ES2340399T3 - Uso de neboglamina para el tratamiento de la esquizofrenia. - Google Patents
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Abstract
Uso de neboglamina o su racemato o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de esquizofrenia.
Description
Uso de neboglamina para el tratamiento de la
esquizofrenia.
\global\parskip0.930000\baselineskip
La presente invención se refiere a un nuevo uso
terapéutico para el ácido
(S)-4-amino-N-(4,4-dimetil-ciclohexil)glutámico
(CR 2249-nebolamina) (número de registro CAS
163000-63-3), a su racemato, a sus
sales farmacéuticamente aceptables y a su metabolito principal,
4,4-dimetilciclohexilamina (CR 2863) en el
tratamiento de la esquizofrenia, particularmente esquizofrenia con
sintomatología predominantemente negativa.
El objeto de esta invención está definido en las
reivindicaciones anejas.
La esquizofrenia es un estado psiquiátrico
caracterizado por síntomas positivos, por ejemplo, alucinaciones,
confusiones, perturbaciones del pensamiento, paranoia [Andreson,
Mod. probl. Pharmacopsychiatry 24. 73-88
(1990); Peralta y cols., Br. J. Psychiatry 161,
335-343 (1992)], síntomas negativos, por ejemplo,
apatía que se manifiesta principalmente como deficiencias
emocionales y motivacionales y deficiencias en relaciones sociales,
deficiencia cognitiva junto con depresión.
Este esquema complejo de síntomas que es
observado en pacientes esquizofrénicos sugiere la existencia de
disfunciones a diversos niveles en el cerebro de estos individuos
y, por tanto, es difícil establecer hipótesis de que un mal
funcionamiento de un único sistema neurotransmisor pudiera explicar
el panorama patológico completo de la enfermedad.
La hipótesis aceptada hasta recientemente
sugería una hiperactividad del sistema dopaminérgico como la causa
principal de la manifestaciones clínicas de la esquizofrenia. Esta
hipótesis derivó ampliamente de la observación de que la anfetamina
conlleva síntomas positivos que se parecen a los que están presentes
en pacientes paranoides; esta sintomatología es realizada por una
neurotransmisión dopaminérgica elevada en el sistema nerviosos
central (CNS) [Sayed y cols., Psychopharmacol. Bull 19,
283-288 (1983)].
Sin embargo, muchos pacientes esquizofrénicos y,
en particular, los que exhiben síntomas predominantemente
negativos, no responden adecuadamente al tratamiento con fármacos
antagonistas de dopamina, mostrando así que el modelo dopaminérgico
solo puede proporcionar una explicación parcial a la complejidad de
la enfermedad.
Estudios anatómicos funcionales han puesto de
manifiesto cambios morfométricos en la corteza cerebral de
individuos esquizofrénicos, surgiendo probablemente estos cambios a
partir de un desarrollo cortical modificado. El glutamato es el
neurotransmisor primario a este nivel y, por tanto, es probable que
esa disfunción de las trayectorias glutamatérgicas pueda desempeñar
una parte importante en la esquizofrenia, como lo hace en los
trastornos bipolares. Las hipótesis dopaminérgicas y glutamatérgica
no son mutuamente excluyentes porque hay interacciones funcionales
principales entre estos dos sistemas neurotransmisores.
Una limitación de los estudios preclínicos sobre
nuevas moléculas con actividad antipsicótica potencial es la
disponibilidad limitada de modelos de animales capaces de reproducir
significativamente un panorama patológico complejo como el
presentado por la esquizofrenia. A pesar de esto, hay modelos que
pueden reproducir suficientemente los síntomas de esta enfermedad
con el objetivo de valorar la actividad farmacológica del fármaco
candidato potencial en cambios funcionales específicos.
Sobre la base de los datos preclínicos
publicados, el compuesto neboglamina (CR 2249) ha mostrado que posee
propiedades moduladoras considerables para el sitio de glicina
(insensible a estricnina) acoplado al complejo receptor NMDA
[Lanza y cols., Neuropharmacology 36, 1057-64
(1997)] junto con propiedades interesantes que favorecen la memoria
y el aprendizaje en diversos modelos de animales [Garofalo y cols.
J. Pharm. Pharmacol. 48, 1290-97
(1996)].
Garofalo P. y cols. en la publicación Society
for Neuroscience Abstracts, vol. 24, No. 1-2, 1998,
página 2178, describen que la neboglamina (CR 2249) tiene un
comportamiento de tipo ansiolítico así como un perfil
anti-depresivo y propone el compuesto como un
agente terapéutico para el tratamiento de disfunciones del
comportamiento, como depresión y ataques de pánico.
El documento WO 94/20454 describe derivados de
glutamato, que incluyen el compuesto neboglamina para el tratamiento
de trastornos depresivos y enfermedades asociadas a deterioros
cognitivos como enfermedad de Alzheimer; la misma referencia
describe también el compuesto
4,4-dimetilciclohexilamina como un reactante para la
síntesis de otro compuesto y no como agente terapéutico.
El documento
US-A-3.665.037 describe el compuesto
4,4-dimetilciclohexilamina como agente
analgésico.
La actividad facilitadora ejercida por la
neboglamina al nivel del complejo receptor de NMDA debe ser de
interés terapéutico bajo condiciones que incluyen o funcionalidad
glutamatérgica que, como se explicó anteriormente, pueden
contribuir al panorama sintomatológico negativo de la
esquizofrenia.
La psicosis inducida por fenilciclidina (PCP) es
un modelo que refleja mejor la pato-fisiología de la
enfermedad. De hecho, tanto en animales experimentales como en
seres humanos, la PCP induce efectos de comportamiento que exhiben
analogías considerables con los síntomas de la esquizofrenia
[Jentsch y cols., Neuripsychopharmacology 20,
201-225 (1999)]. Consecuentemente, en seres humanos,
la administración crónica de PCP (como se puede producir, por
ejemplo, en adictos a fármacos) lleva a cabo cambios neurobiológicos
persistentes que se manifiestan en topologías tanto positivas como
negativas y que emulan a los presentes en pacientes
esquizofrénicos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Por tanto, la neboglamina y su metabolito
principal CR 2863 han sido evaluados en modelos de animales
experimentales en los que se usó PCP y que se reconoce que son
predictivos para la evaluación de fármacos antipsicóticos. Estos
modelos, de hecho, reproducen la hipofuncionalidad y la
hiperactividad glutamatérgica del sistema dopaminérgico
(comportamiento de hiperactividad y estereotípico) con un estado
psicotomimético que se parece grandemente a la esquizofrenia, al
contrario que los modelos inducidos por anfetaminas, que solamente
llevan a cabo psicosis de tipo positivo.
El primer modelo usado fue el estudio de
inhibición inducida por PCP de pre-estímulo acústico
(PPI) en la rata.
El alcance de la respuesta refleja de
aturdimiento a un estímulo acústico se reduce si está precedida de
un estímulo débil que por sí misma no lleva a cabo una respuesta de
aturdimiento significativa. Este fenómeno es conocido como
"inhibición" de impulso previo (PPI). Esta respuesta de PPI
está presente en muchas especies de animales y en seres humanos,
mientras que por el contrario se ha descrito que los pacientes
esquizofrénicos exhiben generalmente una deficiencia de PPI. Esta
deficiencia puede ser reproducida experimentalmente con fármacos
que inducen fenómenos psicóticos, como agonistas de dopamina y
antagonistas de NMDA.
El método esta basado en el informe de Swerdlow
y cols. [J. Pharmacol. Exp. Ther. 256 530-536
(1991)] con ligeras modificaciones. Se usa un cilindro acrílico que
esta equipado con un detector piezoeléctrico, dispuesto bajo el
cilindro que detecta y calibra los movimientos del cilindro. Se
proporciona un ruido de fondo de 60 dB y posteriormente dos
estímulos acústicos separados por 500 ms, el primero de los cuales
está 20 dB por encima del ruido de fondo mientras que el segundo
(estímulo de aturdimiento) es de 120 dB durante un período de 40
ms. La sesión de 30 ensayos a intervalos de 30 segundos con una
duración global de aproximadamente 15 minutos incluyó someter el
animal al azar a un estímulo de aturdimiento, ya sea aislado o
precedido por el estímulo de baja intensidad. La PPI se calculó
como una reducción del porcentaje en el nivel de aturdimiento en
presencia del estímulo previo, en comparación con el de sin estímulo
previo acústico. Se usaron ratas que pesaban aproximadamente 250 g,
que fueron tratadas por vía intraperitoneal (i.p.) con los productos
bajo investigación 15 minutos antes de la administración subcutánea
(s.c.) de 3 mg/kg de
PCP y 30 minutos antes del comienzo del experimento. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 1 siguiente.
PCP y 30 minutos antes del comienzo del experimento. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 1 siguiente.
- Nota N = neboglamina
- (1): Los resultados se refieren a 10 animales por grupo; *p<0,005 (ANOVA frente a grupo de solamente PCP)
- (2): El porcentaje de inhibición se calcula con la fórmula:
- (3): Los números entre paréntesis son las dosis de fármaco en mg/kg i.p.
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis de los datos de PPI de los animales
previamente tratados con los fármacos bajo investigación muestra el
modo en que la neboglamina inhibe en forma dependiente de la dosis
de bloqueo de PPI por PCP. Esta inhibición ya es significativa a
una dosis de 3 mg/kg (i.p.). El metabolito CR 2863 demuestra que es
aproximadamente 3 veces menos activo que el "parental" en este
modelo experimental.
Seguidamente se usó un modelo en animal de
depresión (que puede ser considerado como un síntoma negativo de
esquizofrenia) para estudiar la actividad de la neboglamina sobre
los efectos depresivos producidos por PCP en el ratón usando el
ensayo de nado según Porsolt y cols. [Arch Int. Pharmadyn.
229, 327-336 (1997)].
El ensayo incluye inducir un estado de depresión
en el animal, que es forzado a nadar en un cilindro de vidrio del
cual no puede escapar. El estado de depresión fue acentuado mediante
un tratamiento previo de 14 días con una inyección diaria de 10
mg/kg (s.c.) de PCP. En día 15 los animales fueron previamente
tratados de forma adicional (i.p.) con solución fisiológica o
neboglamina 30 minutos antes de comenzar el ensayo. La duración de
la inmovilidad (indicio de depresión) en segundos se evalúa durante
el experimento de una duración global de 360 segundos. Los
resultados obtenidos de esta manera, calculados entre el minuto 3 y
6 del experimento, es decir, para un período de 240 segundos, se
muestran en la Tabla 2.
- (1): P<0,01 frente a grupo de solo PCP (n= 10 animales/grupo)
- (2): El porcentaje de inhibición se calcula con la fórmula:
Puede deducirse, a partir de los datos mostrados
en la tabla 2, el modo en que el tratamiento crónico de dos semanas
con PCP a una dosis de 3 mg/kg lleva a cabo un cambio de
comportamiento en los animales en un experimento que es considerado
como un modelo posible de la sintomatología negativa de la
esquizofrenia. La duración de la inmovilidad del grupo tratado con
PCP aumentó de hecho en aproximadamente 3 veces con relación al
grupo testigo sin tratar. En el intervalo de dosis de
3-10 mg/kg, la neboglamina inhibe satisfactoriamente
este efecto, que resulta de estadísticamente significativo a una
dosis de 10 mg/kg, con una inhibición virtualmente completa (87,8%)
del efecto depresivo.
La capacidad de la neboglamina para invertir el
efecto de PCP a un nivel neuronal se evaluó también en un ensayo
in vitro llevado a cabo en cortes laminares de corteza
frontal de rata.
El método incluía preparar cortes laminares de
0,4 mm de grosor, incubarlos durante 20 minutos con
^{3}H-dopamina en solución fisiológica en
presencia de 6-nitroquipazina 0,1 \muM y
nisoxetina 0,1 \muM (inhibidores selectivos de la reabsorción de
serotonina y noradrenalina), aireada con 95% O_{2} + 5% CO_{2} a
37ºC que, después de un lavado apropiado con un fluido
celebroespinal artificial (aCSF), fueron sometidos a superfusión
durante 30 minutos con aCSF a una velocidad de 1 ml/minuto para
equilibrar el sistema. Seguidamente, se añadieron PCP y neboglamina
a concentraciones establecidas al líquido de perfusión durante el
período completo del experimento mientras que, después de 45
minutos, se proporcionó una estimulación de NMDA (100 \muM)
durante 5 minutos. Seguidamente se recogieron otras cuatro
fracciones de 5 minutos de eluato y se determinó su
radioactividad.
El efecto de los fármacos se evaluó calculando
la relación entre el porcentaje radioactividad presente en la
fracción efluente correspondiente al efecto máximo y la de la
primera fracción efluente recogida. Los resultados obtenidos se
muestran el la Tabla 3 siguiente.
- (1): Todas las concentraciones están en \muM;
- (2): P<0,05 (ANOVA) (n = 9 x grupo)
- (3): El porcentaje de inhibición se calculó con la fórmula:
Se puede deducir, a partir de los datos
mostrados en la Tabla 3, el modo en la que la neboglamina previene
de forma potente y dependiente de la dosis el bloqueo inducido por
PCP de la liberación de dopamina provocada por NMDA. Esta
inhibición se estimó significativa a partir de una dosis baja de 10
\muM. Además de ello debe apreciarse que, a las dos
concentraciones ensayadas, la neboglamina no tuvo ningún efecto
sobre la liberación de dopamina basal.
Se decidió investigar si la neboglamina y su
metabolito principal (CR 2863) podrían exhibir adicionalmente una
actividad neuroprotectora. Estas propiedades podrían resultar, de
hecho, extremadamente útiles porque una subpoblación considerable
de pacientes esquizofrénicos sufre una degeneración estructural
progresiva del cerebro (neurodegeneración), cuya prevención es
esencial si se desea mantener o restablecer la función
cognitiva.
Consecuentemente, se decidió investigar los
posibles efectos neuroprotectores de la neboglamina y CR 2863 en un
modelo de isquemia hipocampal llevado a cabo en gerbo, mediante la
oclusión bilateral de las arterias carótidas.
\newpage
Brevemente, animales anestesiados con halotano,
son sometidos a la oclusión bilateral de las arterias carótidas
durante 5 minutos. Después de 7 días, los animales son sacrificados,
el celebro es extirpado, ultra-congelado y se
preparan secciones de 10 \mum del área hipocampal que se tiñen con
violeta de cresilo. Seguidamente se realiza una determinación
cuantitativa (en mm^{2}) del área ocupada por neuronas piramidales
CH1 por medio de un analizador de imágenes. El tipo de
neurodegeneración hipocampal que surge de este modelo de isquemia
incluye una reducción significativa del área de los núcleos
neuronales. Los fármacos fueron administrados por vía
intraperitoneal (i.p.) 1 h antes de la isquemia. Los resultados
obtenidos de esta manera se muestran en las tablas 4 y 5
siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
- Los datos son medias \pm SD. * P < 0,05 frente a a animales Sham.
- + P < 0,05 frente a animales isquémicos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- Los datos son medias \pm SD. * P < 0,05 frente a a animales Sham.
- + P < 0,05 frente a animales isquémicos.
\newpage
Se puede observar a partir de los datos
mostrados en las tablas 4 y 5 el modo en que la neboglamina
proporciona una protección dependiente de la dosis de la
degradación neuronal. De hecho, aunque la isquemia produce una
mortalidad del 50% en los animales testigo, la neboglamina a la
dosis superior elimina completamente cualquier mortalidad. Además
de ello, en este modelo el metabolito CR 2863 demuestra que es
todavía más activo que el "parental", ya que la protección
completa contra la mortalidad se consigue a una dosis tan baja como
16 mg. Estos resultados sugerían que el efecto neuroprotector
exhibido por la neboglamina es debido principalmente a su
metabolito principal CR 2863.
Las formulaciones farmacéuticas para el uso de
los compuestos según la invención pueden ser preparadas usando
métodos convencionales. Las formulaciones incluyen las adecuadas
para un uso oral como cápsulas, comprimidos, suspensiones,
emulsiones, soluciones, soluciones esterilizadas para un uso
parenteral (que incluye el subcutáneo, intramuscular o intravenoso)
o preparaciones para un uso tópico o rectal u otras formas adecuadas
para conseguir el efecto terapéutico deseado, por ejemplo,
formulaciones sólidas para un uso oral con acción retardada, que
permiten una liberación lenta del ingrediente activo a lo largo del
tiempo.
Las sustancias comúnmente usadas en el sector
farmacéutico como excipientes, aglutinantes, disgregantes o
sustancias capaces de favorecer la absorción transdermal pueden ser
usadas junto con el ingrediente activo en la formulación
farmacéutica.
Los compuestos de neboglamina y su compuesto CR
2863 pueden ser consecuentemente usados como tales o en forma de
sales farmacéuticamente aceptables. En el caso de la neboglamina, es
preferida la sal de sodio o potasio o el hidrocloruro, mientras que
en el caso de CR 2863 es preferido el hidrocloruro.
La cantidad terapéutica eficaz de neboglamina
que va a ser usada para el tratamiento de la esquizofrenia debe
estar entre 10 y 600 mg de ingrediente activo por día,
preferentemente de 30 a 300 mg, dependiendo del estado específico
del paciente tratado, de la respuesta individual al tratamiento y de
la edad y peso del paciente.
Los siguientes ejemplos están destinados a
ilustrar mejor la presente invención de una manera puramente
ilustrativa y no limitativa.
\vskip1.000000\baselineskip
Cápsulas de gelatina dura de cierre por ajuste,
tamaño 1
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (7)
1. Uso de neboglamina o su racemato o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de esquizofrenia.
2. Uso de neboglamina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un
medicamento para el tratamiento terapéutico de los síntomas
negativos de la esquizofrenia.
3. Uso de
4,4-dimetilciclohexilamina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia.
4. Uso de
4,4-dimetilciclohexilamina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento terapéutico de los síntomas
negativos de la esquizofrenia.
5. Neboglamina, el racemato de la misma o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para ser usada en el
tratamiento terapéutico de la esquizofrenia.
6. 4,4-Dimetilciclohexilamina o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para ser usada en
el tratamiento terapéutico de la esquizofrenia.
7. Una preparación farmacéutica, que comprende
como sustancia activa neboglamina, el racemato de la misma, una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma o
4,4-dimetilciclohexilamina y que comprende
adicionalmente ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables
seleccionados entre el grupo que consiste en vehículos,
aglutinantes, sabores, edulcorantes, disgregantes, conservantes,
humectantes y sus mezclas, para ser usada en el tratamiento
terapéutico de los síntomas negativos de la esquizofrenia.
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