DE60304188T2 - Ä1,4ÜDIAZOCINOÄ7,8,1-hiÜINDOLDERIVATE ALS ANTIPSYCHOTISCHE MITTEL UND MITTEL GEGEN OBESITÄT - Google Patents

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Description

  • Diese Beschreibung bezieht sich auf [1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indolderivate als antipsychotische und Anti-Obesitasmittel, auf Verfahren zu deren Zubereitung, auf sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und auf Methoden ihrer Anwendung.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Schizophrenie betrifft etwa 5 Millionen Menschen. Zurzeit sind die meistverbreiteten Behandlungsmethoden gegen Schizophrenie „atypische" Antipsychotika, die den Dopamin (D2)-Rezeptor-Antagonismus mit dem Serotonin (5-HT2A)-Rezeptor-Antagonismus kombinieren. Obwohl hinsichtlich Wirksamkeit und Nebenwirkungsverträglichkeit bei den atypischen Antipsychotika mehr Fortschritte erzielt wurden als bei den typischen Antipsychotika, behandeln diese Verbindungen nicht alle Symptome der Schizophrenie auf adäquate Weise und sind von problematischen Nebenwirkungen einschließlich der Gewichtszunahme begleitet (Allison, D.B. et al., Am. J. Psychiatry [Am. Journal für Psychiatrie] 156. 1686–1696, 1999; Masand, P.S. Exp. Opin. Pharmacother. I: 377–389, 2000; Whitaker, R., Spectrum Life Sciences [Spektrum der Biowissenschaften]. Decision Resources [Entscheidungsquellen] 2: 1–9, 2000). Neuartige Antipsychotika, die bei der Behandlung von Stimmungsschwankungen oder kognitiver Beeinträchtigungen bei Schizophrenie wirksam sind, ohne eine Gewichtszunahme herbeizuführen, würden einen signifikanten Fortschritt bei der Behandlung der Schizophrenie darstellen.
  • 5-HT2C-Agonisten und Teilagonisten stellen eine neuartige therapeutische Herangehensweise für die Behandlung der Schizophrenie dar. Mehrere Beweisführungen unterstützen die These, dass der 5-HT2C-Rezeptor-Agonismus als eine Behandlung der Schizophrenie eine Rolle spielt. Studien mit 5-HT2C-Antagonisten legen nahe, dass diese Verbindungen synaptische Spiegel des Dopamins erhöhen und bei Tiermodellen der Parkinson-Krankheit wirksam sein können (Di Matteo, V. et al., Neuropharmacology [Neuropharmakologie] 37: 265–272, 1998; Fox, S.H. et al., Experimental Neurology [Experimentelle Neurologie] 151: 35–49, 1998). Da die positiven Symptome der Schizophrenie mit erhöhten Dopaminspiegeln verbunden sind, müssten Verbindungen mit Wirkungen, die denen der 5-HT2C-Antagonisten entgegengesetzt sind, wie die 5-HT2C-Agonisten und Teilagonisten, die Spiegel des synaptischen Dopamins senken. Neueste Studien haben erwiesen, dass 5-HT2C-Agonisten Dopaminspiegel im präfrontalen Kortex und im Nucleus accumbens senken (Millan, M. J. et al., Neuropharmacology [Neuropharmakologie] 37: 953–955, 1998; Di Matteo, V. et al., Neuropharmacology 38: 1195–1205, 1999; Di Giovanni, G. et al., Synapse [Synapse] 35: 53–61, 2000), in Gehirnregionen also, von denen man glaubte, dass sie kritische antipsychotische Effekte von Arzneien wie dem Clozapin herbeiführen. Im Gegensatz dazu senken 5-HT2C-Agonisten Dopaminspiegel im Striatum, in der Gehirnregion, die mit extrapyramidalen Nebenwirkungen am engsten verbunden ist, nicht. Außerdem beweist eine neue Studie, dass 5-HT2C-Agonisten Brennen im ventralen Tegmentumgebiet (VTA), aber nicht in der Substantia nigra senken. Die Differentialwirkungen der 5-HT2C-Agonisten in der mesolimbischen Bahn relativ zur nigrostriatalen Bahn legen nahe, dass 5-HT2C-Agonisten limbische Selektivität aufweisen und weniger wahrscheinlich mit typischen Antipsychotika verbundene extrapyramidale Nebenwirkungen hervorrufen.
  • Atypische Antipsychotika binden mit hoher Affinität an 5-HT2C-Rezeptoren an und funktionieren als 5-HT2C-Rezeptor-Antagonisten oder umgekehrte Agonisten. Die Gewichtszunahme ist eine problematische Nebenwirkung, die mit atypischen Antipsychotika wie dem Clozapin und Olanzapin einhergehen, und es wurde vermutet, dass 5-HT2C-Antagonismus für die gesteigerte Gewichtszunahme verantwortlich sei. Umgekehrt ist bekannt, dass die Stimulation des 5-HT2C-Rezeptors zur Reduzierung von Nahrungsaufnahme und Körpergewicht führt (Walsh et al., Psychopharmacology [Psychopharmakologie] 124: 57–73, 1996; Cowen, P. J. et al., Human Psychopharmacology [Humane Psychopharmakologie] 10: 385–391, 1995, Rosenzweig-Lipson S. et al., ASPET abstract [ASPET Auszug], 2000). Als Resultat erzeugen 5-HT2C-Agonisten und Teilagonisten weniger wahrscheinlich eine mit den üblichen atypischen Antipsychotika verbundene Körpergewichtszunahme. In der Tat sind 5-HT2C-Agonisten und Teilagonisten von großem Interesse für die Behandlung von Obesitas, einer medizinischen Störung, die durch einen Überschuss an Körperfett oder adipösem Gewebe gekennzeichnet und mit begleitenden Morbiditäten wie Diabetes Typ II, Herzgefäßerkrankungen, Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Schlaganfall, Gelenkentzündung, Schlafapnoe, Gallenblasenleiden, Gicht, einige Krebsarten, eine gewisse Unfruchtbarkeit und frühe Sterblichkeit verbunden ist. Weitere therapeutische Indikationen für 5-HT2C-Agonisten und Teilagonisten schließen obsessive Zwangsstörung, Depression (wie depressive Störungen und schweren depressive Anfälle), Panikattacke, Schlafstörungen und Essstörungen ein.
  • Indol und Indolderivate sind in den Dokumenten WO 01/12603 und WO 01/12602 als Agonisten oder Antagonisten der 5-HT2C-Rezeptoren offen gelegt.
  • WO 02/36596 und US 2002/107242 sind Zwischenveröffentlichungen, die Diazepin[6,7,Hi]Indole offen legen, die 5-HT2C-Rezeptor-Agonisten sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Mit einer Ausführung schlägt vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, wie nachstehend definiert, vor.
  • Mit einer anderen erfindungsgemäßen Ausführung wird ein Verfahren zur Behandlung eines Säugetiers vorgeschlagen, das an einem Zustand leidet, der ausgewählt ist aus Schizophrenie, einer schizotypen Störung, schizoaffektiven Störung, Delusionsstörung, einer Substanz induzierten psychotischen Störung, L-DOPA induzierten Psychose, mit Alzheimer Demenz assoziierten Psychose, mit Parkinson-Krankheit assoziierten Psychose, mit Lewy Körper-Krankheit assoziierten Psychose, Demenz, einem Gedächtnisdefizit, mit der Alzheimer-Krankheit assoziiertem intellektuellem Defizit, bipolaren Störungen, depressiven Störungen, Stimmungsschwankungen, Angststörungen, Anpassungsstörungen, Essstörungen, Epilepsie, Schlafstörungen, Migräneanfällen, einer sexuellen Funktionsstörung, Magendarmstörungen, Obesitas oder einer Defizienz des zentralen Nervensystems verbunden mit einem Trauma, Schlaganfall oder einer Rückenmarksverletzung, wobei das Verfahren die Verabreichung an ein Säugetier von mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze umfasst.
  • Mit einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung vorgeschlagen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder anderen Bestandteil umfasst.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß der Erfindung wird eine Gruppe von Antipsychotika und Anti-Obesitasmittel der Formel (I) vorgeschlagen:
    Figure 00050001
    wobei
    R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Halo, Cyan, Carboxamid, Carboalkoxy von zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Alkanoyl von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, wobei jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, Alkanamid von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkansulfonyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamid von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind,
    R3 und R4 unabhängig Wasserstoff oder Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind oder R3 und R4 mit den Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, zusammen genommen einen zyklischen Rest bilden, die ausgewählt ist aus einem Cycloalkan von 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalken von 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, überbrückten bizyklischen Alkan von 6 bis 9 Kohlenstoffatomen, Pyran oder Thiopyran, bei dem das Schwefelatom optional zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist, wobei der zyklische Rest optional durch 1 bis 3 Alkylresten von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
    R5, R6 und R7 unabhängig Wasserstoff oder Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind,
    eine punktierte Linie eine optionale Doppelbindung darstellt,
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • R1 ist vorzugsweise Wasserstoff, Halo, Cyan, Trifluormethyl, Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugter ist R1 Wasserstoff, Halo, Trifluormethyl oder Alkyl von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bei noch mehr bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungen ist R1 an der 9-Position des [1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indols, wie oben gezeigt, substituiert oder R1 ist an der 8-Position substituiert für die tetrazyklischen Analoge, wobei R3 und R4 zusammen einen zyklischen Rest bilden.
  • R2 ist vorzugsweise Wasserstoff, Halo, Cyan, Trifluormethyl, Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugter ist R2 Wasserstoff, Halo, Trifluormethyl oder Alkyl von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • R3 und R4 werden vorzugsweise mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammen genommen, um einen zyklischen Rest zu bilden, die ausgewählt ist aus einem Cycloalkan von 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, die optional durch 1 bis 3 Alkylresten von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, einem Cycloalken von 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, die optional durch 1 bis 3 Alkylresten von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, Pyran oder Thiopyran, bei denen das Schwefelatom optional zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist. Mehr bevorzugt werden R3 und R4 mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammen genommen, um Cycloalkan von 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalken von 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Thiopyran zu bilden. Bei noch mehr bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungen werden R3 und R4 mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammen genommen, um Cyclopentan, Cyclohexan oder Cyclohexen zu bilden.
  • R5 ist vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und bevorzugter Wasserstoff.
  • R6 ist vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und bevorzugter Wasserstoff.
  • R7 ist vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und bevorzugter Wasserstoff.
  • Bei weiteren bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungen sind R1 und R2 unabhängig aus Wasserstoff, Halo, Trifluormethyl oder Alkyl von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt, R5, R6 und R7 sind jeweils Wasserstoff und R3 und R4 bilden mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammen genommen Cyclopentan, Cyclohexan oder Cyclohexen.
  • Gewisse erfindungsgemäße Verbindungen enthalten asymmetrische Kohlenstoffatome und rufen dadurch Stereoisomere, einschließlich Enantiomere und Diastereomere hervor. Diese Erfindung bezieht sich auf alle Stereoisomere der [1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol-Derivate ebenso wie auf Mixturen der Stereoisomere. In der gesamten Anmeldung ist der Name des erfindungsgemäßen Produkts, wobei die absolute Konfiguration eines asymmetrischen Zentrums nicht angegeben ist, so auszulegen, dass er die einzelnen Stereoisomere ebenso wie Mixturen von Stereoisomeren erfasst.
  • Wird ein Enantiomer bevorzugt, kann es bei einigen Ausführungen im Wesentlichen frei vom entsprechenden Enantiomer hergestellt sein. So bezieht sich ein Enantiomer, das im Wesentlichen frei vom entsprechenden Enantiomer ist, auf eine Verbindung, die mittels Trennungstechniken isoliert oder getrennt oder frei vom entsprechenden Enantiomer zubereitet wird. Der Ausdruck „Im Wesentlichen frei" bedeutet, wie er hier verwendet wird, dass die Verbindung aus einer signifikant größeren Proportion des einen Enantiomers hergestellt ist. Bei bevorzugten Ausführungen besteht die Verbindung mindestens zu 90 Gew.% aus einem bevorzugten Enantiomer. Bei anderen erfindungsgemäßen Ausführungen besteht die Verbindung mindestens zu 99 Gew.-% aus einem bevorzugten Enantiomer. Bevorzugte Enantiomere können aus racemischen Mixturen mittels irgendeiner dem Fachmann bekannten Methode, einschließlich der Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie (HPLC) und der Bildung und Kristallisation von chiralen Salzen, isoliert oder durch die hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Siehe zum Beispiel Jacques et al., Enantiomere. Racemates and Resolutions [Enantiomere, Racemate und Auflösungen] (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H. et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds [Stereochemie der Kohlenstoffverbindungen] (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions [Tabellen auflösender Agenzien und optische Auflösungen] S. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
  • Alkyl, wie es hier verwendet wird, bezieht sich auf eine aliphatische Kohlenwasserstoffkette und schließt zum Beispiel gerade und verzweigte Ketten wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl und Isohexyl ein. Ein niedrigeres Alkyl bezieht sich auf ein Alkyl, das 1 bis 3 Kohlenstoffatome besitzt.
  • Alkanamid, wie es hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe R-C(=O)-NH-, wobei R eine Alkylgruppe von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
  • Akanoyl, wie es hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe R-C(=O)-, wobei R eine Alkylgruppe von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
  • Alkanyloxy, wie es hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe R-C(=O)-O-, wobei R eine Alkylgruppe von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
  • Alkansulfonamid, wie es hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe R-S(O)2-NH-, wobei R eine Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
  • Alkansulfonyl, wie es hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe R-S(O)2-, wobei R eine Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
  • Alkoxy, wie es hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe R-O-, wobei R eine Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
  • Carboxamid, wie es hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe NH2-C(=O)-.
  • Carboalkoxy, wie es hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe R-O-C(=O)-, wobei R eine Alkylgruppe von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
  • Halogen (oder Halo), wie es hier verwendet wird, bezieht sich auf Chlor, Brom, Fluor und Iod.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze einschließlich der Mono- und Bi-Salze, sind solche, die von organischen und anorganischen Säuren abgeleitet sind, wie zum Beispiel von der Essig-, Milch-, Zitronen-, Zimt-, Wein-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Malon-, Mandel-, Apfel-, Oxal-, Propion-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Glykol-, Brenztrauben-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Toluensulfon-, Salicyl-, Benzoe- und ähnlich bekannten akzeptablen Säuren.
  • Spezifische Beispiele der Verbindungen der Formel I sind:
    3-Methyl-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol;
    2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocin[7,8,1-Hi]Indol;
    3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol;
    2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol;
    3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol;
    2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol;
    3-Methyl-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino-[7,8,1-jk]Carbazol;
    2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol;
    3-Methyl-2,3,4,5,10,11,12,13-Octahydro-1H,9H-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol;
    2,3,4,5,10,11,12,13-Octahydro-1H,9H-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol;
    3-Methyl-2,3,4,5,11,12-Hexahydro-1H,9H-[1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Thiopyran[4,3-b]Indol;
    6-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol;
    6-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino-[7,8,1-jk]Carbazol;
    6-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,10,11,12,13-Octahydro-1H,9H-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol;
    6-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol;
    6-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,12,13,13a-Dekahydro-1H,8bH-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol;
    6-Chlor-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol;
    6-Chlor-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol;
    6-Chlor-2,3,4,5,10,11,12,13-Octahydro-1H,9H-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol;
    6-Chlor-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol;
    6-Chlor-3-Ethyl-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol;
    6-Chlor-2,3,4,5,9,10,11,12,13,13a-Dekahydro-1H,8bH-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol;
    6-Chlor-3-Ethyl-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol;
    8-Fluor-3-Methyl-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol;
    8-Fluor-3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino-[7,8,1-jk]Carbazol;
    8-Fluor-3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol;
    8-Fluor-3-Methyl-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol;
    8-Fluor-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol;
    8-Fluor-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol;
    8-Fluor-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol;
    8-Fluor-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol;
    (+)-(8bR*,12aR*)-8-Fluor-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol;
    (–)-(8bR*,12aR*)-8-Fluor-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol;
    8-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol;
    8-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk] Carbazol;
    8-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclopenta [b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol;
    8-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol;
    8-Chlor-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol;
    8-Chlor-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol;
    8-Chlor-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol;
    8-Chlor-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol;
    (+)-(8bR*,12aR*)-8-Chlor-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol;
    (–)-(8bR*,12aR*)-8-Chlor-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro,-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol;
    3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H,9H-[1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Thiopyran[4,3-b]Indol;
    (+)-(8bR*,11aR*)-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro)-1H,8bH-Cyclopenta[b][1,4]-Diazocino[7,8,1-Hi]Indol;
    (–)-(8bR*,11aR*)-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol;
    (+)-(8bR*,12aR*)-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol;
    (–)-(8bR*,12aR*)-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol;
    und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Diese Erfindung schlägt auch ein Verfahren zur Zubereitung einer Verbindung der Formel (I) wie oben definiert vor, wobei das Verfahren einen der folgenden Schritte umfasst:
    • (a) Reaktion einer Verbindung der Formel II
      Figure 00120001
      wobei R1, R2, R5 und R7 wie hier definiert sind und R6 Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer Verbindung der Formel III
      Figure 00120002
      wobei R3 und R4 wie hier definiert sind, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, wobei die punktierte Linie eine Bindung ist und R6 Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt oder
    • (b) Dealkylierung einer Verbindung der Formel I wie hier definiert, wobei R6 Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, um eine entsprechende Verbindung der Formel (I) zu ergeben, wobei R6 Wasserstoff ist, oder
    • (c) Reduktion einer Verbindung der Formel
      Figure 00130001
      wobei R1-R6 wie hier definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) wie oben definiert zu ergeben, wobei die punktierte Linie fehlt, oder
    • (d) Umwandlung einer basischen Verbindung der Formel (I) in eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze oder umgekehrt oder
    • (e) Trennung einer enantiomeren oder distereomeren Form einer Verbindung der Formel (I) aus einer Mixtur davon.
  • Auf praktische Weise werden die erfindungsgemäßen [1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol-Derivate wie in Schema I beschrieben zubereitet. Die verwandten Variablen sind die für Formel I Beschriebenen, wenn sie nicht anders angegeben sind. Das auf geeignete Weise substituierte 3,4,5,6-Tetrahydro-1H-Benzo[e][1,4]Diazocino-2-on (1), bei dem R6 Alkyl ist, wird zu dem 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-Benzo[e][1,4]Diazocin (2) reduziert mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid oder Boran-THF in einem Lösungsmittel wie Ether oder Tetrahydrofuran. Das resultierende sekundäre Amin wird mit Natriumnitrit in wässriger Salzsäure nitrosiert, um Nitrosamin (3) zu ergeben, das danach mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid oder Zink in Essigsäure zu Hydrazin (4) reduziert wird. Das Hydrazin (4) unterzieht man einer Fischer-Indol-Synthese durch Behandlung mit einem entsprechend substituierten Keton oder Aldehyd und einer Säure wie p-Toluensulfonsäure in einem Lösungsmittel wie n-Propanol, um die erfindungsgemäßen Verbindungen (Ia) zu ergeben, wobei R6 Alkyl und die optionale doppelte Bindung vorhanden ist. Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R6 Wasserstoff (Ib) ist, können aus dem Fischer Indol-Produkt (Ia) durch Behandlung mit einem geeigneten dealkylierenden Mittel wie 1-Chlorethylchloroformat in einem Lösungsmittel wie refluxierendes 1,2-Dichlorethan, gefolgt von einer Refluxdauer in Methanol hergestellt werden. Die weitere Behandlung mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Natriumcyanborhydrid in einem sauren Medium wie Essigsäure ergibt die erfindungsgemäßen Erfindungen (Ic), bei denen die optionale doppelte Bindung fehlt. Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R6 Alkyl ist und die optionale doppelte Bindung fehlt (Id), können entweder durch Reduktion des Fischer Indol-Produkts (Ia) direkt mit Natriumcyanborhydrid in Essigsäure oder alternativ durch Alkylierung von Ic mit dem geeigneten Alkylhalid oder -tosylat in Anwesenheit einer geeigneten Base wie Natriumcarbonat oder eines Tertiäramins in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid zubereitet werden.
  • Figure 00150001
    Schema I
  • Die substituierten 3,4,5,6-Tetrahydro-1H-Benzo[e][1,4]Diazocino-2-one, die sich zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen eignen, sind bekannte Verbindungen oder können von einem technisch Geschulten, der zum Beispiel die im Schema 2 dargestellte Sequenz anwendet, leicht hergestellt werden. Das entsprechend substituierte Nitrotoluen (5) wird mit Paraformaldehyd in Anwesenheit einer geeigneten Bass wie Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel wie DMSO-Ethanol behandelt, um Phenylethanol (6) zu ergeben, das unter Anwendung von Standardverfahren, wie der Behandlung mit Kohlenstofftetrabromid und Triphenylphosphin in Methylenchlorid in Bromid (7) umgewandelt wird. Das Bromid wird durch Behandlung mit dem geeigneten Alkylamin bei erhöhter Temperatur in einem Hochdruckgefäß in Phenethylamin (8) umgewandelt und das Phenethylamin wird mit Ethylbromacetat in Anwesenheit einer Base wie Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylformamid alkyliert. Der resultierende Aminoester (9) wird durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure zur Säure hydrolysiert, um die Aminosäure (10) zu ergeben. Nach Reduktion der aromatischen Nitrogruppe mit Wasserstoff in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators wie Platin auf sulfidiertem Kohlenstoff oder Palladium auf Kohlenstoff erfolgt die Zyklisierung zum gewünschten 3,4,5,6-Tetrahydro-1H-Benzo[e][1,4]Diazocino-2-on (1) durch Behandlung mit einem Kopplungsreagenten wie Dicyclohexylcarbodiimid in einem Lösungsmittel wie Pyridin.
  • Figure 00160001
    Schema 2
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Agonisten und Teilagonisten am 2c Untertyp der Gehirnserotoninrezeptoren und sind somit von Interesse für die Behandlung von mentalen Störungen, einschließlich psychotischer Störungen wie der Schizophrenie einschließlich der paranoiden, desorganisierten, katatonischen und undifferenzierten schizotypen Störung, schizoaffektiven Störung, Delusionsstörung, Substanz induzierten psychotischen Störung und nicht weiter spezifizierten psychotischen Störung, L-DOPA induzierten Psychose, mit Alzheimer Demenz assoziierten Psychose, mit Parkinson-Krankheit assoziierten Psychose, mit Lewy Körper-Krankheit assoziierten Psychose, bipolaren Störungen wie der bipolaren Störung I, der bipolaren Störung II und zyklothymen Störung, depressiver Störungen wie der schweren depressiven Störung, dysthymen Störung oder Substanz induzierten Stimmungsstörung und nicht weiter spezifizierten depressiven Störung, Stimmungsschwankungen wie schwere depressive Anfälle, manische Anfälle, gemischten Anfälle und hypomanische Anfälle, Angststörungen wie einer Panikattacke, Agoraphobie, panischen Störung, spezifischen Phobie, sozialen Phobie, obsessiven Zwangsstörung, posttraumatischen Stressstörung, akuten Stressstörung, generalisierten Angststörung, Trennungsangststörung oder Substanz induzierten Angststörung und nicht weiter spezifizierten Angststörung, Anpassungsstörungen wie mit Angst und/oder depressiver Stimmung verbundenen Anpassungsstörungen, intellektueller Defizitstörungen wie Demenz, Alzheimer-Krankheit und Gedächtnisdefizit, Essstörungen (z. B. Hyperphagia, Bulimie oder Anorexia nervosa) und Kombinationen dieser mentalen Störungen, die bei einem Säugetier vorliegen können. Zum Beispiel gehen Stimmungsschwankungen wie depressive Störungen oder bipolare Störungen häufig mit psychotischen Störungen wie der Schizophrenie einher. Eine vollständigere Beschreibung der vorerwähnten mentalen Störungen findet sich im Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [Diagnostisches und statistisches Handbuch der mentalen Störungen], 4. Ausgabe, Washington, DC, American Psychiatric Association [Amerikanische Vereinigung für Psychiatrie] (1994).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch von Interesse für die Behandlung von Epilepsie, Migräneanfällen, sexueller Funktionsstörung, Schlafstörungen, Magendarmstörungen wie die Funktionsstörung der Magendarmmotilität, Obesitas mit ihren begleitenden Folgeerkrankungen wie Diabetes Typ II, Herzgefäßerkrankung, Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Schlaganfall, Gelenkentzündung, Schlafapnoe, Gallenblasenleiden, Gicht, einige Krebsarten, eine bestimmte Unfruchtbarkeit und frühe Sterblichkeit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verwendet werden, um Defizienzen des zentralen Nervensystems verbunden mit einem Trauma, Schlaganfall und Rückenmarksverletzungen zu behandeln. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher verwendet werden, um die Aktivität des zentralen Nervensystems zu verbessern oder deren weitere Verschlechterung zu hemmen während oder nach einer der fraglichen Krankheiten oder Traumata. Solche Verbesserungen beinhalten auch die Erhaltung oder Verbesserung der motorischen und Motilitätsfähigkeiten, Kontrolle, Koordination und Kraft.
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, als 5-HT2C-Agonisten und Teilagonisten zu wirken, wurde festgestellt, indem mehrere pharmazeutische Standardtestverfahren durchgeführt wurden. Die angewandten Verfahren und erzielten Resultate sind nachstehend aufgelistet. Bei den Testverfahren steht 5-HT für 5-Hydroxytryptamin, mCPP für Metachlorphenylpiperazin und DOI für 1-(2,5-Dimethoxy-4-Iodphenyl)-Isopropylamin.
  • Um die hohe Affinität für den 5-HT2C-Rezeptor zu bewerten, wurde die Zell-Linie eines CHO (Eierstock eines chinesischen Hamsters), in die den humanen 5-Hydroxytryptamin-2C (h-5-HT2C)-Rezeptor ausdrückende cDNA eingeschleust wurde, in DMEM (Modified Eagle Media von Dulbecco), das mit fetalem Kalbserum, Glutamin und den Markern Guaninphosphoribosyltransferase (GTP) und Hypoxanthinethymidin (HT) ergänzt wurde, gehalten. Die Zellen ließ man bis zum Zusammenfluss in breiten Kulturschalen mit zwischenzeitlichem Auswechseln der Medien und Abspaltung wachsen. Nach Erreichen des Zusammenflusses wurden die Zellen durch Schaben geerntet. Die geernteten Zellen wurden im halben Volumen frischer physiologischer phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) suspendiert und bei niedriger Geschwindigkeit (900 × g) zentrifugiert. Dieser Vorgang wurde noch einmal wiederholt. Die gesammelten Zellen wurden dann mit einem Polytron bei Einstellung #7 15 Sekunden lang in zehn Volumina von 50 mM Tris.HCl, pH 7,4 und 0,5 mM EDTA homogenisiert. Das Homogenat wurde bei 900 × g 15 Minuten lang zentrifugiert, um Kernpartikel und andere Zelltrümmer zu entfernen. Das Pellet wurde weggeworfen und die oben schwimmende Flüssigkeit bei 40.000 × g 30 Minuten lang erneut zentrifugiert. Das resultierende Pellet wurde in einem kleinen Volumen des Tris.HCl-Puffers erneut suspendiert und der Gewebeproteininhalt in Allquoten von 10–25 Mikroliter-(μl)-Volumina bestimmt. Rinderserumalbumin (BSA) wurde als Standard für die Proteinbestimmung mittels der Methode von Lowry et al., (J. Biol. Chem. 193: 265 (1951) verwendet. Das Volumen der suspendierten Zellmembranen wurde mit 50 mM Tris.HCl Puffer, der 0,1 % Ascorbinsäure, 10 mM Pargylin und 4 mM CaCl2 enthält, angepasst, um eine Gewebeproteinkonzentration von 1 bis 2 mg pro ml der Suspension zu erhalten. Die Membransuspension der Zubereitung (vielfach konzentriert) wurde in 1 ml Volumina ohne Rest aufgeteilt und bei –70°C gelagert bis zur Verwendung in darauf folgenden Bindungsexperimenten.
  • Bindungsmessungen wurden im 96-Kolben-Mikrotiterplattenformat mit einem Gesamtvolumen von 200 μl durchgeführt. In jeden Kolben wurden 60 μl eines Inkubationspuffers, der in 50 mM Tris.HCl-Puffer, pH 7,4, hergestellt wurde und 4 mM CaCl2 enthielt, und 20 μl von [125I] DOI (S.A., 2200 Ci/mmol, NEN Life Science) gegeben.
  • Die Dissoziationskonstante KD von [125I] DOI am humanen Serotonin 5-HT2C-Rezeptor war 0,4 nM durch Sättigungsbindung mit steigenden Konzentrationen des [125I] DOI. Die Reaktion wurde initiiert durch die Schlusszugabe von 100,0 μl Gewebesuspension, die 50 μg des Rezeptorproteins enthielt. Die nichtspezifische Bindung wird gemessen in Anwesenheit von 1 μM von unmarkiertem DOI, das zu 20,0 μl Volumen gegeben wurde. Die Testverbindungen wurden zu 20,0 ml zugefügt. Die Mixtur wurde bei Raumtemperatur 60 Minuten lang inkubiert. Die Inkubation wurde durch schnelle Filtrierung gestoppt. Der gebundene Ligand-Rezeptorkomplex wurde herausgefiltert auf einem 96 Kolben-Unifilter mit einem Packard ®Filtermate 196 Harvester. Der auf dem Filterrahmen festgehaltene gebundene Komplex wurde in einem auf 60°C erhitzten Vakuumofen getrocknet und die Radioaktivität durch Flüssigscintillation mit einem 40 μl Mikroscint-20 Scintillator in einem mit sechs (6) Photoelektronenvervielfacherdetektoren ausgerüsteten Packard TopCount® gemessen.
  • Die spezifische Bindung wird definiert als die gesamte gebundene Radioaktivität abzüglich der die in Anwesenheit von 1 μM nicht markiertem DOI gebundenen Menge. Die Bindung in Anwesenheit von unterschiedlichen Konzentrationen von Testarzneimitteln wird in Prozent der spezifischen Bindung in Abwesenheit des Arzneimittels ausgedrückt. Diese Resultate werden dann als gebundener log % gegenüber der log-Konzentration des Testarzneimittels aufgezeichnet. Die nicht lineare Regressionsanalyse der Datenpunkte ergibt sowohl die IC50- als auch die Kj-Werte der Testverbindungen mit 95 Vertrauensgrenzen. Alternativ wird eine lineare Regressionslinie der Abnahme der Datenpunkte aufgezeichnet, wobei der IC50-Wert von der Kurve abgelesen und der Kj-Wert bestimmt werden kann durch Lösung der folgenden Gleichung: Kj = IC50 1 + L/KDwobei L die Konzentration des verwandten radioaktiven Liganden und KD die Dissoziationskonstante des Liganden für den Rezeptor ist, beides in nM ausgedrückt.
  • Die folgenden Kj-Werte (95 % Vertrauensintervall) werden für verschiedene Referenzverbindungen angegeben:
    Ritanserin 2,0 (1,3–3,1) nM
    Ketanserin 94,8 (70,7–127,0) nM
    Mianserin 2,7 (1,9–3,8) nM
    Clozapin 23,2 (16,0–34,0) nM
    Methiothepin 4,6 (4,0–6,0) nM
    Methysergid 6,3 (4,6–8,6) nM
    Loxapin 33,0 (24,0–47,0) nM
    mCPP 6,5 (4,8–9,0) nM
    DOI 6,2 (4,9–8,0) nM
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, eine Agonistenantwort am Gehirn-5-HT2C zu erzeugen, wurde ermittelt durch Bestimmung ihrer Wirkung auf die Kalziummobilisierung unter Anwendung des folgenden Verfahrens: CHO-Zellen, die den humanen 5-HT2C-Rezeptor stabil ausdrücken, wurden im modifizierten Eagle's Medium von Dulbecco (DMEM) kultiviert, dem 10 % fetales Rinderserum und nicht essentielle Aminosäuren zugesetzt wurden. Die Zellen wurden mit einer Dichte von 40K Zellen/Kolben auf hellbödigen, schwarzwandigen 96-Kolbenplatten 24 Stunden vor der Bewertung der durch den 5-HT2C-Rezeptor stimulierten Kalziummobilisierung ausgebreitet. Für die Kalziumstudien wurden Zellen mit dem Kalziumindikatorfarbstoff Fluo-3-AM in gepufferter Salzlösung (HBS) von Hank 60 Minuten lang bei 37°C befrachtet. Die Zellen wurden mit HBS bei Raumtemperatur gewaschen und zum fluormetrischen bildgebenden Plattenleser (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) zur Erfassung der Kalziumbilder übertragen. Die Erregung mit 488 nm wurde mit einem Argonionenlaser erreicht und ein 510–560 nm Emissionsfilter wurde verwendet. Die Fluoreszenzbilder und relativen Intensitäten wurden in Zeitintervallen von 1 Sekunde erfasst und die Zellen stimuliert durch Zugabe eines Agonisten nach 10 Basismessungen unter Verwendung des internen Fluidikmoduls des FLIPR. Ein Anstieg an Fluoreszenzzählungen entspricht einem Anstieg an intrazellularem Kalzium.
  • Für die Bewertung der Agonistenpharmakologie wurden die Kalziumveränderungen der Antwort auf verschiedene Konzentrationen des Agonisten unter Verwendung einer Maximum-minus-Minimum-Rechnung der rohen Fluoreszenzzählungsdaten bestimmt. Die Kalziumveränderungen wurden dann als Prozentsatz der beobachteten Antwort mit einer maximal wirksamen Konzentration an 5-HT ausgedrückt und die EC50-Werte wurden durch nicht lineare Regressionsanalyse der log-Konzentration in % der maximalen 5-HT-Antwortkurven unter Anwendung der logistischen 4-Parameter-Funktion berechnet.
  • Folgende EC50-Werte und IC50-Werte werden für verschiedene Referenzverbindungen angegeben:
    5-HT EC50 0.5 nM
    DOI EC50 0.5 nM
    mCPP EC50 5.4 nM
  • Die in den vorstehenden Absätzen beschriebenen experimentellen Standardtestverfahren ergaben folgende Resultate:
    Figure 00220001
    Figure 00230001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben somit eine Affinität für und eine Agonisten- oder Teilagonistenaktivität an Gehirnserotoninrezeptoren. Sie sind daher von Interesse für die Behandlung von solchen Störungen des zentralen Nervensystems, einschließlich psychotischer Störungen wie Schizophrenie einschließlich der paranoiden. desorganisierten, katatonischen und undifferenzierten schizotypen Störung, schizoaffektiven Störung, Delusionsstörung, Substanz induzierten psychotischen Störung und nicht weiter spezifizierten psychotischen Störung, L-DOPA induzierten Psychose, mit Alzheimer Demenz assoziierten Psychose, mit Parkinson-Krankheit assoziierten Psychose, mit Lewy Körper-Krankheit assoziierten Psychose, bipolaren Störungen wie der bipolaren Störung I, der bipolaren Störung II und zyklothymen Störung, depressiver Störungen wie der schweren depressiven Störung, dysthymen Störung oder Substanz induzierten Stimmungsstörung und nicht weiter spezifizierten depressiven Störung, Stimmungsschwankungen wie eines schweren depressiven Anfalls, manischen Anfalls, gemischten Anfalls und hypomanischen Anfalls, Angststörungen wie einer Panikattacke, Agoraphobie, panischen Störung, spezifischen Phobie, sozialen Phobie, obsessiven Zwangsstörung, posttraumatischen Stressstörung, akuten Stressstörung, generalisierten Angststörung, Trennungsangststörung oder Substanz induzierten Angststörung und nicht weiter spezifizierten Angststörung, Anpassungsstörungen wie mit Angst und/oder depressiver Stimmung verbundene Anpassungsstörungen, intellektuelle Defizitstörungen wie Demenz, Alzheimer-Krankheit und Gedächtnisdefizit, Essstörungen (z. B. Hyperphagia, Bulimie oder Anorexia nervosa) und Kombinationen dieser mentalen Störungen, die bei einem Säugetier vorliegen können. Zum Beispiel sind Stimmungsschwankungen oder Anfälle wie depressive Störungen oder bipolare Störungen häufig Begleiterscheinungen psychotischer Störungen wie der Schizophrenie. Eine vollständigere Beschreibung der vorerwähnten mentalen Störungen findet sich im Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [Diagnostisches und statistisches Handbuch der mentalen Störungen], 4. Ausgabe, Washington, DC, American Psychiatric Association [Amerikanische Vereinigung für Psychiatrie] (1994).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch von Interesse für die Behandlung von Epilepsie, Migräneanfällen, sexueller Funktionsstörung, Schlafstörungen, Magendarmstörungen wie die Funktionsstörung der Magendarmmotilität, Obesitas mit ihren begleitenden Folgeerkrankungen wie Diabetes Typ II, Herzgefäßerkrankungen, Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Schlaganfall, Gelenkentzündung, Schlafapnoe, Gallenblasenleiden, Gicht, einige Krebsarten, eine bestimmte Unfruchtbarkeit und frühe Sterblichkeit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verwendet werden, um Defizienzen des zentralen Nervensystems verbunden mit einem Trauma, Schlaganfall und Rückenmarksverletzungen zu behandeln. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher verwendet werden, um die Aktivität des zentralen Nervensystems zu verbessern oder deren weitere Verschlechterung zu hemmen während oder nach einer der fraglichen Krankheiten oder Traumata. Solche Verbesserungen beinhalten auch die Erhaltung oder Verbesserung der motorischen und Motilitätsfähigkeiten, Kontrolle, Koordination und Kraft.
  • So schlägt vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung einer jeden der oben aufgezählten Krankheiten bei einem Säugetier, vorzugsweise beim Menschen, vor, wobei die Verfahren die Verabreichung der therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung bei einem Säugetier, das diese benötigt, umfasst. Der Begriff „Behandlung", wie er hier verwendet ist, bedeutet, dass die Störung teilweise oder vollständig gelindert, gehemmt, verhütet, gebessert und/oder geheilt wird. Zum Beispiel beinhaltet der Begriff „Behandlung", wie er hier verwendet ist, die teilweise oder vollständige Linderung, Hemmung oder Heilung des fraglichen Zustands. Der Begriff „Säugetiere" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf warmblütige Wirbeltiere, wie die Menschen.
  • Vorliegende Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung oder Steuerung von Krankheitsstadien oder -zuständen des zentralen Nervensystems, die mindestens eine Verbindung der Formel I, Mixturen davon und/oder pharmazeutische Salze davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger dafür umfassen.
  • Solche Zusammensetzungen werden in Übereinstimmung mit akzeptablen pharmazeutischen Verfahren zubereitet, wie sie in Remingtons Pharmaceutical Sciences [Remingtons pharmazeutische Wissenschaften], 17. Ausgabe, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985) beschrieben sind. Pharmazeutisch akzeptable Träger sind solche, die mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und biologisch akzeptabel sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral, pur oder in Kombination mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden. Anwendbare feste Träger können eine oder mehrere Substanzen umfassen, die auch als Geschmacksstoffe, Schmierstoffe, Lösungsvermittler, Suspensionsmittel, Füller, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Binder oder Tabletten zerkleinernde Mittel fungieren können, oder ein Einkapselungsmaterial. In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der sich mit dem fein zerteilten Wirkstoff in einer Beimischung befindet. In Tabletten ist der Wirkstoff mit einem Träger vermischt, der die notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Proportionen aufweist und in die gewünschte Form und Größe gepresst ist. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99 % des Wirkstoffs. Geeignete feste Träger sind zum Beispiel Kalziumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Laktose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Zellulose, Methylzellulose, Natriumcarboxymethyl-Zellulose, Polyvinylpyrrolidin, Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt und Ionenaustauschharze.
  • Flüssige Träger können verwendet werden bei der Zubereitung von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixieren. Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch akzeptablen flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einer Mixtur von beiden oder in pharmazeutisch akzeptablen Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert sein. Der flüssige Träger kann andere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe enthalten wie Lösungsvermittler, Emulgierer, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farben, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmoseregulatoren. Geeignete Beispiele flüssiger Träger für die orale oder parenterale Verabreichung schließen Wasser ein (insbesondere Wasser, das Zusatzstoffe wie die oben Genannten, z. B. Zellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylzelluloselösung enthält), Alkohole, (einschließlich Monohydratalkohole und Polyalkohole z.B. Glykole) und ihre Derivate und Öle (z. B. fraktioniertes Kokosnussöl und Erdnussöl). Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester wie das Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Träger werden für Zusammensetzungen in steriler Flüssigform zur parenteralen Verabreichung verwendet. Der flüssige Träger für gesprühte Zusammensetzungen kann Halogenkohlenwasserstoff oder ein anderes pharmazeutisch akzeptables Treibmittel sein.
  • Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum Beispiel durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verabreicht werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Die orale Verabreichung kann entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform erfolgen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können rektal oder vaginal in Form eines herkömmlichen Zäpfchens verabreicht werden. Zur intranasalen oder intrabronchialen Inhalation oder Insufflation können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer wässrigen oder teilweise wässrigen Lösung formuliert sein, die dann in Form eines Aerosols verwendet werden kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal mit Hilfe eines transdermalen Pflasters verabreicht werden, das die wirksame Verbindung und einen Träger enthält, der gegenüber der aktiven Verbindung inert, für die Haut nicht toxisch ist und die Freisetzung des Arzneimittels für die systemische Absorption in den Blutstrom über die Haut ermöglicht. Der Träger kann eine Vielzahl an Formen wie Cremes und Salben, Pasten, Gels und Verschlussartikel annehmen. Die Cremes und Salben können dickflüssige oder halbfeste Emulsionen entweder vom Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Typ sein. Pasten, die aus absorptionsfähigen Pulvern bestehen, die in Petroleum oder hydrophilem Petroleum dispergiert sind und den Wirkstoff enthalten, können auch geeignet sein. Eine Vielfalt von Verschließungsartikeln können verwendet werden, um den Wirkstoff in den Blutstrom freizusetzen, wie eine halbdurchlässige Membran, die einen Behälter bedeckt, der den Wirkstoff mit oder ohne einen Träger enthält, oder eine den Wirkstoff enthaltende Matrix. Weitere Verschließungsvorrichtungen sind in der Literatur bekannt.
  • Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in einer Einheitsverabreichungsform vor, z. B. als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulat oder Zäpfchen. In einer solchen Form ist die Zusammensetzung unterteilt in eine Einheitsdosis, die geeignete Mengen des Wirkstoffs enthält. Die Einheitsverabreichungsformen können aus verpackten Zusammensetzungen, z. B. verpackten Pulvern, Glasfläschchen, Ampullen, vorab gefüllten Spritzen oder Flüssigkeiten enthaltenden Tütchen vorliegen. Die Einheitsverabreichungsform kann z. B. eine Kapsel oder Tablette selbst sein, oder sie kann die geeignete Anzahl irgendeiner dieser Zusammensetzungen in verpackter Form sein.
  • Die Menge, mit der ein Patient versorgt wird, schwankt je nachdem, was verabreicht werden soll, je nach Zweck der Verabreichung wie Prophylaxe oder Therapie, und je nach Zustand des Patienten, Art und Weise der Verabreichung und Ähnlichem. Bei therapeutischen Anwendungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen einem Patienten, der bereits an einer Krankheit leidet, in einer Menge verabreicht, die ausreicht, um die Symptome der Krankheit und ihrer Komplikationen zu heilen oder zumindest teilweise zu bessern. Eine zur Erreichung dieses Ziels adäquate Menge wird als „therapeutisch wirksame Menge" definiert. Die Dosierung, die bei der Behandlung eines spezifischen Falls angewendet werden soll, muss durch den behandelnden Arzt subjektiv bestimmt werden. Die involvierten Variablen schließen den spezifischen Zustand und die Größe, das Alter und das Reaktionsmuster des Patienten ein. Im Allgemeinen beträgt die Anfangsdosis etwa 5 mg pro Tag mit graduellem Anstieg der täglichen Dosis auf etwa 150 mg pro Tag, um einen Menschen mit der gewünschten Dosierung zu versorgen.
  • Der Begriff „versorgen", wie er hier verwendet wird, bedeutet entweder die direkte Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Zusammensetzung oder die Verabreichung einer derivativen oder analogen Arzneimittelvorstufe, die eine äquivalente Menge der wirksamen Verbindung oder Substanz innerhalb des Körpers herstellt.
  • Vorliegende Erfindung schließt Arzneimittelvorstufen der Verbindungen der Formel I ein. Der Begriff „Arzneimittelvorstufe", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Verbindung, die in vivo durch Stoffwechselvorgänge (z. B. durch Hydrolyse) in eine Verbindung der Formel I umwandelbar ist. Verschiedene Formen von Arzneimittelvorstufen sind in der Wissenschaft bekannt, wie z. B. erörtert bei Bundgaard, (ed.) Design of Prodrugs [Entwurf von Arzneimittelvorstufen], Elsevier (1985); Widder et al., (ed.) Methods in Enzymology [Methoden der Enzymologie], Band 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen et al.., (ed.) „Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development [Entwurf und Anwendung von Arzneimittelvorstufen, Textbuch für Entwurf und Entwicklung von Arzneimitteln], Kapitel 5, 113–191 (1991), Bundgaard et al.., Journal of Drug Delivery Reviews [Journal für Arzneimittelfreisetzungsprüfungen], 8: 1–38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences [Journal für pharmazeutische Wissenschaften], 77: 285 ff. (1988); und Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society [Arzneimittelvorstufen als neuartige Arzneimittelfreisetzungssysteme, Amerikanische Gesellschaft für Chemie] (1975).
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen.
  • ZWISCHENPRODUKT 1
  • 4-Methyl-3,4,5,6-Tetrahydro-2H-Benzo[e][1,4]Diazocino-1-ylamin
  • Zu einer Lösung von 4-Methyl-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-Benzo[e][1,4] Diazocino (1,2 g, 6,8 mmol) in auf 0°C abgekühlte Salzsäure (2 N, 30 ml) wurde Natriumnitrit (0,9 g, 13 mmol) in Wasser (5 ml) hinzugegeben. Die Mixtur wurde 1 Stunde lang bei 0°C geschüttelt und dann mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (200 ml) gewaschen, getrocknet und zu einem hellbraunen Öl konzentriert. Dieses Öl wurde in THF (50 ml) erneut gelöst und zu einer Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (1,0 g, 25 mmol) in THF (50 ml) hinzugefügt und die Mixtur 3 Stunden lang unter Stickstoff refluxt. Das Überschuss-Hydrid wurde bei 0°C durch vorsichtige Zugabe von Wasser zerstört. Die Mixtur wurde mit THF (200 l) verdünnt und gefiltert. Die Verdunstung des Filtrats im Vakuum ergab 1,4 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl.
  • BEISPIEL 1
  • 3-Methyl-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]-Diazocino[7,8,1-Hi]Indol
  • Zu einer Lösung von 4-Methyl-3,4,5,6-Tetrahydro-2H-Benzo[e][1,4] Diazocino-1-ylamin (1,55 g, 8,1 mmol) in 1-Propanol (100 ml) wurde Cyclopentanon (5,23 g, 62,3 mmol) gefolgt von p-Toluensulfonsäuremonohydrat (3,2 g, 16,8 mmol) zugefügt und die resultierende Reaktionsmixtur 40 Stunden lang refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen braunen Rest zu erzeugen. Der Rest wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (150 ml), gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Ethylacetat : Hexane 1:1) ergab 0,50 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Schmelzpunkt 128–130 °C, Massenspektrum (ESI) m/z 241 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C16H20N2·0,04 CH2Cl2
    Errechnet: C 79,04, H 8,30, N 11,49.
    Ergebnis: C 79,16, H 8,43, N 11,30.
  • BEISPIEL 2
  • 2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[[7,8,1-Hi]Indol
  • Zu einer Lösung von 3-Methyl-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol (90 mg, 0,36 mmol) in Dichlorethan (10 ml) wurde 1-Chlorethylchloroformat (0,15 ml, 1,3 mmol) zugefügt und die Lösung 24 Stunden unter Stickstoff refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und durch Methanol (25 ml) ersetzt und weitere 3 Stunden unter Stickstoff refluxt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest mit Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, 1,5 % Methanol in Dichlormethan) gereinigt, um 27 mg der Titelverbindung als hellgelbes Öl zu erhalten. Das Öl wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol weiter behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 180–183°C, das einen leichten Überschuss an Fumarsäure enthielt. Massenspektrum (ESI) m/z 227 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C15H18N2·1,18 C4H4O4
    Errechnet: C 65,20, H 6,30, N 7,71.
    Ergebnis: C 65,19, H 6,61, N 7,72.
  • BEISPIEL 3
  • 3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol
  • Zu einer Lösung von 3-Methyl-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol (0,40 g, 1,7 mmol) in Essigsäure (50 ml) wurde Natriumcyanborhydrid (95 Gew.-%, 0,21 g, 3,2 mmol) hinzugegeben und die Reaktionsmixtur bei Raumtemperatur 1 Stunde lang geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (150 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Ethylacetat : Hexane 3:2) ergab 0,40 g der Titelverbindung als helles Öl. 60 mg dieses Öls wurden mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 159–161 °C. Massenspektrum (ESI) m/z 243 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C16H22N2·1,08 C4H4O4
    Errechnet: C 66,37, H 7,21, N 7,62.
    Ergebnis: C 66,26, H 7,38, N 7,50.
  • BEISPIEL 4
  • 2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino [7,8,1-Hi]Indol
  • Zu einer Lösung von 3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol (0,40 g, 1,6 mmol) in Dichlorethan (80 ml) wurde 1-Chlorethylchloroformat (1,2 ml, 10,8 mmol) hinzugefügt und die Lösung 24 Stunden unter Stickstoff refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und durch Methanol (200 ml) ersetzt und weitere 3 Stunden unter Stickstoff refluxt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest mit Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, 1,5 % Methanol in Dichlormethan) gereinigt, um 0,27 g der Titelverbindung als gebrochen weißen Feststoff zu ergeben. Eine THF-Lösung dieser Verbindung wurde mit Chlorwasserstoff weiter behandelt, um 0,22 g eines Hydrochloridsalzes zu ergeben, Schmelzpunkt 137–140 °C. Massenspektrum (ESI) m/z 229 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C15H20N2·2 HCl·H2O
    Errechnet: C 56,43, H 7,58, N 8,77.
    Ergebnis: C 56,68, H 7,82, N 8,50.
  • BEISPIEL 5
  • 3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol
  • Zu einer Lösung von 4-Methyl-3,4,5,6-Tetrahydro-2H-Benzo[e][1,4] Diazocino-1-ylamin (1,55 g, 8,1 mmol) in 1-Propanol (100 ml) wurde Cyclohexanon (4,73 g, 48,0 mmol) gefolgt von p-Toluensulfonsäuremonohydrat (3,2 g, 16,8 mmol) zugefügt und die resultierende Reaktionsmixtur 40 Stunden lang refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen braunen Rest zu erzeugen. Der Rest wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (150 ml), gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Ethylacetat Hexane 1:1) ergab 1,2 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Schmelzpunkt 129–131 °C, Massenspektrum (ESI) m/z 255 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C17H22N2
    Errechnet: C 80,27, H 8,72, N 11,01
    Ergebnis: C 80,18, H 8,87, N 10,76.
  • BEISPIEL 6
  • 2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol
  • Zu einer Lösung von 3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4] Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol (0,20 g, 0,79 mmol) in Dichlorethan (15 ml) wurde 1-Chlorethylchloroformat (0,80 ml, 7,2 mmol) zugefügt und die Lösung 24 Stunden unter Stickstoff refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und durch Methanol (100 ml) ersetzt und weitere 3 Stunden unter Stickstoff refluxt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest mit Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, 1,5 % Methanol in Dichlormethan) gereinigt, um 0,10 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl zu ergeben. Das Öl wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol weiter behandelt, der resultierende Feststoff durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen, um 0,12 g eines Fumaratsalzes zu ergeben, Schmelzpunkt 174–176 °C. Massenspektrum (ESI) m/z 241 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C16H20N2·C4H4O4·0,20 C4H10O
    Errechnet: C 67,29, H 7,06, N 7,55.
    Ergebnis: C 67,50, H 6,99, N 7,42.
  • BEISPIEL 7
  • 3-Methyl-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol
  • Zu einer Lösung von 3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol (0,46 g, 1,8 mmol) in Essigsäure (50 ml) wurde Natriumcyanborhydrid (0,30 g, 4,5 mmol) hinzugegeben und die Reaktionsmixtur bei Raumtemperatur 1 Stunde lang geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (150 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Ethylacetat : Hexane 3:2) ergab 0,30 g der Titelverbindung als helles Öl. 100 mg dieser Verbindung wurden mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 150–153°C. Massenspektrum (ESI) m/z 257 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C17H24N2·C4H4O4
    Errechnet: C 67,72, H 7,58, N 7,52.
    Ergebnis: C 67,67, H 7,66, N 7,27.
  • BEISPIEL 8
  • 2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol
  • Zu einer Lösung von 2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino [7,8,1-jk]Carbazol (0,20 g, 0,80 mmol) in Essigsäure (50 ml) wurde Natriumcyanborhydrid (0,30 g, 4,5 mmol) hinzugegeben und die Reaktionsmixtur bei Raumtemperatur 1 Stunde lang geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (150 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Ethylacetat : Hexane 3:2) ergab 0,12 g der Titelverbindung als Öl. Diese Verbindung wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 169–171 °C. Massenspektrum (ESI) m/z 243 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C18H22N2·C4H4O4
    Errechnet: C 67,02, H 7,31, N 7,82.
    Ergebnis: C 66,87, H 7,38, N 7,63.
  • BEISPIEL 9
  • 3-Methyl-2,3,4,5,10,11,12,13-Octahydro-1H,9H-Cyclohepta [b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol
  • Zu einer Lösung von 4-Methyl-3,4,5,6-Tetrahydro-2H-Benzo[e][1,4] Diazocino-1-ylamin (1,80 g, 9,4 mmol) in 1-Propanol (100 ml) wurde Cycloheptanon (5,28 g, 47,0 mmol) gefolgt von p-Toluensulfonsäuremonohydrat (3,2 g, 16,8 mmol) zugefügt und die resultierende Reaktionsmixtur 40 Stunden lang refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen braunen Rest zu erzeugen. Der Rest wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (150 ml), gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Ethylacetat : Hexane 1:1) ergab 1,20 g der Titelverbindung als hellgelben Feststoff. 80 mg dieses Feststoffs wurden mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 190–192 °C, Massenspektrum (ESI) m/z 269 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C18H24N2·C4H4O4·0,20 H2O
    Errechnet: C 68,09, H 7,38, N 7,22
    Ergebnis: C 68,09, H 7,17, N 7,01.
  • BEISPIEL 10
  • 2,3,4,5,10,11,12,13-Octahydro-1H,9H-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol
  • Zu einer Lösung von 3-Methyl-2,3,4,5,10,11,12,13-Octahydro-1H,9H-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol (0,15 g, 0,56 mmol) in Dichlorethan (15 ml) wurde 1-Chlorethylchloroformat (0,80 ml, 7,2 mmol) zugefügt und die Lösung 24 Stunden unter Stickstoff refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und durch Methanol (100 ml) ersetzt und weitere 3 Stunden unter Stickstoff refluxt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest mit Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, 1,5 % Methanol in Dichlormethan) gereinigt, um 60 mg der Titelverbindung als hellgelbes Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 216–218 °C. Massenspektrum (ESI) m/z 255 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C17H22N2·C4H4O4
    Errechnet: C 68,09, H 7,07, N 7,56.
    Ergebnis: C 68,03, H 6,93, N 7,41.
  • BEISPIEL 11
  • 3-Methyl-2,3,4,5,11,12-Hexahydro-1H,9H-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Thiopyran[4,3-b]Indol
  • Zu einer Lösung von 4-Methyl-3,4,5,6-Tetrahydro-2H-Benzo[e][1,4]Diazocino-1-ylamin (1,50 g, 8,1 mmol) in 1-Propanol (100 ml) wurde Tetrahydro-Thiopyran-4-on (5,0 g, 43 mmol) gefolgt von p-Toluensulfonsäure-monohydrat (3,2 g, 16,8 mmol) zugefügt und die resultierende Reaktionsmixtur 40 Stunden lang refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen braunen Rest zu erzeugen. Der Rest wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (150 ml), gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Ethylacetat : Hexane 1:1) ergab 0,52 g der Titelverbindung als gebrochen weißen Feststoff, Schmelzpunkt 123–125 °C mit einer Spur von Ethylacetat. Massenspektrum (ESI) m/z 273 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C16N20N2S·0,20 C4H8O2
    Errechnet: C 69,57, H 7,51, N 9,66
    Ergebnis: C 69,40, H 7,27, N 9,64.
  • ZWISCHENPRODUKT 2
  • 2-(2-Chlor-6-Nitrophenyl)-Ethanol
  • Zu einer Lösung von 1-Chlor-2-Methyl-3-Nitrobenzen (171,6 g, 1,0 mol) in DMSO (150 ml) wurde Paraformaldehyd (30,0 g, 1,0 mol), gefolgt von Kaliumhydroxid (1,5 g, 0,027 mol) in Ethanol (10 ml) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmixtur wurde bei Raumtemperatur 6 Tage lang geschüttelt, Wasser (2 l) zugegeben und die Mixtur mit Salzsäure (2 N) neutralisiert. Die Mixtur wurde mit Ethylether (2 × 1 l) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser (1 l), gesättigtem Natriumchlorid (1 l) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und zu einem gelben Feststoff konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid : Hexane 1:2) ergab 110,0 g einer Mixtur aus Ausgangsmaterial und Produkt und dann 66,0 g der Titelverbindung als gelben Feststoff. 1H NMR (DMSO-d6): 7,80 (m, 2H); 7,45 (t, 1H), 4,90 (breit, 1H), 3,55 (t, 2H), 3,05 (t, 2H).
  • ZWISCHENPRODUKT 3
  • 2-(2-Bromethyl)-1-Chlor-3-Nitrobenzen
  • Zu einer Lösung 2-(2-Chlor-6-Nitrophenyl)Ethanol (33,0 g, 0,16 mol) in Methylenchlorid (500 ml) wurde Triphenylphosphin (43,0 g, 0,16 mol) hinzugefügt und die Mixtur auf 0 °C abgekühlt. Kohlenstofftetrabromid (54,4 g, 0,16 mol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde tropfweise durch einen Einfülltrichter hinzugegeben. Die Reaktionsmixtur wurde bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Ethylacetat : Hexane 1:9) gereinigt, um 39,0 g der Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben. 1H NMR (CDCl3): 7,70 (d, 1H); 7,60 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,45 (t, 2H).
  • ZWISCHENPRODUKT 4
  • [2-(2-Chlor-6-Nitrophenyl)Ethyl]Methylamin
  • Zu einer Lösung von Methylamin in THF (2 M, 200 ml) wurde 2-(2-Bromethyl)-1-Chlor-3-Nitrobenzen (14,0 g, 0,053 mol) in einer Druckflasche hinzugegeben, die Reaktionsmixtur bei 60°C über Nacht geschüttelt und das Lösungsmittel entfernt. Der Feststoffrest wurde mit Natriumhydroxid (1 N, 100 ml) behandelt und der wässrige Rest mit Methylenchlorid (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser (100 ml), gesättigtem Natriumchlorid (100 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, um 11,0 g der Titelverbindung als ein hellbraunes Öl zu ergeben.1H NMR (DMSO-d6): 7,70 (d, 1H); 7,60 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 3,15 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,60 (breit, 1H).
  • ZWISCHENPRODUKT 5
  • {[2-(2-Chlor-6-Nitrophenyl)-Ethyl]-Methylamin}-Essigsäureethylester
  • Eine Lösung von [2-(2-Chlor-6-Nitrophenyl)-Ethyl]-Methylamin (11,0 g, 0,051 mol) und Ethylbromacetat (8,56 g, 0,051 mol) in Acetonitril (200 ml), die Kaliumcarbonat (3,54 g, 0,026 mol) enthielt, wurde bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Die Mixtur wurde im Vakuum verdunstet, Wasser zu dem Rest hinzugegeben, diese Mixtur wurde mit Natriumcarbonat basisch gemacht und dann mit Dichlormethan (2 × 300 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Schichten wurden mit gesättigtem Natriumchlorid (300 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid : Hexane 1:1) ergab 9,0 g der Titelverbindung als hellbraunes Öl. 1H NMR (CDCl3): 7,70 (d, 1 H); 7,60 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,30 (t, 3H).
  • ZWISCHENPRODUKT 6
  • {[2-(2-Chlor-6-Nitrophenyl)-Ethyl]-Methylamino}-Essigsäure
  • {[2-(2-Chlor-6-Nitrophenyl)-Ethyl)-Methylamino}-Essigsäureethylester (11,0 g, 0,0365 mol) aufgelöst in konzentrierter Bromwasserstoffsäure (48 Gew.-% in Wasser, 200 ml) wurde bei 70 °C über Nacht geschüttelt und dann zu einem kleinen Volumen im Vakuum reduziert. Das Restöl wurde in Acetonitril aufgenommen und die Lösung im Vakuum verdunstet. Dieses Verfahren wurde wiederholt, bis das Wasser entfernt war und ein kristalliner Rest übrig blieb. Dieses Material wurde beim nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • ZWISCHENPRODUKT 7
  • 7-Chlor-4-Methyl-3,4,5,6-Tetrahydro-1H-Benzo[e][1,4]Diazocino-2-on
  • {[2-(2-Chlor-6-Nitrophenyl)-Ethyl]-Methylamino}-Essigsäure (12 g, etwa 0,049 mol, nicht ganz rein) in Methanol (250 ml), die Platin auf sulfidiertem Kohlenstoff (5 Gew.-%, 1,2 g) enthielt, wurde bei Raumtemperatur hydriert und ein Wasserstoffdruck von 50 psi über Nacht aufrecht erhalten. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Kieselgur entfernt und das Filtrat bis zur Trockenheit im Vakuum verdunstet. Der Rest wurde in Pyridin (1,5 l) aufgelöst und die Lösung auf 0°C abgekühlt und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (20,0 g, 0,097 mol) zugefügt. Die Reaktionsmixtur ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rest mit 10 % Salzsäure verunreinigt und gefiltert. Das Filtrat wurde mit Ether extrahiert, die wässrige Phase mit Natriumcarbonat basisch gemacht und dann mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdunstet. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid) ergab 4,0 g der Titelverbindung als weißen Feststoff. 1H NMR (CDCl3): 7,50 (breit, 1H); 7,30 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,18 (s, 2H), 2,80 (breit s, 4H), 2,40 (s, 3H), Massenspektrum (ES) m/z 225 ([M+H]+).
  • ZWISCHENPRODUKT 8
  • 7-Chlor-4-Methyl-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-Benzo[e][1,4]Diazocino
  • Eine Lösung des Lactam 7-Chlor-4-Methyl-3,4,5,6-Tetrahydro-1H-Benzo[e][1,4]Diazocino-2-on (4,0 g, 0,021 mol) in THF (100 ml) wurde tropfweise zu einer geschüttelten Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (2,5 g, 0,063 mol) in THF (100 ml) hinzugefügt. Die resultierende Mixtur wurde unter Reflux 3 Stunden lang geschüttelt und das Überschuss-Hydrid bei 0°C durch vorsichtige Zugabe von Wasser zerstört. Die Mixtur wurde mit THF (200 ml) verdünnt und gefiltert. Die Verdunstung des Filtrats im Vakuum lieferte die Titelverbindung als hellgelbes Öl.
  • ZWISCHENPRODUKT 9
  • 7-Chlor-4-Methyl-3,4,5,6-Tetrahydro-2H-Benzo[e][1,4]Diazocino-1-ylamin
  • Einer Lösung von 7-Chlor-4-Methyl-1,2,3,4,5,6-Nexahydro-Benzo[e][1,4]Diazocino (4,0 g, 0,021 mol etwa) in auf 0°C abgekühlte Salzsäure (2 N, 100 ml) wurde Natriumnitrit (2,5 g, 0,036 mol) in Wasser (20 ml) zugefügt. Die Mixtur wurde 1 Stunde lang geschüttelt und mit Natriumbicarbonat behandelt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Schichten wurden mit gesättigtem Natriumchlorid (200 ml) gewaschen, getrocknet und zu einem hellbraunen Öl konzentriert. Das Öl wurde in THF (50 ml) erneut gelöst und einer Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (2,5 g, 0,063 mol) in THF (100 ml) zugefügt und die Mixtur 3 Stunden lang refluxt. Das Überschuss-Hydrid wurde bei 0 °C durch vorsichtige Zugabe von Wasser zerstört. Die Mixtur wurde mit THF (200 ml) verdünnt und gefiltert. Die Verdunstung des Filtrats im Vakuum lieferte 3,5 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl. Das Öl wurde für die Indolbildung ohne weitere Reinigung verwendet. Massenspektrum (ES) m/z 226,5 ([M+H]+).
  • BEISPIEL 12
  • 6-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol
  • Zu einer Lösung von 7-Chlor-4-Methyl-3,4,5,6-Tetrahydro-2H-Benzo[e][1,4]Diazocino-1-ylamin (1,20 g, 5,32 mmol) in 1-Propanol (100 ml) wurde Cyclopentanon (6,66 g, 79,14 mmol) gefolgt von p-Toluensulfonsäuremonohydrat (3,2 g, 16,8 mmol) zugefügt und die resultierende Reaktionsmixtur 24 Stunden lang refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen braunen Rest zu erzeugen. Der Rest wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (150 ml), gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Ethylacetat : Hexane 1:1) ergab 0,20 g der Titelverbindung als weißen Feststoff. Schmelzpunkt 138–140 °C. Massenspektrum (ESI) m/z 275 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C16H19ClN2
    Errechnet: C 69,93, H 6,97, N 10,19
    Ergebnis: C 70,01, H 7,12, N 10,15.
  • BEISPIEL 13
  • 6-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol
  • Zu einer Lösung von 7-Chlor-4-Methyl-3,4,5,6-Tetrahydro-2H-Benzo[e][1,4]Diazocino-1-ylamin (1,20 g, 5,32 mmol) in 1-Propanol (100 ml) wurde Cyclohexanon (4,73 g, 48,2 mmol) gefolgt von p-Toluensulfonsäuremonohydrat (3,2 g, 16,8 mmol) zugefügt und die resultierende Reaktionsmixtur 24 Stunden lang refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen braunen Rest zu erzeugen. Der Rest wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (150 ml), gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Ethylacetat : Hexane 1:1) ergab 0,52 g der Titelverbindung als weißen Feststoff. Schmelzpunkt 128–130 °C. Massenspektrum (ESI) m/z 289 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C17H21ClN2·0,08C6H14
    Errechnet: C 71,00, H 7,54, N 9,47
    Ergebnis: C 70,92, H 7,74, N 9,50.
  • BEISPIEL 14
  • 6-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,10,11,12,13-Octahydro-1H,9H-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol
  • Zu einer Lösung von 7-Chlor-4-Methyl-3,4,5,6-Tetrahydro-2H-Benzo[e][1,4]Diazocino-1-ylamin (1,20 g, 5,32 mmol) in 1-Propanol (100 ml) wurde Cycloheptanon (6,65 g, 59,3 mmol) gefolgt von p-Toluensulfonsäuremonohydrat (3,2 g, 16,8 mmol) zugefügt und die resultierende Reaktionsmixtur 24 Stunden lang refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen braunen Rest zu erzeugen. Der Rest wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (150 ml), gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reiniging durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Ethylacetat : Hexane 1:1) ergab 0,55 g der Titelverbindung als weißen Feststoff. Schmelzpunkt 132–134 °C. Massenspektrum (ESI) m/z 303 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C18H23ClN2
    Errechnet: C 71,39, H 7,66, N 9,25
    Ergebnis: C 71,24, H 7,66, N 9,13.
  • BEISPIEL 15
  • 6-Chlor-3-Methvl-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol
  • Zu einer Lösung von 6-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-HI]Indol (0,20 g, 0,73 mmol) in Essigsäure (50 ml) wurde Überschuss-Natriumcyanborhydrid (0,23 g, 3,65 mmol) hinzugegeben und die Reaktionsmixtur bei Raumtemperatur 5 Stunden lang geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (150 ml), gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Ethylacetat : Hexane 3:2) ergab 66 mg der Titelverbindung. Diese wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol weiter behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 196–9°C. Massenspektrum (ESI) m/z 277 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C18H21ClN2·C4H4O4·0,15 H2O
    Errechnet: C 60,73, H 6,45, N 7,08.
    Ergebnis: C 60,73, H 6,35, N 6,84.
  • BEISPIEL 16
  • 6-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,12,13,13a-Dekahydro-1H,8bH-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol
  • Zu einer Lösung von 6-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,10,11,12,13-Octahydro-1H,9H-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol (0,20 g, 0,66 mmol) in Essigsäure (50 ml) wurde Überschuss-Natriumcyanborhydrid (0,21 g, 3,3 mmol) hinzugegeben und die Reaktionsmixtur bei Raumtemperatur 5 Stunden lang geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (150 ml), gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Ethylacetat : Hexane 3:2) ergab 0,17 g der Titelverbindung. Diese wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol weiter behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 190–193 °C. Massenspektrum (ESI) m/z 305 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C18H251ClN2·C4H4O4
    Errechnet: C 62,77, H 6,94, N 6,65.
    Ergebnis: C 62,42, H 7,02, N 6,52.
  • BEISPIEL 17
  • 6-Chlor-2,3,4,5,10,11,-Hexahydro-1H,9H-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol
  • Zu einer Lösung von 6-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol (0,33 g, 1,20 mmol) in Dichlorethan (80 ml) wurde 1-Chlorethylchloroformat (1,2 ml, 10,8 mmol) zugefügt und die Mixtur 24 Stunden refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und durch Methanol (25 ml) ersetzt und weitere 3 Stunden refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der dunkle Rest wurde in Methylenchlorid (200 ml) gelöst und mit wässrigem Natriumhydroxid (1 N, 150 ml), gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, 1,5 % Methanol in Dichlormethan) ergab 0,25 g der Titelverbindung. 46 mg davon wurden mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol weiter behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 188–190 °C. Massenspektrum (ESI) m/z 261 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C15H17ClN2·C4H4O4·0,08 C2H6O
    Errechnet: C 60,48, H 5,69, N 7,36.
    Ergebnis: C 60,90, H 5,75, N 6,95.
  • BEISPIEL 18
  • 6-Chlor-2 3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol
  • Zu einer Lösung von 6-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol (0,36 g, 1,25 mmol) in Dichlorethan (80 ml) wurde 1-Chlorethylchloroformat (1,2 ml, 10,8 mmol) zugefügt und die Mixtur 24 Stunden refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und durch Methanol (25 ml) ersetzt und weitere 3 Stunden refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der dunkle Rest wurde in Methylenchlorid (200 ml) gelöst und mit wässrigem Natriumhydroxid (1 N, 150 ml), gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, 1,5 % Methanol in Dichlormethan) ergab 0,30 g der Titelverbindung. 80 mg davon wurden mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol weiter behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 208–210 °C. Massenspektrum (ESI) m/z 275 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C16H19ClN2·C4H4O4·0,08 C2H6O·0,30 H2O
    Errechnet: C 59,90, H 6,61, N 6,47.
    Ergebnis: C 60,04, H 6,36, N 6,12.
  • BEISPIEL 19
  • 6-Chlor-2,3,4,5,10,11,12,13-Octahydro-1H,9H-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol
  • Zu einer Lösung von 6-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,10,11,12,13-Octahydro-1H,9H-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol (0,30 g, 0,99 mmol) in Dichlorethan (80 ml) wurde 1-Chlorethylchloroformat (1,2 ml, 10,8 mmol) zugefügt und die Mixtur 24 Stunden refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und durch Methanol (25 ml) ersetzt und weitere 3 Stunden refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der dunkle Rest wurde in Methylenchlorid (200 ml) gelöst und mit wässrigem Natriumhydroxid (1 N, 150 ml), gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, 1,5 % Methanol in Dichlormethan) ergab 0,28 g der Titelverbindung. 88 mg davon wurden mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol weiter behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 208–210°C. Massenspektrum (ESI) m/z 289 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C17H21ClN2·C4H4O4
    Errechnet: C 62,30, H 6,22, N 6,92
    Ergebnis: C 62,22, H 6,37, N 6,77.
  • BEISPIEL 20
  • 6-Chlor-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol
  • Zu einer Lösung von 6-Chlor-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol (0,20 g, 0,77 mmol) in Essigsäure (50 ml) wurde Überschuss-Natriumcyanborhydrid (0,48 g, 3,85 mmol) hinzugegeben und die Reaktionsmixtur bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest mit Methylenchlorid (200 ml) verdünnt und mit wässrigem Natriumhydroxid (1 N, 150 ml), gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, 1,5 % bis 5 % Methanol in Methylenchlorid) sammelte 2 Komponenten. Die zweite Komponente wog 36 mg und wurde als Titelverbindung gekennzeichnet. Diese Verbindung wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 188–189°C. Massenspektrum (ESI) m/z 263 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C15H19ClN2·C4H4O4
    Errechnet: C 60,24, H 6,12, N 7,39.
    Ergebnis: C 60,40, H 6,29, N 7,15.
  • BEISPIEL 21
  • 6-Chlor-3-Ethyl-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol
  • Die in Beispiel 20 beschriebene erste Komponente aus der Chromatographie wog 85 mg und wurde als Titelverbindung gekennzeichnet. Diese Verbindung wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 199–201 °C. Massenspektrum (ESI) m/z 291 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C17H23ClN2·C4H4O4
    Errechnet: C 61,99, H 6,69, N 6,88.
    Ergebnis: C 62,02, H 6,77, N 6,72.
  • BEISPIEL 22
  • 6-Chlor-2,3,4,5,9,10,11,12,13,13a-Dekahydro-1H,8bH-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol
  • Zu einer Lösung von 6-Chlor-2,3,4,5,10,11,12,13-Octahydro-1H,9H-Cyclohepta[b]-[1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol (0,20 g, 0,69 mmol) in Essigsäure (50 ml) wurde Überschuss-Natriumcyanborhydrid (0,21 g, 3,45 mmol) hinzugegeben und die Reaktionsmixtur bei Raumtemperatur 5 Stunden lang geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest mit Methylenchlorid (200 ml) verdünnt und mit wässrigem Natriumhydroxid (1 N, 150 ml), gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, 1,5 % bis 5 % Methanol in Methylenchlorid) ergab 67 mg der Titelverbindung. Diese Verbindung wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 168–170°C. Massenspektrum (ESI) m/z 291 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C17H23ClN2·C4H4O4
    Errechnet: C 61,99, H 6,69, N 6,88.
    Ergebnis: C 61,83, H 6,75, N 6,77.
  • BEISPIEL 23
  • 6-Chlor-3-Ethyl-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H- [1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol
  • Zu einer Lösung von 6-Chlor-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol (0,20 g, 0,73 mmol) in Essigsäure (50 ml) wurde Überschuss-Natriumcyanborhydrid (0,23 g, 3,65 mmol) hinzugegeben und die Reaktionsmixtur bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest mit Methylenchlorid (200 ml) verdünnt und mit wässrigem Natriumhydroxid (1 N, 150 ml), gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, 1,5 % bis 5 % Methanol in Methylenchlorid) ergab 0,10 g der Titelverbindung. Diese Verbindung wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 184–187°C. Massenspektrum (ESI) m/z 305 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C18H25ClN2·C4H4O4
    Errechnet: C 62,77, H 6,94, N 6,65.
    Ergebnis: C 62,65, H 7,07, N 6,53.
  • ZWISCHENPRODUKT 10
  • 2-(4-Fluor-2-Nitrophenyl)-Ethanol
  • Zu einer Lösung von 4-Fluor-1-Methyl-2-Nitrobenzen (73,2 g, 0,47 mol) in DMSO (75 ml) wurde Paraformaldehyd (14,1 g, 0,47 mol) gefolgt von Kaliumhydroxid (0,75 g) in Ethanol (5 ml) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmixtur wurde bei Raumtemperatur 6 Tage lang geschüttelt und Wasser (2 l) wurde zugegeben und die Mixtur mit Salzsäure (2 N) neutralisiert. Die Mixtur wurde mit Ethylacetat (1 l) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser (1 l), gesättigtem Natriumchlorid (500 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und zu einem gelben Feststoff konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, 1 : 1 Methylenchlorid : Hexane) ergab 20,7 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl. 1H NMR (CDCl3): 7,63 (dd, 1H); 7,40 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 3,90 (t, 3H), 3,10 (t, 2H), 1,55 (breit, 1H).
  • ZWISCHENPRODUKT 11
  • 1-(2-Bromethyl)-4-Fluor-2-Nitrobenzen
  • Zu einer Lösung 2-(4-Fluor-2-Nitrophenyl)Ethanol (20,7 g, 0,11 mol) in Methylenchlorid (500 ml) wurde Triphenylphosphin (30,0 g, 0,11 mol) hinzugefügt und die Mixtur auf 0 °C abgekühlt. Kohlenstofftetrabromid (40,0 g, 0,12 mol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde tropfweise durch einen Einfülltrichter hinzugegeben. Die Reaktionsmixtur wurde bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Ethylacetat : Hexane 3:7) gereinigt, um 24,0 g der Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben. 1H NMR (CDCl3): 7,70 (d, 1H); 7,40 (dd, 1H), 7,30 (d von t, 1H), 3,65 (t, 2H), 3,40 (t, 2H).
  • ZWISCHENPRODUKT 12
  • [2-(4-Fluor-2-Nitrophenyl)-Ethyl]-Methylamin
  • Zu einer Lösung von Methylamin in THF (2 M, 200 ml) wurde 1-(2-Bromethyl)-4-Fluor-2-Nitrobenzen (13,2 g, 0,053 mol) in einer Druckflasche hinzugegeben, die Reaktionsmixtur bei 60 °C über Nacht geschüttelt und das Lösungsmittel entfernt. Der Feststoffrest wurde mit Natriumhydroxid (1 N, 100 ml) behandelt und der wässrige Rest wurde mit Methylenchlorid (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser (100 ml), gesättigtem Natriumchlorid (100 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, um 10,4 g der Titelverbindung als ein dunkelbraunes Öl zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6): 7,70 (dd, 1H); 7,35 (dd, 1H), 7,20 (d von t, 1H), 3,05 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,60 (breit, 1H).
  • ZWISCHENPRODUKT 13
  • {[2-(4-Fluor-2-Nitrophenyl)-Ethyl]-Methylamino}-Essigsäureethylester
  • Eine Lösung von [2-(4-Fluor-2-Nitrophenyl)-Ethyl]-Methylamin (10,4 g, 0,053 mol) und Ethylbromacetat (8,8 g, 0,053 mol) in Acetonitril (200 ml), die Kaliumcarbonat (3,64 g, 0,026 mol) enthielt, wurde bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Die Mixtur wurde im Vakuum verdunstet, Wasser zu dem Rest hinzugegeben und dann mit Dichlormethan (2 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit gesättigtem Natriumchlorid (300 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid : Hexane 1:1) ergab 10,0 g der Titelverbindung als hellbraunes Öl. 1H NMR (CDCl3): 7,65 (dd, 1H); 7,40 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,25 (t, 3H).
  • ZWISCHENPRODUKT 14
  • {[2-(4-Fluor-2-Nitrophenyl)-Ethyl]-Methylamino}-Essigsäure
  • {[2-(4-Fluor-2-Nitrophenyl)-Ethyl]-Methylamino}-Essigsäureethylester (10,0 g, 0,035 mol) aufgelöst in konzentrierter Bromwasserstoffsäure (48 Gew.% in Wasser, 200 ml) wurde bei 70 °C über Nacht geschüttelt und dann zu einem kleinen Volumen im Vakuum reduziert. Der Ölrest wurde in Acetonitril aufgenommen und die Lösung im Vakuum verdunstet. Dieses Verfahren wurde wiederholt, bis das Wasser entfernt war und ein kristalliner Rest übrig blieb. Dieses Material wurde beim nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. 1H NMR (DMSO): 8,00 (dd, 1H); 7,65 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,40 (breite dunkle Wasserspitze, einige aliphatische Resonanzen), 3,20 (t, 2H), 2,90 (s, 3H).
  • ZWISCHENPRODUKT 15
  • 9-Fluor-4-Methyl-3,4,5,6-Tetrahydro-1H-Benzo[e][1,4]Diazocino-2-on
  • {[2-(2-Fluor-6-Nitrophenyl)-Ethyl]-Methylamino}-Essigsäure (10,0 g, etwa 0,044 mol, nicht ganz rein) in Methanol (250 ml), das Platin auf sulfidiertem Kohlenstoff (5 Gew.-%, 1,2 g) enthielt, wurde bei Raumtemperatur hydriert und ein Wasserstoffdruck von 50 psi über Nacht aufrecht erhalten. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Kieselgur entfernt und das Filtrat bis zur Trockenheit im Vakuum verdunstet. Der Rest wurde in Pyridin (1,5 l) aufgelöst und die Lösung auf 0°C abgekühlt und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (20,0 g, 0,097 mol) hinzugefügt. Die Reaktionsmixtur ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rest mit 10 % Salzsäure verunreinigt und gefiltert. Das Filtrat wurde mit Ether extrahiert, die wässrige Phase mit Natriumcarbonat basisch gemacht und dann mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdunstet. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid) ergab 2,0 g der Titelverbindung als weißen Feststoff. 1H NMR (CDCl3): 7,85 (breit s, 1H); 7,15 (dd, 1H), 6,95 (d von t, 1H), 6,80 (dd, 1H), 3,18 (s, 2H), 2,78 (breit s, 4H), 2,40 (s, 3H).
  • ZWISCHENPRODUKT 16
  • 9-Fluor-4-Methyl-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-Benzo[e][1,4]Diazocino
  • Eine Lösung des Lactams 9-Fluor-4-Methyl-3,4,5,6-Tetrahydro-1H-Benzo[e][1,4]Diazocino-2-on (2,0 g, 0,0096 mol) in THF (100 ml) wurde tropfweise zu einer geschüttelten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,2 g) in THF (100 ml) hinzugefügt. Die resultierende Mixtur wurde unter Reflux 3 Stunden lang geschüttelt und das Überschuss-Hydrid bei 0 °C durch vorsichtige Zugabe von Ethylacetat zerstört. Die Mixtur wurde mit wässrigem Kaliumnatriumtartrat (10 % v/w, 150 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Verdunstung im Vakuum ergab 1,9 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl.
  • ZWISCHENPRODUKT 17
  • 9-Fluor-4-Methyl-3,4,5,6-Tetrahydro-2H-Benzo[e][1,4]Diazocino-1-ylamin
  • Zu einer Lösung von 9-Fluor-4-Methyl-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-Benzo[e][1,4]Diazocin (1,9 g, 0,0096 mol etwa) in auf 0°C abgekühlte Salzsäure (2 N, 100 ml) wurde Natriumnitrit (2,5 g, 0,036 mol) in Wasser (20 ml) zugefügt. Die Mixtur wurde 1 Stunde lang geschüttelt und mit Natriumbicarbonat behandelt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Schichten wurden mit gesättigtem Natriumchlorid (200 ml) gewaschen, getrocknet und zu einem hellbraunen Öl konzentriert. Das Öl wurde in THF (50 ml) erneut gelöst und einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2,5 g, 0,063 mol) in THF (100 ml) zugefügt und die Mixtur 3 Stunden lang refluxt. Das Überschuss-Hydrid wurde bei 0°C durch vorsichtige Zugabe von Ethylacetat zerstört. Die Mixtur wurde mit wässrigem Kaliumnatriumtartrat (10 % v/w, 150 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Verdunstung im Vakuum ergab 1,9 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl. Dieses Öl wurde für die Indolbildung ohne weitere Reinigung verwendet. Massenspektrum (ES) m/z 210,1 ([M+H]+).
  • BEISPIEL 24
  • 8-Fluor-3-Methyl-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol
  • Zu einer Lösung von 9-Fluor-4-Methyl-3,4,5,6-Tetrahydro-2H-Benzo[e][1,4]Diazocino-1-ylamin (4,0 g, 19,1 mmol) in 1-Propanol (300 ml) wurde Cyclopentanon (14,3 ml, 169,6 mmol) gefolgt von p-Toluensulfonsäuremonohydrat (10,3 g, 53,3 mmol) zugefügt und die resultierende Reaktionsmixtur 30 Stunden lang refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen braunen Rest zu erzeugen. Der Rest wurde mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (350 ml), gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (350 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Ethylacetat : Hexane 1:1) ergab 1,0 g der Titelverbindung. 70,5 mg des freien Amins wurden mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 168–170 °C. Massenspektrum (ESI) m/z 259,12 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C16H19FN2·C4H4O4·0,50 C2H6O·0,50 H2O
    Errechnet: C 62,06, H 6,70, N 6,89
    Ergebnis: C 61,99, H 6,61, N 6,59.
  • BEISPIEL 25
  • 8-Fluor-3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol
  • Zu einer Lösung von 9-Fluor-4-Methyl-3,4,5,6-Tetrahydro-2H-Benzo[e][1,4]Diazocino-1-ylamin (1,79 g, 8,5 mmol) in 1-Propanol (100 ml) wurde Cyclohexanon (9 ml, 86,8 mmol) gefolgt von p-Toluensulfonsäuremonohydrat (3,5 g, 18,1 mmol) zugefügt und die resultierende Reaktionsmixtur 30 Stunden lang refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen braunen Rest zu erzeugen. Der Rest wurde mit Methylenchlorid (300 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (200 ml), gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (200 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Ethylacetat Hexane 1:1) ergab 0,57 g der Titelverbindung. 50 mg des freien Amins wurden mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, 63,7 mg, Schmelzpunkt 206–208 °C. Massenspektrum (ESI) m/z 273 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C17H21FN2·C4H4O4
    Errechnet: C 64,93, H 6,49, N 7,21
    Ergebnis: C 64,98, H 6,46, N 6,95.
  • BEISPIEL 26
  • 8-Fluor-3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol
  • Zu einer Lösung von 8-Fluor-3-Methyl-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b]-[1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol (0,23 g, 0,89 mmol) in Essigsäure (50 ml) wurde Natriumcyanborhydrid (95 Gew.-%, 0,20 g, 3,02 mmol) hinzugegeben und die Reaktionsmixtur bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest mit Methylenchlorid (200 ml) verdünnt und mit wässrigem Natriumhydroxid (1 N, 150 ml), gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, 1,5 % Methanol in Methylenchlorid) ergab 0,11 g der Titelverbindung als farbloses Öl. Das Öl wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol weiter behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 180–182°C. Massenspektrum (ES) m/z 261,13 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C16H21FN2·C4H4O4
    Errechnet: C 63,82, H 6,69, N 7,44.
    Ergebnis: C 63,69, H 6,52, N 7,31.
  • BEISPIEL 27
  • 8-Fluor-3-Methyl-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol
  • Zu einer Lösung von 8-Fluor-3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol (0,12 g, 0,44 mmol) in Essigsäure (50 ml) wurde Natriumcyanborhydrid (0,12 g, 1,76 mmol) hinzugegeben und die Reaktionsmixtur bei Raumtemperatur 4 Stunden lang geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest mit Methylenchlorid (200 ml) verdünnt und mit wässrigem Natriumhydroxid (1 N, 150 ml), gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, 1,5 % Methanol in Methylenchlorid) ergab 60,0 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. Das Öl wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol weiter behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 168–170°C. Massenspektrum (ESI) m/z 275 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C17H23FN2·C4H4O4
    Errechnet: C 64,60, H 6,97, N 7,17.
    Ergebnis: C 64,64, H 7,09, N 7,07.
  • BEISPIEL 28
  • 8-Fluor-2,3,4,5,10,11,-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol
  • Zu einer Lösung von 8-Fluor-3-Methyl-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol (0,90 g, 3,48 mmol) in Dichlorethan (200 ml) wurde 1-Chlorethylchloroformat (1,5 ml, 13,8 mmol) zugefügt und die Mixtur 24 Stunden refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und durch Methanol (200 ml) ersetzt und weitere 3 Stunden refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der dunkle Rest wurde in Methylenchlorid (200 ml) gelöst und mit wässrigem Natriumhydroxid (1 N, 150 ml), gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, 1,5 % bis 3 % Methanol in Dichlormethan) ergab 0,59 g der Titelverbindung als weißen Feststoff. 0,18 g des oben genannten Feststoffs wurden mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol weiter behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 199–200 °C. Massenspektrum (ES) m/z 245,11([M+H]+), MS (ES) m/z 286,14 ([M+ACN+H]+).
    Elementaranalyse für C15H17FN2·0,50 C4H4O4·0,25 C2H6O
    Errechnet: C 66,97, H 6,58, N 8,93
    Ergebnis: C 66,84, H 6,32, N 8,93.
  • BEISPIEL 29
  • 8-Fluor-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol
  • Zu einer Lösung von 8-Fluor-3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol (0,37 g, 3,48 mmol) in Dichlorethan (100 ml) wurde 1-Chlorethylchloroformat (1,0 ml, 9,18 mmol) zugefügt und die Mixtur 24 Stunden refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und durch Methanol (100 ml) ersetzt und weitere 3 Stunden refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der dunkle Rest wurde in Methylenchlorid (200 ml) gelöst und mit wässrigem Natriumhydroxid (1 N, 150 ml), gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen- Säulenchromatographie (Silikagel, 1,5 % bis 3 % Methanol in Dichlormethan) ergab 0,27 g der Titelverbindung. 0,23 g des oben genannten Feststoffs wurden mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol weiter behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 177–179 °C. Massenspektrum (ESI) m/z 259 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C16H19FN2·C4H4O4·0,50 C2H6O·0,30 H2O
    Errechnet: C 62,61, H 6,66, N 6,95
    Ergebnis: C 62,60, H 6,47, N 6,73.
  • BEISPIEL 30
  • 8-Fluor-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol
  • Zu einer Lösung von 8-Fluor-2,3,4,5,9,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol (0,41 g, 1,68 mmol) in Essigsäure (50 ml) wurde Natriumcyanborhydrid (0,33 g, 4,99 mmol) hinzugegeben und die Reaktionsmixtur bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest mit Methylenchlorid (200 ml) verdünnt und mit wässrigem Natriumhydroxid (1 N, 150 ml), gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, 1,5 % bis 5 % Methanol in Methylenchlorid) ergab 0,35 g der Titelverbindung als farbloses Öl. Das Öl wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol weiter behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 169–170°C. Massenspektrum (ES) m/z 247,13 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C15H19FN2·C4H4O4
    Errechnet: C 62,97, H 6,40, N 7,73.
    Ergebnis: C 62,69, H 6,24, N 7,59.
  • BEISPIEL 31
  • 8-Fluor-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol
  • Zu einer Lösung von 8-Fluor-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4] Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol (0,30 g, 1,16 mmol) in Essigsäure (50 ml) wurde Natriumcyanborhydrid (0,22 g, 3,32 mmol) hinzugegeben und die Reaktionsmixtur bei Raumtemperatur 4 Stunden lang geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest mit Methylenchlorid (200 ml) verdünnt und mit wässrigem Natriumhydroxid (1 N, 150 ml), gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, 1,5 % bis 5 % Methanol in Methylenchlorid) ergab 0,23 g der Titelverbindung als farbloses Öl. Das Öl wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol weiter behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 189–190 °C. Massenspektrum (ESI) m/z 261 ([M+H] +).
    Elementaranalyse für C16H21FN2·C4H4O4
    Errechnet: C 63,82, H 6,69, N 7,44.
    Ergebnis: C 63,43, H 6,85, N 7,24.
  • BEISPIEL 32
  • (+)-(8bR*,12aR*)-8-Fluor-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol
  • Zu einer Lösung von 8-Fluor-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol (2,0 g, 7,68 mmol) in Methylenchlorid (200 ml) wurden Diisopropylethylamin (1,98 g, 15,00 mmol) und Benzylchloroformat (1,96 g, 11,50 mmol) hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmixtur wurde bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Die Mixtur wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (150 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid) ergab 2,0 g der entsprechenden Carbamazepin-Verbindung als farbloses Öl. Die chirale HPLC-Trennung der Carbamazepin-Verbindung (Chiralcel OJ, 7 % Wasser in Methanol/DEA) ergab zwei Fraktionen. 0,44 g der Fraktion 1 wurden mit Bromwasserstoff (30 % in Essigsäure, 10 ml) bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang behandelt. Die Reaktionsmixtur wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit Methylenchlorid (200 ml) verdünnt, mit wässrigem Natriumhydroxid (1 N, 100 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (150 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid zu 8 % Methanol in Methylenchlorid) ergab 0,10 g der Titelverbindung. Das Öl wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, (0,090 g, Schmelzpunkt > 130°C. []D 25 = +51,49° (c = 4,46 mg/0,7 ml MeOH). Massenspektrum (EI) m/z 260 (M+).
    Elementaranalyse für C16H21FN2·C4H4O4·0,40 H2O
    Errechnet: C 62,62, H 6,78, N 7,30.
    Ergebnis: C 62,88, H 6,93, N 7,15.
  • BEISPIEL 33
  • (–)-(8bR*,12aR*)-8-Fluor-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol
  • 0,62 g der Fraktion II aus Beispiel 32 (chirale HPLC-Trennung der Carbamazepin-Verbindung von 8-Fluor-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol) wurden mit Bromwasserstoff (30 % in Essigsäure, 10 ml) bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang behandelt. Die Reaktionsmixtur wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit Methylenchlorid (200 ml) verdünnt, mit wässrigem Natriumhydroxid (1 N, 100 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (150 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid zu 8 Methanol in Methylenchlorid) ergab 0,18 g der Titelverbindung. Diese wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, 0,21 g, Schmelzpunkt 94–96°C. []D 25 = –56,10° (c = 0,82 % Lösung in MeOH). Massenspektrum (ES) m/z 261,11 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C16H21FN2·0,18 Ch2Cl2
    Errechnet: C 70,50, H 7,81, N 10,16.
    Ergebnis: C 70,53, H 8,11, N 10,02.
  • ZWISCHENPRODUKT 18
  • 2-(4-Chlor-2-Nitrophenyl)-Ethanol (bekannt als Verbindung 16764-17-3)
  • Zu einer Lösung von 4-Chlor-1-Methyl-2-Nitrobenzen (171,6 g, 0,5 mol) in DMSO (150 ml) wurde Paraformaldehyd (30,0 g, 1,0 mol), gefolgt von Kaliumhydroxid (1,5 g, 0,027 mol) in Ethanol (10 ml) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmixtur wurde bei Raumtemperatur sechs Tage lang geschüttelt und Wasser (2 l) wurde zugegeben und die Mixtur mit Salzsäure (2 N) neutralisiert. Die Mixtur wurde mit Ethylether (2 × 1 l) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser (1 l), gesättigtem Natriumchlorid (1 l) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und zu einem gelben Feststoff konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid : Hexane 1:2) ergab 63,0 g der Titelverbindung als gelben Feststoff. 1H NMR (DMSO-d6): 7,90 (s, 1H); 7,50 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,90 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 1,50 (breit, 1H).
  • ZWISCHENPRODUKT 19
  • 1-(2-Bromethyl)-4-Chlor-2-Nitrobenzen
  • Zu einer Lösung 2-(4-Chlor-2-Nitrophenyl)Ethanol (63,0 g, 0,31 mol) in Methylenchlorid (1 l) wurde Triphenylphosphin (81,9 g, 0,31 mol) hinzugefügt und die Mixtur auf 0 °C abgekühlt. Kohlenstofftetrabromid (103,6 g, 0,31 mol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde tropfweise durch einen Einfülltrichter hinzugegeben. Die Reaktionsmixtur wurde bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Dichlormethan) gereinigt, um 78,0 g der Titelverbindung als hellbraunes Öl zu ergeben. 1H NMR (CDCl3): 8,00 (s, 1H); 7,58 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 3,605 (t, 2H), 3,45 (t, 2H).
  • ZWISCHENPRODUKT 20
  • [2-(4-Chlor-2-Nitrophenyl)-Ethyl]-Methylamin
  • Zu einer Lösung von Methylamin in THF (2 M, 200 ml) wurde 1-(2-Bromethyl)-4-Chlor-2-Nitrobenzen (17,5 g, 0,066 mol) in einer Druckflasche hinzugegeben, die Reaktionsmixtur bei 60°C über Nacht geschüttelt und das Lösungsmittel entfernt. Der feste Rest wurde mit Natriumhydroxid (1 N, 100 ml) behandelt und der wässrige mit Methylenchlorid (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser (100 ml), gesättigtem Natriumchlorid (100 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, um 14,9 g der Titelverbindung als braunes Öl zu ergeben.1H NMR (DMSO-d6): 7,95 (d, 1H); 7,67 (dd, 1H), 7,20 (t, 1H), 3,28 (breit, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,20 (s, 3H).
  • ZWISCHENPRODUKT 21
  • {[2-(4-Chlor-2-Nitrophenyl)-Ethyl]-Methylamino}-Essigsäureethylester
  • Eine Lösung von [2-(4-Chlor-2-Nitrophenyl)-Ethyl]-Methylamin (29,8 g, 0,14 mol) und Ethylbromacetat (23,2 g, 0,14 mol) in Acetonitril (500 ml), die Kaliumcarbonat (9,6 g, 0,07 mol) enthielt, wurde bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Die Mixtur wurde im Vakuum verdunstet, Wasser zu dem Rest hinzugegeben und dann mit Dichlormethan (2 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit gesättigtem Natriumchlorid (300 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid) ergab 22,5 g der Titelverbindung als braunes Öl. 1H NMR (DMSO): 7,98 (d, 1H); 7,68 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,10 (t, 3H).
  • ZWISCHENPRODUKT 22
  • {[2-(4-Chlor-2-Nitrophenyl)-Ethyl]-Methylamino}-Essigsäure
  • {[2-(4-Chlor-2-Nitrophenyl)-Ethyl]-Methylamino}-Essigsäureethylester (22,5 g, 0,075 mol) aufgelöst in konzentrierter Bromwasserstoffsäure (48 Gew.% in Wasser, 200 ml) wurde bei 70 °C über Nacht geschüttelt und dann zu einem kleinen Volumen im Vakuum reduziert. Der Ölrest wurde in Acetonitril aufgenommen und die Lösung im Vakuum verdunstet. Dieses Verfahren wurde wiederholt, bis das Wasser entfernt war und ein kristalliner Rest übrig blieb. Dieses Material (18,5 g) wurde beim nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • ZWISCHENPRODUKT 23
  • 9-Chlor-4-Methyl-3,4,5,6-Tetrahydro-1H-Benzo[e][1,4]Diazocino-2-on
  • {[2-(2-Chlor-2-Nitrophenyl)-Ethyl]-Methylamino}-Essigsäure (18,5 g, etwa 0,068 mol, nicht ganz rein) in Methanol (250 ml), das Platin auf sulfidiertem Kohlenstoff (5 Gew.-%, 12,0 g) enthielt, wurde bei Raumtemperatur hydriert und ein Wasserstoffdruck von 50 psi über Nacht aufrecht erhalten. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Kieselgur entfernt und das Filtrat bis zur Trockenheit im Vakuum verdunstet. Der Rest wurde in Pyridin (2 l) aufgelöst und die Lösung auf 0°C abgekühlt, und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (30,0 g, 0,145 mol) hinzugefügt. Die Reaktionsmixtur ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rest mit 10 % Salzsäure verunreinigt und gefiltert. Das Filtrat wurde mit Ether extrahiert, die wässrige Phase wurde mit Natriumcarbonat basisch gemacht und dann mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdunstet. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid) ergab 5,1 g der Titelverbindung als weißen Feststoff. 1H NMR (CDCl3): 7,55 (breit s, 1H); 7,18 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,18 (s, 2H), 2,80 (breit s, 4H), 2,40 (s, 3H).
  • ZWISCHENPRODUKT 24
  • 9-Chlor-4-Methyl-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-Benzo[e][1,4]Diazocino
  • Eine Lösung des Lactams 9-Chlor-4-Methyl-3,4,5,6-Tetrahydro-1H-Benzo[e][1,4]Diazocino-2-on (5,1 g, 0,023 mol) in THF (100 ml) wurde tropfweise zu einer geschüttelten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3,0 g, 0,075 mol) in THF (200 ml) hinzugefügt. Die resultierende Mixtur wurde unter Reflux 3 Stunden lang geschüttelt und das Überschuss-Hydrid bei 0°C durch vorsichtige Zugabe von Ethylacetat zerstört. Die Mixtur wurde mit wässrigem Kaliumnatriumtartrat (10 % v/w, 200 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Verdunstung im Vakuum ergab 6,0 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl mit geringfügigen Unreinheiten.
  • ZWISCHENPRODUKT 25
  • 9-Chlor-4-Methyl-3,4,5,6-Tetrahydro-2H-Benzo[e][1,4]Diazocino-1-ylamin
  • Zu einer Lösung von 9-Chlor-4-Methyl-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-Benzo[e][1,4]Diazocino (6,0 g, 0,023 mol etwa) in auf 0°C abgekühlte Salzsäure (1 N, 100 ml) wurde Natriumnitrit (4,0 g, 0,058 mol) in Wasser (20 ml) zugefügt. Die Mixtur wurde 1 Stunde lang geschüttelt, mit Natriumbicarbonat behandelt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Schichten wurden mit gesättigtem Natriumchlorid (200 ml) gewaschen, getrocknet und zu einem hellbraunen Öl konzentriert. Das Öl wurde in THF (50 ml) erneut gelöst und einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (4,0 g, 0,10 mol) in THF (100 ml) zugefügt und die Mixtur 3 Stunden lang refluxt. Das Überschuss-Hydrid wurde bei 0 °C durch vorsichtige Zugabe von Ethylacetat zerstört. Die Mixtur wurde mit wässrigem Kaliumnatriumtartrat (10 % v/w, 200 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Verdunstung im Vakuum ergab 4,9 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl. Dieses Öl wurde für die Indolbildung ohne weitere Reinigung verwendet. 1H NMR (CDCl3): 7,25 (s, 1H); 7,00 (d, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,30 (t, 2H).
  • BEISPIEL 34
  • 8-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol
  • Zu einer Lösung von 9-Chlor-4-Methyl-3,4,5,6-Tetrahydro-2H-Benzo[e][1,4]Diazocino-1-ylamin (3,5 g, 15,5 mmol) in 1-Propanol (200 ml) wurde Cyclopentanon (20,0 ml, 226,1 mmol) gefolgt von p-Toluensulfonsäuremonohydrat (11,0 g, 57,8 mmol) zugefügt und die resultierende Reaktionsmixtur 30 Stunden lang refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen braunen Rest zu erzeugen. Der Rest wurde mit Methylenchlorid (300 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat (200 ml), gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (200 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Ethylacetat : Hexane 1:1) ergab 1,3 g der Titelverbindung. 0,11 g des freien Amins wurden mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden (0,12 g, Schmelzpunkt 209–211 °C). Massenspektrum (ES) m/z 275,1 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C16H19ClN2·C4N4O4
    Errechnet: C 61,46, H 5,93, N 7,17
    Ergebnis: C 61,31, H 5,86, N 7,00.
  • BEISPIEL 35
  • 8-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]-Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol
  • Zu einer Lösung von 9-Chlor-4-Methyl-3,4,5,6-Tetrahydro-2H-Benzo[e][1,4]Diazocino-1-ylamin (4,9 g, 22,0 mmol) in 1-Propanol (300 ml) wurde Cyclohexanon (25,0 ml, 240,0 mmol) gefolgt von p-Toluensulfonsäuremonohydrat (10,0 g, 50,0 mmol) zugefügt und die resultierende Reaktionsmixtur 30 Stunden lang refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen braunen Rest zu erzeugen. Der Rest wurde mit Methylenchlorid (300 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (200 ml), gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (200 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Ethylacetat : Hexane 1:1) ergab 3,05 g der Titelverbindung. 0,335 mg des freien Amins wurden mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden (0,544 g, Schmelzpunkt 212–214 °C). Massenspektrum (ES) m/z 289 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C17H21ClN2·C4H4O4·0,30 H2O
    Errechnet: C 61,48, H 6,29, N 6,83
    Ergebnis: C 61,46, H 6,28, N 6,75.
  • BEISPIEL 36
  • 8-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol
  • Zu einer Lösung von 8-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol (0,20 g, 0,73 mmol) in Essigsäure (50 ml) wurde Natriumcyanborhydrid (0,45 g, 6,80 mmol) hinzugegeben und die Reaktionsmixtur bei Raumtemperatur 2 Stunden lang geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest mit Methylenchlorid (200 ml) verdünnt und mit wässrigem Natriumhydroxid (1 N, 150 ml), gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, 1,5 % Methanol in Methylenchlorid) ergab 0,13 g der Titelverbindung als farbloses Öl. Das Öl wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol weiter behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 179–181 °C. Massenspektrum (ES) m/z 277,10 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C16H21ClN2·C4H4O4
    Errechnet: C 61,14, H 6,41, N 7,13.
    Ergebnis: C 61,24, H 6,81, N 6,99.
  • BEISPIEL 37
  • 8-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol
  • Zu einer Lösung von 8-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol (0,25 g, 0,86 mmol) in Essigsäure (50 ml) wurde Natriumcyanborhydrid (0,22 g, 3,32 mmol) hinzugegeben und die Reaktionsmixtur bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest mit Methylenchlorid (200 ml) verdünnt und mit wässrigem Natriumhydroxid (1 N, 150 ml), gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, 1,5 % Methanol in Methylenchlorid) ergab 80 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. Das Öl wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol weiter behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 178–180°C. Massenspektrum (ESI) m/z 291 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C17H23ClN2·C4H4O4
    Errechnet: C 61,99, H 6,69, N 6,88.
    Ergebnis: C 61,80, H 6,70, N 6,75.
  • BEISPIEL 38
  • 8-Chlor-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol
  • Zu einer Lösung von 8-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol (1,0 g, 3,64 mmol) in Dichlorethan (200 ml) wurde 1-Chlorethylchloroformat (2,0 ml, 18,35 mmol) zugefügt und die Mixtur 24 Stunden refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und durch Methanol (200 ml) ersetzt und weitere 3 Stunden refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der dunkle Rest wurde in Methylenchlorid (200 ml) gelöst und mit wässrigem Natriumhydroxid (1 N, 150 ml), gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, 1,5 % bis 3 % Methanol in Dichlormethan) ergab 0,70 g der Titelverbindung als weißen Feststoff. 0,12 g des oben genannten Feststoffs wurden mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol weiter behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 226–228 °C. Massenspektrum (ES) m/z 261,09 ([M+H]+), MS (ES) m/z 302,12 ([M+ACN+H]+).
    Elementaranalyse für C15H17ClN2·0,50 C4H4O4
    Errechnet: C 64,05, H 6,01, N 8,79
    Ergebnis: C 63,74, H 6,04, N 8,53.
  • BEISPIEL 39
  • 8-Chlor-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol
  • Zu einer Lösung von 8-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol (0,60 g, 2,08 mmol) in Dichlorethan (100 ml) wurde 1-Chlorethylchloroformat (1,5 ml, 13,76 mmol) zugefügt und die Mixtur 24 Stunden refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und durch Methanol (100 ml) ersetzt und weitere 3 Stunden refluxt. Die Reaktionsmixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der dunkle Rest wurde in Methylenchlorid (200 ml) gelöst und mit wässrigem Natriumhydroxid (1 N, 150 ml), gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, 1,5 % bis 3 % Methanol in Dichlormethan) ergab 0,58 g der Titelverbindung. Dieser Feststoff wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol weiter behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 199–201 °C. Massenspektrum (ES) m/z 275,10 ([M+H]+), MS (ES) m/z 316,13 ([M+ACN+H]+).
    Elementaranalyse für C16N19ClN2·0,50 C4H4O4
    Errechnet: C 64,96, H 6,36, N 8,42
    Ergebnis: C 64,80, H 6,28, N 8,31.
  • BEISPIEL 40
  • 8-Chlor-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol
  • Zu einer Lösung von 8-Chlor-2,3,4,5,10,11-Nexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol (0,60 g, 2,30 mmol) in Essigsäure (100 ml) wurde Natriumcyanborhydrid (0,60 g, 9,07 mmol) hinzugegeben und die Reaktionsmixtur bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest mit Methylenchlorid (200 ml) verdünnt und mit wässrigem Natriumhydroxid (1 N, 150 ml), gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, 1,5 % bis 5 % Methanol in Methylenchlorid) ergab 0,30 g der Titelverbindung als weißen Feststoff. 60 mg dieser Verbindung wurden mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol weiter behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 169–170°C. Massenspektrum (ES) m/z 263,1 ([M+H]+), MS (ES) m/z 304,1 ([M+ACN+H]+).
    Elementaranalyse für C15H19ClN2·C4H4O4·0,30 C2H6O
    Errechnet: C 59,95, H 6,37, N 7,13.
    Ergebnis: C 59,95, H 6,54, N 7,17.
  • BEISPIEL 41
  • 8-Chlor-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol
  • Zu einer Lösung von 8-Chlor-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol (2,2 g, 8,00 mmol) in Essigsäure (200 ml) wurde Natriumcyanborhydrid (95 Gew.-%, 2,5 g, 40,0 mmol) hinzugegeben und die Reaktionsmixtur bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest mit Methylenchlorid (400 ml) verdünnt und mit wässrigem Natriumhydroxid (1 N, 300 ml), gesättigtem Natriumchlorid (300 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, 1,5 % bis 5 % Methanol in Methylenchlorid) ergab 1,67 g der Titelverbindung. 0,116 g der Verbindung wurden mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol weiter behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 199–200°C. Massenspektrum (ES) m/z 277,1 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C16H21ClN2·C4H4O4
    Errechnet: C 61,14, H 6,41, N 7,13.
    Ergebnis: C 60,86, H 6,43, N 6,99.
  • BEISPIEL 42
  • (+)-(8bR*,12aR*)-8-Chlor-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol
  • Zu einer Lösung von 8-Chlor-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol (1,55 g, 5,60 mmol) in Methylenchlorid (200 ml) wurden Diisopropylethylamin (1,80 g, 14,00 mmol) und Benzylchloroformat (1,43 g, 8,40 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmixtur wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang geschüttelt. Die Mixtur wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (150 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid) ergab 2,3 g der entsprechenden Carbamazepin-Verbindung als farbloses Öl. Die chirale HPLC-Trennung der Carbamazepin-Verbindung (Chiralcel OJ, 7 % Wasser in Methanol/DEA) ergab zwei Fraktionen. 0,53 g der Fraktion 1 wurden mit Bromwasserstoff (30 % in Essigsäure, 15 ml) bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang behandelt. Die Reaktionsmixtur wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit Diethylether durch und durch gewaschen und dann mit Methylenchlorid (200 ml) verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (150 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid zu 8 % Methanol in Methylenchlorid) ergab 0,32 g der Titelverbindung. Diese wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, (0,24 g, Schmelzpunkt 170–173°C). []D 25 = +8,95 (c = 0,92 %, MeOH). Massenspektrum (EI) m/z 277 (M+).
    Elementaranalyse für C16H21ClN2·C4H4O4
    Errechnet: C 61,14, H 6,41, N 7,13.
    Ergebnis: C 61,16, H 6,41, N 6,91.
  • BEISPIEL 43
  • (–)-(8bR*,12aR*)-8-Chlor-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol
  • 0,58 g der Fraktion II aus Beispiel 42 (Chirale HPLC-Trennung der Carbamazepin-Verbindung von 8-Chlor-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol) wurden mit Bromwasserstoff (30 % in Essigsäure, 15 ml) bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang behandelt. Die Reaktionsmixtur wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit Diethylether durch und durch gewaschen, dann mit Methylenchlorid (200 ml) verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (150 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid zur 8 % Methanol in Methylenchlorid) ergab 0,26 g der Titelverbindung. Diese wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden (0,18 g, Schmelzpunkt 168–171 °C). []D 25 = –9,53° (c = 0,86 % Lösung in MeOH). Massenspektrum (ES) m/z 277,1 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C16H21ClN2·C4N4O4·0,20 H2O
    Errechnet: C 60,59, H 6,46, N 7,07.
    Ergebnis: C 60,61, H 6,39, N 6,91.
  • BEISPIEL 44
  • 3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H,9H-[1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Thiopyran[4,3-b]Indol
  • Zu einer Lösung von 3-Methyl-2,3,4,5,11,12-Hexahydro-1H,9H-[1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Thiopyran[4,3-b]Indol (0,10 g, 0,37 mmol) in Essigsäure (50 ml) wurde Natriumcyanborhydrid (0,10 g, 1,51 mmol) hinzugegeben und die Reaktionsmixtur bei Raumtemperatur 5 Stunden lang geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (150 ml) und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Ethylacetat Hexane 3 : 2) ergab 26 mg der Titelverbindung. Diese wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol weiter behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, Schmelzpunkt 187–9°C. Massenspektrum (ESI) m/z 275 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C16H22N2S·C4H4O4
    Errechnet: C 61,52, H 6,71, N 7,17.
    Ergebnis: C 61,35, H 6,69, N 7,14.
  • BEISPIEL 45
  • (+)-(8bR*,12aR*)-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H-8bH-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol
  • Zu einer Lösung von 2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H-8bH-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol (2,10 g, 9,21 mmol) in Methylenchlorid (250 ml) wurden Diisopropylethylamin (2,38 g, 18,42 mmol) und Benzylchloroformat (2,36 g, 13,8 mmol) hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmixtur wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang geschüttelt. Die Mixtur wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (200 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (200 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid) ergab 3,17 g der entsprechenden Carbamazepin-Verbindung. Die chirale HPLC-Trennung der Carbamazepin-Verbindung (Chiralpak AD, Ethanol) ergab zwei Fraktionen. Zu einer Lösung von 1,0 g der Fraktion 1 in Methanol (100 ml) wurde Palladium auf Kohlenstoff (5 Gew.-%, 0,22 g) hinzugefügt und die Reaktionsmixtur unter Wasserstoffatmosphäre (50 psi) 5 Stunden lang geschüttelt. Die Reaktionsmixtur wurde gefiltert (Kieselgur) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 0,53 g eines hellgelben Öls zu ergeben. Das Öl wurde mit Chlorwasserstoff (1,0 N in Diethylether, 5 ml) behandelt. Das resultierende Präzipitat wurde gefiltert, gewaschen (Diethylether) und getrocknet, um 0,53 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Hydrochloridsalz, zu erhalten, Schmelzpunkt > 130°C). []D 25 = +57,4° (c = 1 %, MeOH). Massenspektrum (ES) m/z 229,1 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C15H20N2·2,00 HCl
    Errechnet: C 59,80, H 7,36, N 9,30.
    Ergebnis: C 60,07, H 7,91, N 9,11.
  • BEISPIEL 46
  • (–)-(8bR*,11aR*)-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol
  • Zu einer Lösung von 1,1 g der Fraktion II aus Beispiel 45 (chirale HPLC-Trennung der Carbamazepin-Verbindung von 2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H-8bH-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol in Methanol (100 ml) wurde Palladium auf Kohlenstoff (5 Gew.-%, 0,25 g) hinzugefügt und die Reaktionsmixtur unter Wasserstoffatmosphäre (50 psi) 5 Stunden lang geschüttelt. Die Reaktionsmixtur wurde gefiltert (Kieselgur) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 0,66 g eines hellgelben Öls zu ergeben. Das Öl wurde mit Chlorwasserstoff (1,0 N in Diethylether, 5 ml) behandelt. Das resultierende Präzipitat wurde gefiltert, gewaschen (Diethylether) und getrocknet, um 0,64 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Hydrochloridsalz, zu ergeben, Schmelzpunkt > 130°C). []D 25 = –54,2° (c = 1 %, MeOH). Massenspektrum (ES) m/z 229,1 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C15H20N2·1,50 HCl
    Errechnet: C 63,66, H 7,66, N 9,90.
    Ergebnis: C 63,36, H 7,86, N 9,61.
  • BEISPIEL 47
  • (+)-(8bR*,12aR*)-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol
  • Zu einer Lösung von 2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Decahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol (0,95 g, 3,9 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurden Diisopropylethylamin (1,27 g, 9,80 mmol) und Benzylchloroformat (1,00 g, 5,85 mmol) hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmixtur wurde bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Die Mixtur wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (100 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (100 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die Reinigung durch Lichtbogen-Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid) ergab die entsprechende Carbamazepin-Verbindung. Die chirale HPLC-Trennung der Carbamazepin-Verbindung (Chiralcel AD, 8 : 2 Hexane : Isopropanol) ergab zwei Fraktionen. Zu einer Lösung von 0,24 g der Fraktion 1 in Methanol (100 ml) wurde Palladium auf Kohlenstoff (5 Gew.-%, 0,10 g) hinzugefügt und die Reaktionsmixtur unter Wasserstoffatmosphäre (50 psi) 5 Stunden lang geschüttelt. Die Reaktionsmixtur wurde gefiltert (Kieselgur) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 0,14 g eines hellgelben Öls zu ergeben. Das Öl wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, 0,126 g, Schmelzpunkt 139–140 °C. []D 25 = +55,40° (c = 1 %, MeOH). Massenspektrum (ES) m/z 243,1 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C16H22N2·C4H4O4
    Errechnet: C 67,02, H 7,31, N 7,82.
    Ergebnis: C 66,65, H 7,29, N 7,66.
  • BEISPIEL 48
  • (–)-(8bR*,12aR*)-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol
  • Zu einer Lösung von 0,20 g der Fraktion II aus Beispiel 47 (chirale HPLC-Trennung der Carbamazepin-Verbindung von 2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Dekahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol) in Methanol (100ml) wurde Palladium auf Kohlenstoff (5 Gew.-%, 0,25 g) hinzugefügt und die Reaktionsmixtur unter Wasserstoffatmosphäre (50 psi) 5 Stunden lang geschüttelt. Die Reaktionsmixtur wurde gefiltert (Kieselgur) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 0,088 g eines hellgelben Öls zu ergeben. Das Öl wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol behandelt, um ein Fumaratsalz zu bilden, 0,087 g, Schmelzpunkt 139–140°C.
    []D 25 = –53,80° (c = 1 % Lösung in MeOH). Massenspektrum (ES) m/z 243,1 ([M+H]+).
    Elementaranalyse für C16H22N2·C4H4O4·0,20 H2O
    Errechnet: C 66,35, H 7,35, N 7,74.
    Ergebnis: C 66,48, H 7,25, N 7,58.

Claims (30)

  1. Verbindung mit der Formel I:
    Figure 00720001
    wobei R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Halo, Cyan, Carboxamid, Carboalkoxy von zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, wobei jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, Alkanamid von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkansulfonyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamid von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, R3 und R4 unabhängig Wasserstoff oder Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind oder R3 und R4 mit den Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, zusammen genommen einen zyklischen Rest bilden, die ausgewählt ist aus Cycloalkan von 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalken von 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, überbrücktem bizyklischem Alken von 6 bis 9 Kohlenstoffatomen, überbrücktem bizyklischem Alken von 6 bis 9 Kohlenstoffatomen, Pyran oder Thiopyran, bei dem das Schwefelatom optional zu Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist, wobei der zyklische Rest optional durch 1 bis 3 Alkylresten von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, R5, R6 und R7 unabhängig Wasserstoff oder Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, die punktierte Linie eine optionale Doppelbindung darstellt, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Halo, Cyan, Trifluormethyl, Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Halo, Cyan, Trifluormethyl oder Alkyl von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind.
  4. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 an der 9-Position des [1,4]Diazocin[7,8,1-hi]Indolringsystems der Formel I substituiert ist.
  5. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R3 und R4 mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammen genommen werden, um ein Cycloalkan von 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, die optional durch 1 bis 3 Alkylresten von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, ein Cycloalken von 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, die optional durch 1 bis 3 Alkylresten von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, Pyran oder Thiopyran, bei dem das Schwefelatom optional zu Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist, zu bilden.
  6. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R3 und R4 mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammen genommen werden, um Cycloalkan von 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalken von 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Thiopyran zu bilden.
  7. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R3 und R4 mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammen genommen werden, um Cyclopentan, Cyclohexan oder Cyclohexen zu bilden.
  8. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R5 Wasserstoff oder Alkyl von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
  9. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R6 Wasserstoff oder Alkyl von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
  10. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R7 Wasserstoff oder Alkyl von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
  11. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R5, R6 und R7 jeweils Wasserstoff sind.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 unabhängig aus Wasserstoff, Halo, Trifluormethyl oder Alkyl von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt, R5, R6 und R7 jeweils Wasserstoff sind und R3 und R4 mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammen genommen Cyclopentan, Cyclohexan oder Cyclohexen bilden.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, die eine der Folgenden ist: a) 3-Methyl-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino-[7,8,1-Hi]Indol; b) 2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]-Indol; c) 3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclopenta[b][1,4j-Diazocino[7,8,1-Hi]Indol; d) 2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino-[7,8,1-Hi]Indol; e) 6-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]-Diazocino[7,8,1-Hi]Indol; f) 6-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclopenta-[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol; g) 6-Chlor)-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino-[7,8,1-Hi]Indol; h) 6-Chlor-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclopenta[b][1,4]-Diazocino[7,8,1-Hi]Indo1; i) 6-Chlor-3-Ethyl-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclopenta[b]-[1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol; j) 8-Fluor-3-Methyl-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]-Diazocino[7,8,1-Hi]Indol; k) 8-Fluor-3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclopenta-[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol; l) 8-Fluor-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino-7,8,1-Hi]Indol; m) 8-Fluor-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol; n) 8-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]-Diazocino[7,8,1-Hi]Indol; o) 8-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclopenta-[b][1,4)Diazocino[7,8,1-Hi]Indol; p) 8-Chlor-2,3,4,5,10,11-Hexahydro-1H,9H-Cyclopenta[b][1,4]Diazocino-[7,8,1-Hi]Indol oder q) 8-Chlor-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclopenta[b][1,4]-Diazocino[7,8,1-Hi]Indol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, die eine der Folgenden ist: (+)-(8bR*, 11aR*)-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro)-1H,8bH-Cyclopenta[b][1,4]-Diazocino[7,8,1-Hi]Indol oder (–)-(8bR*, 11aR*)-2,3,4,5,9,10,11,11a-Octahydro-1H,8bH-Cyclopenta[b][1,4]-Diazocino[7,8,1-Hi]Indol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, die eine der Folgenden ist: a) 3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol; b) 2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol; c) 3-Methyl-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Decahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol; d) 2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Decahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol; e) 6-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol; f) 6-Chlor-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol; g) 6-Chlor-3-Ethyl-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Decahydro-1H-[1,4]Diazocino-[7,8,1-jk]Carbazol; h) 8-Fluor-3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol; i) 8-Fluor-3-Methyl-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Decahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol; j) 8-Fluor-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol; k) 8-Fluor-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Decahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol; l) 8-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol; m) 8-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Decahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol; n) 8-Chlor-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol oder o) 8-Chlor-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Decahydro-1H-[1,4)Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, die eine der Folgenden ist: (+)-(8bR*,12aR*)-8-Fluor-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Decahydro-1H-(1,4]-Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol; (–)-(8bR*,12aR*)-8-Fluor-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Decahydro-1H-[1,4]-Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol; (+)-(8bR*,12aR7)-8-Chlor-2,3,4,5,8,9,10,11,12,12a-Decahydro-1H-[1,4]-Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol; (–)-(8bR7,12aR*)-8-Chlor-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Decahydro,-1H-[1,4]-Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol; (+)-(8bR*,12aR*)-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Decahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol oder (–) -(8bR*,12aR*)-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-Decahydro-1H-[1,4]Diazocino[7,8,1-jk]Carbazol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, die einer der Folgenden ist: a) 3-Methyl-2,3,4,5,10,11,12,13-Octahydro-1H,9H-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol; b) 2,3,4,5,10,11,12,13-Octahydro-1H,9H-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol; c) 6-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,10,11,12,13-Octahydro-1H,9H-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol; d) 6-Chlor-3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,12,13,13a-Decahydro-1H,8bH-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol, e) 6-Chlor-2,3,4,5,10,11,12,13-Octahydro-1H,9H-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino,[7,8,1Hi]Indol oder f) 6-Chlor-2,3,4,5,9,10,11,12,13,13a-Decahydro-1H,8bH-Cyclohepta[b][1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Indol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, die eine der Folgenden ist: a) 3-Methyl-2,3,4,5,11,12-Hexahydro-1H,9H-[1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Thiopyran[4,3-b]Indol oder b) 3-Methyl-2,3,4,5,9,10,11,12-Octahydro-1H,9H-[1,4]Diazocino[7,8,1-Hi]Thiopyran[4,3-b]Indol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  19. Anwendung mindestens einer Verbindung der Formel I wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 18 beansprucht oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salzes bei der Zubereitung eines Medikamentes zur Behandlung der Schizophrenie, schizotypen Störung, schizoaffektiven Störung, Delusionsstörung, einer Substanz induzierten psychotischen Störung, L-DOPA induzierten Psychose, mit Alzheimer Demenz assoziierten Psychose, mit Parkinson-Krankheit assoziierten Psychose, mit Lewy Körper-Krankheit assoziierten Störung, der Demenz, eines Gedächtnisdefizits oder einer mit der Alzheimer-Krankheit assoziierten intellektuellen Defizitstörung bei einem Säugetier.
  20. Anwendung nach Anspruch 19, wobei der Zustand die Schizophrenie ist.
  21. Anwendung nach Anspruch 19 oder Anspruch 20, wobei das Säugetier der Mensch ist.
  22. Anwendung mindestens einer Verbindung der Formel I wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 18 beansprucht oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze bei der Zubereitung eines Medikamentes zur Behandlung einer bipolaren Störung, depressiven Störung, Stimmungsschwankung, Angststörung oder Essstörung bei einem Säugetier.
  23. Anwendung nach Anspruch 22, wobei die bipolare Störung die bipolare Störung 1, die bipolare Störung II oder eine zyklothymische Störung ist, die depressive Störung eine schwere depressive Störung, dysthymische Störung oder Substanz induzierte Stimmungsstörung ist, die Stimmungsschwankung ein schwerer depressiver Anfall, manischer Anfall, gemischter Anfall oder hypomanischer Anfall ist, die Angststörung eine Panikattacke, Agoraphobie, panische Störung, spezifische Phobie, soziale Phobie, obsessive Zwangsstörung, posttraumatische Stressstörung, akute Stressstörung, generalisierte Angststörung, Trennungsangststörung oder Substanz induzierte Angststörung ist.
  24. Anwendung nach Anspruch 22, wobei der Zustand eine depressive Störung oder eine Stimmungsschwankung ist.
  25. Anwendung mindestens einer Verbindung der Formel I wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 18 beansprucht oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze bei der Zubereitung eines Medikamentes zur Behandlung der Epilepsie, Schlafstörung, Migräne, sexuellen Funktionsstörung, Magendarmstörung oder Obesitas bei einem Säugetier.
  26. Anwendung nach Anspruch 25, wobei der Zustand Obesitas ist.
  27. Anwendung nach Anspruch 25 oder Anspruch 26, wobei das Säugetier der Mensch ist.
  28. Anwendung mindestens einer Verbindung der Formel I wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 18 beansprucht oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze bei der Zubereitung eines Medikamentes zur Behandlung eines mit einem Trauma, Schlaganfall oder einer Rückenmarksverletzung assoziierten Defizits des zentralen Nervensystems bei einem Säugetier.
  29. Pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung der Formel I wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 18 beansprucht oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten umfasst.
  30. Verfahren zur Zubereitung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, das einen der folgenden Schritte umfasst: (a) Reaktion einer Verbindung der Formel II
    Figure 00800001
    wobei R1, R2, R5 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind und R6 Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer Verbindung der Formel III
    Figure 00800002
    wobei R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, die punktierte Linie eine Bindung ist und R6 Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt oder (b) Dealkylierung einer Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1 definiert, wobei R6 Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, um eine entsprechende Verbindung der Formel (I) zu ergeben, wobei R6 Wasserstoff ist, oder (c) Reduktion einer Verbindung der Formel
    Figure 00810001
    wobei R1–R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert zu ergeben, wobei die punktierte Linie fehlt, oder (d) Konvertierung einer basischen Verbindung der Formel (I) in eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze oder umgekehrt oder (e) Trennung einer enantiomeren oder distereomeren Form einer Verbindung der Formel (I) aus einer Mixtur davon.
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