JP2009531432A - 精神病性障害の治療または予防のための新規な治療剤の組合せ - Google Patents

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Abstract

精神病性障害の治療または予防に有用な治療剤の組合せ、該組合せを含有する医薬組成物、および精神病性障害の治療または予防におけるそれらの使用を提供する。このような化合物は、式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎおよびｍの各々は、本明細書に定義し記載した通りである）である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２００６年３月２４日に出願された米国特許仮出願第６０／７８５，４４９号、および２００６年３月３１日に出願された米国特許仮出願第６０／７８８，３９２号の優先権を主張し、それら各々の全部は、参照により本明細書中に組み込まれている。
本発明は、精神病性障害の治療または予防に有用な化合物による治療剤の組合せ、このような組合せを含有する医薬組成物、および精神病性障害の治療または予防におけるそれらの使用に関する。
精神病は、現実との接触が損なわれまたは失われることに特徴付けられる深刻な精神疾患である。これらの障害と関連する症状は、陽性症状（混乱した思考、幻覚および妄想）、陰性症状（社会的引きこもりおよび無反応）ならびに認知障害として分類されている。
種々の薬物が、精神病性障害の治療のために使用可能である。例えば、神経弛緩剤または抗精神病薬は、中枢神経系におけるドーパミン作動性神経伝達を遮断することによって、統合失調症および他の精神病性障害を治療するために使用することができる。
神経弛緩剤は、統合失調症の「陽性」症状を治療するために広範に使用される。しかし、これらの薬物の多くは、統合失調症の「陰性」症状を治療するために有効であるとは考えられず、それらの作用機序と関連するドーパミン作動性遮断のために、これらの症状を実は悪化させる場合がある。混乱などの統合失調症と関連する認知障害、ならびに作業記憶および計画性などの管理技術もまた、ドーパミン受容体の遮断によって悪影響を受けると考えられている。さらに、これらの神経弛緩剤は、ドーパミン作動性神経伝達を遮断することによってもたらされるアカシジア、ジストニア、パーキンソニズムに伴うジスキネジアおよび遅発性ジスキネジアなどの重大な副作用を有する。
Ｃｏｇｅｎｔｉｎ（登録商標）などの抗コリン剤は、パーキンソン様副作用を減少させるために使用されてきたが、精神的欠陥および／または身体的欠陥、頻脈、排尿障害ならびに胃腸の症状などの副作用ももたらす。
利用可能な治療法の選択肢の多様性にも関わらず、精神病性障害の様々な症状を成功裏に治療し、一方副作用を最小化することは依然として著しく困難であり、新規な治療方針の開発に対する必要性が依然としてある。
本発明は、精神病性障害を治療するための新規な併用療法を提供する。特に、本発明は、５ＨＴ２Ｃアゴニストまたは部分アゴニストと、１種または複数の抗精神病薬との組合せが、１種または複数の精神病性障害を患っているまたは影響を受けやすい患者を治療するために有用であることを示す。したがって本発明は、とりわけ、特定の薬物の組合せ、このような組合せを含有する医薬組成物、および１種または複数の精神病性障害を患っているまたは影響を受けやすい患者をこのような組合せまたは組成物で治療する方法を提供する。
本発明は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストまたは部分アゴニストは、精神病性障害の治療または予防のために他の抗精神病薬と有用に合わせることができるという知見を包含する。特に本発明は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストまたは部分アゴニストと、定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬のいずれかとの組合せは、抗精神病性障害の治療において副作用を増加させずに有効性の増加を示すという驚くべき知見を提供する。したがって、本発明の態様では、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストまたは部分アゴニストと、定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬のいずれかとを含む組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ
Figure 2009531432
 （式中、
Figure 2009531432
 は、単結合または二重結合を示し、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１〜６ペルフルオロアルキルまたは−ＯＣ１〜６ペルフルオロアルキルであり、
各Ｒは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキル基であり、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和の４〜８員環を形成し、該環は、ハロゲン、−ＲまたはＯＲから独立に選択される１〜３個の基で所望により置換されており、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、−Ｒである）
の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストまたは部分アゴニストあるいは医薬として許容されるその塩と、
定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬のいずれかとの組合せは、抗精神病性障害の治療において副作用を増加させずに有効性の増加を示すという驚くべき知見を提供する。
式Ｉの５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、中脳辺縁系ドーパミンのレベルを抑制し、それ自体で効果的な抗精神病薬として作用することができる。典型的な抗精神病薬（例えば、ハロペリドール）は、中脳辺縁系および黒質線状体ドーパミンの両方を遮断し、したがって中脳辺縁系ドーパミンと関連する精神病性障害の陽性症状を治療するが、黒質線状体ドーパミンの抑制によってもたらされる錐体外路系副作用もまた生じさせる。非定型抗精神病薬（例えば、クロザピン）は、中脳辺縁系ドーパミンを選択的に遮断する。このような薬剤は、錐体外路系副作用がより低い傾向にあるが、体重増加を含めた無数の他の副作用に対する易罹病性を有する。
本発明は、式Ｉの５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの無効量および定型抗精神病薬の無効量の同時投与は、錐体外路系副作用を増加させることなく有効性の増加をもたらすことを示す。さらに本発明は、非定型抗精神病薬の無効量の同時投与もまた、有効性の増加をもたらすこと示す。５−ＨＴ２Ｃ受容体のアゴニズムは、このような薬剤と関連する体重増加および／または他の副作用も軽減し得る。したがって、本発明は、抗精神病性障害の治療のための改良された併用療法を提供する。本発明の組合せによる有効性の向上は、特に副作用の減少と関連して、患者の治療計画への薬剤服用順守が改善するというさらなる利点をもたらすべきである。
１．式Ｉの５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト
本発明は、１種または複数の抗精神病薬と組み合わせた、式Ｉ
Figure 2009531432
 （式中、
Figure 2009531432
 は、単結合または二重結合を示し、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１〜６ペルフルオロアルキルまたは−ＯＣ１〜６ペルフルオロアルキルであり、
各Ｒは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキル基であり、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和の４〜８員環を形成し、該環は、ハロゲン、−ＲまたはＯＲから独立に選択される１〜３個の基で所望により置換されており、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、−Ｒである）
の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストまたは部分アゴニストあるいは医薬として許容されるその塩を利用する。
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、これらだけに限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルなどの直鎖および分枝鎖が含まれる。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書で使用する場合、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味する。
「ペルフルオロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されているアルキル基を意味し、ここでは該アルキル基上の全ての水素原子は、フッ素原子で置換されている。このようなペルフルオロアルキル基には、−ＣＦ３が挙げられる。
「有効量」および「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、個人に投与される場合に、患者が患っている状態の重篤度を治療し、予防し、遅延させ、または軽減するのに効果的である化合物または組合せの量を意味する。特に、本発明による治療有効量は、精神病性障害またはエピソードの少なくとも１つの症状を治療し、予防し、発症を遅延させ、または寛解するのに十分な量である。
「複数の医薬として許容される塩」または「医薬として許容される塩」という用語は、式Ｉの化合物を、有機酸または無機酸、例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、ケイ皮酸、酒石酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、または同様に公知の許容される酸などで処理することにより誘導される塩を意味する。特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物の塩酸塩を提供する。
「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物を意味する。特定の実施形態では、「患者」という用語は、ヒトを意味する。
「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、本明細書で使用する場合、化合物または組成物を患者に直接投与する、あるいは患者の体内で活性化合物または活性物質の当量を形成するであろう化合物のプロドラッグ誘導体または類似物を患者に投与することを意味する。
式Ｉの化合物は、上記定義のように、または本明細書に記載するような分類および下位分類において、脳のセロトニン受容体２Ｃサブタイプにおいてアゴニストまたは部分アゴニスト活性に対する親和性を有する。
２．例示的化合物の説明
特定の実施形態では、
Figure 2009531432
 は、単結合を示す。他の実施形態では、
Figure 2009531432
 は、二重結合を示す。
特定の実施形態では、式ＩのＲ１基は、Ｒ、ＯＲ、ハロゲン、シアノまたは−Ｃ１〜３ペルフルオロアルキルである。他の実施形態では、式ＩのＲ１基は、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ（式中、ＲはＣ１〜３アルキルである）またはトリフルオロメチルである。他の実施形態によれば、式ＩのＲ１基は水素である。
特定の実施形態では、式ＩのＲ２基は、Ｒ、ＯＲ、ハロゲン、シアノまたは−Ｃ１〜３ペルフルオロアルキルである。他の実施形態では、式ＩのＲ２基は、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ（式中、Ｒは、水素、Ｃ１〜３アルキルである）またはトリフルオロメチルである。他の実施形態によれば、式ＩのＲ２基は水素である。
本発明の一態様では、式ＩのＲ１およびＲ２基の少なくとも１つは−ＯＨである。本発明の他の態様では、式ＩのＲ１およびＲ２基の両方が−ＯＨである。
他の実施形態によれば、式ＩのＲ１およびＲ２基の各々は水素である。また他の実施形態によると、式ＩのＲ５およびＲ６基の各々は水素である。
上記で一般に定義したように、式ＩのＲ３およびＲ４基は一緒になって、飽和または不飽和の４〜８員環を形成し、該環は、ハロゲン、−ＲまたはＯＲから独立に選択される１〜３個の基で所望により置換されている。一実施形態では、式ＩのＲ３およびＲ４基は一緒になって、飽和または不飽和の５〜８員環を形成し、該環は、ハロゲン、−ＲまたはＯＲから独立に選択される１〜３個の基で所望により置換されている。特定の実施形態では、式ＩのＲ３およびＲ４基は、一緒になって飽和または不飽和の５〜６員環を形成し、該環は、ハロゲン、−ＲまたはＯＲから独立に選択される１〜３個の基で所望により置換されている。
上記で一般に定義したように、ｎは１または２である。したがって、本発明は、式Ｉ−ａおよびＩ−ｂ
Figure 2009531432
 （式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々は、式Ｉの化合物の上記定義の通りであり、ならびに上記および本明細書における分類および下位分類に記載した通りである）の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
上記で一般に定義したように、ｍは０または１である。したがって、本発明は、式Ｉ−ｃおよびＩ−ｄ
Figure 2009531432
 （式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々は、式Ｉの化合物の上記定義の通りであり、ならびに上記および本明細書における分類および下位分類に記載した通りである）の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
他の実施形態では、ｎは１であり、ｍは１であり、式ＩのＲ３およびＲ４基は一緒になって、飽和５員環を形成し、該化合物は、式ＩＩ
Figure 2009531432
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６の各々は、式Ｉの化合物の上記定義の通りであり、ならびに上記および本明細書における分類および下位分類に記載した通りである）の化合物または医薬として許容されるその塩である。
本発明の他の態様では、化合物（ｎは１であり、ｍは０であり、式ＩのＲ３およびＲ４基は一緒になって、飽和５員環を形成する）を提供し、該化合物は、式ＩＩＩ
Figure 2009531432
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６の各々は、式Ｉの化合物の上記定義の通りであり、ならびに上記および本明細書における分類および下位分類に記載した通りである）の化合物または医薬として許容されるその塩である。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を含有し、したがってエナンチオマーおよびジアステレオマーを含めた立体異性体を生じさせる。したがって本発明は、このような立体異性体の全て、ならびに立体異性体の混合物に関することが意図されている。本出願に亘って、本発明の生成物の名前は、不斉中心の絶対配置が示されていない場合、個々の立体異性体ならびに立体異性体の混合物を包含することが意図されている。
他の態様では、本発明は、式Ｉ−ｅまたはＩ−ｆ
Figure 2009531432
 （式中、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々は、式Ｉの化合物の上記定義の通りであり、ならびに上記および本明細書における分類および下位分類に記載した通りである）のいずれかの化合物あるいは医薬として許容されるその塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、式ＩＶまたはＶ
Figure 2009531432
 （式中、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉの化合物の上記定義の通りであり、ならびに上記および本明細書に記載した分類および下位分類の通りである）のいずれかの化合物あるいは医薬として許容されるその塩を提供する。
エナンチオマーが好ましい場合、いくつかの実施形態では、対応するエナンチオマーが実質的になく提供することができる。したがって、対応するエナンチオマーが実質的にないエナンチオマーは、分離技術によって単離または分離された、あるいは対応するエナンチオマーがなく調製された化合物を意味する。「実質的にない」とは、本明細書で使用する場合、その化合物が、著しく高い割合の１種のエナンチオマーで構成されていることを意味する。特定の実施形態では、化合物は少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーで構成されている。本発明の他の実施形態では、化合物は少なくとも約９９重量％の好ましいエナンチオマーで構成されている。好ましいエナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ならびにキラル塩の形成および結晶化を含めた当業者に公知の任意の方法によってラセミ混合物から単離することができ、または本明細書に記載する方法によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ１９７２）を参照されたい。
本発明の方法に有用な例示的化合物を、下記の表１に示す。
表１ 式Ｉの例示的化合物
２−ブロモ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
２−ブロモ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
２−クロロ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
２−クロロ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
２−フェニル−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
２−メトキシ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
１−フルオロ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
１−フルオロ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
１−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
１−フルオロ−２−メトキシ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
１−フルオロ−２−メトキシ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
４，５，６，７，９，９ａ１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
（−）−４，５，６，７，９，９ａ１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
（９ａＲ，１４ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
（９ａＳ，１４ａＲ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
４，５，６，７，９ａ，１０，１１，１２，１３，１３ａ−デカヒドロ−９Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｄｅ］フェナントリジン；
１，２，３，４，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，−ｈｉ］インドール；
１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７ｂＳ，１０ａＳ）−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７ｂＲ，１０ａＲ）−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ−［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７ｂＲ，１０ａＲ）−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ−［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
６−メチル−１，２，３，４，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｓ）−（ｒｅｌ−７ｂＲ，１０ａＲ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｓ）−（ｒｅｌ−７ｂＲ，１０ａＲ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｓ）−（ｒｅｌ−７ｂＳ，１０ａＳ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｒ）−（ｒｅｌ−７ｂＲ，１０ａＲ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｒ）−（ｒｅｌ−７ｂＲ，１０ａＲ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｒ）−（ｒｅｌ−７ｂＳ，１０ａＳ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
ｒｅｌ−（４Ｓ，７ｂＳ，１０ａＳ）−４−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール
ｒｅｌ−（４Ｓ，７ｂＳ，１０ａＳ）−４−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
ｒｅｌ−（４Ｒ，７ｂＳ，１０ａＳ）−４−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
９−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７ｂＲ，９Ｒ，１０ａＲ）−９−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
９，９−ジメチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７ｂＲ，１０ａＲ）−９，９−ジメチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；および
（７ｂＳ，１０ａＳ）−９，９−ジメチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
または医薬として許容されるその塩。本発明の他の態様は、上記の化合物の各々の塩酸塩を提供する。
また、本明細書における化合物への言及は、多形体、水和物などのありとあらゆる関連する形態への言及を含むことが意図されていることを当業者であれば理解するであろう。また、化合物は、製造、処理、配合、デリバリーの間、あるいは体内で、活性剤に変換されるプロドラッグまたは他の形態として提供することができる。
本発明の原理は、例えば、放射標識が３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉから選択されるものを含めて、本明細書に記載された化合物の全ての放射標識された形態に当てはまることがさらに理解されよう。このような放射標識化合物は、動物およびヒトの両方の代謝薬物動態研究、ならびに結合アッセイにおける研究および診断手段として有用である。
本発明に従って使用される式Ｉの化合物は、２００３年１１月６日に公開されたＷＯ０３／０９１２５０、および２００６年５月１８日に公開されたＷＯ０６／０５２７６８（それらの各々の全体は参照により本明細書中に組み込まれている）に詳細が記載されている方法を含めた、任意の利用可能な手段に従って得られまたは生成することができる。
３．抗精神病薬
本発明の組合せにおいて有用に用いることができる抗精神病薬には、ドーパミンＤ２受容体の完全アンタゴニストとして働くものが含まれ、ならびに定型抗精神病薬および非定型抗精神病薬の両方、またはこのような薬剤の医薬として許容される塩が含まれる。「抗精神病薬」、「神経弛緩薬」、または抗精神病作用を有する特定の化合物への言及は、医薬として許容されるそれらの塩を含むことができることが理解されよう。市販のまたは当業者には公知の代表的な抗精神病薬には、それだけに限らないが、下記の化合物および医薬として許容されるそれらの塩が挙げられる。
Figure 2009531432
Figure 2009531432
Figure 2009531432
 ＊引用した参照文献の各々は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている。
式Ｉの化合物と組み合わせて有用に用いることができる他の報告されている抗精神病薬には、例えば米国特許第５，７５６，５３２号に開示されている（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ−メチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンであるＤ２部分アゴニストまたは医薬として許容されるその塩が挙げられる。他の実施形態によれば、式Ｉの化合物は、ビフェプルノックスと組み合わせて用いられる。
本発明に従って使用される抗精神病薬は、任意の利用可能な手段によって得る、または精製することができる。
４．医薬組成物
本発明の組合せの活性成分を、未加工化学物質として投与することは可能であるが、１種または複数の製剤において提示されることが望ましい場合が多い。本発明による製剤は、１種または複数の医薬として許容される担体あるいは賦形剤および所望により他の治療剤と共に、本発明による組合せを含む。
したがって、本発明は、精神病性障害またはエピソードを患っているまたは影響を受けやすい患者を治療するために、同時、別々または順次の投与のための組み合わせ製剤として、１種または複数の式Ｉ
Figure 2009531432
 （式中、
Figure 2009531432
 は、単結合または二重結合を示し、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１〜６ペルフルオロアルキルまたは−ＯＣ１〜６ペルフルオロアルキルであり、
各Ｒは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキル基であり、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和の４〜８員環を形成し、該環は、ハロゲン、−ＲまたはＯＲから独立に選択される１〜３個の基で所望により置換されており、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、−Ｒである）
の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストまたは医薬として許容されるその塩と、１種または複数の抗精神病薬とを含む医薬組成物もまた提供する。
本発明の組合せにおいて使用される薬剤は、同じまたは異なる製剤中で同時に、あるいは順次に投与することができる。当然ながら順次投与のタイミングは、組合せの有利な効果を維持すべきであり、該タイミングは、熟練した専門家であれば決定することができる。
組合せの治療有効量は、問題の精神病性障害またはエピソードの１種または複数の症状を治療、抑制、予防または寛解させる量であると理解されよう。本発明の特定の実施形態では、この組合せは、式Ｉの化合物または抗精神病薬単独のいずれかを同じ量投与することによって実現されるよりも改善された有効性を示すであろう。さらに特定の実施形態では、この組合せの有効量は、実質的に同様の治療効力を達成する用量で抗精神病薬が単独で投与される場合に観察される副作用よりも少ない副作用をもたらす。
組合せにおける薬物の各々の投与量は、医師が決定でき、特定の精神病性障害またはエピソード、ならびに患者のサイズ、年齢および反応パターンに依存する場合が多いであろう。投与量ガイドラインを本明細書に示す。組合せのために、組合せの薬物の各々のための投与量ガイドラインが考慮されるであろう。
一般に、式Ｉの化合物の適切な用量は、約０．５ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日であり、いくつかの実施形態では、約１〜約５００ｍｇ／日である。
抗精神病薬の適切な用量は、メーカーによって推奨される範囲内でよい。本発明のいくつかの実施形態では、抗精神病薬は、本発明によって達成することができる相乗効果を考慮すると、メーカーによって推奨される範囲の下端で、またはその範囲の下でも使用される。いくつかの好ましい抗精神病薬の例示的投与量を、表２においてガイドラインとして示す。
本発明の製剤中に使用するための有用な担体は、組成物中の他の成分と相容性である。本発明によると、式Ｉの化合物は、単一の製剤、または複数の製剤中で抗精神病薬と共に投与することができる。複数の製剤が用いられる場合は、各々が式Ｉの化合物および抗精神病薬の両方を含んでもよく、または代わりに、各々が一方のみを含んでもよい。
１種または複数の式Ｉの化合物および１種または複数の抗精神病薬の本発明の組合せは、単位剤形中の製剤として好都合に提示することができる。好都合な単位投与製剤は、各々０．１ｍｇ〜１ｇ、例えば５ｍｇ〜５００ｍｇの量で活性成分を含有する。典型的な単位用量は、例えば、約０．５〜約５００ｍｇまたは約１ｍｇ〜約５００ｍｇの式Ｉの化合物を含有し得る。
本発明によると、製剤は、単一のパッケージ、例えばブリスターパック中に全ての一連の治療剤を含有する「患者パック」として調製することができる。患者パックでは、従来の処方においては通常欠けている、患者パック中に収められている添付文書を、患者がいつでも利用できるという点で、薬剤師が患者の医薬供給品をバルクの供給品から分ける従来の処方より利点を有する。添付文書を中に含めることによって、医師の指示に対する患者の薬剤服用順守が改善したことが示された。
本発明の正しい使用を患者に指示する添付文書を伴う単一の患者パック、または各製剤の複数の患者パックによる本発明の組合せの投与は、本発明の望ましいさらなる特徴であることが理解されよう。
本発明のさらなる態様では、本発明の組合せの少なくとも１種の活性成分と、本発明の組合せの使用の指示を包含する情報添付文書とを含む患者パックを提供する。
本発明によると、１種または複数の式Ｉの化合物および１種または複数の抗精神病薬の組合せは、例えば、経口、直腸、鼻、局所（経皮、口腔および舌下を含めた）、腟内または非経口（皮下、筋内、静脈内および皮内を含めた）投与を含めた任意のデリバリー方法のために製剤することができる。製剤は、製剤分野で周知の任意の方法、例えばＧｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特に第８部：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記載されているものなどの方法を使用して調製することができる。このような方法には典型的に、活性成分と、１種または複数の補助成分を構成する担体とを合わせる工程が含まれる。このような補助成分には、例えば、充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑剤、着色剤、香味剤および湿潤剤が挙げられる。
例えば、各々が所定の量の活性成分を含有する丸剤、錠剤またはカプセル剤などの個別単位として、散剤または顆粒剤として、溶液剤または懸濁剤として経口投与に適した製剤を提示することができる。活性成分は、ボーラスまたはペースト剤としても提示することができ、またはリポソーム中に含有することができる。経口投与に適した製剤は、代わりに例えば液体として提示することができる。液体配合物は、子供への投与に特に有用であり得る。一般に、子供に投与するための液体配合物を調製する場合、製剤中のアルコールの使用を回避または最小限にすることが望ましい。
直腸投与のための製剤は、例えば坐薬または浣腸として提示することができる。
非経口投与のために適切な製剤には、水性および非水性の無菌注射が含まれる。製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば密封バイアルおよびアンプル中で提示することができ、使用前に無菌液体担体、例えば水を加えることのみが必要なフリーズドライ（凍結乾燥）した状態で貯蔵することができる。
鼻孔吸入による投与に適した製剤には、例えば定量加圧式エアロゾル、噴霧器または吸入器などの手段によって得ることができる微粒子の塵または霧が挙げられる。
当業者であれば、本発明の組合せを含む医薬組成物は、１種または複数のさらなる医薬活性剤をさらに含み得ることを理解するであろう。例えば、本発明によると、本発明の組合せは、精神病性障害またはそれらの症状を治療するのに有用な１種または複数の他の薬剤と併せて投与することができる。代わりにまたは付加的に、本発明の組合せは、対象とする個人が患っている精神病性障害と関連しているいないに関わらず、その個人が経験している任意の他の症状または病状の治療において有効な１種または複数の他の医薬品と共に投与することができる。このような医薬品の例には、例えば、鎮痛剤、抗うつ剤、抗不安剤および／あるいは１種または複数の気分障害を治療する他の薬剤が挙げられる。このような医薬品のさらなる例には、例えば、血管形成阻害剤、抗糖尿病薬、抗感染症薬、鎮痛剤、胃腸薬など、またはこれらの組合せが挙げられる。このような医薬活性剤のより完全なリストは、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪによって出版されたＰｈｙｓｉｃａｉｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５５版、２００１に見い出すことができる。
５．使用
本発明の組合せの投与は、精神病性障害またはエピソードの治療または予防に有用である。例えば本発明によると、１種または複数の式Ｉの化合物および１種または複数の抗精神病薬の組合せを、妄想型、解体型、緊張型および未分化型を含めた統合失調症；統合失調症様障害；分裂感情障害；妄想性障害；物質によって誘発される精神病性障害；不特定の精神病性障害；Ｌ−ドーパによって誘発される精神病；アルツハイマー認知症と関連する精神病；パーキンソン病と関連する精神病；レビー小体病と関連する精神病；双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型および気分循環性障害などの双極性障害；認知症；および精神病の特徴を伴ううつ病の治療に使用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の組合せは、例えば双極性うつ病と双極性躁病との間の循環の治療を含めた、双極性障害の治療に有用である。前述の精神障害のより完全な記載は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれているＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９４）において見い出すことができる。
代わりにまたは付加的に、本発明の組合せは、より急激な恩恵の発生および／またはより少ない副作用を伴って、本明細書に記載するような精神病性障害を治療するために用いることができる。特定の実施形態では、本発明の組合せは、性的機能不全の程度の減少を伴って、本明細書に記載するような精神病性障害を治療するのに有用である。他の実施形態では、本発明の組合せは、本明細書に記載するような精神病性障害を治療し、かつ性的機能不全の発症を予防するのに有用である。統合失調症および他の精神病性障害を治療するために典型的に使用される他の治療剤と比較して、驚いたことに本発明の化合物は、急速な作用の発現を実現することが見出された。
特に、本発明の組合せは、中枢神経系におけるドーパミン作動系の変性した神経伝達作用と関連する精神病性障害の治療に有用である。いくつかの実施形態では、本発明の組合せは、抗精神病性の効果を実現し、一方、抗精神病薬が単独で摂取される場合に観察されるものと関連する特定の副作用（例えば、アカシジア、ジストニア、パーキンソニズムに伴うジスキネジアおよび遅発性ジスキネジアなど）を解消または最小限にする。
本発明の組合せは、いわゆる統合失調症の「陽性」および「陰性」症状を含めた、統合失調型の精神病性障害に関連する症状を治療するのにも有用である。これらの症状には、例えば精神病患者における幻覚、妄想、パラノイア、不安、動揺、過剰な攻撃性、緊張、思考障害、感情鈍麻、および社会的または感情的引きこもりが含まれる。精神病性障害と関連する場合が多い他の症状には、注意欠乏および機能障害、うつ病、自殺、代謝症候群および物質乱用などの、認知障害または欠陥が挙げられる。したがって、本発明の他の実施形態は、精神病性障害と関連する１種または複数の症状を治療する方法を提供する。
他の実施形態では、本発明の組合せは、不安発作、広場恐怖症、パニック障害、特定恐怖症、対人恐怖、社会不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、分離不安障害、物質によって誘発される不安障害、および不特定の不安障害などの不安障害の治療に有用である。
他の実施形態によれば、本発明の組合せは、双極性障害の治療に有用である。このような双極性障害には、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、および気分循環性障害、双極性躁病、認知症、および精神病の特徴を伴ううつ病が挙げられる。本発明の化合物はまた、双極性うつ病と双極性躁病との間に起こり得る循環の（予防を含めた）治療に有用である。
本発明の組合せは、１種または複数の精神病性障害またはエピソードを患っているまたは影響を受けやすい患者に、医師が定める治療計画および投与計画に従って投与することができる。一般に、患者がその障害の認められている症状の適切な収集を示す場合、その患者は精神病性障害を患っていると考えられる。例えば、患者が障害について家族性の病歴を有し、またはその障害について公知の影響を受けやすい遺伝形質を有する場合は、その患者は精神病性障害またはエピソードの影響を受けやすいと考えられる。患者が障害の１種または複数の症状を示しており、または過去にその障害のエピソードを体験している場合、その患者はまた影響を受けやすいと考えられる。
一般に、「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、精神病性障害またはエピソードを反転させ、軽減し、発症を遅延させ、進行を抑制し、または予防することを意味する。いくつかの実施形態では、１種または複数の症状が進行した後で、治療を施すことができる。他の実施形態では、症状の非存在下で治療を施すことができる。例えば、（例えば、症状歴を考慮して、および／または遺伝要因または他の影響を受けやすい要因を考慮して）症状の発症前に影響を受けやすい個人に治療を施すことができる。例えばそれらの再発を予防または遅延させるために、症状が解消した後に治療を続けることもできる。
精神病性障害の治療に有用な本発明の組合せおよび組成物は、他の障害、例えばうつ病または他の気分障害（それらの多くは精神病性障害と有意の同時罹患率を示す）の治療にも有用であり得ることを、当業者であればまた理解されよう。
１．実施例１：本発明の組合せは、副作用なしにアポモルヒネによって誘発されるよじ登りを減少させる。
本実施例では例示のために、
Figure 2009531432
 （化合物１、「ｃｐｄ１」）
と、
Figure 2009531432
 （化合物２、「ｃｐｄ２」）
とを使用して、式Ｉの化合物を、（ハロペリドールにより例示される）定型薬または（クロザピンにより例示される）非定型薬のいずれかと組み合わせて投与した４つの実験を説明する。この組合せは、副作用なしにアポモルヒネによって誘発されるよじ登りを減少させた。
Figure 2009531432
Figure 2009531432
Figure 2009531432
Figure 2009531432
手順：
マウスを少なくとも１時間よじ登りケージに順応させ、次いでビヒクルあるいは１回分のハロペリドールまたはクロザピンのいずれか、次いでビヒクルまたは１回分の化合物１のいずれかの１回分を投与した。投与３０分後、全てのマウスにアポモルヒネ１ｍｇ／ｋｇを皮下注射で与え、よじ登りケージにもどした。アポモルヒネの５分後、マウスを観察し、３０分間の試験期間に亘り５分毎によじ登りおよび常同行動を記録した。
結果
実験１：化合物１（５．４および１７ｍｇ／ｋｇ）は、ハロペリドール（０．１７および０．３ｍｇ／ｋｇ）と同時投与した場合、どちらかの化合物を単独で投与する場合よりも、アポモルヒネによって誘発されるよじ登りをより遮断した（１７ｍｇ／ｋｇの化合物１および０．１７ｍｇ／ｋｇのハロペリドール併用治療群において常同行動のわずかな減少（＜１０％））。０．３ｍｇ／ｋｇのハロペリドールの用量と併せると、化合物１の全ての用量は、０．３ハロペリドール単独と比較して常同行動の減少をもたらした。増強された副作用に対する易罹病性の程度を、カタレプシーアッセイにおいて別々に試験した（下記のＩＩ部を参照されたい）。化合物１単独のアポモルヒネ遮断のＥＤ５０は１５．８９ｍｇ／ｋｇであり、０．１７ｍｇ／ｋｇのハロペリドールと同時投与した場合４．５３ｍｇ／ｋｇに減少し、一方０．３ｍｇ／ｋｇのハロペリドールによるＥＤ５０は、計算できなかった（図１）。
実験２：化合物１（５．４および１７ｍｇ／ｋｇ）は、クロザピン（３および５．４ｍｇ／ｋｇ）と同時投与した場合、どちらかの化合物を単独で投与する場合よりも、アポモルヒネによって誘発されるよじ登りをより遮断した（１７ｍｇ／ｋｇの化合物１および５．４ｍｇ／ｋｇのクロザピン併用治療における常同行動のほんのわずかな減少（〜１３％））。化合物１単独のアポモルヒネ遮断のＥＤ５０は１７．０３ｍｇ／ｋｇであり、３および５．４ｍｇ／ｋｇのクロザピンと各々同時投与した場合、８．１９および３．９６ｍｇ／ｋｇに減少した（図２）。
実験３：化合物２（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）は、ハロペリドール（０．１および０．１７ｍｇ／ｋｇ）と同時投与した場合、どちらかの化合物を単独で投与する場合よりも、アポモルヒネによって誘発されるよじ登りをより遮断した（ハロペリドール単独と比較して、３０ｍｇ／ｋｇの化合物２および０．１７ｍｇ／ｋｇのハロペリドール併用治療で常同行動のほんのわずかな減少（〜３０％））。化合物２単独のアポモルヒネ遮断のＥＤ５０は２７．０６ｍｇ／ｋｇであり、０．１および０．１７ｍｇ／ｋｇのハロペリドールと各々同時投与した場合２．４および４．１ｍｇ／ｋｇに減少した（図３）。
実験４：化合物２（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）は、クロザピン（３および５．４ｍｇ／ｋｇ）と同時投与した場合、どちらかの化合物を単独で投与する場合よりも、アポモルヒネによって誘発されるよじ登りをより遮断した（３０ｍｇ／ｋｇの化合物２および５．４ｍｇ／ｋｇのクロザピン併用治療で常同行動のほんのわずかな減少（〜２０％））。化合物２単独のアポモルヒネ遮断のＥＤ５０は２７．０６であり、３および５．４ｍｇ／ｋｇのクロザピンと各々同時投与した場合１７．９および８．３３に減少した（図４）。
２．実施例２：抗精神病薬単独と比較した本発明の組合せによる錐体外路の副作用
本実施例では例示のために、
Figure 2009531432
 （化合物１、「ｃｐｄ１」）
と、
Figure 2009531432
 （化合物２、「ｃｐｄ２」）
とを使用して、式Ｉの化合物をハロペリドールと組み合わせて投与し、カタレプシー行動に代表される錐体外路系副作用に対する易罹病性を評価した実験を説明する。
Figure 2009531432
Figure 2009531432
Figure 2009531432
手順：
マウスに、ビヒクルまたは１回分のハロペリドールのいずれか、次いでビヒクルあるいは１回分の化合物１または化合物２のどちらかの１回分を投与した。投与の３０分、６０分、９０分および１２０分後に、前脚を高さ１．７５”の細い水平の棒にもたせかけた。マウスがバー上にいる秒数（６０秒まで）を各試験点で記録し、最大可能な反応（６０秒）の割合として示した。
結果：
実験１および２：化合物１（１７ｍｇ／ｋｇ）によって、０．１７および０．３ｍｇ／ｋｇのハロペリドールによって誘発されるカタレプシーの、最大カタレプシーの３０％までの中等度の増加がもたらされ、一方、より低い用量の化合物１は、カタレプシーを増強できなかった。したがって、同時投与による有効性の増加（５．４ｍｇ／ｋｇ）とＥＰＳ易罹病性の増加（＞１７ｍｇ／ｋｇ）間には大きな領域がある。
実験３：化合物２（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ハロペリドール（０．１および０．１７ｍｇ／ｋｇ）が誘発するカタレプシーを増強できなかった。したがって、同時投与による有効性の増加（３ｍｇ／ｋｇ）とＥＰＳ易罹病性の増加（＞１０ｍｇ／ｋｇ間には大きな領域がある。
３．実施例３：抗精神病薬単独と比較した条件回避反応に対する本発明の組合せ
本実施例では例示のために、
Figure 2009531432
 （化合物１、「ｃｐｄ１」）
と、
Figure 2009531432
 （化合物２、「ｃｐｄ２」）
とを使用して、条件回避反応に対するハロペリドール（０．５４ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、３０’前処理）またはクロザピン（５．４ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、３０’前処理）と、化合物１（０．５４ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、３０’前処理）または化合物２（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、３０’前処理）との同時投与の効果を決定するための実験を説明する。
Figure 2009531432
Figure 2009531432
Figure 2009531432
Figure 2009531432
手順：
雄性ラットを、９０％回避反応の安定的な基準動作に慣らし、前の薬物研究において使用した。全てのラットが数週間に亘って全ての処置を受けるように、投与計画は被験者内擬似ランダム計画であった。実験１および２では実験の日に、ビヒクル、化合物１、ハロペリドールまたはクロザピン、あるいは化合物１／ハロペリドールまたは化合物１／クロザピンの組合せを、ラットに投与した。実験３および４では実験の日に、ビヒクル、化合物２、ハロペリドールまたはクロザピン、あるいは化合物２／ハロペリドールまたは化合物２／クロザピンの組合せを、ラットに投与した。処置の３０分後に条件回避実験を開始し、ラットは５０回の実験を受け、回避、逃避および無応答の実験数を記録した。
結果
実験１：個別の場合、化合物１（０．５４ｍｇ／ｋｇ）およびハロペリドール（０．５４ｍｇ／ｋｇ）は、回避反応のわずかな減少をもたらした（〜１０％）。これらの最小有効用量で同時投与した場合、化合物１およびハロペリドールは、無応答の実験数について有害な作用なしに回避反応の＞７０％減少をもたらした（図５）。
実験２：個別の場合、化合物１（０．５４ｍｇ／ｋｇ）およびクロザピン（５．４ｍｇ／ｋｇ）は、回避反応のわずかな減少をもたらした（〜１０％）。これらの最小有効用量で同時投与した場合、化合物１およびクロザピンは、無応答の実験数について有害な作用なしに回避反応の＞７０％減少をもたらした（図６）。
実験３：個別の場合、化合物２（１ｍｇ／ｋｇ）およびハロペリドール（０．５４ｍｇ／ｋｇ）は、回避反応のわずかな減少をもたらした（〜１０〜２０％）。これらの最小有効用量で同時投与した場合、化合物２およびハロペリドールは、無応答の実験数について有害な作用なしに回避反応の＞５０％減少をもたらした（図７）。
実験４：個別の場合、化合物２（１ｍｇ／ｋｇ）およびクロザピン（５．４ｍｇ／ｋｇ）は、回避反応のわずかな減少をもたらした（〜１０〜２０％）。これらの最小有効用量で同時投与した場合、化合物２およびクロザピンは、無応答の実験数について有害な作用なしに回避反応の＞６０％減少をもたらした（図８）。
したがって、本実施例は、本発明の組合せが、アンフェタミンによって誘発される多動性をモデルとするような統合失調症の陽性症状を治療するハロペリドールの能力（カタレプシーをモデルとするような、それが誘発する副作用に対する許容できる易罹病性を伴う）を高めることを例示する。
本明細書に引用し記載した各特許、特許出願、および刊行物の全開示は、参照により本明細書に組み込まれている。
本発明のいくつかの実施形態を提示してきたが、本発明の基本的構成を変更して、本発明の化合物および方法を用いた他の実施形態を提供することができることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例示として表した特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることを理解されたい。
アポモルヒネによって誘発されるよじ登りに対する、単独またはハロペリドールと組み合わせた化合物１の効果を示す。 アポモルヒネによって誘発されるよじ登りに対する、単独またはクロザピンと組み合わせた化合物１の効果を示す。 アポモルヒネによって誘発されるよじ登りに対する、単独またはハロペリドールと組み合わせた化合物２の効果を示す。 アポモルヒネによって誘発されるよじ登りに対する、単独またはクロザピンと組み合わせた化合物２の効果を示す。 条件回避反応におけるハロペリドールの効果の増強についての化合物１の効果を示す。 条件回避反応におけるクロザピンの効果の増強についての化合物１の効果を示す。 条件回避反応におけるハロペリドールの効果の増強についての化合物２の効果を示す。 条件回避反応におけるクロザピンの効果の増強についての化合物２の効果を示す。

Claims (22)

  1. （ａ）定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬のいずれかと、
    （ｂ）式Ｉ
    Figure 2009531432
     （式中、
    Figure 2009531432
     は、単結合または二重結合を示し、
    ｎは、１または２であり、
    ｍは、０または１であり、
    Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１〜６ペルフルオロアルキルまたは−ＯＣ１〜６ペルフルオロアルキルであり、
    各Ｒは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキル基であり、
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和の４〜８員環を形成し、該環は、ハロゲン、−ＲまたはＯＲから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
    Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、−Ｒである）
    の化合物または医薬として許容されるその塩と、
    （ｃ）必要に応じて医薬として許容される担体、補助剤またはビヒクルと
    を含む組成物。
  2. Figure 2009531432
     が単結合を示す、請求項１に記載の組成物。
  3. Ｒ１が、Ｒ、ＯＲ、ハロゲン、シアノまたは−Ｃ１〜３ペルフルオロアルキルであり、
    Ｒ２が、Ｒ、ＯＲ、ハロゲン、シアノまたは−Ｃ１〜３ペルフルオロアルキルである、請求項１または請求項２に記載の組成物。
  4. Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つが−ＯＨである、請求項３に記載の組成物。
  5. Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和の５〜８員環を形成し、該環が、ハロゲン、−ＲまたはＯＲから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 該化合物が、式Ｉ−ａまたはＩ−ｂ
    Figure 2009531432
     を有する化合物または医薬として許容されるその塩である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 該化合物が、式Ｉ−ｃまたはＩ−ｄ
    Figure 2009531432
     を有する化合物または医薬として許容されるその塩である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 該化合物が、式ＩＩまたはＩＩＩ
    Figure 2009531432
     を有する化合物または医薬として許容されるその塩である、請求項７に記載の組成物。
  9. 該化合物が、式Ｉ−ｅまたはＩ−ｆ
    Figure 2009531432
     を有する化合物または医薬として許容されるその塩である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 該化合物が、式ＩＶまたはＶ
    Figure 2009531432
     を有する化合物または医薬として許容されるその塩である、請求項９に記載の組成物。
  11. 式Ｉの該化合物が、
    ２−ブロモ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
    ２−ブロモ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
    ２−クロロ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
    ２−クロロ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
    ２−フェニル−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
    ２−メトキシ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
    １−フルオロ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
    １−フルオロ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
    １−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
    １−フルオロ−２−メトキシ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
    １−フルオロ−２−メトキシ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
    ４，５，６，７，９，９ａ１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
    ４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
    （−）−４，５，６，７，９，９ａ１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
    （９ａＲ，１４ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
    （９ａＳ，１４ａＲ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
    ４，５，６，７，９ａ，１０，１１，１２，１３，１３ａ−デカヒドロ−９Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｄｅ］フェナントリジン；
    １，２，３，４，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，−ｈｉ］インドール；
    １，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
    （７ｂＳ，１０ａＳ）−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
    （７ｂＲ，１０ａＲ）−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ−［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
    （７ｂＲ，１０ａＲ）−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ−［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
    ６−メチル−１，２，３，４，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
    （２Ｓ）−（ｒｅｌ−７ｂＲ，１０ａＲ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
    （２Ｓ）−（ｒｅｌ−７ｂＲ，１０ａＲ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
    （２Ｓ）−（ｒｅｌ−７ｂＳ，１０ａＳ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
    （２Ｒ）−（ｒｅｌ−７ｂＲ，１０ａＲ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
    （２Ｒ）−（ｒｅｌ−７ｂＲ，１０ａＲ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
    （２Ｒ）−（ｒｅｌ−７ｂＳ，１０ａＳ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
    ｒｅｌ−（４Ｓ，７ｂＳ，１０ａＳ）−４−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール
    ｒｅｌ−（４Ｓ，７ｂＳ，１０ａＳ）−４−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
    ｒｅｌ−（４Ｒ，７ｂＳ，１０ａＳ）−４−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
    ９−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
    （７ｂＲ，９Ｒ，１０ａＲ）−９−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
    ９，９−ジメチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
    （７ｂＲ，１０ａＲ）−９，９−ジメチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；および
    （７ｂＳ，１０ａＳ）−９，９−ジメチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
    または医薬として許容されるその塩から選択される、請求項１に記載の組成物。
  12. 式Ｉの該化合物が塩酸塩である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 精神病性障害の治療または予防をするため、順次、同時または別々の投与のための組み合わせ製剤として、（ａ）定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬のいずれかと、（ｂ）医薬として許容される担体、補助剤またはビヒクルと、（ｃ）請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物とを含む生成物。
  14. 抗精神病薬が、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、フルフェナジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、クロザピン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、チオチキセン、リスペリドン、セロクエルまたはオランザピンから選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物または生成物。
  15. 精神病性障害を患っている患者に、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、該患者を治療する方法。
  16. 抗精神病薬が非定型抗精神病薬である、請求項１５に記載の方法。
  17. 抗精神病薬が定型抗精神病薬である、請求項１５に記載の方法。
  18. 抗精神病薬が、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、フルフェナジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、クロザピン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、チオチキセン、リスペリドン、セロクエルまたはオランザピンから選択される、請求項１５に記載の方法。
  19. 患者が統合失調症を患っている、請求項１５に記載の方法。
  20. 患者が分裂感情障害を患っている、請求項１５に記載の方法。
  21. 患者が双極性障害を患っている、請求項１５に記載の方法。
  22. 組成物の投与が経口である、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の方法。
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