BRPI0709163A2

BRPI0709163A2 - tratamento da dor

Info

Publication number: BRPI0709163A2
Application number: BRPI0709163-0A
Authority: BR
Inventors: Sharon Rosenzweig-Lipson
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2006-03-24
Filing date: 2007-03-23
Publication date: 2011-06-28
Also published as: CA2644656A1; KR20080110759A; CN101410118A; JP2009531434A; IL193748A0; TW200806299A; US20070225277A1; WO2007112000A2; PE20081192A1; PA8720901A1; EP1998781A2; WO2007112000A3; AU2007230997A1; ECSP088762A; MX2008012092A; AR060089A1

Abstract

TRATAMENTO DA DOR. A presente invenção refere-se a um método para tratamento da dor em um mamífero que inclui administração a um mamífero que necessite de tal tratamento, de uma quantidade eficaz para tratar a dor de um composto da fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, R^ 4^, R^ 5^, R^ 6^, n e m é conforme definido e descrito aqui. A presente invenção também refere-se a composições farmacêuticas para tratamento da dor contendo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) para tratar a dor.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATA-MENTO DA DOR".

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

O presente pedido de patente reivindica prioridade em relaçãoao Pedido de Patente Provisória dos Estados Unidos número 60/785.633,depositado em 24 de março de 2006, a totalidade do mesmo sendo incor-porada aqui como referência.ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A dor vem sendo caracterizada e descrita de vários modos di-ferentes na literatura. Por exemplo, a dor pode ser intensa, localizada,aguda ou aflitiva, e/ou de natureza depressiva, dor contínua, difusa ou dequeimadura. A dor também pode ser centralizada (isto é, ocorrer na pontadorsal espinal, o tronco encefálico e cérebro) ou periférica (isto é, ocorrerno sítio de lesão e tecido circundante. A dor, que ocorrer por períodos detempo extensos (isto é, persistente) é geralmente referida como dor crôni-ca. Exemplos de dor crônica incluem dor neuropática, dor inflamatória edor do câncer. Essas dores podem ser relacionadas à hiperalgesia e/oualodinia, onde a hiperalgesia refere-se a um aumento na sensibilidade aum estímulo tipicamente nocivo e a alodinia refere-se a um aumento nasensibilidade a um estímulo tipicamente não-nocivo.

Um tipo de dor crônica que freqüentemente não possui trata-mento farmacológico adequado é a dor neuropática. A dor neuropáticaacredita-se é uma dor crônica causada pó lesão ou alterações patológicasnos sistema nervoso central ou periférico. Exemplos de alterações patoló-gicas relacionadas à dor neuropática incluem sensibilização periféricaprolongada ou neuronal central, sensibilização central relacionada à lesãoàs funções inibidora e/ou excitatória do sistema nervoso central e intera-ções anormais entre os sistemas nervosos parassimpático e simpático.Uma ampla faixa de condições clínicas pode estar associada ou formar abase da dor neuropática incluindo, por exemplo, diabetes, dor pós traumá-tica de amputação, dor na parte inferior das costas, câncer, lesão químicaou toxinas, outras cirurgias maiores, lesão ao nervo periférico devido àcompressão por lesão traumática, deficiências nutricionais ou infecções,tais como, herpes zoster ou HIV.

Existem vários tipos de agentes que são atualmente emprega-dos para tratar a dor, tais como, por exemplo, analgésicos não-narcóticos,tais como, aspirina, acetaminofeno ou ibuprofeno; fármacos antiinflamató-rios não esteróides (NSAIDS); analgésicos narcóticos, tais como, morfina,hidromorfona, fentanila, codeína ou meperidina; esteróides, tais como,prednisona ou dexametasona; antidepressivos tricíclicos, tais como, ami-triptilina, desipramina ou imipramina; antiepilépticos, tais como, gabapen-tina, carbamazepina, topiramato, valproato de sódio ou fenitoina; ou com-binações desses agentes diferentes. Contudo, esses agentes são tipica-mente insatisfatórios para o tratamento da dor de natureza crônica e po-dem possuir efeitos adversos, tais como, torpor, sonolência, boca seca,ganho de peso, comprometimento da memória e/ou hipotensão ortostática.

Tem havido um interesse recente no tratamento da dor cominibidores dos receptores de N-metil-D-aspartato ("NMDA") para tratar ador (doravante denominados "antagonistas do receptor de NMDA"). Em-bora alguns de tais compostos sejam promissores, sua utilidade clínicavem sendo limitada devido aos efeitos adversos, tais como, dor de cabe-ça, aumento do batimento cardíaco, aumento na pressão sangüínea; dis-túrbios da função motora tais como, ataxia ou sedação; e/ou efeitos psico-tomiméticos tais como, sonolência, alucinações, disforia ou distúrbios dafunção cognitiva que são observados quando eles são administrados emdoses analgésicas.

Assim, permanece a necessidade de terapias aperfeiçoadaspara o tratamento da dor.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção provê um método para tratamento da dorem um mamífero que inclui administração a um mamífero que necessitede tal tratamento de uma quantidade eficaz para tratar a dor de pelo me-nos um composto possuindo a fórmula I:<formula>formula see original document page 4</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde:

----- indica uma ligação simples ou dupla;

η é 1 ou 2;

m é O ou 1;

R1 e R2 são independentemente halogênio, -CN, -R, -OR, -C1-6perfluoralquila ou -OC1-6 perfluoralquila;

cada R e independentemente hidrogenio ou um grupo C1-6 al-quila;

R3 e R4 são tomados em conjunto com os átomos de carbonoao qual estão ligados, para formar um anel saturado ou insaturado de 4-8elementos, onde o dito anel é opcionalmente substituído com 1-3 gruposselecionados independentemente de halogênio, -R ou OR; e

R5 e R6 são independentemente -R.

A presente invenção também provê composições farmacêuti-cas que contêm uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I paratratar a dor ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo me-nos um veículo farmacêutico ou outro ingrediente.

Em algumas concretizações da invenção, um composto dafórmula I é administrado em combinação com outro agente de alívio dador e/ou com um ou mais agentes para redução dos efeitos colateraisdo(s) agente(s) de alívio da dor.

A presente invenção também provê composições farmacêuti-cas compreendendo um ou mais compostos da fórmula I formulados paraadministração de modo a tratar a dor em um mamífero. Em algumas con-cretizações, a composição farmacêutica é provida na forma de dosagemunitária. A presente invenção provê, adicionalmente, pacotes terapêuticoscontendo um ou mais compostos da fórmula I na forma de dosagem unitá-ria para tratamento da dor em um mamífero.É bem-conhecido que o neurotransmissor 5-HT desempenhaum papel importante na inibição da transmissão nociceptiva. Vários estu-dos demonstraram que pelo menos 4 famílias de receptores 5-HT estãopresentes nas vias de processamento da dor e incluem 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 e 5-HT4 (1-2). Adicionalmente, embora os mecanismos exatos nãosejam ainda bem-entendidos, parece que os receptores 5-HT2c desempe-nham um papel inibidor na dor neuropática (3-5). Em resumo, os agonis-tas 5-HT2c podem ser eficazes no tratamento de neuropatia diabética,neuralgia pós herpética, dor na parte inferior das costas, dor de membrofantasma, dor visceral (crônica e aguda), dor da síndrome dos intestinosirritados, dor da doença dos intestinos irritados, fibromialgia e síndromede dor regional complexa.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A figura 1 mostra a eficácia do composto 1 no modelo de alo-dinia tátil.

A figura 2 mostra a eficácia do composto 2 no modelo de hipe-ralgesia mecânica.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE DETERMINADAS CONCRETIZAÇÕES DA INVENÇÃO

1. Compostos

A presente invenção utiliza agonistas de receptor 5-HT2c ouagonistas parciais da fórmula I:

<formula>formula see original document page 5</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde:indica uma ligação simples ou dupla;

η é 1 ou 2;

m é Oou 1;

cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 al-quila;

R3 e R4 são tomados em conjunto, com os átomos de carbonoao qual estão ligados, para formar um anel saturado ou insaturado de 4-8elementos, onde o dito anel é opcionalmente substituído com 1-3 gruposselecionados independentemente de halogênio, -R ou OR; e

R5 e R6 são independentemente -R.

Conforme usado aqui, o termo "alquila" inclui, porém não estálimitado, às cadeias lineares e ramificadas, tais como, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou t-butila.

Os termos "halogênio" ou "halo," conforme usados aqui, refere-sem ao cloro, bromo, flúor ou iodo.

O termo "perfluoralquila," conforme usado aqui refere-se a umgrupo alquila, conforme definido aqui, onde cada átomo de hidrogênio nogrupo alquila é substituído por um átomo de flúor. Tais grupos perfluoral-quila incluem-CF3.

Os termos "quantidade eficaz" e "quantidade terapeuticamenteeficaz," conforme usados aqui, refere-sem à quantidade de um compostoou combinação que, quando administrada a um indivíduo é eficaz paratratar, prevenir, retardar ou reduzir a gravidade de uma condição da qualo paciente sofre. Especificamente, a quantidade terapeuticamente eficazde acordo com a presente invenção é uma quantidade suficiente para tra-tar, prevenir, retardar o início ou de outra forma amenizar pelo menos umsintoma de um transtorno psicótico ou episódio.

O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" ou "sal farmaceu-ticamente aceitável" refere-se ao sais derivados do tratamento de umcomposto da fórmula I com um ácido orgânico ou inorgânico, tal como,por exemplo, ácido acético, láctico, cítrico, cinâmico, tartárico, succínico,fumárico, maléico, malônico, mandélico, málico, oxálico, propiônico, clorí-drico, bromídrico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanossulfônico,etanossulfônico, toluenosulfônico, salicílico, benzóico ou ácidos aceitáveissimilarmente conhecidos.Em determinadas concretizações, a presenteinvenção provê o sal clorídrico de um composto da fórmula I.O termo "paciente," conforme usado aqui, refere-se a um ma-mífero. Em determinadas concretizações, o termo "paciente" refere-se aum ser humano.

Os termos "administrar", "administrando" ou "administração"conforme usados aqui, refere-sem tanto à administração direta de umcomposto ou composição a um paciente ou administração de um derivadode promedicamento ou análogo do composto ao paciente, o que formaráuma quantidade equivalente do composto ou substância ativa dentro docorpo do paciente.

Os compostos da fórmula I, conforme definidos acima ou nasclasses e subclasses conforme descritas aqui, possuem afinidade e ativi-dade agonista ou parcialmente agonista no subtipo 2C dos receptores deserotonina do cérebro.

2. Descrição dos compostos exemplares:

Em determinadas concretizações, === indica uma ligaçãosimples. Em outras concretizações, indica uma ligação dupla.

Em determinadas concretizações, o grupo R1 da fórmula I é R,OR, halogênio, ciano ou -C1-3 perfluoralquila. Em outras concretizações, ogrupo R1 da fórmula I é hidrogênio, halogênio, ciano, -OR onde R é C1-3alquila ou trifluormetila. De acordo com outra concretização, o grupo R1da fórmula I é hidrogênio.

Em determinadas concretizações, o grupo R2 da fórmula I é R,OR, halogênio, ciano ou -C1-3 perfluoralquila. Em outras concretizações, ogrupo R2 da fórmula I é hidrogênio, halogênio, ciano, -OR onde R é hidro-gênio, C1-3 alquila ou trifluormetila. De acordo com outra concretização, ogrupo R2 da fórmula I é hidrogênio.

De acordo com um aspecto da presente invenção, pelo menosum dos grupos R1 e R2 da fórmula I é -OH. De acordo com outro aspectoda presente invenção, ambos os grupos R1 e R2 da fórmula I são -OH.

De acordo com outra concretização, cada um dentre os gruposR1 e R2 da fórmula I é hidrogênio. De acordo ainda com outra concretiza-ção, cada um dentre os grupos R5 e R6 da fórmula I é hidrogênio.Conforme definido acima, de modo geral, os grupos R3 e R4 dafórmula I são tomados em conjunto para formar um anel saturado ou insa-turado de 4-8 elementos, onde o dito anel é opcionalmente substituído com1-3 grupos selecionados independentemente de halogênio, -R ou OR. Deacordo com uma concretização, os grupos R3 e R4 da fórmula I são toma-dos em conjunto para formar anel saturado ou insaturado de 5-8 elemen-tos, onde o dito anel é opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecio-nados independentemente de halogênio, -R ou OR. Em determinadas con-cretizações, os grupos R3 e R4 da fórmula I são tomados em conjunto paraformar anel saturado ou insaturado de 5-6 elementos, onde o dito anel éopcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemen-te de halogênio, -R ou OR. O anel de 4-8 elementos (preferivelmente 5-8elementos, mais preferivelmente 5-6 elementos) é preferivelmente um anelcarbocíclico. O anel de 4-8 elementos (preferivelmente 5-8 elementos, maispreferivelmente 5-6 elementos) é preferivelmente saturado. Contudo se oanel de 4-8 elementos (preferivelmente 5-8 elementos, mais preferivelmen-te 5-6 elementos) for insaturado, a insaturação pode ser olefínica ou aro-mática.

Conforme definido acima, de modo geral, η é 1 ou 2. Conse-qüentemente, a presente invenção provê um composto das fórmulas l-a e I-b:

<formula>formula see original document page 8</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada um dentrem, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é conforme definido acima para os compostos dafórmula I e descrito nas classes e subclasses acima e aqui.

Conforme definido acima, de modo geral, m é O ou 1. Conse-qüentemente, a presente invenção provê um composto das fórmulas l-c e I-d:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada um dentre n,R1, R2, R3, R4, R5, e R6 é conforme definido acima para os compostos dafórmula I e descritos nas classes e subclasses acima e aqui.

Em outras concretizações, η é 1, m é 1 e os grupos R3 e R4 dafórmula I são tomados em conjunto para formar um anel de 5 elementossaturado e o dito composto possui a fórmula II:

<formula>formula see original document page 9</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada um dentreR1, R2, R5, e R6 é conforme definido acima para os compostos da fórmulaI e descritos nas classes e subclasses acima e aqui.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, é providoum composto, onde η é 1, m é O e os grupos R3 e R4 da fórmula I são to-mados em conjunto para formar um anel de 5 elementos saturado e o ditocomposto possui a fórmula III:

<formula>formula see original document page 9</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada um dentreR1, R2, R5 e R6 é conforme definido acima para os compostos da fórmula Ie descritos nas classes e subclasses acima e aqui.

Os compostos da presente invenção contêm átomos de carbonoassimétrico e assim propiciam o desenvolvimento de estereoisômeros in-cluindo enantiômeros e diastereômeros. Conseqüentemente é contempladoque a presente invenção refere-se a todos esses estereoisômeros, bemcomo às misturas dos estereoisômeros. Através de todo esse pedido, onome do produto dessa invenção, quando a configuração absoluta de umcentro assimétrico não for indicada, se destina a englobar os estereoisôme-ros individuais, bem como misturas de estereoisômeros.

De acordo com outro aspecto, a presente invenção provê umcomposto de cada uma das fórmulas l-e ou l-f:

<formula>formula see original document page 10</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada um dentren, m, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é conforme definido acima para os compostosda fórmula I e descrito em classes e subclasses acima e aqui.

Em determinadas concretizações, a presente invenção provêum composto de cada uma das fórmulas IV ou V:

<formula>formula see original document page 10</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada R11 R2, R5 eR6 é conforme definido acima para os compostos da fórmula I e nas clas-ses e subclasses conforme descritas acima e aqui.

Quando um enantiômero for preferido, ele pode ser, em algu-mas concretizações, substancialmente isento do enantiômero correspon-dente. Assim, um enantiômero substancialmente livre do enantiômero cor-respondente refere-se a um composto que é isolado ou separado atravésde técnicas de separação ou preparado isento do enantiômero correspon-dente. "Substancialmente livre", conforme usado aqui, significa que ocomposto é constituído de uma proporção significativamente maior de umenantiômero. Em determinadas concretizações o composto é constituídode pelo menos cerca de 90% em peso de um enantiômero preferido. Emoutras concretizações da invenção, o composto é constituído de pelo me-nos cerca de 99% em peso de um enantiômero preferido. Enantiômerospreferidos podem ser isolados de misturas racêmicas por qualquer méto-do conhecido dos versados na arte incluindo cromatografia líquida quiralde pressão alta (HPLC) e a formação e cristalização dos sais quirais oupreparados pelos métodos descritos aqui. Vide, por exemplo, Jacques, eoutros, Enantiomers1 Racemates and Resolutions (Wiley Interscience,New York, 1981); Wilen, S.H., e outros, Tetrahedron 33:2725 (1977);

Eliel, E.L. Estereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY,1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

Compostos exemplares úteis para os métodos da presente in-venção são estabelecidos na Tabela 1, a seguir.

Tabela 1. Compostos exemplares da fórmula I

2-bromo-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//Jquinolina;

2-bromo-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrocicloepta[c][1,4 ]diazepino[6,7,1 -//Jquinolina;

2-cloro-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//Jquinolina;

2-cloro-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrocicloepta[c][1,4] diazepino[6,7,1 -//Jquinolina;

2-fenil-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//jquinolina;

2-metóxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//Jquinolina;

1-flúor-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//Jquinolina;

1 -flúor-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrocicloepta[c][1,4] diazepino[6,7,1 -//Jquinolina;

1-(trifluormetil)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4] diazepino[6,7,1 -//Jquinolina;

1-flúor-2-metóxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][ 1,4] diazepino[6,7,1-//]quinolina;

1-flúor-2-metóxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrocicloepta[c][ 1,4]diazepino[6,7,1 -//Jquinolina;4,5,6,7,9,9a10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij] quinolina;

4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrocicloepta[c][1,4]diazepino[6,7,1-0 quinolina;

(-)-4,5,6,7,9,9a10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij] quinolina;

(9afí,14aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrocicloepta[c][ 1,4] diazepino[6,7,1-ij]quinolina;

(9aS,14aR)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrocicloepta[c][1,4] diazepino[6,7,1 -ij]quinolina;

4,5,6,7,9a,10,11,12,13,13a-decaidro-9H-[1,4]diazepino[6,7,1-de]fenantridina;

1,2,3,4,9,10-hexaidro-8H-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,-hi]indol;

1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4] diazepi-no[6,7,1-hi]indol;

(7bS, 10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopen-ta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol;

(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;

(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol;

6-metil-1,2,3,4,9,10-hexaidro-8H-ciclopen-ta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol;

(2S)-(rel-7bR, 10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;

(2S)-(rel-7bR,10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;

(2S)-(rel-7bS,10aS)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol;

(2R)-(rel-7bR,10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;(2R)-(rel-7bR,10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;

(2R)-(rel-7bS, 10aS)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;

rel-(4S,7bS,10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol

rel-(4S,7bS,10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b]-[1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;

rel-(4R,7bS, 10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol;

9-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;

(7bR,9R,10aR)-9-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;

9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;

(7bR,10aR)-9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4] diazepino[6,7,1-hi]indol; e

(7bS,10aS)-9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4] diazepino[6,7,1 -hi]indol;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outro aspec-to da presente invenção provê o sal cloridrato de cada um dentre os com-postos acima.

Também, será apreciado pelos versados na técnica comum quereferência a um composto aqui se destina a incluir referência a quaisquer etodas as formas correlatas, tais como, polimorfos, hidratos, etc. Também,os compostos podem ser providos como promedicamentos ou outras for-mas convertidas no agente ativo durante fabricação, processamento, for-mulação, distribuição ou no corpo.

Também será apreciado, adicionalmente, que os princípios dapresente invenção se aplicam a todas as formas dos compostos citadosaqui, incluindo, por exemplo, aqueles onde os radiorótulos são seleciona-dos como 3H, 11C, 14C, 18F, 123I e 125I. Tais compostos radiorotulados sãoúteis como ferramentas de pesquisa e diagnóstico nos estudos de farma-cocinética do metabolismo e nos ensaios de ligação em ambos os animaise seres humanos.

Os compostos da fórmula I para uso de acordo com a presenteinvenção podem ser obtidos ou produzidos de acordo com qualquer meioapropriado incluindo os métodos descritos em detalhes na Patente US nú-mero 7.129.237 (Pedido de Patente US número de série 10/422.524, de-positado em 24 de abril de 2003) e no W02006/052768 (reivindicação deprioridade com relação ao Pedido de Patente US provisório número desérie 60/625.300, depositado em 5 de novembro de 2004) a totalidade decada um sendo incorporada aqui como referência.

Sem desejar estar ligado a qualquer teoria específica, os pre-sentes inventores observaram que os compostos da fórmula I são agonis-tas altamente específicos do receptor 5HT2c- Especificamente, a presenteinvenção conecta as observações de que o neurotransmissor 5-HT de-sempenha um papel importante na inibição da transmissão nociceptiva eque vários estudos demonstraram que, pelo menos 4 famílias de recepto-res 5-HT estão presentes nas vias de processamento da dor e incluem 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 e 5-HT4 (Doly e outros, J Comp Neurol. 476(4):316-329, 2004; Ridet e outros, J. Neurose. Res 38(1): 109-21, 1994). Adicional-mente, embora os mecanismos exatos não sejam ainda bem-entendidos,parece que os receptores 5-HT2c desempenham um papel inibidor na dorneuropática (Obata e outros, Pain 108(1-2): 163-9, 2004; Sasaki e outros,Anesthesia & Analgesia, Baltimore, MD, 96(4): 1072-1078, 2003; Obata eoutros, Brain Research 965(1-2): 114-20, 2003). De acordo com a presenteinvenção, portanto, os agonistas de 5-HT2c podem ser eficazes no trata-mento da neuropatia diabética, neuralgia pós herpética, dor na parte infe-rior das costas, dor de membro fantasma, dor visceral (crônica e aguda),dor da síndrome dos intestinos irritados, dor da doença dos intestinos irri-tados, fibromialgia e síndrome de dor regional complexa. Além disso, apresente invenção engloba o reconhecimento de que a única afinidade eseletividade reveladas pelos compostos da fórmula I pode prover trata-mento eficaz da dor. Adicionalmente, a presente invenção reconhece queos compostos da fórmula I podem tratar a dor em doses menores e/oucom menos efeitos colaterais que os observados com outros tratamentosdisponíveis.

2. Composições farmacêuticas

Os compostos da fórmula I podem ser administrados puros, afim de tratar a dor de acordo com a presente invenção. Geralmente, con-tudo, eles são administrados no contexto de uma composição farmacêuti-ca que, além de conter uma quantidade eficaz de um ou mais compostosda fórmula I para tratar a dor, pode incluir um ou mais ingredientes co-nhecidos dos versados na arte para formulação das composições farma-cêuticas. Tais ingredientes incluem, por exemplo, veículos (por exemplo,na forma sólida ou líquida), agentes aromatizantes, lubrificantes, solubili-zantes, agentes de suspensão, cargas, deslizantes, auxiliares de compres-são, ligantes, agentes desintegrantes de comprimido, materiais de encap-sulamento, emulsionantes, tampões, conservantes, adoçantes, agentesespessantes, agentes corantes, reguladores de viscosidade, estabilizado-res ou osmorreguladores, além de combinações dos mesmos.

As composições farmacêuticas sólidas contêm, preferivelmen-te, um ou mais veículos sólidos e opcionalmente um ou mais outros aditi-vos, tais como, agentes aromatizantes, lubrificantes, solubilizantes, agen-tes de suspensão, cargas, deslizantes, auxiliares de compressão, ligantesou agentes de desintegração de comprimido ou um material de encapsu-lamento. Veículos sólidos apropriados incluem, por exemplo, agentes desuspensão, cargas, deslizantes, auxiliares de compressão, ligantes ouagentes de desintegração de comprimido ou um material de encapsula-mento. Veículos sólidos apropriados incluem, por exemplo, fosfato de cál-cio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, ge-latina, celulose, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, polivinilpir-rolidina, ceras de fusão baixa ou resinas de troca de íon ou combinaçõesdas mesmas. Nas composições farmacêuticas em pó, o veículo é preferi-velmente um sólido finamente dividido, que é misturado com o ingredienteativo finamente dividido. Nos comprimidos, o ingrediente ativo é geral-mente misturado com um veículo possuindo as propriedades de compres-são necessárias em proporções apropriadas e, opcionalmente, outros adi-tivos e compactados na forma e tamanho desejados. Composições far-macêuticas sólidas, tais como pós e comprimidos, contêm, preferivelmen-te, até 99% do ingrediente ativo.

As composições farmacêuticas líquidas preferivelmente contêmum ou mais compostos da fórmula I e um ou mais veículos líquidos paraformar soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires ou composi-ções pressurizadas. Os veículos líquidos farmaceuticamente aceitáveisincluem, por exemplo, água, solventes orgânicos, óleos ou gorduras far-maceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos. O veículo líqui-do pode conter outros aditivos farmacêuticos apropriados, tais como, so-lubilizantes, emulsionantes, tampões, conservantes, adoçantes, agentesaromatizantes, agentes de suspensão, agentes de espessamento, coran-tes, reguladores de viscosidade, estabilizadores ou osmorreguladores oucombinações dos mesmos. Se a formulação líquida se destinar ao usopediátrico, é desejável, de modo geral, evitar a inclusão de álcool.

Exemplos de veículos líquidos apropriados para administraçãooral ou parenteral incluem água (preferivelmente contendo aditivos, taiscomo, derivados de celulose, tais como, carboximetil celulose de sódio),alcoóis ou seus derivados (incluindo alcoóis monoídricos ou alcoóis polií-dricos, tais como, glicóis) ou óleos (por exemplo, óleo de coco fracionadoe óleo araquis). Para administração parenteral, o veículo pode tambémser um éster oleoso, tal como, oleato de etila e miristato de isopropila. Oveículo líquido para composições pressurizadas pode ser hicarbonetoshalogenados ou outros propelentes farmaceuticamente aceitáveis.

Composições farmacêuticas líquidas que são soluções estéreisou suspensões podem ser administradas parenteralmente, por exemplo,por injeção intramuscular, intraperitoneal, epidural, intratecal, intravenosaou subcutânea. As composições farmacêuticas para administração oral outransmucosal podem estar tanto na forma de composição líquida ou sólida.

Em determinadas concretizações da presente invenção, a com-posição farmacêutica, além de conter um composto da fórmula I tambémpode conter quantidades terapeuticamente eficazes de um ou mais outrosagentes de alívio da dor e/ou um ou mais outros agentes farmaceuticamen-te ativos (vide abaixo para discussão adicional). Assim, a presente inven-ção também provê uma composição farmacêutica para tratamento da dorcompreendendo uma quantidade eficaz para tratar a dor de pelo menosdois agentes diferentes, cada um possuindo atividade individual para tra-tamento da dor, pelo menos um agente sendo um composto da fórmula I.

Os versados na técnica apreciarão que a quantidade de cada agente ne-cessária para prover uma "quantidade eficaz para tratar a dor" em tal com-binação pode ser diferente da quantidade que é necessária para proveruma quantidade eficaz para tratar a dor com aquele agente sozinho. Emdeterminadas concretizações, uma quantidade menor de pelo menos umdos agentes de tratamento da dor é necessária na combinação em relaçãoao agente sozinho. Em algumas concretizações da invenção, a dor é trata-da usando uma combinação de um composto da fórmula I e um analgésicoopióide.

Em algumas concretizações da invenção, as composições far-macêuticas são providas na forma de dosagem unitária, tais como com-primidos ou cápsulas. Em tal forma, a composição é subdividida em dosesunitárias contendo quantidades apropriadas do(s) ingrediente(s) ativo(s).As formas de dosagem unitárias pode ser composições embaladas, porexemplo pós embalados, frascos, ampolas, seringas pré-enchidas ou sa-chês contendo líquidos. A forma de dosagem unitária pode ser, por exem-plo, uma cápsula ou comprimido propriamente ou pode ser um número a-propriado de tais composições na forma embalada.

Assim, a presente invenção também provê uma composiçãofarmacêutica na forma de dosagem unitária para tratamento da dor em ummamífero que contém uma dosagem unitária eficaz para tratamento da dorde pelo menos um composto da fórmula I. Como um versado na técnicareconhecerá que a dosagem unitária eficaz para tratamento da dor preferi-da dependerá, por exemplo, do método de administração. Uma dosagemtípica dos compostos da fórmula I freqüentemente varia de cerca de 0,5 mga cerca de 500 mg, em algumas concretizações de cerca de 1 mg ou cercade 10 mg a cerca de 500 mg.

A presente invenção também provê um pacote terapêutico paradispensa de compostos da fórmula I a um mamífero sendo tratado da dor.Em algumas concretizações, o pacote terapêutico contém uma ou maisdosagens unitárias dos compostos da fórmula I, um recipiente contendouma ou mais dosagens unitárias e bula explicando o emprego do pacotepara tratamento da dor em um mamífero. Em determinadas concretizações,a dose unitária está na forma de comprimido ou cápsula. Em alguns casos,cada dosagem unitária é uma quantidade eficaz para tratar a dor.

3. Outros agentes

Os compostos da fórmula I podem ser administrados sozinhos afim de tratar a dor de acordo com a presente invenção ou podem ser com-binados com um ou mais outros agentes farmacêuticos. Em algumas con-cretizações da invenção, o(s) agente(s) farmacêutico(s) adicional(is) tam-bém possuem atividade de alívio da dor. Alternativa ou adicionalmente, osagentes adicionais podem aliviar um ou mais efeitos colaterais associadosao(s) agente(s) de alívio da dor ou podem aliviar um ou mais outros sinto-mas ou condições associados à dor ou de outra forma relacionados ao in-divíduo que sofre ou é suscetível à dor.

Assim, de acordo com a presente invenção, o termo "agentespara alívio da dor" é empregado para se referir a qualquer agente que, dire-ta ou indiretamente, trate a dor ou sintomas da dor. Exemplos de alívio indi-reto da dor incluem, por exemplo, agentes antiinflamatórios, tais como, a -gentes anti-reumatóides.

Quando a presente invenção envolver administração de dois oumais agentes farmacêuticos, tais como, por exemplo, dois ou mais agentesde alívio da dor, os dois ou mais agentes podem ser administrados simul-taneamente (tal como, individualmente ao mesmo tempo ou em conjuntocom uma composição farmacêutica) e/ou sucessivamente com um outro.Em geral, um composto da fórmula I e o(s) outro(s) agente(s) farmacêuti-co(s) são administrados de modo que ambos estão presentes no corpo domamífero por um determinado período de tempo de modo a tratar a dor.

Também, os dois ou mais agentes farmacêuticos podem serdistribuídos através da mesma via de administração ou por vias diferentes.Vias desejáveis de administração podem depender do(s) agente(s) especí-fico(s) escolhido(s), muitos dos quais recomendam via(s) de administraçãoconhecidas dos versados na técnica. Por exemplo, os opióides são geral-mente administrados por via oral, intravenosa ou intramuscular. De modosimilar, como é conhecido na técnica, as doses dos agentes farmacêuticosna composição podem ser afetadas pela via de administração. Em geral,agentes farmacêuticos podem ser dosados e administrados de acordocom práticas conhecidas dos versados na técnica, tais como aquelas re-veladas nas referências, tais como, Physicians' Desk Reference, 55â edi-ção, 2001, publicado pelo Medicai Economics Co., Inc., Montvale, NJ.

Exemplos de agentes de alívio da dor que podem ser adminis-trados com compostos da fórmula I, de acordo com presente invenção in-cluem, porém não são limitados aos analgésicos, tais como, analgésicosnão-narcóticos ou analgésicos narcóticos; agentes antiinflamatórios, taiscomo, agentes antiinflamatórios não esteróides (NSAIDs), agentes esterói-des ou anti-reumáticos; preparações para enxaqueca, tais como, agentesbloqueadores beta adrenérgicos, derivados do esporão do centeio ou iso-metepteno; antidepressivos tricíclicos, tais como, amitriptilina, desipraminaou imipramina; antiepilépticos, tais como, gabapentina, carbamazepina,topiramato, valproato de sódio ou fenitoína; agonistas de ã2 ou inibidoresseletivos de reabsorção de serotonina/inibidores de reabsorção seletivade norepinefrina ou combinações dos mesmos.

Um versado na técnica reconhecerá que alguns agentes des-critos aqui atuam para liberar múltiplas condições, tais como, dor e infla-mação, enquanto outros agentes podem aliviar apenas um sintoma, talcomo a dor. Um exemplo específico de um agente que possui múltiplaspropriedades é a aspirina, onde a aspirina é um antiinflamatório quandoadministrada em altas doses, porém em doses menores é apenas um a-nalgésico. Um agente de alívio da dor pode incluir qualquer combinaçãodos agentes mencionados anteriormente, por exemplo, um agente de alí-vio da dor pode ser um analgésico não-narcótico em combinação com umanalgésico narcótico.

Analgésicos não-narcóticos úteis na prática da presente inven-ção incluem, por exemplo, salicilatos, tais como, aspirina, ibuprofeno(MOTRIN®, ADVIL®), cetoprofeno (ORUDIS®), naproxeno (NAPROSYN®),acetaminofeno, indometacina ou combinações dos mesmos. Exemplos deagentes analgésicos narcóticos que podem ser empregados em combina-ção com os compostos da fórmula I incluem analgésicos opióides, taiscomo, fentenila, sufentanila, morfina, hidromorfona, codeína, oxicodona,buprenorfina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou com-binações dos mesmos. Exemplos de agentes antiinflamatórios que podemser empregados em combinação com os compostos da fórmula I incluemporém não estão limitados à aspirina; ibuprofeno; cetoprofeno; naproxeno;etodolac (LODINE®); inibidores de COX-2, tais como, celecoxib (CELE-BREX®), rofecoxib (VIOXX®), valdecoxib (BEXTRA@), parecoxib, etoricoxib(MK663), deracoxib, 2-(4-etóxi-fenil)-3-(4-metanossulfonil-fenil)-pirazol[1,5-b]piridazina, 4-(2-oxo-3-fenil-2,3-diidrooxazol-4-il)benzenossulfonamida, darbufelona, flosulida, 4-(4-cicloexil-2-metil-5-oxazolil)-2-fluorbenzenossulfonamida), meloxicam, nimesulida, 1-Metilsulfonil-4-(1,1-dimetil-4-(4-fluorefenil)ciclopenta-2,4-dien-3-il)benzeno, 4-(1,5-Diidro-6-flúor-7-metóxi-3-(trifluormetil)-(2)- benzotiopi-rano(4,3-c)pirazol-1-il)benzenossulfonamida, 4,4-dimetil-2-fenil-3-(4-metilssulfonil)fenil)ciclo- butenona, 4-Amino-N-(4-(2-flúor-5-trifluormetil)-tiazol-2-il)-benzeno sulfonamida, 1 -(7-t-butil-2,3-diidro-3,3-dimetil-5-benzo-furanil)-4-ciclopropil butan-1-ona ou seus sais fisiologicamente a-ceitáveis, ésteres ou solvatos; sulindac (CLINORIL®); diclofenac (VOLTA-REN®); piroxicam (FELDENE®); diflunisal (DOLOBID®), nabumetona (RE-LAFEN®), oxaprozina (DIAPRO®, indometacina (INDOCIN®); ou esterói-des, tais como, PEDIAPED® solução oral de fosfato de sódio, prednisolo-na, SOLU-MEDROL® succinato de metilprednisolona sódio para injeção,xarope de prednisolona da marca PRELONE®.

Exemplos adicionais de agentes antiinflamatórios que podemser empregados para tratamento da dor, por exemplo, associada à artritereumatóide, de acordo com a presente invenção incluem naproxeno, quese encontra comercialmente disponível na forma de EC-NAPROSYN®comprimidos de liberação retardada, NAPROSYN®, ANAPROX® e ANA-PROX® DS comprimidos e NAPROSYN® suspensão da Roche Labs, CE-LEBREX® marca de celecoxib comprimidos, VIOXX® marca de rofecoxib,CELESTONE® marca de betametasona, CUPRAMINE® marca de cápsu-las de penicilamina, DEPEN® marca de comprimidos de penicilamina titu-lável, DEPO-MEDROL marca de suspensão injetável de acetato de metil-prednisolona, ARAVA™ comprimidos de leflunomida, AZULFIDIINE EN-tabs® marca de comprimidos de liberação prolongada de sulfasalazina,FELDENE® marca de cápsulas de piroxicam, CATAFLAM® comprimidosde diclofenac potássio, VOLTAREN® comprimidos de liberação prolonga-da de diclofenac sódio, VOLTAREN®-XR comprimidos de liberação pro-longada de diclofenac sódio ou produtos etanerecept ENBREL®.

Ainda exemplos de outros agentes empregados para tratar in-flamações, especialmente artrite reumatóide, incluem immunosupresso-res, tais como, GENGRAF® marca de cápsulas de cicloesporina, NEO-RAL® marca de cápsulas de cicloesporina ou solução oral ou IMURAN®marca de comprimidos de azatioprina ou injeção IV; INDOCIN® marca decápsulas de indometacina, suspensão oral ou supositórios; PLAQUENIL®marca de sulfato de hidroxicloroquina ou REMICADE® recombinante deinfliximab para Injeção IV; ou compostos de ouro, tais como, auranofinaou MYOCHRISYINE® injeção de tiomalato de sódio ouro.

A presente invenção provê tratamentos para dor nos quais oscompostos da fórmula I são administrados com um ou mais outros agen-tes farmacêuticos diferentes de um agente de alívio da dor. Por exemplo,de acordo com a presente invenção, os compostos da fórmula I podemser administrados com um ou mais outros agentes farmacêuticos ativosno tratamento de qualquer outro sintoma ou condição médica presentenos mamíferos que esteja relacionado ou não a dor que o mamífero sofre.Exemplos de tais agentes farmacêuticos incluem, por exemplo, agentesantiangiogênicos, agentes antineoplásticos, agentes antidiabéticos, agen-tes antiinfecciosos ou agentes gastrintestinais, além de combinações dosmesmos.

Uma lista mais completa dos agentes farmaceuticamente ativos,incluindo agentes de alívio da dor, pode ser encontrada no Physicians'Desk Reference, 55ã edição, 2001, publicado pela Medicai Economics Co.,Inc., Montvale, NJ. Cada um dentre esses agentes pode ser administradoem conjunto com um ou mais compostos da fórmula I, de acordo com apresente invenção. São conhecidos na técnica as dosagens eficazes e re-gimes recomendados para a maior parte ou todos esses agentes; muitosdeles podendo ser encontrados no Physicians' Desk Reference, 55- edição,2001, publicado pela Medicai Economics Co., Inc., Montvale, NJ, referidoacima.

4. Usos

De acordo com a presente invenção, os compostos da fórmula Isão úteis para o tratamento ou retardo do início da dor em mamíferos. "Tra-tamento", conforme o termo é empregado aqui, significa alívio parcial oucompleto, inibição, melhor e/ou alívio da dor. Por exemplo, "tratamento"conforme usado aqui inclui alívio parcial ou completo, inibição ou alívio dador por um período de tempo. "Tratamento" também inclui melhora comple-ta da dor. O termo "retardar o início" refere-se ao retardo no início da dorapós desencadeamento. Em alguns casos, a grandeza da dor eventual-mente sofrida pode também ser reduzida; em alguns exemplos, a dor podeser completamente evitada.

Assim, em algumas concretizações da presente invenção, oscompostos da fórmula I são administrados após o início da dor; em outrasconcretizações, os compostos são administrados antes do início da dor, porexemplo, após exposição aos estímulos que são esperados ou considera-dos como prováveis de induzir dor.

De acordo com a presente invenção, os compostos da fórmula Ipodem ser empregados para tratar qualquer um dos vários tipos diferentesde dor experimentados pelos mamíferos, tais como os seres humanos. Porexemplo, os compostos da fórmula I podem ser empregados para trata-mento de dor aguda (curta duração) ou dor crônica (recorrendo regular-mente ou de forma persistente), se centralizada ou periférica.

Exemplos de dor que pode ser aguda ou crônica e que pode sertratada de acordo com métodos da presente invenção incluem dor por in-flamação, dor musculoesqueletal, dor óssea, do lumbosacra, dor no pesco-ço ou parte superior das costas, dor visceral, dor somática, dor neuropáti-ca, dor do câncer, dor causada por lesão ou uma cirurgia tais como dor porqueimadura ou dores de cabeça, tais como, enxaquecas ou dores de cabe-ça causadas por estresse ou combinações dessas dores.

Um versado na técnica reconhecerá que essas dores podemse sobrepor uma a outra. Por exemplo, a dor causada por inflamação po-de também ser de natureza visceral ou musculoesqueletal.

Em uma concretização da presente invenção, um ou maiscompostos da fórmula I são administrados aos mamíferos para tratar dorcrônica, tal como, dor neuropática associada, por exemplo, à lesão ou al-terações patológicas nos sistemas periférico e nervoso central; dor do cân-cer; dor visceral associada, por exemplo, às regiões abdominal, pélvicae/ou perínea ou pancreatite; dor musculoesqueletal associada, por exem-plo, à parte superior ou inferior das costas, espinha, fibromialgia, articula-ção temporomandibular ou síndrome de dor miofascial; dor óssea associ-ada, por exemplo, aos ossos ou transtornos de degeneração das articula-ções, tais como, osteoartrite, artrite reumatóide ou estenose espinal; do-res de cabeça, tais como, enxaqueca ou dores de cabeça causadas porestresse; ou dor associada às infecções, tais com, HIV1 anemia falciforme,transtornos auto-imunes, esclerose múltipla ou inflamação, tais como, os-teoartrite ou artrite reumatóide.

Em algumas concretizações, os compostos da fórmula I sãoempregados para tratar dor crônica, isto é, dor neuropática, dor visceral,dor musculoesqueletal, dor óssea, dor de cabeça, dor do câncer ou dorpor inflamação ou combinações das mesmas, de acordo com os métodosdescritos aqui. A dor por inflamação pode estar associada a várias condi-ções médicas, tais como, osteoartrite, artrite reumatóide, uma cirurgia oulesão. Dor neuropática pode estar associada, por exemplo, à neuropatiadiabética, neuropatia periférica, neuralgia pós-herpética, neuralgia trige-minal, radiculopatias lombares ou cervicais, fibromialgia, neuralgia glosso-faríngea, distrofia simpática reflexa, casualgia, síndrome talâmica, avul-são da raiz do nervo ou lesão do nervo causada por lesão resultando emsensibilização periférica e/ou central, tal como, dor de membro fantasma,distrofia simpática reflexa ou dor de pós-toracotomia, câncer, lesão quími-ca, toxinas, deficiências nutricionais ou infecções viróticas ou bacterianas,tais como herpes zoster ou HIV ou combinações dos mesmos. Os métodosda invenção para tratamento adicional incluem tratamentos, nos quais ador neuropática é uma condição secundária para infiltração metastática,adipose dolorosa, queimaduras ou condições de dor centrais relacionadasàs condições talâmicas.

Dores neuropáticas descritas acima podem ser também, emalgumas circunstâncias, classificadas como "neuropatias de fibra pequenadolorosa" tais como, neuropatia sensorial dolorosa de fibra pequena idio-pática ou "neuropatias de fibra grande dolorosas" tais como, neuropatiademielinizante ou neuropatia axonal ou combinações das mesmas. Taisneuropatias são descritas em maiores detalhes, por exemplo, em J. Men-deli e outros, N. Engl. J. Med. 2003, 348:1243-1255, que é aqui incorpora-do como referência em sua totalidade.

Em outra concretização, os compostos úteis na presente inven-ção podem ser administrados para inibir total ou parcialmente a condiçãode dor neuropatia de se desenvolver. Por exemplo, os compostos da pre-sente invenção podem ser administrados a um mamífero que esteja emrisco de desenvolver uma condição de dor neuropática, tal como, um ma-mífero que tenha contraído herpes zoster ou um mamífero que esteja sen-do tratado de câncer.

Em uma concretização, os compostos úteis na presente inven-ção podem ser administrados antes ou durante um procedimento cirúrgicopara inibir parcial ou totalmente o desenvolvimento da dor associada aoprocedimento cirúrgico.

Conforme mencionado anteriormente, os métodos da presenteinvenção podem ser empregados para tratar dor isto é, de natureza somá-tica e/ou visceral. Por exemplo, dor somática que pode ser tratada de acor-do com os métodos da presente invenção inclui dor associada à lesão es-trutural ou do tecido mole durante cirurgias, procedimentos dentários, nasnádegas ou lesões traumáticas ao corpo. Exemplos de dor visceral quepode ser tratada de acordo com os métodos da presente invenção incluemaqueles tipos de dor associada ou resultante de malignidades dos órgãosinternos, tais como, colite ulcerativa, síndrome dos intestinos irritáveis, be-xiga irritável, doença de Crohn, tumores reumatológicos (artralgias), gastri-te, pancreatite, infecções dos órgãos ou transtornos do trato biliar ou com-binações dos mesmos. Um versado na técnica também reconhecerá que ador tratada de acordo com os métodos da presente invenção pode tambémestar relacionada às condições de hiperalgesia, alodinia ou ambas. Adicio-nalmente, a dor crônica a ser tratada de acordo com a presente invençãopode ser com ou sem sensibilização periférica ou central.

A presente invenção também provê o emprego dos compostosda fórmula I para tratar dores agudas e/ou crônicas associas às condiçõesfemininas, que podem também ser referidas como dores femininas especí-ficas. Tais tipos de dor incluem aquelas que são encontradas única ou pre-dominantemente nas mulheres, incluindo dor associada à menstruação,ovulação, gravidez ou nascimento de uma criança, aborto, gravidez ectópi-ca, menstruação retrógrada, ruptura de um cisto folicular ou corpo lúteo,irritação da víscera pélvica, fibróides uterinos, adenomiose, endometrioses,infecção e inflamação, isquemia do órgão pélvico, obstrução, adesões in-tra-abdominais, distorção anatômica da víscera pélvica, abscesso ovariano,perda do suporte pélvico, tumores, congestão pélvica ou dor referida decausas não-ginecológicas.

De acordo com a presente invenção, os compostos da fórmula Ipodem ser administrados em qualquer um de vários modos incluindo, porexemplo, oral, intramuscular, intraperitoneal, epidural, intratecal, intrave-nosa, subcutâneo, intramucosal, tais como, administração sublingual ouintranasal ou transdérmica. Em determinadas concretizações da invenção,os compostos da fórmula I são administrados oral, intramucosal ou intra-venosamente.

A presente invenção provê métodos para tratamento nos quaisos compostos da fórmula I são administrados em uma quantidade eficazpara tratar a dor de um mamífero que necessite de tratamento pra dor.Conforme usado aqui "a quantidade eficaz para tratar a dor é pelo menosa quantidade mínima de um composto da fórmula I ou uma forma de salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, que reduz, alivia, retarda e/ouelimina a dor em questão.

De modo a determinar a quantidade eficaz para tratar a dor docomposto a ser administrado no tratamento de dor em uma circunstânciaespecífica, o médico pode, por exemplo, avaliar os efeitos de um dadocomposto da fórmula I no paciente por aumento escalonado da dosagem,por exemplo, de cerca de 0,5 mg para cerca de 1.000 mg até o nível dealívio sintomático desejado ser obtido. O regime de dosagem contínuopode então ser modificado de modo a obter o resultado desejado. Técni-cas similares podem ser seguidas por determinação da faixa de dosagemeficaz para as diferentes vias de administração.

EXEMPLIFICACÃO

Exemplo 1

Avaliação da eficácia no tratamento da dor

Os compostos da fórmula I podem ser avaliados de acordocom a presente invenção, de modo a estabelecer a extensão de sua efi-cácia para tratar a dor e podem opcionalmente ser comparados a outrostratamentos para dor.

Vários métodos foram estabelecidos na técnica para avaliar aeficácia dos compostos para alívio da dor. Vide, por exemplo, Bennett eoutros, Pain 33: 87-107, 1988; Chaplan e outros, J. Neurosci. Methods53:55-63, 1994; e Mosconi e outros, Pain 64:37-57, 1996. Segue umadescrição específica de uma estratégia que pode ser empregada.

Procedimento

Ratos Sprague-Dawley alojados individualmente têm acessolivre à ração para ratos e água. Um ciclo de doze horas de luz/12 horasde escuridão é implementado (luzes ligadas de 6:00 da manhã às 6:00 datarde. A manutenção e a pesquisa dos animais são conduzidas de acordocom as diretrizes providas pelo National Institutes of Health Committee onLaboratory Animal Resources. Esses ratos são empregados nos testesconforme descrito a seguir.

Método de teste 1: Hipersensibilidade térmica induzida por Prostaglandina E2

O terminal de 10 cm da cauda é colocado dentro de uma garrafatérmica contendo água aquecida a 38, 42, 46, 50, 54 ou 58 °C. A latênciaem segundos para que o animal remova a cauda da água é empregadacomo uma medida de nocicepção. Se o animal não remover a cauda den-tro de 20 segundos, o experimentador remove a cauda da água e umalatência máxima de 20 segundos é registrada.

Seguindo-se a avaliação de sensibilidade térmica de valor dereferência, é produzida hipersensibilidade térmica por injeção de 50 μΙ_ de0,1 mg de prostaglandina E2 (PGE2) no terminal de 1 cm da cauda. Curvasde efeito da temperatura são geradas antes (valor de referência) e após(15, 30, 60, 90 e 120 minutos) (por exemplo, macacos; Brandt e outros, J.Pharmacol. Exper. Ther. 296:939, 2001) demonstraram que PGE2 produzuma hipersensibilidade térmica que depende a dose e do tempo com má-xima em 15 minutos após injeção e dissipação após 2 horas.

Estudos de composto simples. A capacidade dos fármacos dereverter a hipersensibilidade térmica induzida por PGE2 é avaliada por em-prego de um procedimento de curso de tempo de dose simples. De acordocom esse procedimento, uma dose simples do composto a ser testado éadministrada intraperitoneal (IP), oral (PO) ou intranasal (IN) 30 minutosantes da injeção de PGE2. A sensibilidade tátil é avaliada 30 minutos apósinjeção com PGE2.

Estudos de combinação de composto. Estudos de combinaçãode dois ou mais agentes em potencial para tratamento da dor podem serconduzidos. Uma dose minimamente eficaz de um primeiro agente, por e-xemplo, morfina, é administrada sozinha e em combinação com doses ine-ficazes de um ou mais compostos da fórmula I no ensaio térmico de retira-da da cauda da água aquecida. Os compostos são administrados IP aomesmo tempo, 30 minutos antes do teste.

Estudos de combinação podem também ser conduzidos no en-saio de hipersensibilidade térmica induzida por PGE2. Por exemplo, umadose de morfina que reverte completamente a hipersensibilidade térmica(isto é, retorna ao valor de referência) pode ser administrada sozinha e emcombinação com doses de um ou mais compostos da fórmula I no ensaiotérmico de retirada da cauda da água aquecida. Os compostos são admi-nistrados IP ao mesmo tempo que PGE2, sendo administrados 30 minutosantes do teste.

Análise dos Dados do Método de Teste 1 - A temperatura queproduziu um aumento máximo pela metade na latência de retirada dacauda (isto é, T10) é calculada de cada curva de efeito da temperatura. AT10 é determinada por interpolação a partir da linha de retirada entre o pon-to acima e o ponto abaixo de 10 segundos na curva de efeito da tempera-tura. Para esses estudos, a hipersensibilidade térmica é definida como umgiro à esquerda na curva de efeito da temperatura e uma diminuição novalor de T10. A reversão da hipersensibilidade térmica é definida como umretorno à valor de referência da curva de efeito da temperatura e o valorT-10 e é calculada de acordo com a equação que se segue:

<formula>formula see original document page 28</formula>

onde T1Ofarmaco + PGE2 é a T10 após um fármaco em combinação com PGE2,T1Qpge2 é a T10 após PGE2 sozinha e T10valorde re,erência é a T10sob condiçõesde controle. Um valor de% de MPE de 100 indica um retorno completo àsensibilidade térmica de valor de referência observada sem a injeção dePGE2. Um valor superior a 100% indica que o composto testado reduziu asensibilidade térmica mais em relação à sensibilidade térmica de valor dereferência sem a injeção de PGE2.

Método de teste 2: Lesão por Constrição Crônica

Os ratos são anestesiados com halotano a 3,5% em O2 a 1L/minuto e mantidos com halotano a 1,5% em O2 durante cirurgia. Umalesão por constrição crônica do nervo ciático modificada (Mosconi & Kru-ger, 1996; Bennett & Xie, 1988) é produzida por uma incisão cutânea euma dissecação cega através do bíceps femorais para expor o nervo ciá-tico. Um punho de tubo de polietileno PE 90 (lntramedico, Clay Adams;Becton Dickinson Co.) (2 mm de comprimento) é colocado ao redor donervo ciático a um nível de metade da coxa. A ferida é fechada em cama-das usando uma linha de seda 4-0 e grampos para ferida. O teste é con-duzido 6-10 dias após a cirurgia.

Os animais são colocados em gaiolas de arame elevadas e foipermitido que se aclimatassem ao ambiente por 45-60 minutos. A sensibi-lidade tátil da valor de referência é avaliada usando uma série de monofi-lamentos von Frey calibrados (Stoelting; Wood Dale, IL) 0-3 dias antes dacirurgia. Os monofilamentos Von Frey são aplicados às patas posterioresna posição meio-plana em ordem seqüencial ascendente ou descendente,conforme necessário, para chegar tão próximo quanto possível ao limitedas respostas. O limite é indicado pela força mais baixa que evocou umaresposta de retirada sagaz para os estímulos. Assim, uma resposta deretirada conduz à apresentação do próximo estímulo mais leve e a falta deuma resposta de retirada leva à apresentação do próximo estímulo maisforte. Os ratos com limites de valor de referência < 4 g força são excluídosdo estudo. Aproximadamente uma semana após a cirurgia CCI as sensibi-Iidades táteis são reavaliadas e os animais que exibem deficiência motora(isto é, arrasto da pata) ou que não exibem hipersensibilidade tátil subse-qüente (limite > 10 g) são excluídos do teste adicional. Em condições dedosagem cumulativas, os compostos são administrados IP a cada 30 minu-tos com a dose cumulativa aumentando em incrementos de unidade de 1/2log. A hipersensibilidade tátil é avaliada 20-30 minutos seguindo-se cadaadministração de fármaco.

Análise dos dados do método de teste 2. Os valores-limite de50% (em gm força) estimados pelo teste não paramétrico Dixon (Chaplan eoutros, 1994) são calculados e 15 g de força são empregados como a forçamáxima. As curvas de efeito de dose são geradas para cada condição ex-perimental de cada rato. Os valores-limite de hipersensibilidade tátil indivi-duais são ponderados de modo a fornecerem uma média (± 1 SEM). Re-versão da hipersensibilidade tátil foi definida como um retorno à sensibili-dade tátil de valor de referência e foi calculada de acordo com a equaçãoque se segue:

<formula>formula see original document page 30</formula>

onde 50%farmaco+GCl é 50% do valor após os animais receberem o compostoaproximadamente uma semana após a cirurgia CCl, 50%CCl é 50% do va-lor, aproximadamente uma semana após cirurgia CCl sozinho e 50%valor dereferência é 5q0/o do valor antes da cjrurgja CCl. O efeito máximo de 100% dereversão apresenta um retorno ao valor limite pré-operatório ponderadopara indivíduos na condição experimental.

Método de teste 3: resposta controlada e programada

Os ratos são treinados em um procedimento de múltiplos ciclosdurante sessões experimentais conduzidas cinco dias por semana. Cadaciclo de treinamento consiste em um período de 10 minutos de pré-tratamento seguido por um período de resposta de 10 minutos. Durante operíodo de pré-tratamento, as luzes de estímulo não estão acesas e a res-posta não possui conseqüências programadas. Durante o período de res-posta, as luzes de estímulo direita e esquerda são acesas (contrabalance-adas entre os indivíduos), a alavanca de resposta se estende e os indiví-duos podem responder de acordo com uma programação de 30 taxas fixasde apresentação de alimento. As sessões de treinamento consistem em 3ciclos consecutivos. As seções de teste são idênticas às seções de treina-mento, exceto que uma dose simples de fármaco é administrada no iníciodo primeiro ciclo.

Análise dos dados do método de teste 3. Taxas de resposta o-peracional dos animais individuais são ponderadas quanto aos três ciclosdurante as sessões de teste e são convertidas em percentual de taxas deresposta de controle empregando a taxa ponderada do dia de treinamentoanterior como o valor de controle (isto é, ponderação dos três ciclos). Osdados são apresentados como uma taxa de resposta média (± 1 SEM) co-mo um percentual de controle. Assim, por exemplo, um valor de teste de100% indicaria que a taxa de resposta após administração do composto aser testado é a mesma que a taxa de resposta de controle e não existeefeito adverso no composto testado.

Exemplo 2

Avaliação da eficácia em modelo de dor neuropática crônicaComposto:

O composto 1 foi obtido do repositor de composto Wyeth e ga-bapentina foi adquirida na Toronto Research Chemicals (Ontario, Canadá)e também na Sigma Chemical Company (St.Louis, MO). O composto 1 foidissolvido em salmoura estéril e gabapentina foi suspenso em Tween 80 a2% em 0,5% de metilcelulose e água estéril. Todos os compostos foramadministrados intraperitoneamente (i.p.).

Indivíduos: ratos Sprague-Dawley machos (125 - 150 g, Harlan;Indianapolis, IN) foram alojados individualmente nos ninhos. Em todos osestudos, os animais foram mantidos em ambientes de clima controlado emum ciclo de luz/escuridão de 12 horas (luzes acesas às 6:30) com alimentoe água disponíveis a vontade.

Cirurgia: todos procedimentos cirúrgicos foram realizados sobanestesia com isoflurano/02 a 4%, distribuída através do nariz e mantidos a2,5% pelo período da cirurgia.

Ligação do nervo espinal L5 (SNL): a cirurgia foi realizada con-forme descrito anteriormente (Kim and Chung, XXX) com a exceção deque a lesão do nervo foi produzida por corte da ligação do nervo espi-nal L5 esquerdo.

Avaliação da alodinia tátil (sensibilidade tátil): Os limites táteisforam avaliados usando uma série de monofilamentos von Frey (Stoelting;Wood Dale1 IL). O limite que produziu uma probabilidade de 50% de retira-da foi determinado usando o método acima-abaixo, conforme descrito ante-riormente (Chaplan e outros, 1994). Os animais foram colocados em gaio-las de arame elevadas e se aclimataram ao ambiente de teste em um perí-odo de 45-60 minutos. Os monofilamentos Von Frey são aplicados à patatraseira esquerda na posição meio plana em ordem seqüencial ascenden-te ou descendente, conforme necessário, para chegar tão próximo quantopossível do limite das respostas. A força mais baixa que evocou uma res-posta de retirada sagaz aos estímulos determinou o limite da dor. Os limi-tes táteis foram determinados no dia anterior à cirurgia e os ratos com li-mites de valor de referência < 10 g força foram excluídos dos estudos. Trêssemanas após a cirurgia de SNL, os limites táteis foram reavaliados e osanimais que não exibiram alodinia tátil subseqüente (limite > 5 g) foram ex-cluídos dos testes adicionais. Os indivíduos foram divididos pseudo-aleatoriamente em grupos de teste (n=8-10), de modo que as sensibilida-des de valor de referência e pós cirurgia ponderadas eram similares entreos grupos. Os ratos receberam o composto 1 (3, 10 ou 17,8, i.p.) gabapen-tina (100 mg/kg, i.p., controle positivo) ou os limites de veículo e tátil foramavaliados até 60, 180 e 300 minutos após a dosagem.

Análise dos Resultados: a análise estatística foi realizada usan-do uma análise de medidas repetidas de variação (ANOVA) usando umaaplicação sob medida do SAS-excel (SAS lnstitute, Cary, NC). Efeitos prin-cipais significativos foram analisados adicionalmente por análise subse-qüente de diferença pelo menos significativa. O critério para diferençassignificativas foi ρ < 0,05. Reversão da alodinia tátil foi calculada de acordocom a equação que se segue:

% de Reversão = (50% limite^™300^ ^)-(50% Iimitep6s ónigB) X100

(50% limiteprécirurgia) - (50% Iimitep0scirurgia)onde 50% nmitemecfcamento+póeciri^ia é o limite de 50% em g força após o fármacoalcançar o nervo Iesionado dos indivíduos, 50% Iimitep0s ciu^aé o limite de 50%em g força no nervo Iesbnado dos indivíduos e 50% Iimrtepr^ du^a é o limite de 50% em gforça antes da lesão do nervo. O efeito máximo de 100% de reversão representa um re-torno ao vafor limite pré-operatório para indivíduos na condição experimental. Vide figura1.

Exemplo 3

Avaliação da eficácia na dor crônica por inflamaçãoComposto:

<formula>formula see original document page 33</formula>

O composto 2 foi obtido do repositor de composto Wyeth e ce-Iecoxib foi adquirido na Toronto Research Chemicals (Ontario, Canadá). Ocomposto 2 foi dissolvido em salmoura estéril e administrado intraperitone-amente (i.p.). Celecoxib foi empregado como um controle positivo e foisuspenso em Tween 80 a 2% em metilcelulose a 0,5% e administrado o-ralmente (p.o.).

Indivíduos: ratos Sprague-Dawley machos (125 - 150 g, Harlan;Indianapolis, IN) foram alojados individualmente em 3 gaiolas nos ninhos,onde os animais foram mantidos em ambientes de clima controlado em umciclo de luz/escuridão de 12 horas (luzes acesas às 6:30) com alimento eágua disponíveis a vontade.

Modelo de adjuvante completo de Freund's de hiperalqesia me-cânica: os limites de retirada de pata traseira (PWTs) para um estímulomecânico nocivo foram determinados usando um analgesímetro (modelo7200; Ugo Basile). O corte foi estabelecido em 250 g e o ponto de extre-midade foi a retirada completa da pata. PWT foi determinado uma vez pracada rato em cada ponto de tempo (n=10/grupo). PWT da valor de refe-rência PWT foi determinado e os ratos foram anestesiados com isofluorano(2% em oxigênio) e receberam uma injeção intraplantar de FCA a 50% (50μL, diluídos em salmoura) para a pata traseira esquerda. Vinte e quatrohoras após injeção com FCA, PWTs do pré-fármaco foram medidos e osratos receberam veículo ou composto e foram avaliados quanto a PWTs 1,3, 5 e 24 horas após administração do fármaco.

Análise dos Resultados: análise estatística foi realizada usandoanálise de uma via de variação (ANOVA) empregando uma aplicação sobmedida do SAS-excel (SAS lnstitute, Cary1 NC). Efeitos principais significa-tivos foram analisados adicionalmente por análise subseqüente de diferen-ça pelo menos significativa. O critério para diferenças significativas foi ρ <0,05, a partir dos ratos FCA tratados com veículo. Os dados são apresen-tados como porcentagem de reversão, de acordo com a equação que sesegue:

% de Reversão = [(limite pós dose)-limite pré-dose))/(limite da valor de refe-rência-limite da pré-dose)] X100. Vide figura 2.

A descrição completa de cada patente, pedido de patente epublicação citados ou descritos nesse documento é incorporada aqui co-mo referência.

Embora tenham sido apresentadas varias concretizações des-sa invenção, fica claro que nossa construção básica pode ser alterada demodo a prover outras concretizações que utilizam os compostos e méto-dos dessa invenção. Portanto, será apreciado que o escopo dessa inven-ção deve ser definido pelas reivindicações apenas ao invés das concreti-zações específicas que foram apresentadas como exemplo.

Claims

1. Método para tratamento da dor em um mamífero, compreen-dendo administração ao mamífero de uma quantidade eficaz de pelo menosum composto da fórmula I:<formula>formula see original document page 35</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:indica uma ligação simples ou dupla;η é 1 ou 2;m é O ou 1;R1 e R2 são independentemente halogênio, -CN, -R, -OR, -C1-6perfluoralquila ou -OC1-6 perfluoralquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 al-quila;R3 e R4 são tomados em conjunto, com os átomos de carbonoao qual estão ligados, para formar um anel saturado ou insaturado de 4-8elementos, em que o dito anel é opcionalmente substituído com 1-3 gruposselecionados independentemente de halogênio, -R ou OR; eR5 e R6 são independentemente -R.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que irr^ indicauma ligação simples.

3. Método de acordo com a reivindicação 2, em que:R1 é R, OR1 halogênio, ciano ou -C1-3 perfluoralquila; eR2 é R, OR, halogênio, ciano ou -C-|.3 perfluoralquila.

4. Método de acordo com a reivindicação 3, em que pelo menosum de R1 e R2 é -OH.

5. Método de acordo com a reivindicação 3, em que R3 e R4são tomados em conjunto, com os átomos de carbono ao qual estão ligados,para formar anel saturado ou insaturado de 5-8 elementos, em que o ditoanel é opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados indepen-dentemente de halogênio, -R ou OR.

6. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o ditocomposto possui a fórmula l-a ou l-b:<formula>formula see original document page 36</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o ditocomposto possui a fórmula l-c ou Id:<formula>formula see original document page 36</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que o compostopossui a fórmula Il ou III:<formula>formula see original document page 36</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Método de acordo com areivindicação 1, em que o dito compostopossui a fórmula l-e ou l-f:<formula>formula see original document page 36</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, em que o ditocomposto possui a fórmula IV ou V:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o ditocomposto é selecionado dentre:-2-bromo-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//Jquinolina;-2-bromo-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrocicloepta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//Jquinolina;-2-cloro-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-//]quinolina;-2-cloro-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrocicloepta[c][1,4] diazepino[6,7,1 -//Jquinolina;-2-fenil-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//Jquinolina;-2-metóxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-//]quinolina;-1-flúor-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-//Jquinolina;-1 -flúor-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrocicloepta[c][1,4] diazepino[6,7,1 -//Jquinolina;-1-(trifluormetil)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4] diazepino[6,7,1-//Jquinolina;-1 -flúor-2-metóxi-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4] diazepino[6,7,1-//]quinolina;-1-flúor-2-metóxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4] diazepino[6,7,1-//Jquinolina;-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//]quinolina;-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrocicloepta[c][ 1,4] dia-zepino[6,7,1-/y] quinolina;(-)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclopen-ta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -ij] quinolina;(9aR,14aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrocicloepta[c][1,4] diazepino[6,7,1 -//]quinolina; ou(9aS,14aR)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrocicloepta [c][ 1,4]diazepino[6,7,1-/y]quinolina;4,5,6,7,9a,10,11,12,13,13a-decaidro-9H-[-1,4]diazepino[6,7,1 -dejfenantridina;-1,2,3,4,9,10-hexaidro-8H-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,-hi]indol;-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 --hi] indol;(7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6, 7,1 -hi]indol;(7bR, 10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi] indol;(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol;-6-metil-1,2,3,4,9,10-hexaidro-8H-ciclopen--ta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol;(2S)-(rel-7bR,10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;(2S)-(rel-7bR,10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol;(2S)-(rel-7bS,10aS)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7, 1 -hi] indol;(2R)-(rel-7bR,10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hijindol;(2 R)-(rel-7bR, 10aR)-2-metil-1,2 ,3,4,8,9, 10, 10a-octaidro--7bH-ciclopenta[b][1,4] diazepino[6,7,1 -hi]indol;(2R)-(rel-7bS, 10aS)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;rel-(4S,7bS,10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indolrel-(4S,7bS,10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hijindol;rel-(4R,7bS,10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indo I;- 9-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hijindol;(7bR,9R,10aR)-9-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]d iazepino[6,7,1-hijindol;- 9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[1,4]diazepino[6,7,1 -hijindol;(7bR,10aR)-9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta [b][1,4]diazepino[6,7,1 -hijindol; e(7bS,10aS)-9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hijindol;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que o com-posto é sal clorídrico.

13. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a dor édor aguda ou dor crônica.

14. Método de acordo com a reivindicação 15, em que a dor édor por inflamação, dor musculoesqueletal, dor óssea, do lumbosacra, dorno pescoço ou parte superior das costas, dor visceral, dor somática, dorneuropática, dor do câncer, dor causada por lesão ou uma cirurgia ou dorde cabeça ou combinações dos mesmos.

15. Método de acordo com a reivindicação 13, em que a dor édor crônica.

16. Método de acordo com a reivindicação 15, em que a dorcrônica é associada à alodinia, hiperalgesia ou ambos.

17. Método de acordo com a reivindicação 15, em que a dorcrônica é dor neuropática; dor do câncer; dor visceral; dor musculoesquele-tal; dor óssea; dor de cabeça; ou dor associada a infecções, anemia falci-forme, transtornos auto-imune, esclerose múltiplas ou inflamação ou com-binações dos mesmos.

18. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a dor com-preende dor neuropática.

19. Método de acordo com a reivindicação 18, em que a dorneuropática está associada à neuropatia diabética, neuropatia periférica,neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, radiculopatias lombares oucervicais, fibromialgia, neuralgia glossofaríngea, distrofia simpática reflexa,casualgia, síndrome talâmica, avulsão da raiz do nervo, dor de membrofantasma, distrofia simpática reflexa, dor de pós-toracotomia, câncer, lesãoquímica, toxinas, deficiências nutricionais ou infecções viróticas ou bacteri-anas ou combinações dos mesmos.

20. Método de acordo com a reivindicação 1, compreendendo,adicionalmente, administração de uma quantidade farmaceuticamente efi-caz de pelo menos um agente de alívio da dor.

21. Método de acordo com a reivindicação 20, em que um agen-te de alívio da dor compreende um ou mais analgésicos; agentes antiinfla-matórios; preparações pra enxaqueca; antidepressivos tricíclicos; antiepi-lépticos; agonistas de a2m, ou inibidores seletivos de reabsorção de seroto-nina/inibidores seletivos de reabsorção de norepineferina ou combinaçõesdos mesmos.

22. Método de acordo com a reivindicação 21, em que um agen-te de alívio da dor compreende um analgésico opióide.

23. Uso de um composto da fórmula I:<formula>formula see original document page 40</formula>ou um sal farmaceuticamente ace+távei do mesmo, em que:indica uma ligação simples ou dupla;η é 1 ou 2;m é 0 ou 1;R1 e R2 são independentemente halogênio, -CN1 -R, -OR1 -Ci-6perfluoralquila ou -OCi-6 perfluoralquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6 al-quila;R3 e R4 são tomados em conjunto, com os átomos de carbonoao qual estão ligados, para formar um anel saturado ou insaturado de 4-8elementos, em que o dito anel é opcionalmente substituído com 1-3 gruposselecionados independentemente de halogênio, -R ou OR; eR5 e R6 são independentemente -R.na fabricação de um fármaco para o tratamento da dor em ummamífero.