CN101410117A - 用于治疗或预防精神病的新的治疗组合 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于治疗或预防精神病的治疗组合、包含所述组合的药物组合物以及这类组合在治疗或预防精神病中的应用。这类化合物为式(Ⅰ)化合物或其可药用盐，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、n和m各自如本文所定义和描 述。

Description

用于治疗或预防精神病的新的治疗组合

相关申请的交叉参考

[0001]本申请要求于2006年3月24日提交的美国临时专利申请号60/785,449和于2006年3月31日提交的美国临时专利申请号60/788,392的优先权，其全部内容整体引入本文作为参考。

发明领域

[0002]本发明涉及用于治疗或预防精神病的化合物的治疗组合、包含这类组合的药物组合物以及这类组合在治疗或预防精神病中的用途。

发明背景

[0003]精神病是严重的精神疾病，其特征为与现实接触的欠缺或丧失。与这些病症有关的症状分为阳性症状(思维紊乱、幻觉和妄想)、阴性症状(回避社交和无应答性)和认知缺陷。

[0004]多种药物可治疗精神病。例如，精神安定药或抗精神病药可以用于通过阻断中枢神经系统的多巴胺能神经传递来治疗精神分裂症和其他的精神病。

[0005]精神安定药广泛地用于治疗精神分裂症的“阳性”症状，但许多这类药并不被认为对精神分裂症的“阴性”症状的治疗有效，事实上这类药可能由于与其作用机理有关的多巴胺能的阻断而加重这些症状。与精神分裂症相关的认知缺陷(如注意力分散)和执行能力(如工作记忆和计划能力)也被认为由于多巴胺受体的阻断而受到负面影响。另外，这些精神安定药有大量的副作用，例如由多巴胺能神经传递阻断造成的静坐不能、张力失调、帕金森综合征运动障碍和迟发性运动障碍等。

[0006]抗胆碱能药物如被用于减轻帕金森样的副作用，但这类药物也会引起副作用，例如精神和/或身体损伤、心动过速、排尿困难和胃肠道症状。

[0007]虽然有多种有效的治疗方法可供选择，但要成功治疗精神病的不同症状，同时又将副作用最小化，这仍然存在很大的困难；仍然需要开发新的治疗策略。

发明概述

[0008]本发明提供了治疗精神病的新的组合疗法，具体而言，本发明证明了5HT_2C激动剂或部分激动剂与一种或多种抗精神病药的组合可用于治疗患有或易患一种或多种精神病的患者。因此，本发明提供了某些组合、包含这类组合的药物组合物以及使用这类组合或组合物治疗患有或易患一种或多种精神病的患者的方法。

附图简述

[0009]图1表示化合物1单独使用或与氟哌啶醇联用对于由阿扑吗啡诱导的攀爬的影响。

[0010]图2表示化合物1单独使用或与氯氮平联用对于由阿扑吗啡诱导的攀爬的影响。

[0011]图3表示化合物2单独使用或与氟哌啶醇联用对于由阿扑吗啡诱导的攀爬的影响。

[0012]图4表示化合物2单独使用或与氯氮平联用对于由阿扑吗啡诱导的攀爬的影响。

[0013]图5表示化合物1对氟哌啶醇加强条件性回避反应的作用的影响。

[0014]图6表示化合物1对氯氮平加强条件性回避反应的作用的影响。

[0015]图7表示化合物2对氟哌啶醇加强条件性回避反应的作用的影响。

[0016]图8表示化合物2对氯氮平加强条件性回避反应的作用的影响。

发明详述和实施方案

[0017]本发明包括发现了5-HT_2C受体激动剂或部分激动剂可以与其他抗精神病药联合用于治疗或预防精神病。具体而言，本发明提供了令人惊奇的发现，即在进行抗精神病的治疗时，5-HT_2C受体激动剂或部分激动剂与典型或非典型的抗精神病药的组合显示出效力增强，但不增加副作用。相应地，本发明提供了包括5-HT_2C受体激动剂或部分激动剂与典型或非典型的抗精神病药的组合物。

[0018]在某些实施方案中，本发明提供了令人惊奇的发现，即在进行抗精神病的治疗时，式I的5-HT_2C受体激动剂或部分激动剂或其可药用盐与典型或非典型的抗精神病药的组合表现出效力增强但不增加副作用：

其中：

表示单键或双键；

n是1或2；

m是0或1；

R¹和R²各自独立地是卤素、-CN、-R、-OR、-C_1-6全氟代烷基或-OC_1-6全氟代烷基；

R各自独立地是氢或C_1-6烷基；

R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的4-8元环，其中所述的环任选地被1-3个独立地选自卤素、-R或OR的基团所取代；且

R⁵和R⁶各自独立地是-R。

[0019]式I的5-HT_2C受体激动剂抑制边缘叶的多巴胺水平，并且其自身可以用作有效的抗精神病药。典型的抗精神病药(如氟哌啶醇)阻断了边缘叶和黑质纹状体的多巴胺，并因此治疗与边缘叶多巴胺相关的精神病阳性症状，但是由于抑制了黑质纹状体的多巴胺，因而还产生了锥体束外的副作用。非典型性的抗精神病药(如氯氮平)选择性地阻断边缘叶的多巴胺，这类药物不容易产生锥体束外的副作用，但容易发生很多其他的副作用，包括体重增加。

[0020]本发明证明，联合施用低于有效剂量的式I的5-HT_2C受体激动剂和低于有效剂量的典型抗精神病药能增强效力，但不增加锥体束外的副作用。而且，本发明证明，联合施用低于有效剂量的非典型抗精神病药也能增强效力，5-HT_2C受体激动剂还可以减轻与这类药物相关的体重增加和/或其他副作用。因此，本发明提供了用于抗精神病治疗的改进的联合疗法。本发明组合的改进的功效、特别是伴有副作用降低的功效，对于改善患者对治疗方案的依从性具有更进一步的益处。

1.式I的5-HT_2C受体激动剂

[0021]本发明使用式I的5-HT_2C受体激动剂或部分激动剂或其可药用盐与一种或多种抗精神病药联用，其中

其中：

表示单键或双键；

n是1或2；

m是0或1；

R¹和R²各自独立地是卤素、-CN、-R、-OR、-C_1-6全氟代烷基或-OC_1-6全氟代烷基；

R各自独立地是氢或C_1-6烷基；

R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的4-8元环，其中所述的环任选地被1-3个独立地选自卤素、-R或OR的基团所取代；且

R⁵和R⁶各自独立地是-R。

[0022]本文所用的术语“烷基”包括但不限于直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

[0023]本文所用的术语“卤素”或“卤代”指的是氯、溴、氟或碘。

[0024]本文所用的术语“全氟代烷基”指的是本文所定义的烷基，其中所述烷基中每一个氢原子都被氟原子所代替。所述的全氟代烷基包括-CF₃。

[0025]本文所用的术语“有效量”和“治疗有效量”指的是给个体施用药物时，能有效地治疗、预防、延缓或减轻患者所患病症的严重程度的化合物或组合的量。具体而言，本发明的治疗有效量是指足以治疗、预防、延缓精神病或精神病的发作，或者至少能减轻其某一症状的量。

[0026]术语“可药用盐”指的是式I化合物与有机或无机酸反应得到的盐，所述有机或无机酸例如乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羟乙酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸或类似的已知的可用酸。在某些实施方案中，本发明提供了式I化合物的盐酸盐。

[0027]本文所用的术语“患者”指的是哺乳动物，在某些实施方案中，术语“患者”指的是人。

[0028]本文所用的术语“给药”或“施用”指的是直接给患者施用化合物或组合物，或者给患者施用前药衍生物或化合物的类似物，所述前药衍生物或化合物的类似物将在患者体内形成等量的活性化合物或物质。

[0029]如上文所定义或如本文所描述的类和亚类所定义的式I化合物对大脑5-羟色胺受体的2C亚型具有亲和性和激动剂或部分激动剂的活性。

2.示例化合物的描述：

[0030]在某些实施方案中，

表示单键。在另一些实施方案中，

表示双键。

[0031]在某些实施方案中，式I的R¹基团是R、OR、卤素、氰基或-C_1-3全氟代烷基。在另一些实施方案中，式I的R¹基团是氢、卤素、氰基、-OR，其中R是C_1-3烷基或三氟甲基。根据另一个实施方案，式I的R¹基团是氢。

[0032]在某些实施方案中，式I的R²基团是R、OR、卤素、氰基或-C_1-3全氟代烷基。在另一些实施方案中，式I的R²基团是氢、卤素、氰基、-OR，其中R是氢、C_1-3烷基或三氟甲基。根据另一个实施方案，式I的R²基团是氢。

[0033]根据本发明的一个方面，式I的R¹和R²基团至少其中一个是-OH。根据本发明的另外一个方面，式I的R¹和R²基团都是-OH。

[0034]根据另外一个实施方案，式I的R¹和R²基团各自是氢。而根据另外一个实施方案，式I的R⁵和R⁶基团各自是氢。

[0035]如上述的一般定义，式I的R³和R⁴基团共同形成饱和或不饱和的4-8元环，其中所述的环任选地被1-3个独立地选自卤素、-R或OR的基团所取代。根据一个实施方案，式I的R³和R⁴基团共同形成饱和或不饱和的5-8元环，其中所述的环任选地被1-3个独立地选自卤素、-R或OR的基团所取代。在某些实施方案中，式I的R³和R⁴基团共同形成饱和或不饱和的5-6元环，其中所述的环任选地被1-3个独立地选自卤素、-R或OR的基团所取代。

[0036]如上述的一般定义，n是1或2。相应地，本发明提供了式I-a和式I-b的化合物或其可药用盐，

其中m、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自如上文的式I化合物所定义和上文与本文的类和亚类所描述。

[0037]如上述一般定义，m是0或1。相应地，本发明提供了式I-c和式I-d的化合物或其可药用盐，

其中n、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自如上文的式I化合物所定义和上文与本文的类和亚类所描述。

[0038]在另一些实施方案中，n是1，m是1，并且式I的R³和R⁴基团共同形成饱和的5元环，所述化合物为式II的化合物或其可药用盐：

其中R¹、R²、R⁵和R⁶各自如上文的式I化合物所定义和上文与本文的类和亚类所描述。

[0039]根据本发明的另一个方面，提供了这类化合物，其中n是1，m是0，并且式I的R³和R⁴基团共同形成饱和的5元环，所述化合物为式III的化合物或其可药用盐：

其中R¹、R²、R⁵和R⁶各自如上文的式I化合物所定义和上文与本文的类和亚类所描述。

[0040]本发明的化合物含有不对称碳原子，因此形成立体异构体，其包括对映异构体和非对映异构体。因此，本发明涉及所有这些立体异构体以及立体异构体的混合物。在本申请中，当本发明产品的名称未指出其不对称中心的绝对构型时，该名称包括单一的立体异构体和立体异构体的混合物。

[0041]根据本发明的另一个方面，本发明提供了式I-e和式I-f的化合物或其可药用盐：

其中n、m、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自如上文的式I化合物所定义和上文与本文的类和亚类所描述。

[0042]在某些实施方案中，本发明提供了式IV和式V的化合物或其可药用盐：

其中R¹、R²、R⁵和R⁶各自如上文的式I化合物所定义和上文与本文所述的类和亚类所描述。

[0043]当优选某种对映异构体时，在一些实施方案中该对映异构体可以以基本不含相应对映异构体的形式提供。因此，基本不含相应对映异构体的对映异构体是指，通过分离技术分离的或所制备的不含相应对映异构体的化合物。本文所用的“基本不含”表示化合物是由占显著高比例的一种对映异构体组成。在某些实施方案中，化合物是由至少占重量约90％的一种优选的对映异构体组成。在本发明的另一些实施方案中，化合物是由至少占重量约99％的一种优选的对映异构体组成。优选的对映体可以通过本领域技术人员公知的任何方法从外消旋混合物中分离或通过本文描述的方法进行制备，所述分离方法包括手性高压液相色谱法(HPLC)和手性盐的形成和结晶。例如，参见Jacques等人，Enantiomers，Racemates andResolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of CarbonCompounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，编辑，Univ.of NotreDame Press，Notre Dame，IN 1972)。

[0044]用于本发明方法的示例化合物列于下表1中。

表1.式I的示例化合物

2-溴-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

2-溴-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

2-氯-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

2-氯-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

2-苯基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

2-甲氧基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

1-氟-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

1-氟-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

1-(三氟甲基)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

1-氟-2-甲氧基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

1-氟-2-甲氧基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

(-)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]喹啉；

(9aR，14aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

(9aS，14aR)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

4，5，6，7，9a，10，11，12，13，13a-十氢-9H-[1，4]二氮杂

并[6，7，1-de]菲啶；

1，2，3，4，9，10-六氢-8H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

(7bS，10aS)-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

(7bR，10aR)-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并-[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

(7bR，10aR)-1，2，3，4，8，9，10，I0a-八氢-7bH-环戊二烯并-[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

6-甲基-1，2，3，4，9，10-六氢-8H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

(2S)-(rel-7bR，10aR)-2-甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

(2S)-(rel-7bR，10aR)-2-甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

(2S)-(rel-7bS，10aS)-2-甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

(2R)-(rel-7bR，10aR)-2-甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚；

(2R)-(rel-7bR，10aR)-2-甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚；

(2R)-(rel-7bS，10aS)-2-甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚；

rel-(4S，7bS，10aS)-4-甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

rel-(4S，7bS，10aS)-4-甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

rel-(4R，7bS，10aS)-4-甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

9-甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

(7bR，9R，10aR)-9-甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚；

9，9-二甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚；

(7bR，10aR)-9，9-二甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；和

(7bS，10aS)-9，9-二甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚；

或其可药用盐。本发明的另一个方面提供了上述每个化合物的盐酸盐。

[0045]同样，本领域普通技术人员应当理解，本文涉及的化合物包括了任何的和所有的相关形式，例如多晶型物、水合物等等。而且，化合物可以以在制造、加工、配制、递送期间或在体内转化为活性药物的前药形式或其他形式提供。

[0046]还应当理解本发明的原则适用于本文所述化合物的所有放射标记形式，例如，包括那些选自³H、¹¹C、¹⁴C、¹⁸F、¹²³I和¹²⁵I的放射性标记的形式。这些放射性标记的化合物可以在动物和人的代谢药代动力学研究及结合试验中作为研究和诊断工具。

[0047]本发明所使用的式I化合物可以通过任何可用的方法获得或生产，所述方法包括公开于2003年11月6日的WO 03/091250和公开于2006年5月18日的WO 06/052768中详细描述的方法，其全部内容整体引入本文作为参考。

3.抗精神病药

[0048]可以用于本发明组合的抗精神病药包括那些用作多巴胺D2受体完全拮抗剂的药物，还包括典型和非典型的抗精神病药，或上述药物的可药用盐。应当理解，所提到的“抗精神病药”、“精神安定药”或具有抗精神病活性的特定化合物可以包括它们的可药用盐。商业上可获得的或本领域技术人员公知的代表性的抗精神病药包括但不限于下述化合物及其可药用盐：

表2：示例的抗精神病药

^＊每个引用文献整体引入本文作为参考。

[0049]可以与式I化合物一起用于组合的其他被报道的抗精神病药包括，例如(S)-2-(苄基氨基-甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二噁烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其可药用盐，它是一种D2部分激动剂，公开于美国专利号5,756,532。根据另外一个实施方案，使用式I化合物与联苯芦诺(bifeprunox)组合。

[0050]用于本发明的抗精神病药可以通过任何可用的方法获得或生产。

4.药物组合物

[0051]虽然本发明组合的有效成分可以以粗的化学品形式施用，但常常希望将其配制在一种或多种药物制剂中。本发明的药物制剂包括本发明的组合与一种或多种可药用的载体或辅料以及任选的其他治疗剂。

[0052]因此，本发明还提供了药物组合物，其包括一种或多种式I的5-HT_2C受体激动剂或其可药用盐和一种或多种抗精神病药，二者以组合制剂形式用于同时、分别或先后给药来治疗患有精神病或精神病发作或易患精神病的患者，式I的结构如下：

其中：

表示单键或双键；

n是1或2；

m是0或1；

R¹和R²各自独立地为卤素、-CN、-R、-OR、-C_1-6全氟代烷基或-OC_1-6全氟代烷基；

R各自独立地为氢或C_1-6烷基；

R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的4-8元环，其中所述的环任选地被1-3个独立地选自卤素、-R或OR的基团所取代；且

R⁵和R⁶各自独立地为-R。

[0053]用于本发明组合的药物可以在相同或不同的药物制剂中同时给药或先后给药。当然，先后给药的时限应当保持该组合的有利效果，所述的时限可以由有经验的医师确定。

[0054]该组合的治疗有效量应理解为能治疗、抑制、预防或改善所述精神病或精神病发作的一种或多种症状的量。在本发明的某些实施方案中，该组合显示出与单独施用相同剂量的式I化合物或抗精神病药相比更好的功效。另外，在某些实施方案中，有效量的该组合与以达到基本相似的疗效的剂量单独施用的抗精神病药相比，产生的副作用更少。

[0055]该组合中每种药物的剂量可以由医师决定，并且经常取决于特定的精神病或精神病发作，以及患者的体格、年龄和反应。本文提供了指导剂量。对于该组合来说，其中每种药物的指导剂量都应当被考虑。

[0056]通常，式I化合物的适宜剂量为约0.5-500mg/天；在一些实施方案中为约1-500mg/天。

[0057]抗精神病药的适宜剂量可以是制造商推荐的范围内。在本发明的一些实施方案中，考虑到本发明可以产生协同作用，抗精神病药的剂量采用制造商推荐的剂量范围的最低限，或者甚至低于该范围。表2中提供了一些优选的抗精神病药的示例剂量作为指导。

[0058]用于本发明药物制剂的载体与组合物中的其他成分相适应。根据本发明，式I化合物可以与抗精神病药以单一药物制剂的形式或以多制剂的形式给药。采用多制剂形式给药时，每种制剂可以包括式I化合物和抗精神病药，或二者选其一，即每种制剂仅包括二者中的一种。

[0059]由一种或多种式I化合物和一种或多种抗精神病药构成的本发明组合可以方便地制成单位剂量形式的药物制剂。方便的单位剂量的制剂包含每种有效成分的量为0.1mg-1g、例如5-500mg。例如，典型的单位剂量可以包含约0.5-500mg或约1-500mg的式I化合物。

[0060]根据本发明，药物制剂可以制成“患者包”的形式，其将整个治疗过程所用药物置于单个包装中，例如罩板包装。患者包与传统处方相比具有其优点，药师可以将大批的药物供应分成患者的药物供应，这样患者就能使用患者包中的包装说明书，而这一说明书在传统处方中通常没有。包装说明书的内容能改善患者对医嘱的依从性。

[0061]应当理解，通过单个患者包或每种制剂的患者包进行本发明组合的给药，利用包装说明书指导患者正确使用本发明，是所希望的本发明的附加特征。

[0062]本发明的另一个方面提供了患者包，其包含至少一种本发明组合的有效成分以及包含本发明组合的使用指导的说明书。

[0063]根据本发明，可以配制用于任何给药方式的一种或多种式I化合物和一种或多种抗精神病药的组合，所述给药方式包括，例如口服、直肠、经鼻、局部(包括经皮、含服和舌下)、阴道或胃肠外给药(包括皮下、肌内和皮内给药)。可以通过药学领域众所周知的任何方法制备制剂，例如，采用Gennaro等人的Remington′s Pharmaceutical Sciences(第18次修订版，Mack Publishing Company，1990，特别是参见第8部分：Pharmaceutical Preparations and their Manufacture)中描述的方法。这些方法通常包括将有效成分和包括一种或多种助剂的载体混合的步骤。所述助剂包括填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂和润湿剂。

[0064]适合于口服的制剂可以制成分离的单位，如丸剂、片剂或胶囊剂，其包含预定量的有效成分；粉剂或颗粒剂；溶液剂或混悬剂。有效成分还可制成大丸剂或糊剂，或者可以将其包含于脂质体中。或者，将适合于口服的制剂制成液体。液体制剂特别是可以用于儿童。一般来说，制备适合儿童服用的液体制剂时，希望制剂中避免或尽可能少地使用乙醇。

[0065]直肠给药的制剂可制成栓剂或灌肠剂。

[0066]适合于胃肠外给药的制剂包括水性或非水性的无菌注射剂。这类制剂可以制成单剂量或多剂量的容器，例如密封的管形瓶和安瓿，并且可以保存在冷冻干燥(冻干)的状态下，在使用前仅仅需要加入无菌的液体载体例如水即可。

[0067]适合于经鼻吸入给药的制剂包括例如细粉剂或雾剂，其可以通过按计量剂量的加压气雾剂、喷雾器或吹入器的方式产生细粉或雾。

[0068]本领域普通技术人员应当理解，包含本发明组合的药物组合物还可以包括一种或多种其他药物活性剂。例如，根据本发明，本发明的组合可以与一种或多种用于治疗精神病或其症状的其他药物联合给药。或者，本发明的组合可以与一种或多种治疗个体所遭受的任何其他症状或医学状态的其他药物联合给药，无论这些症状与该个体所患的精神病相关或不相关。这类药物的例子包括疼痛缓解剂、抗抑郁药、抗焦虑药和/或其他治疗一种或多种心境障碍的药物。这类药物的其他例子还包括抗血管生成药、抗糖尿病剂、抗感染剂、疼痛缓解剂、胃肠药等，或者它们的组合。这些药学活性剂的更完整目录可以参考Physicains′Desk Reference(55版，2001，Medical Economics Co.，Inc.，Montvale，NJ出版)。

5.用途

[0069]本发明组合的给药可以用于治疗或预防精神病或精神病发作，例如，根据本发明，一种或多种式I化合物和一种或多种抗精神病药的组合可以用于治疗精神分裂症(包括偏执型精神分裂症、错乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症和未分化型精神分裂症)、精神分裂症样精神障碍、情感性分裂症、妄想症、物质诱导型精神障碍和未有特殊说明的精神障碍；L-多巴诱导的精神病；与阿尔茨海默痴呆相关的精神病；与帕金森病相关的精神病；与Lewy小体病相关的精神病；双相情感障碍(如I型双相情感障碍、II型双相情感障碍)和循环型情感障碍；痴呆和具有精神病特征的抑郁症。在一些实施方案中，本发明组合用于治疗双相情感障碍，包括治疗例如双相性抑郁症和双相性躁狂症之间的周期性变化。对上述精神病的更完整的描述可以参见Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第四版，华盛顿特区，美国精神病学协会(1994)，其内容整体引入本文作为参考。

[0070]或者，本申请的组合可以用于治疗如本文所述的精神病，并且起效更快和/或副作用更少。在某些实施方案中，如本文所述，本申请的组合可以用于治疗伴有较低水平的性功能障碍的精神病；在另一些实施方案中，本申请的组合可以用于治疗如本文所述的精神病，并且用于预防发生性功能障碍。令人惊讶地发现，本发明化合物与其他通常用于治疗精神分裂症和其他精神病的治疗剂相比能够迅速起效。

[0071]具体而言，本发明的组合可以用于治疗与中枢神经系统的多巴胺能系统的神经传递活性改变有关的精神病。在某些实施方案中，本发明组合在提供抗精神病的益处的同时，也排除了某些在单独服用抗精神病药时所观察到的副作用或将其最小化(如静坐不能、张力失调、帕金森综合征运动障碍和迟发性运动障碍等)。

[0072]本发明组合还用于治疗精神分裂症型精神病的相关症状，包括所谓的精神分裂症的“阳性”和“阴性”症状。这些症状包括例如精神病患者的幻觉、妄想、偏执、焦虑、精神激动、过度攻击、紧张、思维障碍、感情迟钝和社会性或情绪性退隐。其他常与精神病相关的症状包括认知障碍或认知缺陷，如注意力差和功能受损、抑郁、自杀、代谢综合征和物质滥用。因此，在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗一种或多种与精神病有关的症状的方法。

[0073]在另一个实施方案中，本发明的组合用于治疗焦虑症，例如惊恐发作、广场恐怖症、惊恐障碍、特异恐怖、社交恐怖症、社交焦虑症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、泛化性焦虑症、离别焦虑症、物质诱导的焦虑症和未有特殊说明的焦虑症。

[0074]根据另外一个实施方案，本发明的组合用于治疗双相情感障碍，这些双相情感障碍包括I型双向情感障碍、II型双向情感障碍、循环型情感障碍；双相性躁狂症、痴呆和具有精神病特征的抑郁。本发明化合物还用于治疗(包括预防)双相性抑郁和双相性躁狂之间发生的周期变化。

[0075]对于患有或易患一种或多种精神病或精神病发作的患者，可以根据医生确定的治疗方案和给药计划施用本发明的组合。一般来说，如果患者表现出适当程度的精神病的确认症状，就认为该患者患有精神病。如果患者有精神病家族史或者携带对该病已知的遗传易感性特征，则认为该患者容易患精神病或精神病容易发作。如果患者表现出一种或多种精神病症状或过去有过该病发作的经历，那么也可以认为该患者易患精神病。

[0076]一般来说，本文所用术语“治疗”指的是逆转、缓和、推迟精神病的发病、抑制其进程或预防精神病或其发作。在某些实施方案中，可能在一种或多种症状发生后进行治疗。在另一些实施方案中，可能在未出现症状时进行治疗。例如，对于易感个体(例如，考虑到其症状史和/或遗传或其他易感因素)，可能在症状发作前进行治疗。也可以在症状解除后继续进行治疗，以预防或延缓其复发。

[0077]本领域普通技术人员还应当了解，用于治疗精神病的本发明的组合和组合物还可以用于治疗其他病症，如抑郁或其他心境障碍，它们中的大多数显示出与精神病显著的共同发病率。

实施例

1.实施例1：本发明的组合降低由阿扑吗啡诱导的攀爬，同时无副作用

[0078]以

(化合物1，“cpd 1”)和

(化合物2，“cpd 2”)为例，该实施例描述了四个实验，其中式I化合物与典型抗精神病药(以氟哌啶醇为例)或非典型抗精神病药(以氯氮平为例)联合给药。这种组合降低了由阿扑吗啡诱导的攀爬而且同时没有副作用。

实验1

实验2

实验3

实验4

方法：

[0079]使小鼠适应攀爬笼至少一小时，接着施用赋形剂或某个剂量的氟哌啶醇或氯氮平，随后再施用某个剂量的赋形剂或化合物1。给药30分钟后，对所有小鼠皮下注射1mg/kg的阿扑吗啡，然后放回攀爬笼中。在注射阿扑吗啡5分钟后，每隔5分钟观察并记录小鼠的攀爬和重复动作，实验期为30分钟。

结果

[0080]实验1：当化合物1(5.4和17mg/kg)与氟哌啶醇(0.17和0.3mg/kg)联合给药时，对阿扑吗啡诱导的攀爬产生了更好的阻断作用，然后当单独施用二者之一时，在17mg/kg的化合物1和0.17mg/kg氟哌啶醇联合治疗的组中，重复动作适度减少(＜10％)。与单独施用0.3mg/kg的氟哌啶醇相比，所有剂量的化合物1与0.3mg/kg氟哌啶醇联合施用导致重复动作减少。对潜在副作用的易感性通过僵住症实验进行测试(参见下面的第II部分)。单独施用化合物1对阿扑吗啡阻断的ED₅₀值为15.89mg/kg；当其与0.17mg/kg的氟哌啶醇联用时，ED₅₀值降至4.53mg/kg；当其与0.3mg/kg的氟哌啶醇联用时，ED₅₀值无法计算(图1)。

[0081]实验2：当化合物1(5.4和17mg/kg)与氯氮平(3和5.4mg/kg)联合给药时，对阿扑吗啡诱导的攀爬产生了更好的阻断作用，然后当单独施用二者之一时，在17mg/kg的化合物1和5.4mg/kg的氯氮平联合治疗组中，重复动作仅轻度减少(约13％)。单独施用化合物1对阿扑吗啡阻断的ED₅₀值为17.03mg/kg，当其分别与3和5.4mg/kg的氯氮平联用时，ED₅₀值分别降至8.19和3.96mg/kg(图2)。

[0082]实验3：当化合物2(3，10和30mg/kg)与氟哌啶醇(0.1和0.17mg/kg)联合给药时，对阿扑吗啡诱导的攀爬产生了更好的阻断作用，然后当单独施用二者之一时，与单独施用氟哌啶醇相比，30mg/kg的化合物2和0.17mg/kg的氟哌啶醇联合治疗时，重复动作仅轻度减少(约30％)。单独施用化合物2对阿扑吗啡阻断的ED₅₀值为27.06mg/kg；当其分别与0.1和0.17mg/kg的氟哌啶醇联用时，ED₅₀值分别降至2.4和4.1mg/kg(图3)。

[0083]实验4：当化合物2(3，10和30mg/kg)与氯氮平(3和5.4mg/kg)联合给药时，对阿扑吗啡诱导的攀爬产生了更好的阻断作用，然后当单独施用二者之一时，30mg/kg的化合物2和5.4mg/kg的氯氮平联合治疗时，重复动作仅轻度减少(约20％)。单独施用化合物2对阿扑吗啡阻断的ED₅₀值为27.06mg/kg；当其分别与3和5.4mg/kg的氯氮平联用时，ED₅₀值分别降至17.9和8.33mg/kg(图4)。

2.实施例2：与单独施用抗精神病药相比本发明组合的锥体束外的副作用

[0084]以

(化合物1，“cpd 1”)和

(化合物2，“cpd 2”)为例，本实施例描述了式I化合物与氟哌啶醇联合用药以评价锥体束外副作用的易感性的实验，所述副作用表现为僵住行为。

实验1

实验2

实验3

方法：

[0085]对小鼠施用赋形剂或某剂量的氟哌啶醇，随后施用某剂量的赋形剂或某剂量的化合物1或化合物2。在给药30、60、90和120分钟后，将其前爪放在高1.75″的水平细杆上。在每个实验点，记录小鼠保持在杆上的秒数(最多60秒)，并将其表示为最大可能反应(60秒)的百分数。

结果：

[0086]实验1和2：化合物1(17mg/kg)导致由0.17和0.3mg/kg氟哌啶醇诱导的僵住出现中等程度的增加，最多达到最大僵住量的30％，而低剂量的化合物1不加强僵住。因此，在联合用药的功效加强(5.4mg/kg)和椎体外系副作用(EPS)的可能性增加(＞17mg/kg)之间存在很大的窗口。

[0087]实验3：化合物2(10mg/kg)不会增强由氟哌啶醇(0.1和0.17mg/kg)诱导的僵住，因此，在联合用药的功效加强(3mg/kg)和EPS的可能性增加(＞10mg/kg)之间存在很大的窗口。

3.实施例3：与单独施用抗精神病药相比本发明的组合对条件性回避反应的影响

[0088]以

(化合物1，“cpd 1”)和

(化合物2，“cpd 2”)为例，本实施例描述了测定联合施用氟哌啶醇(0.54mg/kg，腹膜内注射，预处理30分钟)或氯氮平(5.4mg/kg，腹膜内注射，预处理30分钟)和化合物1(0.54mg/kg，腹膜内注射，预处理30分钟)或化合物2(1mg/kg，腹膜内注射，预处理30分钟)对条件性回避反应的影响的试验。

实验1

实验2

实验3

实验4

方法：

[0089]雄性大鼠已经训练到90％回避反应的稳定行为标准，并且曾用于之前的药物研究。给药计划采用组内伪随机设计，以便所有大鼠在几周内均接受了所有处理。在实验1和2的实验日中，对大鼠施用赋形剂、化合物1、氟哌啶醇或氯氮平或化合物1/氟哌啶醇的组合或化合物1/氯氮平的组合。在实验3和4的实验日中，对大鼠施用赋形剂、化合物2、氟哌啶醇或氯氮平或化合物2/氟哌啶醇的组合或化合物2/氯氮平的组合。处理30分钟后，开始进行条件性回避实验，大鼠接受50组测试，记录实验中回避、逃避和无反应的次数。

结果

[0090]实验1：单独施用化合物1(0.54mg/kg)和氟哌啶醇(0.54mg/kg)均导致回避反应轻度减少(约10％)。当以最低有效剂量联合给药时，化合物1和氟哌啶醇导致回避反应减少约＞70％，而且对无反应的实验数没有不良影响(图5)。

[0091]实验2：单独施用化合物1(0.54mg/kg)和氯氮平(5.4mg/kg)均导致回避反应轻度减少(约10％)。当以最低有效剂量联合给药时，化合物1和氯氮平导致回避反应减少约＞70％，而且对无反应的实验数没有不良影响(图6)。

[0092]实验3：单独施用化合物2(1mg/kg)和氟哌啶醇(0.54mg/kg)均导致回避反应轻度减少(约10-20％)；当以最低有效剂量联合给药时，化合物2和氟哌啶醇导致回避反应减少＞50％，而且对无反应的实验数没有不良影响(图7)。

[0093]实验4：单独施用化合物2(1mg/kg)和氯氮平(5.4mg/kg)均导致回避反应轻度减少(约10-20％)；当以最低有效剂量联合给药时，化合物2和氯氮平导致回避反应减少＞60％，而且对无反应的实验数没有不良影响(图8)。

[0094]因此，这些实施例说明本发明的组合增强氟哌啶醇治疗精神分裂症的阳性症状(以苯丙胺诱导的过度兴奋来模拟)的能力，而且所引起的副作用(以僵住症来模拟)的易感性是可接受的。

[0095]本文所引用或描述的每个专利、专利申请和出版物的全部公开内容整体引入本文作为参考。

[0096]尽管我们给出了本发明的大量实施方案，但是显而易见，对我们的基本方案进行改变可以提供使用本发明化合物和方法的其他实施方案。因此，应当理解本发明的范围由所附的权利要求来限定，而不是由实施例所表示的特定实施方案来确定。

Claims (22)

1.一种组合物，其包括：

(a)典型或非典型的抗精神病药，

(b)式I化合物或其可药用盐，

其中：

表示单键或双键；

n是1或2；

m是0或1；

R¹和R²各自独立地是卤素、-CN、-R、-OR、-C_1-6全氟代烷基或-OC_1-6全氟代烷基；

R各自独立地是氢或C_1-6烷基；

R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的4-8元环，其中所述的环任选地被1-3个独立地选自卤素、-R或OR的基团所取代；且

R⁵和R⁶各自独立地是-R；和

(c)任选的可药用载体、辅剂或赋形剂。

2.如权利要求1所述的组合物，其中表示单键。

3.如权利要求1或2所述的组合物，其中：

R¹是R、OR、卤素、氰基或-C_1-3全氟代烷基；且

R²是R、OR、卤素、氰基或-C_1-3全氟代烷基。

4.如权利要求3所述的组合物，其中至少R¹和R²其中之一是-OH。

5.如权利要求1-4中任意一项所述的组合物，其中R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的5-8元环，其中所述的环任选地被1-3个独立地选自卤素、-R或OR的基团所取代。

6.如权利要求1-5中任意一项所述的组合物，其中所述化合物或其可药用盐为式I-a或I-b：

7.如权利要求1-5中任意一项所述的组合物，其中所述化合物或其可药用盐为式I-c或I-d：

8.如权利要求7所述的组合物，其中所述化合物或其可药用盐为式II或III：

9.如权利要求1-5中任意一项所述的组合物，其中所述化合物或其可药用盐为式I-e或I-f：

10.如权利要求9所述的组合物，其中所述化合物或其可药用盐为式IV或V：

11.如权利要求1所述的组合物，其中所述的式I化合物选自：

2-溴-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

2-溴-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[c][1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]喹啉；

2-氯-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

2-氯-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

2-苯基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

2-甲氧基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

1-氟-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

1-氟-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

1-(三氟甲基)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

1-氟-2-甲氧基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

1-氟-2-甲氧基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[c][1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]喹啉；

4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

(-)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

(9aR，14aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[c][1，4]二氮杂

并[6，7，1-ij]喹啉；

(9aS，14aR)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[c][1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]喹啉；

4，5，6，7，9a，10，11，12，13，13a-十氢-9H-[1，4]二氮杂

并[6，7，1-de]菲啶；

1，2，3，4，9，10-六氢-8H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

(7bS，10aS)-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚；

(7bR，10aR)-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并-[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

(7bR，10aR)-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并-[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

6-甲基-1，2，3，4，9，10-六氢-8H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚；

(2S)-(rel-7bR，10aR)-2-甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

(2S)-(rel-7bR，10aR)-2-甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

(2S)-(rel-7bS，10aS)-2-甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

(2R)-(rel-7bR，10aR)-2-甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

(2R)-(rel-7bR，10aR)-2-甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

(2R)-(rel-7bS，10aS)-2-甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

rel-(4S，7bS，10aS)-4-甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚；

rel-(4S，7bS，10aS)-4-甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

rel-(4R，7bS，10aS)-4-甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

9-甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

(7bR，9R，10aR)-9-甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

9，9-二甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

(7bR，10aR)-9，9-二甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；和

(7bS，10aS)-9，9-二甲基-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1-hi]吲哚；

或其可药用盐。

12.如权利要求1-11中任意一项所述的组合物，其中所述的式I化合物为盐酸盐。

13.一种产品，其包括(a)典型或非典型的抗精神病药；(b)可药用的载体、辅剂或赋形剂；和(c)如权利要求1-12中任意一项所定义的式I化合物；其以组合制剂形式用于先后、同时或分别给药来治疗或预防精神病。

14.如权利要求1-13中任意一项所述的组合物或产品，其中抗精神病药选自：氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、氟奋乃静、三氟拉嗪、奋乃静、氯氮平、氟哌啶醇、洛沙平、吗茚酮、替沃噻吨、利培酮、思瑞康或奥氮平。

15.治疗患有精神病的患者的方法，该方法包括给所述患者施用如权利要求1-12中任意一项所述的组合物。

16.如权利要求15所述的方法，其中抗精神病药为非典型的抗精神病药。

17.如权利要求15所述的方法，其中抗精神病药为典型的抗精神病药。

18.如权利要求15所述的方法，其中抗精神病药选自：氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、氟奋乃静、三氟拉嗪、奋乃静、氯氮平、氟哌啶醇、洛沙平、吗茚酮、替沃噻吨、利培酮、思瑞康或奥氮平。

19.如权利要求15所述的方法，其中所述患者患有精神分裂症。

20.如权利要求15所述的方法，其中所述患者患有情感性分裂症。

21.如权利要求15所述的方法，其中所述患者患有双相情感障碍。

22.如权利要求15-21中任意一项所述方法，其中组合物为口服给药。

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