KR20080107429A - 정신병적 장애의 치료 또는 예방용의 신규한 치료학적 배합물 - Google Patents

정신병적 장애의 치료 또는 예방용의 신규한 치료학적 배합물 Download PDF

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샤론 로젠즈빅-립슨
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Abstract

본 발명은 정신병적 장애의 치료 또는 예방에 유용한 치료학적 배합물, 상기 배합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 정신병적 장애의 치료 또는 예방에서의 이의 용도에 관한 것이다. 이러한 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I
Figure 112008067168965-PCT00038
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, n 및 m은 본원에 정의되고 기재된 바와 같다.
정신병적 장애, 정신분열증

Description

정신병적 장애의 치료 또는 예방용의 신규한 치료학적 배합물{New therapeutic combinations for the treatment or prevention of psychotic disorders}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 각각이 본원에 참조로서 인용되는 2006년 3월 24일에 출원된 미국 가특허원 제60/785,449호 및 2006년 3월 31일에 출원된 미국 가특허원 제60/788,392호를 우선권으로 청구한다.
본 발명은 정신병적 장애의 치료 또는 예방에 유용한 화합물의 치료학적 배합물, 상기 배합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 정신병적 장애의 치료 또는 예방에서의 이의 용도에 관한 것이다.
정신병은 현실성과의 접촉의 결여 또는 손실을 특징으로 하는 심각한 정신적 질병이다. 상기 장애와 관련된 증상은 양성 증상(무질서한 생각, 망상 및 착각), 음성 증상(사회적 퇴보 및 둔감함) 및 인지 결핍으로 분류된다.
다양한 약물이 정신병적 장애의 치료에 유용하다. 예를 들면, 신경이완제 또는 항정신성 약물을, 중추신경계의 도마핀성 신경전달을 차단함으로써, 정신분열증 및 기타 정신병적 장애를 치료하는데 사용할 수 있다.
신경이완제는 정신분열증의 "양성" 증상을 치료하는데 광범위하에 사용된다. 그러나, 다수의 이들 약물은 정신분열증의 "음성" 증상 치료에는 효과가 없는 것으로 간주되고, 사실, 이들의 작용 기제와 관련된 도파민성 봉쇄로 인해 이들 증상을 심화시킨다. 정신분열증과 관련된 인지 결핍, 예를 들면, 주위산만, 및 행정 기술, 예를 들면, 업무 기억 및 계획에 대한 능력은 도파민 수용체의 봉쇄에 의해 부정적으로 영향을 받는 것으로 여겨진다. 또한, 이들 신경이완제는 도파민성 신경전달을 차단함으로써 발생하는 중요한 부작용, 예를 들면, 정좌불능, 근긴장이상, 파킨슨증 운동장애 및 만기 운동장애 등을 갖는다.
항콜린성 제제, 예를 들면, 코게틴(Cogentin®)은 파킨슨 류의 부작용 뿐만 아니라 정신적 및/또는 신체적 손상, 심박급속증, 배뇨장애 및 위장 증후군과 같은 부작용을 감소시키는 데 사용될 수 있다.
다양한 치료학적 선택이 가능함에도 불구하고, 부작용을 최소화하면서 정신병적 장애의 상이한 증상을 성공적으로 치료하는데 큰 어려움이 있고, 새로운 치료학적 전락을 개발하는 것이 요구된다.
발명의 요약
본 발명은 정신병적 장애의 치료에 신규한 배합 치료제를 제공한다. 특히, 본 발명은 5HT2C 효능제 또는 부분적인 효능제와 하나 이상의 정신병 치료 제제의 배합물이 하나 이상의 정신병적 장애를 갖고 있거나 갖기 쉬운 환자를 치료하는데 유용함을 입증한다. 본 발명은 따라서 이들 중에서도 특히 특정한 약물 배합물, 이러한 배합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이러한 배합물 또는 조성물로 하나 이상의 정신병적 장애를 갖고 있거나 갖기 쉬운 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
도 1은 아포모르핀-유도된 클라이밍(climbing)에 대한 화합물(1) 단독 또는 할로페리돌과의 배합물로서의 이의 효과를 나타낸다.
도 2은 아포모르핀-유도된 클라이밍에 대한 화합물(1) 단독 또는 클로자핀과의 배합물로서의 이의 효과를 나타낸다.
도 3은 아포모르핀-유도된 클라이밍에 대한 화합물(2) 단독 또는 할로페리돌과의 배합물로서의 이의 효과를 나타낸다.
도 4은 아포모르핀-유도된 클라이밍에 대한 화합물(2) 단독 또는 클로자핀과의 배합물로서의 이의 효과를 나타낸다.
도 5는 조건 회피 반응에 대한 할로페리돌 효과의 상승작용(potentiation)에 대한 화합물(1)의 효과를 나타낸다.
도 6는 조건 회피 반응에 대한 클로자핀 효과의 상승작용에 대한 화합물(1)의 효과를 나타낸다.
도 7는 조건 회피 반응에 대한 할로페리돌 효과의 상승작용에 대한 화합 물(2)의 효과를 나타낸다.
도 8는 조건 회피 반응에 대한 클로자핀 효과의 상승작용에 대한 화합물(2)의 효과를 나타낸다.
본 발명의 특정 양태의 상세한 설명
본 발명은 5-HT2C 수용체 효능제 또는 부분적인 효능제가 다른 정신병적 장애의 치료 또는 예방용 정신병 치료 약물과 유용하게 배합될 수 있다는 발견을 포함한다. 특히, 본 발명은 5-HT2C 수용체 효능제 또는 부분적인 효능제가 전형적이거나 비전형적인 정신병 치료 약물과 배합되어, 부작용을 증가시키지 않고, 정신병적 장애의 치료에 증가된 약효를 나타낸다는 놀라운 발견을 제공한다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 5-HT2C 수용체 효능제 또는 부분적인 효능제, 및 전형적이거나 비전형적인 정신병 치료 약물을 포함하는 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 5-HT2C 수용체 효능제 또는 부분적인 효능제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 전형적이거나 비전형적인 정신병 치료 약물의 배합물이, 부작용을 증가시키지 않고, 정신병적 장애의 치료에 증가된 약효를 나타낸다는 놀라운 발견을 제공한다.
Figure 112008067168965-PCT00001
상기 화학식 I에서,
Figure 112008067168965-PCT00002
는 단일 또는 이중 결합이고,
n은 1 또는 2이고,
m은 0 또는 1이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -R, -OR, -C1-6 퍼플루오로알킬 또는 -OC1-6 퍼플루오로알킬이고,
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬 그룹이고,
R3 및 R4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 포화 또는 불포화 4 내지 8원의 환을 형성하고, 여기서 상기 환은 할로겐, -R 및 OR로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 -R이다.
화학식 I의 5-HT2C 수용체 효능제는 메조림빅(mesolimbic) 도파민의 수치를 억제하고, 그 자체로 효과적인 정신병 치료 제제로서 작용할 수 있다. 전형적인 정신병 치료 약물(예: 할로페리돌)은 메조림빅 및 니그로스트리아 탈(nigrostriatal) 도파민 둘 다를 차단하고, 따라서 정신병적 장애의 메조림빅 도파민과 관련될 뿐만 아니라 니그로스트리아탈 도파민을 억제함으로써 추체외로 부작용을 또한 생성하는 양성 증상을 치료한다. 비전형적인 정신병 치료 약물(예: 클로자핀)은 메조림빅 도파민을 선택적으로 차단시킨다. 이러한 제제는 추체외로 부작용이 적은 경향이 있지만, 체중 증가를 포함하는 다수의 다른 부작용의 부담을 갖는다.
본 발명은 화학식 I의 5-HT2C 수용체 효능제의 서브-유효량 및 전형적인 정신병 치료 약물의 서브-유효량의 공-투여가 추체외로 부작용을 증가시키지 않으면서 효능을 증가시킴을 입증한다. 또한, 본 발명은 비전형적인 정신병 치료 제제의 서브-유효량과 공-투려로 증가된 효능을 야기함을 입증한다. 5-HT2C 수용체의 경합작용은 체중 증가 및/또는 당해 제제와 관련된 기타 부작용을 경감시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 정신병적 장애의 치료에 유용한 개선된 병행 치료법을 제공한다. 본 발명의 배합물의 개선된 효능은, 특히 감소된 부작용과 관련하여, 치료 방법의 개선된 환자의 편의라는 추가의 잇점을 갖는다.
1. 화학식 I의 5-HT2C 수용체 효능제
본 발명은 화학식 I의 5-HT2C 수용체 효능제 또는 부분적인 효능제를 하나 이상의 정신병 치료 제제와 배합하여 사용한다.
화학식 I
Figure 112008067168965-PCT00003
상기 화학식 I에서,
Figure 112008067168965-PCT00004
는 단일 또는 이중 결합이고,
n은 1 또는 2이고,
m은 0 또는 1이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -R, -OR, -C1-6 퍼플루오로알킬 또는 -OC1-6 퍼플루오로알킬이고,
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬 그룹이고,
R3 및 R4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 포화 또는 불포화 4 내지 8원의 환을 형성하고, 여기서 상기 환은 할로겐, -R 및 OR로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 -R이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은, 이로써 제한되지는 않지만, 직쇄 또는 측쇄, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 또는 t- 부틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 플루오르 또는 요오드를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "퍼플루오로알킬"은 상기 알킬 그룹의 모든 수소 원자가 플루오르 원자로 교체된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 이러한 퍼플루오로알킬 그룹은 -CF3을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량" 및 "치료학적 유효량"은 개인에게 투여시 환자가 겪고 있는 질환을 치료하거나, 예방하거나, 지연시키거나 중증도를 경감시키는 화합물 또는 배합물의 양을 의미한다. 특히, 본 발명에 따른 치료학적 유효량은 정신병적 장애 또는 에피소드의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 예방하거나 개시를 지연하거나 경감시키는데 충분한 양이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염(들)"은 화학식 I의 화합물을 무기 또는 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 락트산, 시트르산, 신남산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 옥살산, 프로피온산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 글리콜산, 피루브산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 살리실산, 벤조산 또는 유사하게 공지된 허용되는 산으로 처리함으로써 유도되는 염을 의미한다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 염을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "환자"는 포유동물을 의미한다. 특정 양태에서, 용어 "환자"는 사람을 의미한다.
본원에서 사용하는 용어 "투여하다", "투여함" 또는 "투여"는 환자에게 화합 물 또는 조성물을 직접적으로 투여하거나, 환자에게 환자의 신체에서 활성 화합물 또는 물질의 당량을 형성하는 화합물의 프로드럭 유도체 또는 아날로그를 투여함을 의미한다.
상기 정의되거나 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에서 화학식 I의 화합물은 뇌 세로토닌 수용체의 2C 아형에서 친화력 및 효능제 또는 부분적인 효능제 활성을 갖는다.
2. 예시적인 화합물의 설명
특정 양태에서,
Figure 112008067168965-PCT00005
은 단일 결합이다. 다른 양태에서,
Figure 112008067168965-PCT00006
는 이중 결합이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 R1 그룹은 R, OR, 할로겐, 시아노 또는 -C1-3 퍼플루오로알킬이다. 다른 양태에서, 화학식 I의 R1 그룹은 수소, 할로겐, 시아노, -OR(여기서, R은 C1-3 알킬이다) 또는 트리플루오로메틸이다. 기타 양태에 따라, 화학식 I의 R1 그룹은 수소이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 R2 그룹은 R, OR, 할로겐, 시아노 또는 -C1-3 퍼플루오로알킬이다. 다른 양태에서, 화학식 I의 R2 그룹은 수소, 할로겐, 시아노, -OR(여기서, R은 수소이다), C1-3 알킬 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 R2 그룹은 수소이다.
본 발명의 하나의 양태에 따르면, 화학식 I의 R1 및 R2 그룹 중 하나 이상은 -OH이다. 본 발명의 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 R1 및 R2 그룹 둘 다는 -OH이다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 I의 각각의 R1 및 R2 그룹은 수소이다. 또 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 각각의 R5 및 R6 그룹은 수소이다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 화학식 I의 R3 및 R4 그룹은 함께 포화 또는 불포화 4 내지 8원의 환을 형성하고, 여기서 상기 환은 할로겐, -R 및 OR로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다. 하나의 양태에 따라, 화학식 I의 R3 및 R4 그룹은 함께 포화 또는 불포화 5 내지 8원의 환을 형성하고, 여기서 상기 환은 할로겐, -R 및 OR로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다. 특정 양태에서, 화학식 I의 R3 및 R4 그룹은 함께 포화 또는 불포화 5 또는 6원의 환을 형성하고, 여기서 상기 환은 할로겐, -R 및 OR로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, n은 1 또는 2이다. 따라서, 본 발명은 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112008067168965-PCT00007
Figure 112008067168965-PCT00008
상기 화학식 Ia 및 Ib에서,
각각의 m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, 상기 및 본원의 부류 및 하위부류에서 기재된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, m은 0 또는 1이다. 따라서, 본 발명은 화학식 Ic 및 Id 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112008067168965-PCT00009
Figure 112008067168965-PCT00010
상기 화학식 Ic 및 Id에서,
각각의 m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, 상기 및 본원의 부류 및 하위부류에서 기재된다.
다른 양태에서, n은 1이고, m은 1이고, 화학식 I의 R3 및 R4 그룹은 함께 포화 5원의 환을 형성하고, 상기 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
Figure 112008067168965-PCT00011
상기 화학식 II에서,
각각의 R1, R2, R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, 상기 및 본원의 부류 및 하위부류에서 기재된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, n이 1이고, m이 0이고, 화학식 I의 R3 및 R4 그룹이 함께 포화 5원의 환을 형성하는 화합물이 제공되고, 상기 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
Figure 112008067168965-PCT00012
상기 화학식 III에서,
각각의 R1, R2, R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, 상기 및 본원의 부류 및 하위부류에서 기재된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유하고, 따라서 에난티오머 및 디아스테레오머를 포함하는 입체이성체가 생길 수 있다. 따라서, 본 발명은 모든 이들 입체이성체 뿐만 아니라 입체이성체의 혼합물에 관한 것으로 간주된다. 본원 명세서를 통해, 비대칭 중심의 절대적 배열이 지시되어 있지 않은 본 발명의 생성물의 명칭은 개별적인 입체이성체 뿐만 아니라 입체이성체의 혼합물을 포함하는 것을 의도한다.
또 다른 측면에 따라, 본 발명은 화학식 Ie 또는 If의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112008067168965-PCT00013
Figure 112008067168965-PCT00014
상기 화학식 Ie 및 If에서,
각각의 n, m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, 상기 및 본원의 부류 및 하위부류에서 기재된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 IV 또는 V의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112008067168965-PCT00015
Figure 112008067168965-PCT00016
상기 화학식 IV 및 V에서,
각각의 R1, R2, R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, 상기 및 본원의 부류 및 하위부류에서 기재된다.
일부 양태에서 상응하는 에난티오머를 실제로 함유하지 않는 에난티오머가 바람직할 수 있다. 따라서, 상응하는 에난티오머가 실제로 함유되지 않은 에난티오머는 분리 기술을 통해 분리되거나 상응하는 에난티오머가 함유되지 않도록 제조함을 의미한다. 본원에서 사용되는 "실제로 함유되지 않음"은 화합물이 뚜렷하게 큰 비율의 하나의 에난티오머로 이루어짐을 의미한다. 특정 양태에서, 화합물은 바람직한 에난티오머 약 90중량% 이상으로 이루어진다. 본 발명의 다른 양태에서, 화합물은 바람직한 에난티오머 약 99중량% 이상으로 이루어진다. 바람직한 에난티오머는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 임의의 방법으로 라세미체 혼합물로부터 분리하거나, 본원에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725(1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268(E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다.
본 발명의 방법에 유용한 화합물의 예를 하기 표 1에 기재한다.
표 1. 화학식 I의 화합물의 예
2-브로모-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
2-브로모-4,5,6,7,9,9a,10,1l,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
2-클로로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
2-클로로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c] [1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
2-페닐-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
1-플루오로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
1-플루오로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[ c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
1-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
1-플루오로-2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
1-플루오로-2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로-헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
(-)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
(9aR,14aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
(9aS,14aR)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
4,5,6,7,9a,10,11,12,13,13a-데카하이드로-9H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]페난트리딘;
1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-8H-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,-hi]인 돌;
1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
(7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
(7bR,1OaR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타-[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
(7bR,1OaR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타-[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
6-메틸-1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-8H-사이클로펜타[b][l,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
(2S)-(렐-7bR,10aR)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
(2S)-(렐-7bR,10aR)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
(2S)-(렐-7bS,10aS)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
(2R)-(렐-7bR,10aR)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
(2R)-(렐-7bR,10aR)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로 펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
(2R)-(렐-7bS,10aS)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
렐-(4S,7bS,10aS)-4-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌
렐-(4S,7bS,10aS)-4-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b]-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
렐-(4R,7bS,10aS)-4-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
9-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
(7bR,9R,10aR)-9-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
9,9-디메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
(7bR,10aR)-9,9-디메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌 및
(7bS,10aS)-9,9-디메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염. 본 발명의 또 다른 측면은 상기 각각의 화합물의 하이드로클로라이드 염을 제공한다.
또한, 본원의 화합물은 임의의 모든 관련된 형태, 예를 들면, 다형체, 수화물 등을 포함함을 의도하는 것은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 또한, 화합물은 프로드럭 또는 기타 제조, 공정, 제형화, 전달 또는 신체내에서 활성제로 전환되는 형태로서 제공될 수 있다.
본 발명의 원칙은, 예를 들면, 방사선표지(radiolabel)가 3H, 11C, 14C, 18F, 123I 및 125I으로부터 선택되는 본원에 기재된 화합물의 모든 방사성라벨 형태에 적용할 수 있음이 명백할 것이다. 이러한 방사선표지된 붙은 화합물은 대사작용 약동학 연구 및 동물 및 사람 둘 다에서 결합 분석의 조사 및 진단 도구로서 유용하다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I의 화합물은 본원에 참조로서 인용되는 2003년 11월 6일 제출된 제WO 03/091250호 및 2006년 5월 18일에 제출된 제WO 06/052768호에 기재된 방법을 포함하여 임의의 가능한 수단에 따라 수득되거나 제조될 수 있다.
3. 정신병 치료 제제
본 발명의 배합물에 사용하기에 유용한 정신병 치료 제제는 도파민 D2 수용체의 완전한 길항제로서 작용하는 것들을 포함하고, 전형적인 및 비전형적인 정신병 치료 둘 다, 또는 이러한 제제의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. "정신병 치료 제제", "신경이완제, 또는 정신병 치료 활성을 갖는 특정 화합물은 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 대표적인 정신병 치료 제제는 시중에서 구입하거나 당해 분야의 숙련가에게 공지된 것들이고, 이로써 제한되지는 않지만, 하기 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
표 2: 정신병 치료 제제의 예
관용명 화학명 참조* 대표적인 용량
아미설피리드 4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리딘-일)메틸]-5-(에틸-설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 미국 특허 제4,401,822호 약 50 내지 약 800mg/일
아리피프라졸 디하이드로퀴놀리논 미국 특허 제4,734,416호 제5,00,528호 약 2.5 내지 약 30mg/일
클로르프로마진 2-클로로-N,N-디메틸-10H-페노티아진-10-프로판아민 미국 특허 제2,645,640호 약 300 내지 약 800mg/일
클로자핀 8-클로로-11-(4-메틸-1-피페라지닐)-5H-디벤조[b,e]-[1,4]-디아제핀 미국 특허 제3,539,573호 약 300 내지 약 600mg/일
플루페나진 4-[3-[2-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-일]프로필]-1-피페라진에탄올 영국 특허 제829,246호 약 2 내지 약 5mg/일
할로페리돌 4-[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-1-피페리디닐]-1-(4-플루오로-페닐)-1-부탄온 미국 특허 제3,438,991호 약 1 내지 약 20mg/일
록사핀 2-클로로-11-(4-메틸-1-피페라지닐)-디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀 미국 특허 제3,546,226호 약 60 내지 약 100mg/일
관용명 화학명 참조* 대표적인 용량
메소리다진 10-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]-2-(메틸설피닐)-10H-페노티아진 미국 특허 제3,084,161 약 100 내지 약 400mg/일
몰린돈 3-에틸-1,5,6,7-테트라하이드로-2-메틸-5-(4-모르폴리닐메틸)-4H-인돌-4-온 미국 특허 제3,491,093호 약 15 내지 약 225mg/일
올란자핀 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 미국 특허 제5,229,382호 약 10 내지 약 20mg/일
페르페나진 4-[3-(2-클로로-10H-페노티아진-1-일)프로필]-1-피페라진-에탄올 미국 특허 제2,766,235호 약 8 내지 약 40mg/일
피모지드 1-(1-(4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸)-4-피페리디닐)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 약 2 내지 약 12mg/일
퀘티아핀 11-[4-/2-(2-하이드록시에톡시)에틸/-1-피페라지닐]디벤조[b,f]-1,4-티아제핀 미국 특허 제4,879,288호 약 30 내지 약 600mg/일
리스페리돈 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리디노-에틸]-이미다졸리딘-2-온 미국 특허 제4,804,663호 약 4 내지 20약mg/일
세로쿠엘 11-[4-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f]-[1,4]티아제핀 유럽 특허 제240228호 약 15 내지 약 750mg/일
설피리드 5-(아미노설포닐)-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-2-메톡시벤즈아미드 미국 특허 제3,342,826호 약 400 내지 약 800mg/일
티오리다진 10-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]-2-(메틸티오)-10H-페노티아진 문헌[참조: Collet. Czech. Chem. Commun., 55:1586-1601, 1990 약 200 내지 약 600mg/일
티오틱센 N,N-디메틸-9-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)-프로필리덴-9H-티옥산텐-2-설판아미드 미국 특허 제3,310,553호 약 20 내지 약 30mg/일
트리플루오페라진 10-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)-프로필]-2-트리플루오로-메틸)-10H-페노티아진 영국 특허 제813,861호 약 6 내지 약 20mg/일
지프라지돈 5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-6-클로로-1,3-디하이드로-2(1H)-인돌-2-온 미국 특허 제4,831,031호 제5,312,925호 제6,150,366호 제6,245,766호 약 80 내지 약 160mg/일
* 각각의 기재된 참조는 본원에 참조로서 인용된다.
화학식 I의 화합물과 배합물로서 유용하게 사용될 수 있는 다른 보고된 정신병 치료 제제는, 예를 들면, 미국 특허 제5,756,532호에 기재된 (S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온, D2 부분적인 효 능제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 또 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물은 비페프루녹스와 배합물로서 사용된다.
본 발명에 따라 사용되기 위한 정신병 치료 제제는 임의의 가능한 수단에 따라 수득되거나 제조될 수 있다.
4. 약제학적 조성물
본 발명의 배합물의 활성 성분을 조악한 화학물질로서 투여하는 것이 가능한 경우, 하나 이상의 약제학적 제형의 내용물에 이들의 존재가 종종 목적된다. 본 발명의 따른 약제학적 제형은 본 발명에 따른 배합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형체 및 임의로 기타 치료학적 제제를 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 5-HT2C 수용체 효능제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 및 하나 이상의 정신병 치료 제제를 배합물 제형으로서, 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하여 정신병적 장애 또는 에피소드를 갖고 있거나 갖기 쉬운 환자를 치료하는 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I
Figure 112008067168965-PCT00017
상기 화학식 I에서,
Figure 112008067168965-PCT00018
는 단일 또는 이중 결합이고,
n은 1 또는 2이고,
m은 0 또는 1이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -R, -OR, -C1-6 퍼플루오로알킬 또는 -OC1-6 퍼플루오로알킬이고,
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬 그룹이고,
R3 및 R4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 포화 또는 불포화 4 내지 8원의 환을 형성하고, 여기서 상기 환은 할로겐, -R 및 OR로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 -R이다.
본 발명의 배합물에 사용된 제제는 동시에, 동일하거나 상이한 약제학적 제형으로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 물론, 순차적인 투여의 일시는 배합물의 유리한 효과를 보존하여야 하고, 상기 일시는 숙련된 개업의에 의해 결정될 수 있다.
배합물의 치료학적 유효량은 당해 정신병적 장애 또는 에피소드의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 억제하거나, 예방하거나, 경감시키는 양으로 이해될 것이다. 본 발명의 특정 양태에서, 배합물은 화학식 I의 화합물 또는 정신병 치료 제제 단독의 동일한 양의 투여로서 달성되는 것 보다 개선된 효과를 나타낼 것이다. 또한, 특정 양태에서, 배합물의 유효량은 정신병 치료 제제가 단독으로 유사한 치 료학적 효과에 충분히 달성하는 양으로 투여되는 경우 관찰되는 것보다 더 적은 부작용을 생성시킨다.
배합물의 각각의 약물의 투여량은 전문의에 의해 결정될 수 있으며, 특정 정신병적 장애 또는 에피소드 뿐만 아니라 환자의 크기, 연령 및 반응 패턴에 따라 좌우될 것이다. 투여량의 윤곽은 본원에 제공된다. 배합물에 대하여, 배합물의 각각의 약물의 투여량 윤곽이 고려될 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물의 적합한 용량은 약 0.5mg 내지 약 500mg/일이고, 일부 양태에서, 약 1 내지 약 500mg/일이다.
정신병 치료 제제의 적합한 용량은 제조자에 의해 추천된 범위 내에 속할 수 있다. 본 발명의 일부 양태에서, 정신병 치료 제제는 제조자에 의해 추천된 범위 내에서 가장 낮은 수치로 사용되거나, 심지어 범위 이하의 수치로 사용되어도 본 발명에 따라 클라이밍적의 관점에서 잇점이 달성될 수 있다. 일부 바람직한 항전신병 약물의 투여량의 예는 표 2에 기재된 지침에 따라 제공된다.
본 발명의 약제학적 제형에 사용하기 위한 유용한 담체는 배합물 내의 다른 성분들과 혼화성이다. 본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 단일 약제학적 제형 또는 다중 제형에서 정신병 치료 제제와 함께 투여될 수 있다. 다중 제형이 사용되는 경우, 각각은 화학식 I의 화합물 및 정신병 치료 제제 둘 다를 포함할 수 있거나, 대안적으로, 각각은 하나만 포함할 수 있다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 정신병 치료 제제의 본 발명의 배합물은 통상적으로 단일 투여량 형태의 약제학적 제형으로 존재할 수 있다. 통상적인 단일 투여량 제형은 각각의 활성 성분을 0.1mg 내지 1g, 예를 들면, 5mg 내지 500mg의 양으로 함유한다. 전형적인 단위 용량은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 약 0.5 내지 약 500mg, 또는 약 1mg 내지 약 500mg 함유한다.
본 발명에 따라, 약제학적 제형은 단일 팩, 예를 들면, 블리스터 팩 내에 치료의 모든 과정을 함유하고 있는 "환자 팩"으로서 제조될 수 있다. 환자 팩은 약제사가 대량 공급으로부터 환자에게 약제를 나누어 공급하는 전통적인 처방에 비해, 환자가 환자 팩에 함유된 팩키지 삽입물을 항상 입수할 수 있다는 일반적으로 전통적 처방에서는 놓치는 잇점을 갖는다. 팩키지 삽입물의 내용물은 전문의의 지시와 함께 환자의 편의를 개선시킴을 나타내었다.
단일 환자 팩 또는 각 제형의 환자 팩, 본 발명의 정확한 사용에 대한 환자를 지시하는 팩키지 함유물의 보조에 의해 의한 본 발명의 배합물의 투여는 본 발명의 추가의 바람직한 특징이다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 본 발명의 배합물의 하나 이상의 활성 성분 및 본 발명의 배합물의 사용에 대한 지침을 함유하는 정보 삽입물을 포함하는 환자 팩이 제공된다.
본 발명의 따라, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 정신병 치료 제제의 배합물은 임의의 전달 방식, 예를 들면, 경구, 직장, 코, 국소(경피, 점막 및 설하를 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내) 투여 방식을 위해 제형화될 수 있다. 제형화는 약제학 분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들면, 문헌[참조: Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences(18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture]에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 방법은 전형적으로 활성 성분(들)을 하나 이상의 필요한 성분으로 구성된 담체와 연합시키는 단계를 포함한다. 이러한 필요 성분은, 예를 들면, 충전재, 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 향미제 및 습윤제를 포함한다.
경구 투여에 적합한 제형은 활성 성분의 예정된 양을 함유하는 분리된 단위, 예를 들면, 알약(pill), 정제 또는 캡슐제로서, 산제 또는 과립제로서, 용액제 또는 현탁액제로서 존재할 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스 또는 페이스트로서 존재할 수 있거나 리포솜 내에 함유될 수 있다. 경구 투여에 적합한 제형은 대안적으로, 예를 들면, 액체로서 존재할 수 있다. 액체 제형은 소아에게 투여하기에 특히 유용할 수 있다. 일반적으로, 소아에게 투여하기 위하여 액체 제형을 제조하는 경우, 제형 내의 알코올의 사용을 피하거나 최소화시키는 것이 바람직하다.
직장 투여용 제형은, 예를 들면, 좌제 또는 에네마(enema)로서 존재할 수 있다.
비경구 투여용으로 적합한 제형은 수성 및 비수성 살균 주사를 포함한다. 제형은 단일 투여 또는 다중 투여 컨테이너, 예를 들면, 밀봉된 바이알 및 앰플 내에 존재할 수 있으며, 사용 전 오직 살균 액체 담체, 예를 들면, 물의 첨가만이 필요한 냉동 건조(동결 건조) 조건하에 저장될 수 있다.
코 흡입에 의한 투여에 적합한 제형은, 예를 들면, 압축 정량 에어로졸, 뉴블라이저 또는 인서플레이터로서 발생시킬 수 있는 미세한 분진 또는 분무제를 포 함한다.
당해 분야의 숙련가에게 본 발명의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물이 하나 이상의 추가의 약제학적으로 활성 성분을 추가로 포함할 수 있음이 명백할 것이다. 예를 들면, 본 발명에 따라, 본 발명의 배합물을 정신병적 장애 또는 이의 증상을 치료하는데 유용한 하나 이상의 제제와 병행하여 투여될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 본 발명의 배합물은 개인이 겪고 있는 정신병적 장애와 관련이 있는지 여부와 관계없이 흥미가 있는 개인이 겪는 임의의 기타 증상 또는 의학적 상태를 치료하는 하나 이상의 기타 약제학적 제제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 제제의 예는, 예를 들면, 통증 완화제, 항우울제, 항불안증 약물, 및/또는 하나 이상의 감정 장애를 치료하는 기타 제제를 포함한다. 이러한 약제학적 제제의 추가의 예는, 예를 들면, 항맥관형성제, 당뇨병 치료제, 소염제, 통증완화제, 위장 제제 등 또는 이의 배합물을 포함한다. 이러한 약제학적 활성제의 보다 완벽한 목록은 문헌[참조: the Physicains' Desk Reference, 55th Edition, 2001, published by Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ]에서 찾을 수 있다.
5. 용도
본 발명의 배합물의 투여는 정신병적 장애 또는 에피소드의 치료에 유용하다. 예를 들면, 본 발명에 따르면, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 정신병 치료 제제의 배합물은 망상형, 혼란형, 긴장형 및 미분화형을 포함하는 정신분열증, 정신분열병형 장애, 분열 정동형 장애, 망상 장애, 물질-유도된 정신 병적 장애 및 기타 측정화되지 않은 정신병적 장애; L-DOPA-유도된 정신병; 알쯔하이머 치매와 관련된 정신병; 파킨슨병과 관련된 정신병; 루이체병과 관련된 정신병; 양극성 장애, 예를 들면, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 순환성 장애; 치매 및 정신병 특징과 관련된 우울증의 치료에 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 배합물은, 예를 들면, 양극성 우울증과 양극성 조증 사이의 순환을 치료함을 포함하는 양극성 장애의 치료에 유용하다. 상기 언급된 정신 장애의 보다 완전한 설명은 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, Washington, DC, American Psychiatric Association(1994)]에서 찾을 수 있다.
대안적으로 또는 추가로, 본 발명의 배합물은 보다 빠른 잇점의 개시 및/또는 보다 적은 부작용을 갖고 본원에 기재된 바와 같은 정신병적 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 배합물은 성기능 장애의 감소된 수치와 함께 본원에 기재된 바와 같은 정신병적 장애를 치료하는데 유용하다. 다른 양태에서, 본 발명의 배합물은 본원에 기재된 바와 같은 정신병적 장애를 치료하고, 성기능 장애의 개시를 예방하는데 유용하다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물이 정신분열증 및 기타 정신병적 장애를 치료하는데 전형적으로 사용되는 기타 치료학적 제제와 비교하여 작용의 빠른 개시를 제공함을 발견하였다.
특히, 본 발명의 배합물은 중추신경게에서 도파민성 시스템의 변경된 신경전달 활성과 관련된 정신병적 장애의 치료에 유용하다. 일부 양태에서, 본 발명의 배합물은 정신병 치료 제제(들)가 단독으로 사용된 경우 관련되는 특정 부작용(예: 정좌불능증, 긴장이상, 파킨슨증 운동장애 및 후기 운동자애 등)을 경감시키거나 최소화하면서 항정신병적 잇점을 제공한다.
본 발명의 배합물은 또한 정신분열증의 소위 "양성" 및 "음성" 증상을 포함하여, 정신분열증 형태의 정신병적 장애와 관련된 증상을 치료하는데 유용하다. 이들 증상은, 예를 들면, 환각, 착각, 망상, 불안, 흥분, 과도한 공격성, 신장, 생각 장애, 정동의 둔마, 및 정신병 환자의 사회적 또는 감정적 퇴행을 포함한다. 정신병적 장애와 자주 관련되는 기타 증상은 인지 장애 또는 결핍, 예를 들면, 집중력 불량 및 손상된 기능, 우울증, 자살, 대사 증후군 및 물질 남용을 포함한다. 따라서, 본 발명의 기타 양태는 정신병적 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 불안 장애, 예를 들면, 공포 발작, 광장 공포증, 공황 장애, 특정 혐오증, 사회 혐오증, 사회 불안 장애, 강박 반응성 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 자애, 분리 불안증 장애, 물질-유도된 불안증 장애 및 기타 특정하지 않은 불안 장애의 치료에 유용하다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 배합물은 양극성 장애의 치료에 유용하다. 이러한 양극성 장애는 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 순환성 장애; 양극성 조증, 치매, 및 정신병 특징과 관련된 우울증을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 양극성 우울증과 양극성 조증 사이의 순환을 치료함을 포함하는 양극성 장애의 치료(예방을 포함)에 유용하다.
본 발명의 배합물은 의사에 의해 결정된 치료 방법 및 투여 계획에 따라 하 나 이상의 정신병적 장애 또는 에피소드를 갖고 있거나 갖을 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있다. 일반적으로, 환자는 정신병적 장애의 특정 증상의 적절한 집합을 보여주는 경우 정신병적 장애를 겪는 것으로 간주된다. 예를 들면, 환자가 정신병적 장애의 가족력을 갖거나 정신병적 장애에 유전적으로 민감한 공지된 형질을 갖는 경우, 환자는 정신병적 장애 또는 에피소드를 갖기 쉬운 것으로 고려된다. 환자가 과거에 정신병적 장애의 하나 이상의 증상을 나타냈거나 장애의 에피소드를 겪었던 경험이 있는 경우, 정신병적 장애를 갖기 쉬운 것으로 간주할 수 있다.
일반적으로, 본원에서 사용되는 용어 "치료"는 정신병적 장애 또는 에피소드를 역전시키거나, 경감시키거나, 개시를 지연시키거나, 진행을 억제시키거나, 예방함을 의미한다. 일부 양태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발달된 후 적용될 수 있다. 다른 양태에서, 치료는 증상이 없는 경우에 투여될 수 있다. 예를 들면, 치료는 증상의 개시 전에(예를 들면, 증상의 병력 관점 및/또는 유전적 또는 기타 병에 걸리기 쉬운 인자의 관점에서) 병을 갖기 쉬운 개인에게 투여될 수 있다. 또한, 증상이 해결된 후, 예를 들면, 증상의 재발을 예방하거나 지연시키기 위하여 치료를 계속할 수 있다.
당해 분야의 숙련가들은 정신병적 장애의 치료에 유용한 본 발명의 배합물 및 조성물이 또한 다수가 정신병적 장애와 공동의 병적 특질을 나타내는 기타 장애, 예를 들면, 우울증 또는 기타 감정 장애의 치료에 유용할 수 있다.
1. 실시예 1: 본 발명의 배합물은 부작용 없이 아포모르핀-유도된 클라이밍을 감소시킨다.
예시화를 위하여
Figure 112008067168965-PCT00019
(화합물(1), "cpd 1") 및
Figure 112008067168965-PCT00020
(화합물(2), "cpd 2")를 사용하여, 본 발명의 실시예는 화학식 I의 화합물을 전형적인(할로페리돌로 예시화) 또는 비전형적인(클로자핀으로 예시화) 제제와 배합하여 투여하는 4개의 실험을 설명한다. 배합물은 부작용 없이 아포모르핀-유도된 클라이밍을 감소시킨다.
실험 1
동물 그룹 치료 동물의 수(n)
1 비히클 + 비히클 6
2 비히클 + cpd 1(1.7mg/kg) 6
3 비히클 + cpd 1(5.4mg/kg) 6
4 비히클 + cpd 1(17mg/kg) 6
5 할로페리돌(0.17mg/kg) + 비히클 6
6 할로페리돌(0.17mg/kg) + cpd 1(1.7mg/kg) 6
7 할로페리돌(0.17mg/kg) + cpd 1(5.4mg/kg) 6
8 할로페리돌(0.17mg/kg) + cpd 1(17mg/kg) 6
9 할로페리돌(0.3mg/kg) + 비히클 6
10 할로페리돌(0.3mg/kg) + cpd 1(1.7mg/kg) 6
11 할로페리돌(0.3mg/kg) + cpd 1(5.4mg/kg) 6
12 할로페리돌(0.3mg/kg) + cpd 1(17mg/kg) 6
실험 2
동물 그룹 치료 동물의 수(n)
1 비히클 + 비히클 6
2 비히클 + cpd 1(1.7mg/kg) 6
3 비히클 + cpd 1(5.4mg/kg) 6
4 비히클 + cpd 1(17mg/kg) 6
5 클로자핀(3mg/kg) + 비히클 6
6 클로자핀(3mg/kg) + cpd 1(1.7mg/kg) 6
7 클로자핀(3mg/kg) + cpd 1(5.4mg/kg) 6
8 클로자핀(3mg/kg) + cpd 1(17mg/kg) 6
9 클로자핀(5.4mg/kg) + 비히클 6
10 클로자핀(5.4mg/kg) + cpd 1(1.7mg/kg) 6
11 클로자핀(5.4mg/kg) + cpd 1(5.4mg/kg) 6
12 클로자핀(5.4mg/kg) + cpd 1(17mg/kg) 6
실험 3
동물 그룹 치료 동물의 수(n)
1 비히클 + 비히클 6
2 비히클 + cpd 2(3mg/kg) 6
3 비히클 + cpd 2(10mg/kg) 6
4 비히클 + cpd 2(30mg/kg) 6
5 할로페리돌(0.1mg/kg) + 비히클 6
6 할로페리돌(0.1mg/kg) + cpd 2(3mg/kg) 6
7 할로페리돌(0.1mg/kg) + cpd 2(10mg/kg) 6
8 할로페리돌(0.17mg/kg) + cpd 2(30mg/kg) 6
9 할로페리돌(0.17mg/kg) + 비히클 6
10 할로페리돌(0.17mg/kg) + cpd 2(3mg/kg) 6
11 할로페리돌(0.17mg/kg) + cpd 2(10mg/kg) 6
12 할로페리돌(0.17mg/kg) + cpd 2(30mg/kg) 6
실험 4
동물 그룹 치료 동물의 수(n)
1 비히클 + 비히클 6
2 비히클 + cpd 2(3mg/kg) 6
3 비히클 + cpd 2(10mg/kg) 6
4 비히클 + cpd 2(30mg/kg) 6
5 클로자핀(3mg/kg) + 비히클 6
6 클로자핀(3mg/kg) + cpd 2(3mg/kg) 6
7 클로자핀(3mg/kg) + cpd 2(10mg/kg) 6
8 클로자핀(3mg/kg) + cpd 2(30mg/kg) 6
9 클로자핀(5.4mg/kg) + 비히클 6
10 클로자핀(5.4mg/kg) + cpd 2(3mg/kg) 6
11 클로자핀(5.4mg/kg) + cpd 236(10mg/kg) 6
12 클로자핀(5.4mg/kg) + cpd 2(30mg/kg) 6
방법
마우스를 1시간 이상 클라이밍 케이지(climbing cage)에서 순응시킨 다음, 비히클 또는 용량의 할로페리돌 또는 클로자핀 후, 용량의 비히클 또는 용량의 화합물(1)을 투여하였다. 모든 30마리의 마우스에게 1mg/kg의 아포모르핀을 피하 투여한 다음, 클라이밍 케이지로 돌려보냈다. 아포모르핀 5분 후, 마우스를 관찰하고, 30분 시험 세션 동안 매 5분 마다 클라이밍과 상동증을 점수화하였다.
결과
실험 1 : 화합물(1)(5.4 & 17mg/kg)을 할로페리돌(0.17 & 0.3mg/kg)과 공투여하는 경우, 화합물(1) 17mg/kg 및 할로페리돌 0.17mg/kg의 배합 치료 그룹에서 상동증이 원만하게 감소하는(<10%) 화합물의 단독 투여보다 아포모르핀-유도된 클라이밍을 높게 차단한다. 할로페리돌 0.3mg/kg 용량을 사용하면, 모든 용량의 화합물(1)은 0.3mg/kg 할로페리돌 단독에 비해 감소된 상동증을 야기한다. 클라이밍된 부작용 경향의 정도를 강직증 분석(하기 II 섹션 참조)에서 개별적으로 시험하였다. 화합물(1) 단독의 아포모르핀 차단에 대한 ED50은 15.89mg/kg이었고, 할로페리돌 0.17mg/kg과 공투여하는 경우 4.53mg/kg로 감소하였고, 할로페리돌 0.3mg/kg의 ED50은 계산할 수 없었다(도 1).
실험 2: 화합물(1)(5.4 & 17mg/kg)을 클로자핀(3 & 5.4mg/kg)과 공투여하는 경우, 화합물(1) 17mg/kg 및 클로자핀 5.4mg/kg 배합 치료 그룹에서 상동증이 약하게 감소하는(약 13%) 화합물의 단독 투여보다 아포모르핀-유도된 클라이밍을 높게 차단한다. 화합물(1) 단독의 아포모르핀 차단에 대한 ED50은 17.03mg/kg이었고, 클로자핀 3 및 5.4mg/kg과 공투여하는 경우 각각 8.19 및 3.96mg/kg으로 감소하였다(도 2).
실험 3: 화합물(2)(3, 10 & 30mg/kg)을 할로페리돌(0.1 & 0.17mg/kg)과 공투여하는 경우, 할로페리돌 단독에 비해 화합물(2) 30mg/kg 및 할로페리돌 0.17mg/kg 배합 치료 그룹에서 상동증이 약하게 감소하는(약 30%) 화합물 단독 투여보다 아포모르핀-유도된 클라이밍을 높게 차단한다. 화합물(2) 단독의 아포모르핀 차단에 대한 ED50은 27.06mg/kg이었고, 할로페리돌 0.1 및 0.17mg/kg과 공투여하는 경우 각각 2.4 및 4.1mg/kg으로 감소하였다(도 3).
실험 4: 화합물(2)(3, 10 & 30mg/kg)을 클로자핀(3 & 5.4mg/kg)과 공투여하는 경우, 화합물(2) 30mg/kg 및 클로자핀 5.4mg/kg 배합 치료 그룹에서 상동증이 약하게 감소하는(약 20%) 화합물 단독 투여보다 아포모르핀-유도된 클라이밍을 높게 차단한다. 화합물(2) 단독의 아포모르핀 차단에 대한 ED50은 27.06mg/kg이었고, 클로자핀 3 및 5.4mg/kg과 공투여하는 경우 각각 17.9 및 8.33으로 감소하였다(도 4).
2. 실시예 2: 정신병 치료 제제 단독과 비교하여 본 발명의 배합물의 실험적인 부작용
예시화를 위하여
Figure 112008067168965-PCT00021
(화합물(1), "cpd 1") 및
Figure 112008067168965-PCT00022
(화합물(2), "cpd 2")를 사용하여, 본 발명의 실시예는 화학식 I의 화합물을 할로페리돌과 배합하여 투여하는 경우 강직증 행동으로서 나타나는 추체외로 부작용 경향을 평가하였다.
실험 1
동물 그룹 치료 동물의 수(n)
1 비히클 + 비히클 6
2 비히클 + cpd 1(5.4mg/kg) 6
3 비히클 + cpd 1(17mg/kg) 6
4 할로페리돌(0.17mg/kg) + 비히클 6
5 할로페리돌(0.17mg/kg) + cpd 1(1.7mg/kg) 6
6 할로페리돌(0.17mg/kg) + cpd 1(5.4mg/kg) 6
7 할로페리돌(0.17mg/kg) + cpd 1(17mg/kg) 6
실험 2
동물 그룹 치료 동물의 수(n)
1 비히클 + 비히클 6
2 비히클 + cpd 1(1.7mg/kg) 6
3 비히클 + cpd 1(5.4mg/kg) 6
4 비히클 + cpd 1(17mg/kg) 6
5 할로페리돌(0.3mg/kg) + 비히클 6
6 할로페리돌(0.3mg/kg) + cpd 1(1.7mg/kg) 6
7 할로페리돌(0.3mg/kg) + cpd 1(5.4mg/kg) 6
8 할로페리돌(0.3mg/kg) + cpd 1(17mg/kg) 6
실험 3
동물 그룹 치료 동물의 수(n)
1 비히클 + 비히클 6
2 비히클 + cpd 2(10mg/kg) 6
3 할로페리돌(0.1mg/kg) + 비히클 6
4 할로페리돌(0.17mg/kg) + 비히클 6
5 할로페리돌(0.1mg/kg) + cpd 2(10mg/kg) 6
6 할로페리돌(0.17mg/kg) + cpd 2(10mg/kg) 6
방법
마우스에 비히클 또는 용량의 할로페리돌을 투여한 후, 용량의 비히클 또는 용량의 화합물(1) 또는 화합물(2)을 투여한다. 투여 30, 60, 90 및 120분 후, 네 다리가 틴 호라이즌탈 로드(thin horizontal rod) 1.75" 높이로 축 늘어진다. 60초 이하의 시간 동안 바에 남아 있는 마우스를 각각의 시험 점에서 기록하고, 최대 가능한 반응(60초)의 백분율로서 나타낸다.
결과
실험 1 및 2: 화합물(1)(17mg/kg)은 할로페리돌 0.17 및 0.3mg/kg에 의해 유도된 강직증이 최대 강직증 30% 이하로 완만하게 증가한 반면, 화합물(1)의 낮은 용량은 강직증을 강화하는데 실패하였다. 따라서, 공투여로 인한 증가된 효 과(5.4mg/kg) 및 증가된 EPS 경향(>17mg/kg)에 대한 넓은 창이 존재한다.
실험 3: 화합물(2)(10mg/kg)는 할로페리돌(0.1 및 0.17mg/kg) 유도된 강직증을 강화하는데 실패하였다. 따라서, 공투여로 인한 증가된 효과(3mg/kg) 및 증가된 EPS 경향(>10mg/kg)에 대한 넓은 창이 존재한다.
3. 실시예 3: 정신병 치료 제제 단독과 비교하여 조건 회피 반응에 대한 본 발명의 배합물
예시화를 위하여
Figure 112008067168965-PCT00023
(화합물(1), "cpd 1") 및
Figure 112008067168965-PCT00024
(화합물(2), "cpd 2")를 사용하여, 본 발명의 실시예는 조건 회피 반응에 대한 할로페리돌(0.54mg/kg, i.p. 30' 예비치료) 또는 클로자핀(5.4mg/kg, i.p., 30' 예비치료) 및 화합물(1)(0.54mg/kg, i.p., 30' 예비치료) 또는 화합물(2)(1mg/kg, i.p. 30' 예비치료)의 공투여의 효과를 측정하는 실험을 설명한다.
실험 1
동물 그룹 치료 동물의 수(n)
1 비히클 + 비히클 8
2 비히클 + cpd 1(0.54mg/kg) 8
3 할로페리돌(0.54mg/kg) + 비히클 8
4 할로페리돌(0.54mg/kg) + cpd 1(0.54mg/kg) 8
실험 2
동물 그룹 치료 동물의 수(n)
1 비히클 + 비히클 8
2 비히클 + cpd 1(0.54mg/kg) 8
3 클로자핀(5.4mg/kg) + 비히클 8
4 클로자핀(5.4mg/kg) + cpd 1(0.54mg/kg) 8
실험 3
동물 그룹 치료 동물의 수(n)
1 비히클 + 비히클 8
2 비히클 + cpd 2(1mg/kg) 8
3 할로페리돌(0.54mg/kg) + 비히클 8
4 할로페리돌(0.54mg/kg) + cpd 2(1mg/kg) 8
실험 4
동물 그룹 치료 동물의 수(n)
1 비히클 + 비히클 8
2 비히클 + cpd 2(1mg/kg) 8
3 클로자핀(5.4mg/kg) + 비히클 8
4 클로자핀(5.4mg/kg) + cpd 2(1mg/kg) 8
방법
수컷 랫트를 90% 회피 반응의 안정한 표준 수행으로 훈련시키고 선행 약물 연구에서 사용하였다. 투여 계획은 대상체 내 모조 무작위 계획이기 때문에 모든 랫트는 몇 주 동안 모든 치료를 받았다. 실험 1 및 2의 시험일에, 랫트에 비히클, 화합물(1), 할로페리돌 또는 클로자핀 또는 화합물(1)/할로페리돌 배합물 또는 화합물(1)/클로자핀 배합물을 투여하였다. 실험 3 및 4의 시험일에, 랫트에 비히클, 화합물(2), 할로페리돌 또는 클로자핀 또는 화합물(2)/할로페리돌 배합물 또는 화합물(2)/클로자핀 배합물을 투여하였다. 조건 회피 시험을 치료 후 30분에 시작하고, 50회 시도를 수령한 랫트 및 회피, 탈출 및 무반응 시도의 횟수를 기록하였다.
결과
실험 1: 개별적으로, 화합물(1)(0.54mg/kg) 및 할로페리돌(0.54mg/kg)은 회피 반응에서 약간의 감소를 야기하였다(약 10%). 최소화된 효과의 용량으로 이들을 투여한 경우, 화합물(1) 및 할로페리돌은 무반응 시도의 수에 역효과를 갖지 않는 회피 반응에서 >70% 감소를 야기하였다(도 5).
실험 2: 개별적으로, 화합물(1)(0.54mg/kg) 및 클로자핀(5.4mg/kg)은 회피 반응에서 약간의 감소를 야기하였다(약 10%). 최소화된 효과의 용량으로 이들을 투여한 경우, 화합물(1) 및 클로자핀은 무반응 시도의 수에 역효과를 갖지 않는 회피 반응에서 >70% 감소를 야기하였다(도 6).
실험 3: 개별적으로, 화합물(2)(1mg/kg) 및 할로페리돌(0.54mg/kg)은 회피 반응에서 약간의 감소를 야기하였다(약 10 내지 20%). 최소화된 효과의 용량으로 이들을 투여한 경우, 화합물(2) 및 할로페리돌은 무반응 시도의 수에 역효과를 갖지 않는 회피 반응에서 >50% 감소를 야기하였다(도 7).
실험 4: 개별적으로, 화합물(2)(1mg/kg) 및 클로자핀(5.4mg/kg)은 회피 반응에서 약간의 감소를 야기하였다(약 10 내지 20%). 최소화된 효과의 용량으로 이들을 투여한 경우, 화합물(2) 및 클로자핀은 무반응 시도의 수에 역효과를 갖지 않는 회피 반응에서 >60% 감소를 야기하였다(도 8).
따라서 본 발명의 실시예는 본 발명의 화합물이 할로페리돌의 효능을 증강시켜 정신분열증의 양성 증상을 치료함을 설명하고, 이는 강직증에 의해 모델링된 바와 같이 유도되는 부작용에 대한 허용되는 부담을 갖고 암페타민-유도된 과활성에 의해 모델링된다.
각 특허의 전체 문헌, 특허 출원 및 당해 문헌에 언급되거나 기재된 문헌은 본원에 참조로서 인용된다.
본 발명의 다수의 양태를 나타냈지만, 기본적인 구성을 변경하여 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 다른 양태를 제공할 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 예의 방식으로서 나타낸 특정 양태 보다는 첨부된 청구항에 의해 정의되는 것이 적합할 것이다.

Claims (22)

  1. 전형적인 또는 비전형적인 정신병 치료 약물(a),
    화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(b) 및
    임의로 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클(c)을 포함하는 조성물.
    화학식 I
    Figure 112008067168965-PCT00025
    상기 화학식 I에서,
    Figure 112008067168965-PCT00026
    는 단일 또는 이중 결합이고,
    n은 1 또는 2이고,
    m은 0 또는 1이고,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -R, -OR, -C1-6 퍼플루오로알킬 또는 -OC1-6 퍼플루오로알킬이고,
    각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬 그룹이고,
    R3 및 R4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 포화 또는 불포화 4 내지 8원의 환을 형성하고, 여기서 상기 환은 할로겐, -R 및 OR로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 -R이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure 112008067168965-PCT00027
    가 단일 결합인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 R, OR, 할로겐, 시아노 또는 -C1-3 퍼플루오로알킬이고,
    R2가 R, OR, 할로겐, 시아노 또는 -C1-3 퍼플루오로알킬인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, R1 및 R2 중 하나 이상이 -OH인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 포화 또는 불포화 5 내지 8원의 환을 형성하고, 여기서 상기 환은 할로겐, -R 및 OR로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되는 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물이거나 약제학적으로 허용되는 이의 염인 조성물.
    화학식 Ia
    Figure 112008067168965-PCT00028
    화학식 Ib
    Figure 112008067168965-PCT00029
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ic 또는 Id의 화합물이거나 약제학적으로 허용되는 이의 염인 조성물.
    화학식 Ic
    Figure 112008067168965-PCT00030
    화학식 Id
    Figure 112008067168965-PCT00031
  8. 제7항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II 또는 III의 화합물이거나 약제학적으로 허용되는 이의 염인 조성물.
    화학식 II
    Figure 112008067168965-PCT00032
    화학식 III
    Figure 112008067168965-PCT00033
  9. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ie 또는 If의 화합물이거나 약제학적으로 허용되는 이의 염인 조성물.
    화학식 Ie
    Figure 112008067168965-PCT00034
    화학식 If
    Figure 112008067168965-PCT00035
  10. 제9항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IV 또는 V의 화합물이거나 약제학적으로 허용되는 이의 염인 조성물.
    화학식 IV
    Figure 112008067168965-PCT00036
    화학식 V
    Figure 112008067168965-PCT00037
  11. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이
    2-브로모-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    2-브로모-4,5,6,7,9,9a,10,1l,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    2-클로로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    2-클로로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c] [1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    2-페닐-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    1-플루오로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    1-플루오로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    1-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    1-플루오로-2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[ c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    1-플루오로-2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로-헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    (-)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    (9aR,14aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    (9aS,14aR)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    4,5,6,7,9a,10,11,12,13,13a-데카하이드로-9H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]페난트리딘;
    1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-8H-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,-hi]인돌;
    1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    (7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아 제피노[6,7,1-hi]인돌;
    (7bR,1OaR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타-[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    (7bR,1OaR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타-[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    6-메틸-1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-8H-사이클로펜타[b][l,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    (2S)-(렐-7bR,10aR)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    (2S)-(렐-7bR,10aR)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    (2S)-(렐-7bS,10aS)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    (2R)-(렐-7bR,10aR)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    (2R)-(렐-7bR,10aR)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    (2R)-(렐-7bS,10aS)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    렐-(4S,7bS,10aS)-4-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜 타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌
    렐-(4S,7bS,10aS)-4-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b]-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    렐-(4R,7bS,10aS)-4-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    9-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    (7bR,9R,10aR)-9-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    9,9-디메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    (7bR,10aR)-9,9-디메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌 및
    (7bS,10aS)-9,9-디메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택되는 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하이드로클로라이드 염인 조성물.
  13. 정신병적 장애의 치료 또는 예방을 위하여 순차적으로, 동시에 또는 별도로 투여되기 위한 배합된 제형으로서, 전형적인 또는 비전형적인 정신병 치료 약물(a), 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클(b) 및 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(c)를 포함하는 제품,
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 정신병 치료 제제가 클로르프로마진, 메소리다진, 티오리다진, 플루페나진, 트리플루오페라진, 페르페나진, 클로자핀, 할로페리돌, 록사핀, 몰린돈, 티오틱센, 리스페리돈, 세로쿠엘 및 올란자핀으로부터 선택되는 조성물 또는 제품.
  15. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 조성물을 정신병적 장애를 겪는 환자에게 투여함을 포함하는, 정신병적 장애를 겪는 환자를 치료하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 정신병 치료 제제가 비전형적 정신병 치료 제제인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 정신병 치료 제제가 전형적 정신병 치료 제제인 방법.
  18. 제15항에 있어서, 정신병 치료 제제가 클로르프로마진, 메소리다진, 티오리다진, 플루페나진, 트리플루오페라진, 페르페나진, 클로자핀, 할로페리돌, 록사핀, 몰린돈, 티오틱센, 리스페리돈, 세로쿠엘 및 올란자핀으로부터 선택되는 방법.
  19. 제15항에 있어서, 환자가 정신분열증을 겪고 있는 방법.
  20. 제15항에 있어서, 환자가 분열정동 장애를 겪고 있는 방법.
  21. 제15항에 있어서, 환자가 양극성 장애를 겪고 있는 방법.
  22. 제15항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 경구로 투여되는 방법.
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