - 3 - acetyl - 2 - benzimidazolinonhydrochlorid, Schmelzpunkt bei etwa 238 bis 244°C, erhalten. Ausbeute: 2,1 Gewichtsteile = 11%. ' Eine Lösung von 12,8 Teilen 1 - (1 - Benzyl-1,2,3,6 - tetrahydro - 4 - pyridyl) - 3 - acetyl - 2 - benzimidazolinonhydrochlorid in 160 Teilen Äthanol wird in Gegenwart von 4 Teilen eines Palladiumkatalysators auf Holzkohle unter normalem Druck und bei einer Temperatur von etwa 40 bis 45° C hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge von 2 Mol Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat abgedampft. Der feste Rückstand wird in 40 Teilen Aceton zerrieben. Die Mischung wird abfiltriert, und man erhält 7,8 Teile des rohen Hydrochlorids. Dieses Salz wird in 50 Teilen Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird durch Zusatz von Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht. Das Ganze wird dann mehrere Male mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft. Beim Zusatz von Diisopropyläther zum öligen Rückstand wird eine feste Masse erhalten. Diese wird filtriert und getrocknet, und man erhält 5,7 Teile 1 - (4 - Piperidyl) - 3 - acetyl - 2 - benzimidazolinon, Schmelzpunkt bei etwa 176 bis 180° C. Ausbeute: 5,7 Gewichtsteile = 70%.

Eine Mischung aus 5,5 Teilen y-Chlor-4-fiuorbutyrophenon, 6,5 Teilen 1 - (4 - Piperidyl) - 3 - acetyl - 2 - benzimidazolinon, 3,6 Teilen Natriumcarbonat und 0,1 Teil Kaliumiodid in 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wird eine zweite Portion von 5,5 Teilen y-Chlor-4-fluorbutyrophenon zugesetzt, die Mischung gerührt und weitere 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, und es werden 120 Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Vom Filtrat wird das Lösungsmittel abge-

Versuchsbericht

dampft. Beim Zusatz von Diisopropyläther zum öligen Rückstand wird eine feste Masse erhalten. Diese wird filtriert und getrocknet, und man erhält 2,1 Teile 1 - {1 - [y - (4 - Fluorbenzoyl)propyl] - 4 - piperidyl}-3-acetyl-2-benzimidazolinon, Schmelzpunkt bei etwa 110,5 bis 118°C unter Zersetzung. Ausbeute: 2,1 Gewichtsteile = 50%.

12. Einer Mischung aus 260 Teilen 1-(1-Benzyl-1,2,3,6 - tetrahydro - 4 - pyridyl) - 2 - benzimidazolinon

ίο und 2000 Teilen 2-Propanol werden 450 Teile wäßrige Formaldehydlösung (37%ig) zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze gerührt und 18 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat abgedampft. Man erhält 1 - (1 - Benzyl-1,2,3,6 - tetrahydro - 4 - pyridyl) - 3 - hydroxymethyl-2-benzimidazolinon, Schmelzpunkt bei etwa 149 bis 150,2°C. Ausbeute: 204 Gewichtsteile = 71,4%.

Eine Lösung von 8 Teilen 1-(I-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydro -4 - pyridyl) - 3 - hydroxy met hy 1 - 2 - benzimidazolinon in 100 Teilen Essigsäure und 15 Teilen Wasser wird in Gegenwart von 5 Teilen eines 10%igen Palladiumkatalysators auf Holzkohle unter normalem Druck und bei einer Temperatur von etwa 30⁰C hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge von 2MoI Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt (Badtemperatur zwischen 45 und 50°C).

Die zurückbleibende Lösung wird mit Wasser verdünnt und das Ganze mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht, worauf eine feste Masse ausfällt. Diese feste Masse wird mit-Chloroform extrahiert und die erhaltene Lösung über Natriumsulfat getrocknet.

Nach dem Filtrieren wird die Lösung abgedampft. Der feste Rückstand wird in einer Mischung von Diisopropyläther und Aceton gelöst und dann gasförmiger Chlorwasserstoff in diese Lösung eingeleitet. Der Niederschlag wird abfiltriert und man erhält 1 - (4 - Piperidyl) - 3 - hydroxymethyl - 2 - benzimidazolinonhydrochlorid, Schmelzpunkt bei etwa 238 bis 271°C unter Zersetzung. Ausbeute: 3,6 Gewichtsteile = 53,1%.
Eine Mischung aus 5,5 Teilen y-Chlor-4-fluorbutyrophenon, 3,6Teilen l-(4-Piperidyl)-3-hydroxymethyl-2-benzimidazolinonhydrochlorid, 4 Teilen Natriumcarbonat und 0,1 Teil Kaliumiodid in 100 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 48 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und filtriert und das Lösungsmittel vom Filtrat abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 50 Teilen 2-Propanol zerrieben. Die erhaltene feste Masse wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,6 Teile 1 - {1 - [y - (4 - Fluorbenzoyl)propyl] - 4 - piperidyl} - 3 - hydroxymethyl - 2 - benzimidazolinon, Schmelzpunkt bei etwa 160 bis 163°C. Ausbeute: 1,6 Gewichtsteile = 33,1%.

Verbindung

/iW-Test	Toxizität	Therapeut.	Apo-
(Ratten)	(Ratten)	Index	morphin-
ED50	LD50	LD50/ED50	Test
			in Hunden
			ED50
0,27	63	233	0,022
40	1000	25	>10
			509 522/367

4'-Fluor-4-(l-[4-hydroxy-4-(4'-chlor)-phenyl-piperidino])-butyrophenon 3-Methylmercapto-10-2'-(N-methylpiperidyl-2")äthyl-(l)-phenothiazin

Fortsetzung

Verbindung

IW-Test Toxizität Therapeut.

(Ratten) (Ratten) Index

ED₅₀ LD₅₀ LD_5O/ED₅₀

Apo-

morphin-

Test

in Hunden

ED_(n

H I

V-C-CH₂-CH₂-CH₂-N V-N Ν—H

0,06

HCl · H₂O

V-C-CH₂-CH₂-CH₂-N >—N Ν—H

H₂O

χ Ii

>>—Γ — ΓΗ.— ΓΗ.— ΓΗ. — >

N V-N Ν—Η

0,62

C-CH₂-CH₂-CH₂-N

-N N-CH₃

X=/ HCl 0,30

F—/~V-C — CH₂- CH₂- CH₂- N

C-CH₂-CH₂-CH₂-N

N N-COCH₃ 0,24

: —CH₂-CH₂-CH₂-N^ V-N N-COC₂H₅ 0,54

/Λ

-CH₂-CH₂-CH₂-N V¹N N

218

0,18 >640

160

>80

N-COC₂H₅ 0,09 > 160

-CH₂OH 0,12 > 160

3600

>35OO

>258

>267

C-CH₂-CH₂-CH₂-N. V-N N-COCH₃ 0,09 > 160 > 1700

>160 >65O

> 1700

>160 >290

> 1.300

Beschreibung des /IW-Tests und des
Apomorphin-Antagonismus-Tests

1. /1W-Test in Ratten

Weibliche »Wistar«-Ratten von etwa 250 g Gewicht werden in einzelnen Metallkäfigen 22 Stunden lang ohne Futter gehalten und ihnen nach Belieben zwischen 10 und 12 Uhr vormittags oder zwischen 2 und 4 Uhr nachmittags Standard-Kügelchen verabreicht. Wasser wird während der ganzen Zeit nach Belieben zur Verfügung gestellt.

Jede Ratte wird vor und nach jeder Nahrungsaufnahmeperiode zur Bestimmung des Gewichtszuwachses gewogen. Es werden auch der Futterverbrauch (in Gramm/2 Std.) und die Fäkalienausscheidung (Anzahl Kügelchen pro 22 Stunden nach jeder Nahrungsaufnahmeperiode) bestimmt. Nach einigen Wochen der Abrichtung auf dieses Nahrungsverabreichungsschema erreichen die täglichen Werte alier drei Parameter (Bestimmungsgrößen) überraschenderweise konstante Maximumstufen, während das Gewicht, bestimmt vor der Nahrungsaufnahme, sich allmählich und langsam zu erhöhen beginnt.

Jetzt werden Gruppen von 5 Ratten gebildet, um die Medikamentenwirkung zu studieren. Nach zwei Kontrolltagen wird das Medikament einer Gruppe gleichmäßig abgerichteter Ratten auf subkutanem Wege V2 Stunde vor der gewöhnlichen Futterperiode von 2 Stunden dargereicht. Die Werte werden dann als Prozent-Wertangaben der durchschnittlichen Werte für zwei vorangehende Kontrolltage angegeben. Es werden die ED₅₀-Werte durch »pro Happen-Analyse« berechnet.

2. Apomorphin-Antagonismus-Test

Die Versuchstiere sind erwachsene Mischlingshunde beiderlei Geschlechts, die in einzelnen Käfigengehalten und mit einer subkutanen oder oralen Dosis des potentiellen Antagonists zu verschiedenen Zeitintervallen vor der Apomorphin erregenden Dosis (0,31 mg/ kg s. c.) vorbehandelt wurden.

Diese Dosis rief Erbrechen in allen Kontrollversuchen hervor.

Die Ergebnisse werden durch »pro-Happen-Analyse« auf Gesamtgrundlage oder keiner Grundlage berechnet.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 2-Benzimidazolinonderivate der allgemeinen Formel '

dyl]-2-benzimidazolirione, die durch die folgende allgemeine Formel I gekennzeichnet sind:

Ar —CO-CH,CH,CH,—Y

Ar-CO-CH₂CH₂CH₂-Y-N