BRPI0709129A2 - combinações terapêuticas para o tratamento ou prevenção de transtornos psicóticos - Google Patents
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Abstract
COMBINAçõES TERAPêUTICAS PARA O TRATAMENTO OU PREVENçãO DE TRANSTORNOS PSICóTICOS. A presente invenção refere-se a combinações terapêuticas utilizáveis no tratamento ou prevenção de transtornos psicóticos, composições farmacêuticas contendo as ditas combinações e seu uso no tratamento ou profilaxia de transtornos psicóticos. Esses compostos são de fórmula I: ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que cada R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, R^ 4^, R^ 5^ , R^ 6^ n e m são conforme aqui definidos e descritos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA-ÇÕES TERAPÊUTICAS PARA O TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DETRANSTORNOS PSICÓTICOS".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
O presente pedido reivindica a prioridade do pedido de patenteprovisória norte-americana número de série 60/785.449, depositado em 24de março de 2006, e do pedido de patente provisória norte-americana nú-mero de série 60/788.392, depositado em 31 de março de 2006, cujos con-teúdos inteiros são aqui incorporados por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a combinações terapêuticas decompostos utilizáveis para o tratamento ou profilaxia de transtornos psicóti-cos, a composições farmacêuticas contendo essas combinações e a seuuso no tratamento ou profilaxia de transtornos psicóticos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Psicoses são doenças mentais graves caracterizadas por umcontato defeituoso ou perda de contato com a realidade. Os sintomas asso-ciados a esses transtornos são classificados como sintomas positivos (pen-samento desordenado, alucinações e delírios), sintomas negativos (retraçãosocial e ausência de reação) e déficits cognitivos.
Há vários fármacos disponíveis para o tratamento de transtor-nos psicóticos. Por exemplo, neurolépticos ou antipsicóticos podem ser usa-dos para tratar esquizofrenia e outros transtornos psicóticos por bloqueio daneurotransmissão dopaminérgica no sistema nervoso central.
Neurolépticos são amplamente usados para tratar os sintomas"positivos" de esquizofrenia. Entretanto, muitos desses fármacos não sãoconsiderados eficazes para o tratamento de sintomas "negativos" de esqui-zofrenia e podem, de fato, exacerbar os sintomas por causa do bloqueio do-paminérgico associado a seu mecanismo de ação. Também se acredita quedéficits cognitivos associados a esquizofrenia, como distração e habilidadesexecutórias, como memória de trabalho e capacidade de planejamento, se-jam negativamente afetados pelo bloqueio de receptores de dopamina. Alémdisso, esses neurolépticos têm importantes efeitos colaterais, como acatisia,distonia, discinesia de Parkinsonismo e discinesia tardia, e outros, que sãocausados pelo bloqueio da neurotranasmissão dopaminérgica.
Agentes anticolinérgicos, como Cogentin®, foram usados parareduzir os efeitos colaterais do tipo Parkinson, mas também causam efeitoscolaterais, como prejuízos mentais e/ou físicos, taquicardia, disúria e sinto-mas gastrointestinais.
A despeito da variedade de opções de tratamento disponíveis,ainda há dificuldades significativas para tratar com sucesso os diferentessintomas de transtornos psicóticos, minimizando, ao mesmo tempo, os efei-tos colaterais; ainda há necessidade de se desenvolverem novas estratégiasterapêuticas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção apresenta novas terapias de combinaçãopara o tratamento de transtornos psicóticos. Em particular, a presente inven-ção demonstra que combinações de um agonista de 5HT2c> ou agonistaparcial, com um ou mais agentes antipsicóticos são úteis no tratamento depacientes que sofram de ou estejam suscetíveis a um ou mais transtornospsicóticos. A presente invenção, portanto, apresenta, entre outras coisas,certas combinações de fármacos, composições farmacêuticas contendo es-sas combinações e métodos de tratamento de pacientes que sofram de ouestejam suscetíveis a um ou mais transtornos psicóticos com essas combi-nações ou compositions.
BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO
A Figura 1 mostra os efeitos do Composto 1, isoladamente ouem combinação com haloperidol, sobre a escalada induzida por apomorfina.
A Figura 2 mostra os efeitos do Composto 1, isoladamente ouem combinação com clozapina, sobre a escalada induzida por apomorfina.
A Figura 3 mostra os efeitos do Composto 2, isoladamente ouem combinação com haloperidol, sobre a escalada induzida por apomorfina.
A Figura 4 mostra os efeitos do Composto 2, isoladamente ouem combinação com clozapina, sobre a escalada induzida por apomorfina.A Figura 5 mostra o efeito do Composto 1 sobre a potencializa-ção do efeito do haloperidol sobre a resposta de evasão condicionada.
A Figura 6 mostra o efeito do Composto 1 sobre a potencializa-ção do efeito da clozapina sobre a resposta de evasão condicionada.
A Figura 7 mostra o efeito do Composto 2 sobre a potencializa-ção do efeito do haloperidol sobre a resposta de evasão condicionada.
A Figura 8 mostra o efeito do Composto 2 sobre a potencializa-ção do efeito da clozapina sobre a resposta de evasão condicionada.
DESCRIÇÃO DETALHDADA DE CERTAS MODALIDADES DA INVENÇÃO
A presente invenção engloba a descoberta de que agonistas doreceptor de 5-HT2c, ou agonistas parciais, podem ser combinados de manei-ra útil com outros agentes antipsicóticos para o tratamento ou prevenção detranstornos antipsicóticos. Em particular, a presente invenção apresenta adescoberta surpreendente de que combinações de agonistas do receptor de5-HT2c. ou agonistas parciais, com fármacos antipsicóticos típicos ou atípi-cos mostram maior eficácia, sem aumento dos efeitos colaterais, no trata-mento de transtornos antipsicóticos. Portanto, um aspecto da presente in-venção apresenta uma composição compreendendo um agonista do recep-tor de 5-HT2c, ou agonista parcial, e um fármaco antipsicótico típico ou atípico.
Em certas modalidades, a presente invenção apresenta a des-coberta surpreendente de que combinações de agonistas do receptor de 5-HT2c, ou agonistas parciais, de fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
---- designa uma ligação simples ou dupla;
η é 1 ou 2;m é O ou 1;
R1 e R2 são, cada um independentemente, halogênio, -CN, -R,-OR, -C1-5 perfluoroalquila, ou -OC1-6 perfluoroalquila;
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6 alqui-Ia;
R3 e R4 são tomados juntamente com os átomos de carbonoaos quais estão ligados para formar um anel de 4 a 8 elementos saturado ouinsaturado, em que o dito anel é opcionalmente substituído com 1 a 3 gru-pos independentemente selecionados de halogênio, -R ou OR; e
R5 e R6 são, cada um independentemente, -R;com fármacos antipsicóticos típicos ou atípicos mostram maioreficácia, sem aumento dos efeitos colaterais, no tratamento de transtornosantipsicóticos.
Agonistas do receptor de 5-HT2c de fórmula I inibem os níveisde dopamina mesolímbica e podem agir como agentes antipsicóticos efica-zes por si mesmos. Fármacos antipsicóticos típicos (por exemplo, haloperi-dol) bloqueiam tanto a dopamina mesolímbica, quanto a nigroestriada e, por-tanto, tratam os sintomas positivos de transtornos psicóticos, que estão as-sociados à dopamina mesolímbica, mas também produzem efeitos colate-rais extrapiramidais resultantes da inibição da dopamina nigroestriada. Fár-macos antipsicóticos atípicos (por exemplo, clozapina) bloqueiam seletiva-mente a dopamina mesolímbica. Esses agentes são menos propensos aefeitos colaterais extrapiramidais, mas têm uma miríade de outros efeitoscolaterais prejudiciais, incluindo ganho de peso.
A presente invenção demonstra que a co-administração de do-ses subeficazes de agonistas do receptor de 5-HT2c de fórmula I e dosessubeficazes de fármacos antipsicóticos típicos resulta em maior eficácia,sem aumento nos efeitos colaterais extrapiramidais. Além disso, a presenteinvenção demonstra que a co-administração de doses subeficazes de agen-tes antipsicóticos atípicos também resulta em maior eficácia. O agonismo doreceptor de 5-HT2c também pode aliviar o ganho de peso e/ou outros efeitoscolaterais associados a esses agentes. Assim, a presente invenção apre-senta terapias de combinação aperfeiçoadas para o tratamento de transtor-nos antipsicóticos. A melhor eficácia das combinações da invenção, particu-larmente as associadas as associadas a efeitos colaterais reduzidos, deveter o benefício adicional de melhor aceitação pelo paciente do regime detratamento.
1. Aaonistas do receptor de 5-HTpn de fórmula I
A presente invenção utiliza agonistas do receptor de 5-HT2c. ouagonistas parciais, de fórmula I:
<formula>formula see original document page 6</formula>
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
rrrr designa uma ligação simples ou dupla;
η é 1 ou 2;
m é O ou 1;
R1 e R2 são, cada um independentemente, halogênio, -CN, -R,-OR, -C1-6 perfluoroalquila, ou -OC1-6 perfluoroalquila;
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila;
R3 e R4 são tomados juntamente com os átomos de carbonoaos quais estão ligados para formar um anel de 4 a 8 elementos saturado ouinsaturado, em que o dito anel é opcionalmente substituído com 1 a 3 gru-pos independentemente selecionados de halogênio, -R, ou OR; e
R5 e R6 são, cada um independentemente, -R;em combinação com um ou mais agentes antipsicóticos.Conforme aqui usado, o termo "alquila" inclui, mas não se limitaa, cadeias lineares e ramificadas, como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou t-butila.
Os termos "halogênio" ou "halo", conforme aqui usados, refe-rem-se a cloro, bromo, flúor ou iodo.
O termo "perfluoroalquila", conforme aqui usado, refere-se a umgrupo alquila, conforme aqui definido, em que todos os átomos de hidrogê-nio no dito grupo alquila são substituídos por um átomo de flúor. Esses gru-pos perfluoroalquila incluem -CF3.
Os termos "quantidade eficaz" e "quantidade terapeuticamenteeficaz", conforme aqui usados, referem-se à quantidade de um composto oucombinação que, quando administrada a um indivíduo, seja eficaz para tra-tar, prevenir, retardar ou reduzir a gravidade de uma condição de que o pa-ciente esteja sofrendo. Em particular, a quantidade terapeuticamente eficazde acordo com a presente invenção é uma quantidade suficiente para tratar,prevenir, retardar o início ou de outra forma melhorar pelo menos um sinto-ma de um transtorno ou episódio psicótico.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" ou "sal farmaceu-15 ticamente aceitável" refere-se a sais derivados do tratamento de um com-posto de fórmula I com um ácido orgânico ou inorgânico como, por exemplo,ácido acético, lático, cítrico, cinâmico, tartárico, succínico, fumárico, maléico,malônico, mandélico, málico, oxálico, propiônico, clorídrico, bromídrico, fos-fórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanossulfôinco, etanossulfôni-20 co, toluenossulfônico, salicílico, benzóico ou ácidos aceitáveis igualmenteconhecidos. Em certas modalidades, a presente invenção apresenta o salcloridrato de um composto de fórmula I.
O termo "paciente", conforme aqui usado, refere-se a um mamí-fero. Em certas modalidades, o termo "paciente" refere-se a um ser huma-25 no.
Os termos "administrar", "administrando" ou "administração",conforme aqui usados, referem-se à administração direta de um compostoou composição a um paciente, ou administração de um derivado pró-fármaco ou análogo do composto ao paciente, que formará uma quantidade30 equivalente do composto ou substância ativa no corpo do paciente.
Os compostos de fórmula I, conforme acima definidos ou emclasses e subclasses conforme aqui descritas, têm afinidade e atividade a-gonista ou agonista parcial no subtipo 2C de receptores cerebrais de seroto-nina.
2. Descrição de Compostos Exemplificativos:
Em certas modalidades, designa uma ligação simples. Emoutras modalidades, irrr designa uma dupla ligação.
Em certas modalidades, o grupo R1 da fórmula I é R, OR, halo-gênio, ciano ou -C1-3 perfluoroalquila. Em outras modalidades, o grupo R1 dafórmula I é hidrogênio, halogênio, ciano, -OR em que R é C1-3 alquila ou tri-fluorometila. De acordo com outra modalidade, o grupo R1 da fórmula I éhidrogênio.
Em certas modalidades, o grupo R2 da fórmula I é R, OR, halo-gênio, ciano ou -C1-3 perfluoroalquila. Em outras modalidades, o grupo R2 dafórmula I é hidrogênio, halogênio, ciano, -OR em que R é hidrogênio, C1-3alquila ou trifluorometila. De acordo com outra modalidade, o grupo R2 dafórmula I é hidrogênio.
De acordo com um aspecto da presente invenção, pelo menosum dos grupos R1 e R2 da fórmula I é -OH. De acordo com outro aspecto dapresente invenção, ambos os grupos R1 e R2 da fórmula I são -OH.
De acordo com outra modalidade, cada um dos grupos R1 e R2da fórmula I é hidrogênio. De acordo com ainda outra modalidade, cada umdos grupos R5 e R6 da fórmula I é hidrogênio.
Conforme definido genericamente acima, os grupos R3 e R4 defórmula I são tomados juntos para formar um anel de 4 a 8 elementos satu-rado ou insaturado, em que o dito anel é opcionalmente substituído com 1 a3 grupos independentemente selecionados de halogênio, -R, ou OR. De a -cordo com uma modalidade, os grupos R3 e R4 de fórmula I são tomadosjuntos para formar um anel de 5 a 8 elementos saturado ou insaturado, emque o dito anel é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independen-temente selecionados de halogênio, -R1 ou OR. Em certas modalidades, osgrupos R3 e R4 de fórmula I são tomados juntos para formar um anel de 5 ou6 elementos saturado ou insaturado, em que o dito anel é opcionalmentesubstituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de halogê-nio, -R, ou OR.
Conforme definido genericamente acima, η é 1 ou 2. Portanto, apresente invenção apresenta um composto de fórmulas l-a e l-b:
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que cada m, R1, R2, R31 R4, R5 eR6 é conforme acima definido para os compostos de fórmula I e descrito nasclasses e subclasses acima e aqui.
Conforme definido genericamente acima, m é 0 ou 1. Portanto,a presente invenção apresenta um composto de fórmulas l-c e l-d:
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que cada n, R1, R2, R3, R4, R5 eR6 é conforme acima definido para os compostos de fórmula I e descrito nasclasses e subclasses acima e aqui.
Em outras modalidades, η é 1, m é 1, e os grupos R3 e R4 defórmula I são tomados juntos para formar um anel de 5 elementos saturadoe o dito composto é de fórmula II:<formula>formula see original document page 10</formula>
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que cada R11 R2, R5 e R6 é con-forme acima definido para os compostos de fórmula I e descrito nas classese subclasses acima e aqui.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, apresenta- se um composto, em que η é 1, m é O e os grupos R3 e R4 de fórmula I sãotomados juntos para formar um anel de 5 elementos saturado e o dito com-posto é de fórmula III:
<formula>formula see original document page 10</formula>
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que cada R1, R2, R5 e R6 é con-forme acima definido para os compostos de fórmula I e descrito nas classes e subclasses acima e aqui.
Compostos da presente invenção contêm átomos de carbonoassimétricos e, portanto, dão origem a estereoisômeros, incluindo enantiô-meros e diastereômeros. Portanto, considera-se que a presente invençãorefere-se a todos esses estereoisômeros, assim como a misturas dos este- reoisômeros. Em todo este pedido, o nome do produto desta invenção,quando a configuração absoluta de um centro assimétrico não é indicada,deve englobar os estereoisômeros individuais, assim como misturas de este-reoisômeros.
De acordo com outro aspecto, a presente invenção apresentaum composto de qualquer uma das fórmulas l-e ou l-f:<formula>formula see original document page 11</formula>
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que cada n, m, R1, R21 R3, R4,R5 e R6 é conforme acima definido para os compostos de fórmula I e descri-to nas classes e subclasses acima e aqui.
Em certas modalidades, a presente invenção apresenta umcomposto de qualquer uma das fórmulas IV ou V:
<formula>formula see original document page 11</formula>
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que cada R1, R2, R5 e R6 é con-forme definido para compostos de fórmula I e em classes e subclasses con-forme descritas acima e aqui.
Quando se prefere o enantiômero, ele pode, em algumas moda-lidades, ser apresentado substancialmente livre do enantiômero correspon-dente. Assim, um enantiômero substancialmente livre do enantiômero cor-respondente refere-se a um composto que é isolado ou separado mediantetécnicas de separação ou preparado livre do enantiômero correspondente."Substancialmente livre", conforme aqui usado, significa que o composto éformado por uma proporção significativamente maior de um enantiômero.Em certas modalidades, o composto é formado por pelo menos cerca de90% em peso de um enantiômero preferido. Em outras modalidades da in-venção, o composto é formado por pelo menos cerca de 99% em peso deum enantiômero preferido. Enantiômeros preferidos podem ser isolados demisturas racêmicas por qualquer método conhecido por aqueles versadosna técnica, incluindo cromatografía líquida de alta pressão quiral (HPLC) e aformação e cristalização de sais quirais ou preparados por métodos aquidescritos. Veja, por exemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Raçemates andResolutions (Wiley lnterscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetra-hedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Ópti-caI Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, NotreDame, IN 1972).
Compostos exemplificativos utilizáveis para métodos da presen-te invenção são apresentados na Tabela 1, abaixo.
Tabela 1. Compostos exemplificativos de fórmula I
2-bromo-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4]diazepino [6,7,1 -ij] quinolina;
2-bromo-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4 ] diazepino [6,7,1 -/y] quinolina;
2-cloro-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] di-azepino [6,7,1 -ij] quinolina;
2-cloro-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4] diazepino [6,7,1 -ij] quinolina;
2-fenil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] dia-zepino [6,7,1-//] quinolina;
2-metóxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4]diazepino [6,7,1-/y] quinolina;
1 -flúor-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1 ^dia-zepino [6,7,1 -/y] quinolina;
1-flúor-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4] diazepino [6,7,1 -//] quinolina;
1 -(trifluorometil)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] diazepino [6,7,1 -/y] quinolina;
1-flúor-2-metóxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] diazepino [6,7,1 -/>] quinolina;
l-flúor^-metóxi^.B.e.y.g.ga.lO.II.^.IS.M.Ma-dodecaidroci-clo-hepta[c][1,4] diazepino [6,7,1-//] quinolina;
4,5,6,7,9,9a10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] diazepino[6,7,1-/y] quinolina;
4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4]diazepino [6,7,1 -ij] quinolina;
(-)-4,5,6,7,9,9a10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] diazepi-no [6,7,1-/)] quinolina;
(9afí,14aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4] diazepino [6,7,1 -/y] quinolina; ou
(9aS,14afí)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4] diazepino [6,7,1-/y] quinolina;
4,5,6,7,9a, 10,11,12,13,13a-decaidro-9H-[1,4]diazepino[6,7,1-c/e]fenantridina;
1,2,3,4,9,10-hexaidro-8H-ciclo-penta[b][1,4]diazepino [6,7,-hi]indol;
1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi] indol;
(7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4]diazepino [6, 7,1 -hi] indol;
(7bR, 10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta-[b][1,4]diazepino [6,7,1- hi] indol;
(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta-[b][1,4]diazepino [6, 7,1 -hi] indol;
6-metil-1,2,3,4,9,10-hexaidro-8H-ciclo-penta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi] indol;
(2S)-(rel-7bR,10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b] [1,4] diazepino [6,7,1 -hi] indol;
(2S)-(rel-7bR, 10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b] [1,4] diazepino [6,7,1 -hi] indol;
(2S)-(rel-7bS,10aS)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b] [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol;
(2R)-(rel-7bR,10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b] [1,4] diazepino [6,7,1 -hi] indol;
(2R)-(rel-7bR,10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b ][1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol;
(2R)-(rel-7bS,10aS)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b] [1,4] diazepino [6,7,1 -hi] indol;
rel-(4S,7bS, 10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1 -hi] indol;
rel-(4S,7bS,10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b]-[1,4] diazepino [6,7,1 -hi] indol;
rel-(4R,7bS,10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1 -hi] indol;
9-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] dia-zepino [6,7,1-hi] indol;
(7bR,9R,10aR)-9-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol;
9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[1,4] dia-zepino [6,7, 1 -hi] indol;
(7bR,10aR)-9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol; e
(7bS, 10aS)-9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1 -hi] indol;
ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Outro aspecto da presente inven-ção apresenta o sal cloridrato de cada um dos compostos acima.
Da mesma forma, aqueles versados na técnica perceberão quea referência a um composto aqui deve incluir a referência a qualquer e todasas formas relacionadas, como polimorfos, hidratos e outras. Da mesma for-ma, os compostos podem ser apresentados como pró-fármacos ou outrasformas convertidas no agente ativo durante a fabricação, processamento,formulação, distribuição ou no corpo.
Também se deve perceber que os princípios da presente inven-ção se aplicam a todas as formas radiomarcadas dos compostos aqui cita-dos, incluindo, por exemplo, aqueles em que os radiomarcadores são sele-cionados de 3H, 11C, 14C, 18F, 123I e 125I. Esses compostos radiomarcadossão utilizáveis como ferramentes de pesquisa e diagnóstico em estudos far-macocinéticos de metabolismo e em ensaios de ligação tanto em animais,quanto em seres humanos.
Compostos de fórmula I para uso de acordo com a presente in-venção podem ser obtidos ou produzidos de acordo com qualquer meio dis-ponível, incluindo métodos descritos em detalhes no WO 03/091250, publi-cado em 6 de novembro de 2003 e no WO 06/052768, publicado em 18 demaio de 2006, cujo conteúdo inteiro de cada um é aqui incorporado por refe-rência.
3. Agentes antipsicóticos
Agentes antipsicóticos que podem ser utilizados nas combina-ções da invenção incluem aqueles que funcionam como um antagonistacompleto do receptor D2 de dopamina e incluem tanto antipsicóticos típicos,quanto atípicos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses agentes. De-ve-se entender que a referência a "agentes antipsicóticos", "agentes neuro-lépticos" ou a compostos específicos com atividade antipsicótica pode incluirseus sais farmaceuticamente aceitáveis. Agentes antipsicóticos representa-tivos que são comercialmente disponíveis ou conhecidos por aqueles versa-dos na técnica incluem, mas não se limitam a, os seguintes compostos eseus sais farmaceuticamente aceitáveis:
Table 2: Agentes antipsicóticos exemplificativos
<table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table>
* Cada referência citada é aqui incorporada por referência em sua inteireza.
Outros agentes antipsicóticos relatados que podem ser empre-gados em combinação com compostos de fórmula I incluem, por exemplo,(S)-2-(benzilamino-metil)-2,3,8,9-tetraidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona,um agonista parcial de D2, que é exposto na patente norte-americana n95.756.532; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. De acordo com outramodalidade, um composto de fórmula I é empregado em combinação combifeprunox.Agentes antipsicóticos para uso de acordo com a presente in-venção podem ser obtidos ou produzidos de acordo com qualer meio dispo-nível.
4. Composições farmacêuticas
Embora seja possível que os ingredientes ativos da combinaçãoda invenção sejam administrados como a substância química bruta, freqüen-temente é desejável apresentá-los no contexto de uma ou mais formulaçõesfarmacêuticas. Formulações farmacêuticas de acordo com a presente in-venção compreendem uma combinação de acordo com a invenção junta-mente com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitá-veis e, opcionalmente, outros agentes terapêuticos.
Assim, a presente invenção também apresenta uma composi-ção farmacêutica compreendendo um ou mais agonistas do receptor de 5-HT2C de fórmula I:
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:rzTT designa uma ligação simples ou dupla;η é 1 ou 2;m é 0 ou 1;
R1 e R2 são, cada um independentemente, halogênio, -CN, -R,-OR, -C1-6 perfluoroalquila, ou -OCi-6 perfluoroalquila;
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui-la;
R3 e R4 são tomados juntamente com os átomos de carbonoaos quais estão ligados para formar um anel de 4 a 8 elementos saturado ouinsaturado, em que o dito anel é opcionalmente substituído com 1 a 3 gru-pos independentemente selecionados de halogênio, -R, ou OR; eR5 e R6 são, cada um independentemente, -R;e um ou mais agentes antipsicóticos como uma preparação combinada paraadministração simultânea, separada ou seqüencial para tratar um pacienteque sofra de ou esteja suscetível a um transtorno ou episódio psicótico.
Agentes usados nas combinações da invenção podem ser ad-ministrados simultaneamente, na mesma ou em diferentes formulações far-macêuticas ou seqüencialmente. Evidentemente, o momento da administra-ção seqüencial deve preservar os efeitos vantajosos da combinação, e o ditomomento pode ser determinado por aqueles versados.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz da combinação deveser entendida como uma quantidade que trate, iniba, previna ou melhore umou mais sintomas do transtorno ou episódio psicótico em questão. Em certasmodalidades da invenção, a combinação mostrará uma eficácia melhor doque a conseguida pela administração da mesma quantidade do compostode fórmula I ou do agente antipsicótico isoladamente. Além disso, em certasmodalidades, a quantidade eficaz da combinação produz menos efeitos co-laterais do que os observados quando o agente antipsicótico é administradoisoladamente a uma dose que atinja uma eficácia terapêutica substancial-mente similar.
As dosagens de cada fármaco na combinação podem ser de-terminadas por um médico e freqüentemente dependerão do transtorno ouepisódio psicótico específico, assim como do tamanho, idade e padrão deresposta do paciente. Apresentam-se aqui diretrizes de dosagem. Para acombinação, seriam consideradas as diretrizes de dosagem para cada umdos fármacos da combinação.
Em geral, doses adequadas do composto de fórmula I são decerca de 0,5 mg ao dia a cerca de 500 mg ao dia; em algumas modalidades,de cerca de 1 a cerca de 500 mg ao dia.
Uma dose adequada de agente antipsicótico pode estar na faixarecomendada pelo fabricante. Em algumas modalidades da invenção, o a-gente antipsicótico é usado na extremidade inferior da faixa recomendadapelo fabricante, ou mesmo abaixo dessa faixa, à luz dos benefícios sinérgi-cos que podem ser conseguidos de acordo com a presente invenção. Dosa-gens exemplificativas para alguns antipsicóticos preferidos são apresenta-das como diretrizes na Tabela 2.
Veículos úteis para uso nas formulações farmacêuticas da in-venção são compatíveis com os outros ingredientes na composição. De a -cordo com a presente invenção, compostos de fórmula I podem ser adminis-trados com agentes antipsicóticos em uma única formulação farmacêuticaou em múltiplas formulações. Quando se empregam múltiplas formulações,cada uma pode incluir tanto o composto de fórmula I, quanto o agente antip-sicótico ou, alternativamente, cada uma pode incluir apenas um.
Uma combinação da invenção de um ou mais compostos defórmula I e um ou mais agentes antipsicóticos pode ser convenientementeapresentada como uma formulação farmacêutica em uma forma de dosa-gem unitária. Uma formulação de dosagem unitária conveniente contém osingredientes ativos em quantidades de 0,1 mg a 1 g cada, por exemplo, 5mg a 500 mg. Doses unitárias típicas podem conter, por exemplo, de cercade 0,5 a cerca de 500 mg, ou de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, de umcomposto de fórmula I.
De acordo com a presente invenção, as formulações farmacêu-ticas podem ser preparadas como "embalagens para o paciente", contendoo curso de tratamento complexo em uma única embalagem, por exemplo,um blíster. Embalagens para o paciente têm vantagens com relação a recei-tas tradicionais, em que o farmacêutico divide o suprimento de substânciafarmacêutica para um paciente de um suprimento a granel, pelo fato de opaciente sempre ter acesso à bula contida na embalagem para o paciente,que normalmente está ausente nas receitas tradicionais. Demonstrou-se quea inclusão de uma bula melhora a aceitação pelo paciente das instruções domédico.
Deve-se entender que a administração da combinação da in-venção por memio de uma embalagem para o paciente, ou embalagens decada formulação para o paciente, com uma bula orientando o pacientequanto ao uso corrente da invenção é uma característica adicional desejáveldesta invenção.
De acordo com um aspecto adicional da invenção, apresenta-seuma embalagem para o paciente compreendendo pelo menos um ingredien-te ativo da combinação da invenção e uma bula com informações contendoinstruções quanto ao uso da combinação da invenção.
De acordo com a presente invenção, combinações de um oumais compostos de fórmula I e um ou mais agentes antipsicóticos podemser formuladas para qualquer modo de distribuição, incluindo, por exemplo,administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo transdérmica, bucal e sub-lingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intrave-nosa e intradérmica). As formulações podem ser preparadas por qualquermétodo conhecido na técnica de farmácia, por exemplo, usando-se métodoscomo aqueles descritos em Gennaro et al., Remington1S PharmaceuticalSciences (18â ed., Mack Publishing Company, 1990, veja particularmente aParte 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture). Esses méto-dos incluem, tipicamente, uma etapa de colocação em associação o(s) in-grediente(s) ativo(s) com o veículo que constitui um ou mais ingredientesacessórios. Esses ingredientes acessórios incluem, por exemplo, cargas,aglutinantes, diluentes, desintegrantes, lubrificantes, corantes, agentes desabor e agentes adoçantes.
Formulações adequadas para administração oral podem ser a-presentadas, por exemplo, como unidades distintas, como pílulas, compri-midos ou cápsulas, cada uma contendo uma quantidade predeterminada doingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou suspen-são. O ingrediente ativo também pode estar presente como um bolo ou pas-ta, ou pode estar contido em lipossomos. Formulações adequadas para ad-ministração oral podem ser alternativamente apresentadas, por exemplo,como líquidos. Formulações líquidas podem ser particularmente úteis paraadministração a crianças. Em geral, quando se preparam formulações líqui-das para administração a crianças, é desejável evitar ou minimizar o uso deálcool na formulação.
Formulações para administração retal podem ser apresentadas,por exemplo, como um supositório ou enema.
Para administração parenteral, formulações adequadas inclueminjeções estéreis aquosas e não aquosas. As formulações podem ser apre-sentadas em recipientes de dose unitária ou de múltiplas doses, por exem-pio, frascos e ampolas lacradas, e podem ser armazenadas em uma condi-ção secada por congelamento (liofilizada), que requer apenas a adição doveículo líquido estéril, por exemplo, água, antes do uso.
Formulações adequadas para administração por inalação nasalincluem, por exemplo, pós finos ou névoas, que podem ser gerados por meios como aerossóis pressurizados de dose medida, nebulizadores ou in-sufladores.
Aqueles versados na técnica perceberam que composiçõesfarmacêuticas compreendendo combinações da invenção também podemincluir um ou mais agentes farmaceuticamente ativos adicionais. Por exem- pio, de acordo com a presente invenção, as combinações da invenção po-dem ser administradas juntamente com um ou mais outros agentes que se-jam úteis no tratamento de transtornos psicóticos ou seus sintomas. Alterna-tivamente ou além disso, as combinações da invenção podem ser adminis-tradas com um ou mais outros agentes farmacêuticos ativos no tratamento de quaisquer outros sintomas ou condições médicas experimentados peloindivíduo de interesse, relacionados ou não com o transtorno psicótico doqual o indivíduo sofra. Exemplos desses agentes farmacêuticos incluem, porexemplo, agentes para alívio de dores, antidepressivos, fármacos ansiolíti-cos e/ou outros agentes para tratar um ou mais transtornos do humor. E- xemplos adicionais desses agentes farmacêuticos incluem, por exemplo,agentes antiangiogênicos, agentes antidiabéticos, agentes antiinfecciosos,agentes para alívio de dores, agentes gastrointesticais e outros, ou suascombinações. Uma lista mais completa desses agentes farmaceuticamenteativos pode ser encontrada no Physicians1 Desk Reference, 55ê Edição,2001, publicado pela Medicai Economics Co., Inc., Montvale, NJ.5. Usos
A administração das combinações da invenção é útil para o tra-tamento ou prevenção de transtornos ou episódios psicóticos. Por exemplo,de acordo com a presente invenção, combinações de um ou mais compos-tos de fórmula I e um ou mais agentes antipsicóticos podem ser usadas notratamento de esquizofrenia, incluindo do tipo paranóide, do tipo desorgani-zado, do tipo catatônico e do tipo não diferenciado, transtorno esquizofreni-forme, transtorno esquizoafetivo, transtorno delirante, transtorno psicóticoinduzido por substâncias e transtorno psicótico sem outra especificação;psicose induzida por L-DOPA; psicose associada à demência de Alzheimer;psicose associada à doença de de Parkinson; psicose associada à doençado corpúsculo de Lewy; transtornos bipolares, como transtorno bipolar I,transtorno bipolar Il e transtorno ciclotímico; demência e depressão com ca-racterísticas psicóticas. Em algumas modalidades, as combinações da in-venção são úteis no tratamento de transtorno bipolar, incluindo, por exem-plo, o tratamento dos ciclos entre depressão biopolar e mania bipolar. Umadescrição mais completa dos transtornos mentais acima mencionados podeser encontrada no Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais,A- edição, Washington, DC, Associação Americana de Psiquiatria (1994),aqui incorporado por referência em sua inteireza.
Alternativamente ou além disso, as combinações da invençãopodem ser empregadas para tratar transtornos psicóticos, conforme aquidescritos, com um início de benefícios mais rápido e/ou com menos efeitoscolaterais. Em certas modalidades, as presentes combinações são úteis pa-ra o tratamento de transtornos psicóticos, conforme aqui descritos, com umnível diminuído de disfunção sexual. Em outras modalidades, as presen-tes combinações são úteis para o tratamento de transtornos psicóticos, con-forme aqui descritos, e prevenção do início de disfunção sexual. Descobriu-se, surpreendentemente, que os compostos da presente invenção propor-cionam um rápido início de ação em comparação com outros agentes tera-pêuticos tipicamente usados para esquizofrenia e outros transtornos psicóticos.
Em particular, as combinações da invenção são úteis no trata-mento de transtornos psicóticos associados a atividade de neurotransmissãoalterada do sistema dopaminérgico no sistema nervoso central. Em algumasmodalidades, as combinações da invenção proporcionam benefícios antipsi-cóticos, eliminando ou minimizando, ao mesmo tempo, certos efeitos colate-rais (por exemplo, acatisia, distonia, discinesia de Parkinsonismo e discine-sia tardia e outros) associados, que são observados quando o(s) agente(s)antipsicótico é(são) dado(s) isoladamente.
Combinações da presente invenção também são úteis para otratamento de sintomas relacionados a transtornos psicóticos dos tipos es-quizofrênicos, incluindo os chamados sintomas "positivos" e "negativos" daesquizofrenia. Esses sintomas incluem, por exemplo, alucinações, delírios,paranóia, ansiedade, agitação, agressão excessiva, tensão, transtornos dopensamento, embotamento e afastamento social ou emocional em pacien-tes psicóticos. Outros sintomas freqüentemente associados a transtornospsicóticos incluem transtornos ou déficits da cognição, como baixa atençãoe função prejudicada, depressão, suicídio, síndrome metabólica e abuso desubstâncias. Assim, outra modalidade da presente invenção apresenta ummétodo para o tratamento de um ou mais sintomas associados a um trans-torno psicótico.
Em outras modalidades, as presentes combinações são úteispara o tratamento de transtornos de ansiedade, como ataque de pânico,agorafobia, transtorno do pânico, fobia específica, fobia social, transtornode ansiedade social, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno do estres-se pós-traumático, transtorno do estresse agudo, transtorno de ansiedadegeneralizada, transtorno da ansiedade de separação, transtorno de ansie-dade induzido por substância e transtorno de ansiedade sem outra especifi-cação.
De acordo com outra modalidade, as presentes combinaçõessão úteis para o tratamento de transtornos bipolares. Esses transtornos bi-polares incluem transtorno bipolar I, transtorno bipolar Il e transtorno ciclotí-mico; mania bipolar, demência e depressão com características psicóticas.Os presentes compostos também são úteis para o tratamento (incluindo aprevenção) dos ciclos que podem ocorrer entre a depressão bipolar e a ob-sessão bipolar.
Combinações da invenção podem ser administradas a pacien-tes que sofra de ou estejam suscetíveis a um ou mais transtornos ou episó-dios psicóticos, de acordo com um regime de tratamento e plano de dosa-gem estabelecido pelo médio. Em geral, considera-se que um paciente sofrade um transtorno psicótico se esse paciente mostrar uma coleção apropria-da de sintomas aceitos desse transtorno. Considera-se que um pacienteesteja suscetível a um transtorno ou episódio psicótico se, por exemplo, es-se paciente tiver um histórico familiar do transtorno, ou for portador de umtraço genético de suscetibilidade conhecido para esse transtorno. Tambémse pode considerar que um paciente seja suscetível se o paciente mostrarum ou mais sintomas do transtorno ou tiver experimentado um episódio dotranstorno no passado.
Em geral, o termo "tratamento", conforme aqui usado, refere-seà reversão alívio, retardo do início, inibição do progresso ou prevenção deum transtorno ou episódio psicótico. Em algumas modalidades, o tratamentopode ser aplicado após o desenvolvimento de um ou mais sintomas. Emoutras modalidades, o tratamento pode ser administrado na ausência desintomas. Por exemplo, o tratamento pode ser administrado a um indivíduosuscetível antes do início dos sintomas (por exemplo, à luz de um históricode sintomas e/ou à luz de fatores de suscetibilidade genéticos ou outros). Otratamento também pode continuar após a resolução dos sintomas, por e-xemplo, para prevenir ou retardar sua recorrência.
Aqueles versados na técnica também reconhecerão que ascombinações e composições da invenção utilizáveis no tratamento detranstornos psicóticos também podem encontrar uso no tratamento de ou-tros transtornos, por exemplo, depressão ou outros transtornos do humor,muitos dos quais mostram co-morbidade significativa com os transtornospsicóticos.EXEMPLIFICACÃO
1. Exemplo 1: Combinações da invenção reduzem a escaladainduzida por apomorfina sem efeitos colaterais
<formula>formula see original document page 26</formula>
(Composto 2, "cpd 2") para exemplificar, o presente Exemplo descreve qua-tro experimentos nos quais um composto de fórmula I foi administrado emcombinação com um típico (exemplificado por haloperidol) ou atípico (exem-plificado por clozapina). A combinação reduziu a escalada induzida por a-pomorfina sem efeitos colaterais.
Experimento 1
<table>table see original document page 26</column></row><table>Experimento 2
<table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table>
Procedimento:
Os camundongos foram aclimatados nas gaiolas de escaladadurante pelo menos 1 hora e, então, dosados com o veículo ou uma dose dehaloperidol ou clozapina, seguida por uma dose de veículo ou uma dose deComposto 1. Trinta minutos após a dosagem, todos os camundongos rece-beram 1 mg/kg, s.c., de apomorfina e foram devolvidos às gaiolas de esca-ladas. Cinco minutos após a apomorfina, os camundongos foram observa-dos e classificados quanto à escalada e estereotipia a cada 5 minutos du-rante os 30 minutos da sessão de teste.
Resultados
Experimento 1: Composto 1 (5,4 e17 mg/kg) quando co-admi-nistrado com haloperidol (0,17 e 0,3 mg/kg) produziu um bloqueio maior daescalada induzida por apomorfina do que quando cada composto foi admi-nistrado isoladamente com diminuições modestas (< 10%) na estereotipiano grupo de tratamento combinado de Composto 1 a 17 mg/kg e haloperidola 0,17 mg/kg. Com a dose de haloperidol de 0,3 mg/kg, todas as doses deComposto 1 resultaram em diminuição da estereotipia com relação a apenashaloperidol a 0,3. O grau de possibilidade de efeitos colaterais potencializa-dos foi testado separadamente no ensaio de catalepsia (veja seção Il abai-xo). A ED50 para bloqueio de apomorfina com apenas composto 1 foi de15,89 mg/kg e foi reduzida a 4,53 mg/kg quando co-administrado com 0,17mg/kg de haloperidol, ao passo que uma ED50 com 0,3 mg/kg de haloperidolnão podia ser calculada (Figura 1).
Experimento 2: Composto 1 (5,4 e 17 mg/kg) quando co-admi-nistrado com clozapina (3 e 5.4 mg/kg) produziu um bloqueio maior da esca-lada induzida por apomorfina do que quando cada composto foi administra-do isoladamente com apenas uma leve diminuição (-13%) na estereotipiano tratamento combinado de Composto 1 a 17 mg/kg e clozapina a 5,4mg/kg. A ED50 para bloqueio de apomorfina para Composto 1 apenas foi de17,03 mg/kg e foi reduzida a 8,19 e 3,96 mg/kg quando co-administrado com3 e 5,4 mg/kg de Clozapina respectivamente (Figura 2).
Experimento 3: Composto 2 (3, 10 e 30 mg/kg) quando co-admi-nistrado com haloperidol (0,1 e 0,17 mg/kg) produziu um bloqueio maior daescalada induzida por apomorfina do que quando cada composto foi admi-nistrado isoladamente com apenas uma leve diminuição na estereotipia(-30%) no tratamento combinado de Composto 2 a 30 mg/kg e haloperidol a0,17 mg/kg, com relação a apenas haloperidol. A ED50 para bloqueio de a-pomorfina para Composto 2 apenas foi de 27,06 mg/kg e foi reduzida a 2,4 e4,1 mg/kg quando co-administrado com 0,1 e 0,17 mg/kg de haloperidol res-pectivamente (Figura 3).
Experimento 4: Composto 2 (3, 10 e 30 mg/kg) quando co-admi-nistrado com clozapina (3 e 5,4 mg/kg) produziu um bloqueio maior da esca-lada induzida por apomorfina do que quando cada composto foi administra-do isoladamente com apenas uma leve diminuição na estereotipia (-20%)no tratamento combinado de Composto 2 a 30 mg/kg e clozapina a 5,4mg/kg. A ED50 para bloqueio de apomorfina para Composto 2 apenas foi de27,06 e foi reduzida a 17,9 e 8,33 quando co-administrado com 3 e 5,4mg/kg de clozapina respectivamente (Figura 4).
2. Exemplo 2: Efeitos colaterais extrapiramidais de combinaçõesda invenção em comparação com agentes antipsicóticos isoladamente
<formula>formula see original document page 30</formula>
(Composto 2, "cpd 2") para exemplificar, o presente Exemplo descreve umexperimento no qual um composto de fórmula I foi administrado em combi-nação com haloperidol para avaliar a possibilidade de efeitos colaterais ex-trapiramidais, conforme representado pelo comportamento cataléptico.Experimento 1
Grupos Tratamento Número de
de animais animais (n)
1 Veículo + veículo 6 2 Veículo + cpd 1 (5,4 mg/kg) 6 3 Veículo + cpd 1 (17 mg/kg) 6 4 Haloperidol (0,17 mg/kg) + veículo 6 5 Haloperidol (0,17 mg/kg) + cpd 1 (1,7 mg/kg) 6 6 Haloperidol (0,17 mg/kg) + cpd 1 (5,4 mg/kg) 6 7 Haloperidol (0,17 mg/kg) + cpd 1 (17 mg/kg) 6 Experimento 2 Grupos Tratamento Número de de animais animais (n) 1 Veículo + veículo 6 2 Veículo + cpd 1 (1,7 mg/kg) 6 3 Veículo + cpd 1 (5,4 mg/kg) 6 4 Veículo + cpd 1 (17 mg/kg) 6 5 Haloperidol (0,3 mg/kg) + veículo 6 6 Haloperidol (0,3 mg/kg) + cpd 1 (1,7 mg/kg) 6 7 Haloperidol (0,3 mg/kg) + cpd 1 (5,4 mg/kg) 6 8 Haloperidol (0,3 mg/kg) + cpd 1 (17 mg/kg) 6<table>table see original document page 31</column></row><table>
Procedimento:
Os camundongos foram dosados com o veículo ou uma dose dehaloperidol seguida por uma dose de veículo ou uma dose de Composto 1ou Composto 2. Trinta, 60, 90 e 120 minutos após a dosagem, as patas di-anteiras dependuradas em uma barra horizontal fina a 4,45 cm (1,75 pole-gadas) de altura. O número de segundos até 60 s em que o camundongopermanece na barra é registrado em cada ponto de teste e apresentadoco-mo a porcentagem da resposta máxima possível (60 s).Resultados:
Experimentos 1 e 2: Composto 1 (17 mg/kg) resultou em um aumento moderado na catalepsia induzida por 0,17 e 0,3 mg/kg de haloperi-dol até 30% da catalepsia máxima, ao passo que as doses menores deComposto 1 foram incapazes de potencializar a catalepsia. Assim, há umagrande janela para eficácia aumentada (5,4 mg/kg) com co-administration epossibilidade aumentada de EPS (> 17 mg/kg).
Experimento 3: Composto 2 (10 mg/kg) foi incapaz de potencia-lizar catalepsia induzida por haloperidol (0,1 e 0,17 mg/kg). Assim, há umagrande janela para eficácia aumentada (3 mg/kg) com co-administration epossibilidade aumentada de EPS (> 10 mg/kg).
3. Exemplo 3: Combinações da invenção sobre a resposta deevasão condicionada em comparação com a antipsicóticos isoladamente<formula>formula see original document page 32</formula>
(Composto 2, "cpd 2") para exemplificar, o presente Exemplo descreve umexperimento para determinar o efeito da co-administração de haloperidol(0,54 mg/kg, i.p., 30 min pré-tratamento) ou clozapina (5,4 mg/kg, Lp., 30min pré-tratamento) e composto 1 (0,54 mg/kg, i.p., 30 min pré-tratamento)ou composto 2 (1 mg/kg, i.p. 30 min pré-tratamento) sobre a resposta deevasão condicionada.
Experimento 1
<table>table see original document page 32</column></row><table>Experimento 4
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Procedimento:
Ratos machos foram treinados a um desempenho de critério es-tável de 90% de resposta de evasão e foram usados em estudos farmacoló-gicos anteriores. O plano de dosagem foi um projeto pseudo-aleatório dentrodo sujeito, de modo que todos os ratos receberam todos os tratamentos du-rante várias semanas. Nos dias de teste nos experimentos 1 e 2, os ratosforam dosados com veículo, Composto 1, haloperidol ou clozapina ou umacombinação de Composto 1/haloperidol ou Composto 1/clozapina. Nos diasde teste nos experimentos 3 e 4, os ratos foram dosados com veículo, Com-posto 2, haloperidol ou clozapina ou uma combinação de Composto2/haloperidol ou Composto 2/clozapina. O teste de evasão condicionadacomeçou 30 minutos após o tratamento, e os ratos receberam 50 tentativas,e o número de tentativas de evasão, escape e nenhuma resposta foi regis-trado.
Resultados
Experimento 1: Individualmente, Composto 1 (0,54 mg/kg) e ha-loperidol (0,54 mg/kg) resultaram em uma leve diminuição na resposta deevasão (-10%). Quando co-administrados a essas doses minimamente efi-cazes, Composto 1 e haloperidol resultaram em >70% de diminuição naresposta de evasão sem nenhum efeito adverso sobre o número de tentati-vas sem resposta (Figura 5).
Experimento 2: Individualmente, Composto 1 (0,54 mg/kg) eclozapina (5,4 mg/kg) resultaram em uma leve diminuição na resposta deevasão (-10%). Quando co-administrados a essas doses minimamente efi-cazes, Composto 1 e clozapina resultaram em >70% de diminuição na res-posta de evasão sem nenhum efeito adverso sobre o número de tentativassem resposta (Figura 6).
Experimento 3: Individualmente, Composto 2 (1 mg/kg) e halo-peridol (0,54 mg/kg) resultaram em uma leve diminuição na resposta de e-vasão (-10-20%). Quando co-administrados a essas doses minimamenteeficazes, Composto 2 e haloperidol resultaram em >50% de diminuição naresposta de evasão sem nenhum efeito adverso sobre o número de tentati-vas sem resposta (Figura 7).
Experimento 4: Individualmente, Composto 2 (1 mg/kg) e cloza-pina (5,4 mg/kg) resultaram em uma leve diminuição na resposta de evasão(-10-20%). Quando co-administrados a essas doses minimamente eficazes,Composto 2 e clozapina resultaram em >60% de diminuição na resposta deevasão sem nenhum efeito adverso sobre o número de tentativas sem res-posta (Figura 8).
Assim, os presentes Exemplos ilustram que combinações da in-venção aumentam a capacidade do haloperidol de tratar sintomas positivosde esquizofrenia conforme modelado pela hiperatividade induzida por anfe-tamina, com possibilidade aceitável de efeitos colaterais induzidos conformemodelado pela catalepsia.
A exposição inteira de cada patente, pedido de patente e publi-cação citada ou descrita neste documento é aqui incorporada por referência.
Embora tenha-se apresentado inúmeras modalidades desta in-venção, fica claro que a construção básica pode ser alterada para apresen-tar outras modalidades que utilizem os compostos e métodos desta inven-ção. Conseqüentemente, deve-se notar que o escopo desta invenção é de-finido pelas reivindicações anexas, em vez de pelas modalidades específi-cas que foram apresentadas a título de exemplo.
Claims (22)
1. Composição compreendendo:(a) um fármaco antipsicótico típico ou(b) a composto de fórmula I:<formula>formula see original document page 35</formula>ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:ΓΓΓΓ designa uma ligação simples ou dupla;η é 1 ou 2;m é O ou 1;R1 e R2 são, cada um independentemente, halogênio, -CN, -R,-OR, -C1-6 perfluoroalquila, ou -OC1-6 perfluoroalquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila;R3 e R4 são tomados juntamente com os átomos de carbonoaos quais estão ligados para formar um anel de 4 a 8 elementos saturado ouinsaturado, em que o dito anel é opcionalmente substituído com 1 a 3 gru-pos independentemente selecionados de halogênio, -R, ou OR; eR5 e R6 são, cada um independentemente, -R; e(c) opcionalmente, um carreador, adjuvante ou veículo farma-ceuticamente aceitável.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que rrrrdesigna uma ligação simples.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que:R1 é R, OR, halogênio, ciano ou -Cv3 perfluoroalquila; eR2 é R, OR, halogênio, ciano, ou -C1-3 perfluoroalquila.
4. Composição de acordo com a reivindicação 3, em que pelomenos um de R1 e R2 é -OH.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 4, em que R3 e R4 são tomados juntamente com os átomos de car-bono aos quais estão ligados para formar um anel de 5 a 8 elementos satu-rado ou insaturado, em que o dito anel é opcionalmente substituído com 1 a- 3 grupos independentemente selecionados de halogênio, -R, ou OR.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 5, em que o dito composto é de fórmula l-a ou l-b:<formula>formula see original document page 36</formula>ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 5, em que o dito composto é de fórmula l-c ou l-d:<formula>formula see original document page 36</formula>ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
8. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que o ditoou seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 5, em que o dito composto é de fórmula l-e ou l-f:<formula>formula see original document page 37</formula>ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
10. Composição de acordo com a reivindicação 9, em que o ditocomposto é de fórmula IV ou V:<formula>formula see original document page 37</formula>ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
11. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o ditocomposto de fórmula I é selecionado de:-2-bromo-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4]diazepino [6,7,1-/;] quinolina;-2-bromo-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4 ] diazepino [6,7,1 -ij\ quinolina;-2-cloro-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] di-azepino [6,7,1-/y] quinolina;2-cloro-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4] diazepino [6,7,1-/y] quinolina;-2-fenil-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] dia-zepino [6,7,1-/y] quinolina;-2-metóxi-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4]diazepino [6,7,1-//] quinolina;-1 -flúor-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] di-azepino [6,7,1-/y] quinolina;-[1,4] diazepino [6,7,1-/y] quinolina;-1 -(trifluorometil)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] diazepino [6,7,1-/y] quinolina;-1-flúor-2-metóxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] diazepino [6,7,1 -ij] quinolina;-1-flúor-2-metóxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidro-ciclo-hepta[c][1,4] diazepino [6,7,1 -ij\ quinolina;-4,5,6,7,9,9a10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] diazepino[6,7,1-/y] quinolina;-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4]diazepino [6,7,1 -//] quinolina;(-)-4,5,6,7,9,9a10,11,12,12a-decaidrociclo-penta[c][1,4] diazepi-no [6,7,1-/y] quinolina;(9aR, 14aS)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4] diazepino [6,7,1 -/y] quinolina; ou(9aS,14afí)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4] diazepino [6,7,1-/y] quinolina;-4,5,6,7,9a,10,11,12,13,13a-decaidro-9/-/-[1,4] diazepino [6,7,1-de] fenantridina;-1,2,3,4,9,10-hexaidro-8H-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,-hi]indol;-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino[6,7,1 -hi] indol;(7bS, 10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4]diazepino [6, 7,1-hi] indol;(7bR, 10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta-[b][1,4]diazepino [6,7,1- hi] indol;(7bR, 10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta-[b][1,4]diazepino [6, 7,1-hi] indol;-6-metil-1,2,3,4,9,10-hexaidro-8H-ciclo-penta[b][1,4] diazepino[6,7,1 -hi] indol;(2S)-(rel-7bR, 10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b] [1,4] diazepino [6,7,1 -hi] indol;(2S)-(rel-7bR, 10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b] [1,4] diazepino [6,7,1 -hi] indol;(2S)-(rel-7bS, 10aS)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b] [1,4] diazepino [6,7,1 -hi] indol;(2R)-(rel-7bR, 10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b] [1,4] diazepino [6,7,1 -hi] indol;(2R)-(rel-7bR, 10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b ][1,4] diazepino [6,7,1 -hi] indol;(2R)-(rel-7bS,10aS)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b] [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol;rel-(4S,7bS, 10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1 -hi] indol;rel-(4S,7bS, 10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b]-[1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol;rel-(4R,7bS,10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol;-9-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] dia-zepino [6,7,1 -hi] indol;(7bR,9R, 10aR)-9-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1 -hi] indol;-9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[1,4] dia-zepino [6,7, 1 -hi] indol;(7bR,10aR)-9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1 -hi] indol; e(7bS, 10aS)-9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclo-penta[b][1,4] diazepino [6,7,1 -hi] indol;ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções de 1 a 11, em que o dito composto de fórmula I é o sal cloridrato.
13. Produto compreendendo: (a) um fármaco antipsicótico típicoou atípico; (b) um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente acei-tável; e (c) a composto de fórmula I conforme definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 12, como uma preparação combinada administraçãoseqüencial, simultânea ou separada para o tratamento ou prevenção detranstornos psicóticos.
14. Composição ou produto como definido em qualquer umadas reivindicações de 1 a 13, em que o agente antipsicótico é selecionadode clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, flufenazina, trifluoperazina, per-fenazina, clozapina, haloperidol, loxapina, molindona, tiotixeno, risperidona,seroquel ou olanzapina.
15. Método de tratamento de um paciente que sofra de umtranstorno psicótico, compreendendo a administração ao dito paciente dacomposição como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, em que o agenteantipsicótico é um antipsicótico atípico.
17. Método de acordo com a reivindicação 15, em que o agenteantipsicótico é um antipsicótico típico.
18. Método de acordo com a reivindicação 15, em que o agenteantipsicótico é selecionado de clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, flu-fenazina, trifluoperazina, perfenazina, clozapina, haloperidol, loxapina, mo-lindona, tiotixeno, risperidona, seroquel ou olanzapina.
19. Método de acordo com a reivindicação 15, em que o pacien-te está sofrendo de esquizofrenia.
20. Método de acordo com a reivindicação 15, em que o pacien-te está sofrendo de transtorno esquizoafetivo.
21. Método de acordo com a reivindicação 15, em que o pacien-te está sofrendo de transtorno bipolar.
22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 15 a 21, em que a administração da composição é oral.
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