JP2022544379A

JP2022544379A - 精神障害および脳障害の処置方法

Info

Publication number: JP2022544379A
Application number: JP2022508550A
Authority: JP
Inventors: トンプソン，スコット
Original assignee: ザユニバーシティオブメリーランド，ボルチモア
Priority date: 2019-08-13
Filing date: 2020-08-13
Publication date: 2022-10-18
Also published as: BR112022002723A2; MX2022001751A; WO2021030571A1; AU2020328618A1; CA3147679A1; KR20220047327A; IL290455A; CN114599355A; US20220273680A1; EP4013403A4; US20230000885A1; EP4013403A1

Abstract

本願明細に提供されるのは、精神疾患を予防または処置するための方法である。セロトニンアゴニスト、またはセロトニン受容体のアゴニストは、セロトニン受容体２Aと組み合わせて、別々に、順次に、または同時に投与される。【選択図】なし

Description

政府資金の説明
本発明は、米国衛生研究所によって与えられた、認可番号ＭＨ０８６８２８下での、政府支援によってなされたものである。政府は本発明において一定の権利を有している。

関連出願への相互参照
本国際出願は、２０１９年８月１３日に出願された米国仮出願第６２／８８６，０９０の３５号米国特許法第１１９条に基づく優先権の利益を主張するものであり、その全体が本明細書に組み込まれる。

発明の分野
本発明は、精神科疾患の分野に関する。より具体的に、本発明は、脳内セロトニン作動系を操作することによる、精神障害および脳障害の処置方法に関する。

関連技術の説明
何千年もの間、サイケデリックな物質は、ヒトによって精神的および医学的な目的で使用されている（１）。臨床研究は、近年、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）を含む、多くの精神神経疾患に対する治療薬として、サイケデリックな物質は使用され得ることを裏付ける証拠を提供し始めている（２）。

例えば、シロシビンの単独投与は、近年、１週間後に患者報告によるうつ病スコアを有意に改善することが認められ、改善は最大６ヶ月間持続することが示された（３）。以降、ＦＤＡは、うつ病に対するファーストクラス指定をシロシビンに与え、追加の臨床試験が進行中である。

シロビシンは安全ではあるが（４）、シロビシンによって誘導される感覚および意識の変化は、その幅広い利用に対する大きな障害であり、投与中、入院環境において、６～８時間のフルタイムの心理的サポートが必要となり、費用がかかる。抗うつ剤の反応を損なうことなく、サイケデリックな反応をブロックすることができれば、これらの障害は大きく軽減されることになる。

医薬品開発と社会的受容性の向上の両面での精神神経疾患の治療としてのサイケデリック薬物の進展は、その治療効果のメカニズムがよりよく理解されることによって促進されることになる。現在、精神科薬物（ｐｓｙｃｈｅｄｅｌｉｃｓ）の治療有効性については、十分に検証された精神神経疾患の前臨床動物モデルを対象に十分に試験されていない。特に、シロシビンの有益な作用に必要とされる重要なセロトニン受容体に関する証拠が不足している。

シロシビンの活性代謝物であるシロシンは、ほぼ全ての５－ＨＴＲにおいて強力なアゴニストであり、親和性は３～５００ｎＭ（５）で、セロトニンに匹敵するものである。ヒトにおいて、シロシビンによって誘導される知覚変化の強さは、セロトニン２Ａ受容体（５－ＨＴ２ＡＲ）の活性化と相関する（６）。ケタンセリンでの５－ＨＴ２Ｒのブロックは、自己報告による知覚の歪みが大幅に弱められる（７）。

しかし、シロシビンによって誘導される意識の変化は、抗うつ反応に欠かせないという期待が広まっている（２、８）。例えば、健康な対象に向けたシロシビンによる負の感情刺激における処置の急性の変化は、ケタンセリンによって妨げられる（９）。しかし、シロシビンは、他のいくつかの重要な５－ＨＴＲを迅速に活性化することによって、うつ病の症状を緩和する可能性がある。

ヒトのうつ病は、遺伝的な感受性とストレスなどの環境要因の組み合わせにより生じる。以前は、楽しむことができた活動で喜ぶことができない、快感消失（Ａｎｈｅｄｏｎｉａ）は、うつ病の中核的な症状である。ヒトのうつ病と同様に、様々な形の慢性的ストレスは、齧歯類に快感消失状態（ａｎｈｅｄｏｎｉｃｓｔａｔｅ）を引き起こし、以前に報酬を得た刺激に対する行動反応が、弱まっていることを特徴とする（１０）。重要なことに、ストレスを受けた動物における報酬刺激に対する反応は、人間において抗うつ効果を有する化合物によって回復され、この化合物は、それぞれ短期的および長期的に投与される場合ケタミンおよびＳＳＲＩなどの速効性および遅効性の化合物を含む（１０）。

したがって、当該技術分野では、精神および脳の疾患ならびに障害に対する処置の改善が必要とされる。本発明は、当該技術分野における長年のニーズと先行技術分野での要望を満たすものである。

本発明は、精神障害を予防または処置する方法に関する。この方法は、セロトニン受容体２アンタゴニストと組み合わせてセロトニンアゴニストを投与する工程を含み、ここで、アゴニストは、アンタゴニストと別々に、順次に、または同時に投与される。

本発明はまた、精神障害を予防または処置する別の方法にも関する。前記方法は、セロトニン受容体２アンタゴニストと組み合わせてセロトニン受容体のアゴニストを投与する工程を含み、ここで、アゴニストはアンタゴニストと別々に、順次に、または同時に投与される。

図１Ａ－１Ｃは、シロシビンによる慢性ストレス後の快楽の行動の回復は、ケタンセリンに影響されないことを示している。慢性マルチモーダルストレス（ｃｈｒｏｎｉｃｍｕｌｔｉｍｏｄａｌｓｔｒｅｓｓ、ＣＭＭＳ）および薬物治療に関して快楽の行動がいつ測定されたか例証する実験のスケジュール。図１Ａ－１Ｃは、シロシビンによる慢性ストレス後の快楽の行動の回復は、ケタンセリンに影響されないことを示している。慢性マルチモーダルストレスは、すべての処置群において、ベースラインと比較してスクロース嗜好性（ＳＰ）を有意に減少さた：ビヒクル－ビヒクル（灰色；ｐ＝０．００１２；ｎ＝１２）、ケタンセリン－ビヒクル（青色；ｐ＝０．００１２；ｎ＝６）、ビヒクル－シロシビン（黄色；ｐ＝０．００１２；ｎ＝１３）、ケタンセリン－シロシビン（緑色；ｐ＝０．００１２；ｎ＝７）。シロシビン（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を用いた処置は、動物がケタンセリン（２ｍｇ／ｋｇ；ｐ＝０．０４１）またはビヒクル対照（ｐ＝０．００１２）で前処置されたかどうかに関わらず、慢性マルチモーダルストレス後の値と比較して、スクロース嗜好性を有意に増加させた。ビヒクル（ｐ＝０．０７５；）の注射も、ケタンセリン単独の（ｐ＝０．８７；ｎ＝６）注射も、慢性マルチモーダルストレス後のスクロース嗜好性に重要な影響及ぼさなかった。三元配置の反復測定分散分析は、ストレス（Ｆ_２，６８＝５５．００、ｐ＜０．０００１）の重要な影響およびストレスｘシロシビン（Ｆ_２，６８＝４．６４、ｐ＝０．０１３）の相互作用を明らかにした。図１Ａ－１Ｃは、シロシビンによる慢性ストレス後の快楽の行動の回復は、ケタンセリンに影響されないことを示している。慢性マルチモーダルストレスは、ベースラインと比較して、メスの尿に対する嗜好性を有意に低下させた：ビヒクル‐ビヒクル（ｐ＝０．０１３；ｎ＝６）、ケタンセリン－ビヒクル（ｐ＝０．００１２；ｎ＝４）、ビヒクル‐シロシビン（ｐ＝０．００１２；ｎ＝５）、ケタンセリン－シロシビン（ｐ＝０．００１２；ｎ＝４）。シロシビンを用いた処置は、動物がケタンセリン（ｐ＝０．００２４）またはビヒクル（ｐ＝０．００１２）で前処置されたことに関わらず、慢性マルチモーダルストレス後の値と比較して、メスの尿の匂いに対する嗜好性を有意に増加させた。慢性マルチモーダルストレスの後、ビヒクル（ｐ＝０．４３）の注射もケタンセリン単独（ｐ＝０．０７２；ｎ＝４）の注射も、メスの尿の嗜好性に有意な影響を及ぼさなかった。ストレスはすべての群（Ｆ_２，３０＝４３．４１、ｐ＜０．０００１）において、メスの尿の嗜好性を有意に低下させ、そして、三元配置の反復測定分散分析は、ストレスｘシロシビン（Ｆ_２，３０の＝４．２６、ｐ＜０．０２４）間の有意な相互作用を示した。図のバーは、群の平均値±ＳＥＭを示す。報告された事後比較は、Ｈｏｌｍ－Ｓｉｄａｋ法で修正された。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．００５．ｎｓ（有意性なし）。図２Ａ～２Ｄは、シロシビンが、慢性マルチモーダルストレス後に海馬のＴＡ－ＣＡ１シナプスを強化することを示す。ＡＭＰＡおよびＮＭＤＡＲ媒介性の成分を単離するために、ＤＮＱＸ（５０μＭ）の次にＡＰＶ（８０μＭ）で洗浄した後、Ｍｇ^２＋を含まないＡＣＳＦで記録した、各群につき１枚の海馬スライスからの単一刺激強度によるフィールドＥＰＳＰ（ｆＥＰＳＰ）の例。図２Ａ～２Ｄは、シロシビンが、慢性マルチモーダルストレス後に海馬のＴＡ－ＣＡ１シナプスを強化することを示す。ＣＭＭＳを受け、シロシビンで処置されたマウスは、ケタンセリン（緑色、ｎ＝７；ｐ＝０．０００２）またはビヒクル（黄色、ｎ＝１３；ｐ＝０．０００３）で前処置されたかどうかに関わらず、ビヒクル（灰色、ｎ＝１２）またはケタンセリンのみを与えられた（青色、ｎ＝７）、ストレスマウスと比較して、ＡＭＰＡ：ＮＭＤＡ比がより高かった。二元配置反復測定分散分析は、シロシビン（Ｆ_１，３４＝３４．７９、ｐ＜０．０００１）の有意な影響を示した。図２Ａ～２Ｄは、シロシビンが、慢性マルチモーダルストレス後に海馬のＴＡ－ＣＡ１シナプスを強化することを示す。シロシビンは、ｆＥＰＳＰ（二元配置分散分析：Ｆ_１，３４＝４．３７８、ｐ＝０．０４４）のＡＭＰＡ：ＦＶ比を増加させた。図２Ａ～２Ｄは、シロシビンが、慢性マルチモーダルストレス後に海馬のＴＡ－ＣＡ１シナプスを強化することを示す。シロシビン処置は、ｆＥＰＳＰ（二元配置分散分析：Ｆ_１，３４＝２．０７７、ｐ＝０．１６）のＡＭＰＡ：ＦＶ比を変化させなかった。各動物のＡＭＰＡ：ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ：ＦＶおよびＮＭＤＡ：ＦＶは、群平均±ＳＥＭと共に示す。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜．０００５。図３は、シロシビンが回復力のある動物に影響を与えなかったことを示す。回復力のあるマウスは、１４日の慢性マルチモーダルストレスに続いて、高いスクロース嗜好性（＞６５％）を示したマウスとして定義された。シロシビン（１ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）の注射も、ビヒクル（ｎ＝７、青色）の注射も、回復力のある動物（ｎ＝３、赤色）において、スクロース嗜好性に影響を与えなかった。二元配置反復測定分散分析：Ｆ_１，１４＝０．１４、ｐ＝０．７２。スクロース嗜好性は、群平均±ＳＥＭで示される、個々の動物のデータは重ねて表示した。図４のＡ～Ｂは、ケタンセリン注射が、自発運動活性を増加させたことを示す。動物は、シロシビン（１ｍｇ／ｋｇ）またはそれに等しい量の食塩水ビヒクルのいずれかの２回目の注射の後、９０分間記録された。ビデオを解析し、各群の総移動距離（ｃｍ）と移動時間（ｓ）を定量した：ビヒクル－ビヒクル（灰色、ｎ＝７）、ビヒクル－サイロシビン（黄色、ｎ＝７）、ケタンセリン－ビヒクル（青色、ｎ＝６）、ケタンセリン－サイロシビン（緑色、ｎ＝７）。図４のＡは、総移動距離に対する、シロシビンｘケタンセリン（Ｆ_１，２３＝１．４７、ｐ＝０．２４）の有意な相互作用がなかったが、ケタンセリン（Ｆ_１，２３＝６．１４、ｐ＝０．０２１）の主効果があったことを示す。図４のＢは、平均移動度時に、サイロシビンｘケタンセリン（Ｆ_１，２３＝０．４０、ｐ＝０．５３）間の有意なの相互作用がケタンセリン（Ｆ_１，２３＝４．５３、ｐ＝０．０４４）の有意な効果以外になかったことを示す。図のバーは、群の平均値±ＳＥＭを示す。^＊ｐ＜０．０５．

本明細書で使用されるように、特許請求の範囲および／または明細書において「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と共に使用される「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、「１つ」を意味する場合があるが、「１以上」、「少なくとも１つ」および「１以上」の意味とも一致する。本発明の幾つかの実施形態は、本発明の、１つ以上の構成要素、方法の工程、および／または方法から成るか又はそれらから本質的になり得る。本明細書に記載されるいかなる方法も、本明細書に記載される他の方法に関して実施され得ることが熟慮される。

本明細書で使用されるように、請求項での用語「または」は、本開示が、代替および「および／または」のみを指す定義を支持するが、代替のみまたは相いれない代替を指すように特に明記されない限り、「および／または」を指す。

本明細書で使用されるように、「含む」、そして「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）などのその変形は、文脈から他に要求されない限り、記載された項目、要素もしくはステップまたは項目、要素もしくはステップのグループを含むことを意味し、他の項目、要素もしくはステップまたは項目、要素もしくはステップのグループを除外しないものと理解されるであろう。同様に、「別の（ａｎｏｔｈｅｒ）」または「他の（ｏｔｈｅｒ）」は、少なくとも第２のまたはそれ以上の同じまたは異なる請求項の要素またはその構成要素を意味してもよい。

本発明の１つの実施形態では、精神障害を予防または処置する方法が提供され、前記方法は、セロトニン２Ａ受容体アンタゴニストと組み合わせてセロトニンアゴニストを投与する工程を含み、前記アゴニストはアンタゴニストと別々に、順次に、または同時に投与される。有用なセロトニンアゴニストの代表的な例は、シロシビン、シロシン、バオシスチン（ｂａｅｏｃｙｓｔｉｎ）、ノルバオシスチン（ｎｏｒｂａｅｏｃｙｓｔｉｎ）、リスルギド（ｌｉｓｕｒｇｉｄｅ）、ＬＳＤ、ジメチルトリプタミンあるいはカルボキサミドトリプタミン（ｃａｒｂｏｘａｍｉｎｄｏｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ）、イボガイン、３，４－メチレンジオキシ－メタンフェタミン（ＭＤＭＡ）またはセロトニン放出を促進する化合物、またはそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。

本実施形態の１つの好ましい態様では、セロトニンアゴニストは、シロシビン、シロシン、またはそれらの誘導体である。シロシビンまたはシロシンの有用な誘導体の代表的な例は、［３－（２－ジメチルアミノエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］リン酸二水素塩、４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン、［３－（２－メチルアミノエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］リン酸二水素塩、４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルトリプタミン、［３－（アミノエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］リン酸二水素塩、４－ヒドロキシトリプタミン、［３－（２－トリメチルアミノエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］リン酸二水素塩、または４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルトリプタミンを含むが、それらに限定されない。本態様では、シロシビンまたはシロシンは、キノコおよび／またはトリュフ（菌核）の抽出物の形態で存在する。そのような有用なキノコまたはトリュフの代表的な例は、Ｐｓｉｌｏｃｙｂ属、Ｇｙｍｎｏｐｉｌｕｓ属、Ｐａｎａｅｏｌｕｓ属、Ｃｏｐｅｌａｎｄｉａ属、Ｈｙｐｈｏｌｏｍａ属、プルテウス属、Ｉｎｏｃｙｂｅ属、Ｃｏｎｏｃｙｂｅ属、Ｐａｎａｅｏｌｉｎａ属、Ｇｅｒｒｏｎｅｍａ属、Ａｇｒｏｃｙｂｅ属、Ｇａｌｅｒｉｎａ属および／またはＭｙｃｅｎａ属の物を包含するが、それらに限定されない。より好ましくは、前記キノコまたはトリュフは、Ｐ．ａｚｕｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｓｅｍｉｌａｎｃｅａｔａ、Ｐ．ｃｙａｎｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｃｕｂｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｓｕｂｃｕｂｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｔａｍｐａｎｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｍｅｘｉｃａｎａ、Ｐ．ａｔｌａｎｔｉｓ、および／またはＰ．ｓｅｍｉｌａｎｃｅａｔａである。

本実施形態の別の好ましい態様では、セロトニン放出を促進する化合物は、３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン、またはその代謝物である。３，４－メチレンジオキシメタンフェタミンの有用な代謝物の代表的な例は、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン（ＭＤＡ）、４－ヒドロキシ－３－メトキシメタンフェタミン（ＨＭＭＡ）、４－ヒドロキシ－３－メトキシアンフェタミン（ＨＭＡ）、３，４－ジヒドロキシアンフェタミン（ＤＨＡ）、３，４－メチレンジオキシフェニルアセトン（ＭＤＰ２Ｐ）、または３，４－メチレンジオキシ－Ｎ－ヒドロキシアンフェタミン（ＭＤＯＨ）である。

本実施形態では、有用なセロトニン受容体２Ａアンタゴニストの代表的な例は、ＭＤＬ－１１，９３９、ケタンセリン、リタンセリン、アルタンセリン、アセプロマジン、ミアンセリン、ケチアピン、ＳＢ２０４７４１、ＳＢ２０６５５３、ＳＢ２４２０８４、ＬＹ２７２０１５、ＳＢ２４３２１３、ブロナセリン、ＳＢ２００６４６、ＲＳ１０２２２１、ネファゾドン、またはＭＤＬ－１００，９０７を含むが、それらに限定されない。特に、セロトニン受容体２Ａアンタゴニストは、他のセロトニン受容体、例えば、セロトニン受容体２Ｂまたはセロトニン受容体２Ｃに対するアンタゴニストであってもよく、または同時に拮抗し得るが、これらに限定されない。

本実施形態およびその態様では、本発明のこの方法によって処置され得る精神障害の代表的な例は、うつ病、精神病性障害、統合失調症、統合失調症様障害（急性統合失調症エピソード）、統合失調感情障害、双極Ｉ型障害（躁病、躁状態、躁うつ病）、双極ＩＩ型障害、精神異常を伴う大うつ病性障害（精神病性うつ病）、妄想性障害（パラノイア）、共有精神病性障害（共有パラノイア障害）、短期精神病性障害（その他、および特定されていない反応性精神病）、他に特定されていない精神病性障害（特定不能の精神病性障害）、妄想性人格障害、統合失調症性人格障害、分裂病型人格障害、不安障害、パニック障害、パニック発作、広場恐怖症、注意欠陥症候群、月経前不快気分障害、月経前症候群、ＡＤＨＤ、ＡＤＤ、神経性食欲不振症、反社会性人格障害、自閉症、依存症、回避性人格障害、双極性障害、神経性過食症、境界性人格障害、緊張型統合失調症、慢性運動障害または声帯チック障害、転換性障害、サイクロサイミア、依存性人格障害、デリエ、認知症、脱人格性障害、うつ病、Ｄｈａｔ症候群、解離性健忘、解離性遁走、解離性同一性障害、解離性障害、他に特定されていない解離性障害、ジストハイミック障害、ダ・コスタ症候群、外来性障害、露出症、全般性不安障害、誇大妄想、心気症、蓄財障害、間欠性爆発性障害、嫉妬、クレプトマニア、クルーバー＝ビュシー症候群、母性精神病、精神遅滞、モノマニア、ミュンヒハウゼン症候群、ミソフォニー、自己愛性人格障害、強迫性障害、オニオマニア、器質性人格障害、恐怖症、妄想性人格障害、偏執性妄想、受動的攻撃性人格、病的賭博、病的嘘、他に特定されない人格障害、広汎性発達障害、ピカ、疼痛障害、脳症後症候群、産後うつ、心的外傷後ストレス障害、精神病、物質使用による精神病性障害、火病、クエルラント妄想、反芻性障害、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症性パーソナリティ障害、統合失調型人格障害、分離不安症、社会恐怖症、身体化障害、身体性妄想、身体表現性障害、カプグラ症候群、コタール症候群、ガンザー症候群、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、選択性緘黙症、演劇性人格障害、トリコチロマニア、または未分化身体表現性障害である。本発明の方法に有用なセロトニンアゴニストおよびセロトニン受容体２アンタゴニストは、当業者によく知られており、それに応じて投与量、投与経路および投与形態（丸薬、錠剤またはシロップなど）はすべて当業者の技術の範囲内である。

本発明の別の実施形態では、精神障害を予防または処置する方法が提供され、前記方法は、セロトニン受容体２アンタゴニストと組み合わせてセロトニン受容体のアゴニストを投与する工程を含み、前記セロトニン受容体のアゴニストは前記セロトニン受容体２アンタゴニストと別々に、順次に、または同時に投与される。セロトニン受容体のアゴニストの代表的な例は、セロトニン受容体１Ｂ、セロトニン受容体４、セロトニン受容体６、またはセロトニン受容体７のアゴニストである。

一態様では、セロトニン受容体１Ｂのアゴニストの代表的な例は、エルゴタミン、オキシメタゾリン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、５－カルボキサミドトリプタミン、ＣＧＳ－１２０６６Ａ、ＣＰ－９３，１２９、ＣＰ－９４，２５３、ＣＰ－１２２，２８８、ＣＰ１３５，８０７、ＲＵ２４９６９、ボルチオチセチン、シロシビン、シロシン、バオシスチン、ノルバオシスチン、リスルギド、ＬＳＤ、ジメチルトリプタミン、カルボキサミドトリプタミン、またはそれらの組み合せを含むが、これらに限定されない。別の態様では、セロトニン受容体４のアゴニストの代表的な例は、ＢＩＭＵ－８、シサプリド、ＣＪ－０３３、ＭＬ－１０３０２、モサプリド、プルカロプリド、レンザプリド、ＲＳ－６７５０６、ＲＳ－６７３３３、ＳＬ６５．０１５５、テガセロッド、ザコプリド、メトロクロプラミド、サルピリド、シロシビン、シロシン、バオシスチン、ノルバオシスチン、リスルギド、ＬＳＤ、ジメチルトリプタミン、カルボキサミドトリプタミン、またはそれらの組み合せを含むが、これらに限定されない。さらに別の態様では、セロトニン受容体６のアゴニストの代表的な例は、ＥＭＤ３８６０８８、Ｅ－６８０１、ＷＡＹ１８１１８７、またはＷＡＹ２０８４６６を含むが、これらに限定されない。さらに別の態様では、セロトニン受容体７のアゴニストの代表的な例は、５－カルボキサミドトリプタミン、５－メトキシトリプタミン、８－ＯＨ－ＤＰＡＴ、アリピプラゾール、ＡＳ－１９、Ｅ－５５８８８、Ｅ－５７４３１、４－（２－ジフェニル）－Ｎ－（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１－ピペラジンヘキサンアミド、４－［２－（メチルチオ）フェニル］－Ｎ－（１，２，３，４－テトラヒドロ－１－ナフタレニル）－１－ピペラジンヘキサンアミド、ＬＰ－２１１、ＭＳＤ－５ａ、Ｎ－メチルセロトニン、Ｎ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－４－アリール－１－ピペラジンヘキサンアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン、ＡＧＨ－１０７、ＡＨ－４９４、ＡＧＨ－１９２、シロシビン、シロシン、ベオシスチン、ノルバオシスチン、リスルギド、ＬＳＤ、ジメチルトリプタミン、またはカルボキサミドトリプタミン、あるいはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。

１つの好ましい態様では、セロトニンアゴニストは、シロシビンまたはシロシンの誘導体である。シロシビンまたはシロシンの誘導体の代表的な例は、［３－（２－ジメチルアミノエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］リン酸二水素塩、４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン、［３－（２－メチルアミノエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］リン酸二水素塩、４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルトリプタミン、［３－（アミノエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］リン酸二水素塩、４－ヒドロキシトリプタミン、［３－（２－トリメチルアミノエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］リン酸二水素塩、または４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルトリプタミンを含むが、これらに限定されない。

前記方法のこの好ましい態様では、シロシビンまたはシロシンは、キノコまたはトリュフ（菌核）の抽出物の形態で存在する。キノコまたはトリュフは、Ｐｓｉｌｏｃｙｂ属、Ｇｙｍｎｏｐｉｌｕｓ属、Ｐａｎａｅｏｌｕｓ属、Ｃｏｐｅｌａｎｄｉａ属、Ｈｙｐｈｏｌｏｍａ属、Ｐｌｕｔｅｕｓ属、Ｉｎｏｃｙｂｅ属、Ｃｏｎｏｃｙｂｅ属、Ｐａｎａｅｏｌｉｎａ属、Ｇｅｒｒｏｎｅｍａ属、Ａｇｒｏｃｙｂｅ属、Ｇａｌｅｒｉｎａ属および／またはＭｙｃｅｎａ属のものであり得る。より好ましく、前記キノコまたはトリュフは、Ｐ．ａｚｕｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｓｅｍｉｌａｎｃｅａｔａ、Ｐ．ｃｙａｎｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｃｕｂｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｓｕｂｃｕｂｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｔａｍｐａｎｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｍｅｘｉｃａｎａ、Ｐ．ａｔｌａｎｔｉｓ、および／またはＰ．ｓｅｍｉｌａｎｃｅａｔａである。

本実施形態では、セロトニン受容体２Ａアンタゴニストの代表的な例は、ＭＤＬ－１１，９３９、ケタンセリン、リタンセリン、アルタンセリン、アセプロマジン、ミアンセリン、ケチアピン、ＳＢ２０４７４１、ＳＢ２０６５５３、ＳＢ２４２０８４、ＬＹ２７２０１５、ＳＢ２４３２１３、ブロナセリン、ＳＢ２００６４６、ＲＳ１０２２２１、ネファゾドン、またはＭＤＬ－１００，９０７を含むが、これらに限定されない。セロトニン受容体２Ａアンタゴニストは、他のセロトニン受容体、例えば、限定されないがセロトニン受容体２Ｂまたはセロトニン受容体２Ｃに対するアンタゴニストであってもよく、または同時に拮抗し得る。

本実施形態およびそのすべての態様では、精神障害の代表的な例は、うつ病、精神病性障害、統合失調症、統合失調症様障害（急性統合失調症エピソード）、統合失調感情障害、双極Ｉ型障害（躁病、躁状態、躁うつ病）、双極ＩＩ型障害、精神異常を伴う大うつ病性障害（精神病性うつ病）、妄想性障害（パラノイア）、共有精神病性障害（共有パラノイア障害）、短期精神病性障害（その他、および特定されていない反応性精神病）、他に特定されていない精神病性障害（特定不能の精神病性障害）、妄想性人格障害、統合失調症性人格障害、分裂病型人格障害、不安障害、パニック障害、パニック発作、広場恐怖症、注意欠陥症候群、月経前不快気分障害、月経前症候群、ＡＤＨＤ、ＡＤＤ、神経性食欲不振症、反社会性人格障害、自閉症、依存症、回避性人格障害、双極性障害、神経性過食症、境界性人格障害、緊張型統合失調症、慢性運動障害または声帯チック障害、転換性障害、サイクロサイミア、依存性人格障害、デリエ、認知症、脱人格性障害、うつ病、Ｄｈａｔ症候群、解離性健忘、解離性遁走、解離性同一性障害、解離性障害、他に特定されていない解離性障害、ジストハイミック障害、ダ・コスタ症候群、外来性障害、露出症、全般性不安障害、誇大妄想、心気症、蓄財障害、間欠性爆発性障害、嫉妬、クレプトマニア、クルーバー＝ビュシー症候群、母性精神病、精神遅滞、モノマニア、ミュンヒハウゼン症候群、ミソフォニー、自己愛性人格障害、強迫性障害、オニオマニア、器質性人格障害、恐怖症、妄想性人格障害、偏執性妄想、受動的攻撃性人格、病的賭博、病的嘘、他に特定されない人格障害、広汎性発達障害、ピカ、疼痛障害、脳症後症候群、産後うつ、心的外傷後ストレス障害、精神病、物質使用による精神病性障害、火病、クエルラント妄想、反芻性障害、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症性パーソナリティ障害、統合失調型人格障害、分離不安症、社会恐怖症、身体化障害、身体性妄想、身体表現性障害、カプグラ症候群、コタール症候群、ガンザー症候群、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、選択性緘黙症、演劇性人格障害、トリコチロマニア、または未分化身体表現性障害から選択される。

以下の例は、本発明の様々な実施形態を例証する目的で与えられ、いかなるやり方でも本発明を制限することを意図していない。

実施例１
方法
処置はすべて、ＭａｒｙｌａｎｄＢａｌｔｉｍｏｒｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＡｎｉｍａｌＵｓｅａｎｄＣａｒｅＣｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認され、ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈＧｕｉｄｅｆｏｒｔｈｅＣａｒｅａｎｄＵｓｅｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌｓに完全に応じて行った。

動物
オスのＣ５７Ｂｌ／６Ｊマウスの２つのコホートを本研究に順次使用し、屋内で繁殖させた。実験開始時は８週齢で、１２時間の明暗サイクル（午前７時から点灯）で飼育し、餌と水を適宜に提供した。動物は、実験の前に群で収容したが、行動およびストレスプロトコルの開始時から研究の終了時まで単体で収容した。マウスは、ストレスの後に評価された快楽の行動によって、バランスのとれた実験群および対照群に割り当てられた。

慢性マルチモーダルストレス
慢性マルチモーダルストレスは、動物に快感消失様な表現型を引き起こすために用いられた（１０）。慢性マルチモーダルストレスプロトコルは、１０～１４日連続して行う４時間／日の拘束ストレスからなり、マウスを適切な大きさのプラスチック製拘束筒に固定し、習慣性を最小限するために、ストロボ照明およびホワイトノイズにさした。ストレスは、動物の光周期の始まりに近い、午前９時から１０時の間に開始された。ストレスの後、齧歯類はホームケージに戻され、単体で収容された。

快楽の行動
快楽の状態は、ストレス前（ベースライン）、１０～１４日の慢性マルチモーダルストレス後、および薬物注射後の２４時間後のスクロース嗜好試験（ＳＰＴ）およびメスの尿の匂いかぎ試験（ＦｅｍａｌｅＵｒｉｎｅＳｎｉｆｆｉｎｇＴｅｓｔ、ＦＵＳＴ）を用いて評価された（図１Ａ）。スクロース嗜好試験では、マウスを、ベースライン測定前に、ホームケージで２％のスクロース溶液にさらした。ベースライン測定は、１日後に始まった。各試験日に、水道水を包含するボトル１本、および１％のスクロース溶液を包含する別のボトルを、動物の暗サイクルの開始の１～２時間前にケージに設置した。マウスは、自由に１４～１６時間、どちらのボトルから液体を摂取し、その後、消費量を測定するために、ボトル重量を測定し、交換した。その処置は、ボトルの位置を逆にして、２晩目に繰り返された。嗜好性は、パーセンテージとして表現され、（１％スクロース溶液摂取量／液体総摂取の量）＊１００で各晩計算し、２つの晩の嗜好性平均化した。

メスの尿の匂いかぎ試験では、マウスを個々に、空の作りたてのケージに移し、１５分慣れされた。その後、新しい綿棒１本を、ケージの縁に貼り付け、先端がマウスの手の届く範囲になるようにした。１時間後、綿棒を取り出し、ケージの同じ端に間隔をあけて置かれた綿棒２本と交換し、１本は、オスマウスから採取した新鮮な尿に、もう１本は発情期のメスマウスの尿に浸したものである。動画撮影を開始し、動物に３分間、綿棒と触れ合う時間を与えた。動画は、オスとメスの尿の付いた綿棒の位置を知らされていない、訓練された実験者によって、その後スコア化された。各綿棒を嗅ぐのに費やした時間を記録し、嗜好性パーセンテージを１００（メスの尿の綿棒を嗅いだ時間／両方の綿棒を嗅いだ合計時間）＊１００でスコア化した。メスの尿の綿棒の位置は、潜在的な編側嗜好性（ｓｉｄｅｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）を考慮するために、タイムポイントで入れ替えた。

試験への先験的な包含基準として、マウスは、ベースラインで＞６５％のスクロース溶液に対する嗜好性を有しなければなかった。Ｃ５７マウスのスクロースの歴史的な平均値のベースライン（８９．２±６．４％（ＳＤ）、ｎ＝１０７匹）より３標準偏差以上低いことを示す、慢性マルチモーダルストレス後に、＜６５％のスクロース嗜好性を示したマウスは、ストレス感受性が高いとされた。それらのマウスのうち、ベースラインで＞６５％のメスの尿嗜好性を表示したもののみが、研究のメスの尿の匂いかぎ試験のアームに入れ、報告されたｎ数の違いを占めた。１４日間の慢性マルチモーダルストレスの後に、＞６５％スクロース嗜好性を有しているマウスは、回復力があるとして分類された。

移動
シロシビンまたはビヒクルを注射した後、動物はホームケージに戻された。頭上にビデオカメラを設置し、９０分間、動物を記録した。その後、Ａｎｙ－ｍａｚｅ（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，ＷｏｏｄＤａｌｅ，ＩＬ）で動画を解析し、記録期間中の移動距離および移動を３０分単位で定量化した。シロシビンまたはビヒクル注射後の６０～９０分のデータは、それらの群の０～３０分のベースライン測定に修正化された。

電気生理学
標準分析法を用いて、４００μＭの厚さの海馬スライスを作った。一時的に、マウスをイソフルランにさらして安楽死させ、その後、断頭した。脳は切除され、海馬は脳から素早く解剖され、９５％Ｏ_２／５％ＣＯ_２でバブリングした氷冷した人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）中でＬｅｉｃａＶＴ１２００シリーズビブラトームで切片を作った。人工脳脊髄液は次のものを包含していた：１２４ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＫＣｌ、１．２５ｍＭのＮａＨ_２ＰＯ_４、１．５ｍＭのＭｇＳＯ_４、２．５ｍＭのＣａＣｌ_２、２６ｍＭのＮａＨＣＯ_３および１０ｍＭのグルコース。スライスは、記録前に加湿させたインターフェースチャンバの人工脳脊髄液中、室温で最低６０分回復させた。

ストレスによって誘導される樹状突起構造の変化、およびそれらの遠位ＴＡ－ＣＡ１シナプスの記録に対する電気緊張性な影響により、ＡＭＰＡ：ＮＭＤＡ比の定量化には、全細胞記録の使用よりもむしろ、細胞外記録の使用が選択された。ＡＭＰＡ：ＮＭＤＡ比を定量化するために、人工脳脊髄液を前述のように調製したが、ＮＭＤＡチャネルがブロックされないようにＭｇＳＯ_４は含まなかった。ピクロトキシン（１００μＭ）およびＣＧＰ５４６２６（２μＭ）は、ＧＡＢＡ_ＡとＧＡＢＡ_Ｂの受容体をそれぞれブロックするために添加された。スライスは、記録チャンバーに置かれ、実験の間本人工脳脊髄液（１ｍｌ／分）で潅流された。３～５ＭΩの抵抗を備えたガラス記録用電極は、記録用人工脳脊髄液で調製され満たされた。これらの電極は、ＣＡ１領域の網状分子層（ｓｔｒａｔｕｍｌａｃｕｎｏｓｕｍｍｏｌｅｃｕｌａｒｅ，ＳＬＭ）に置かれた。ｔｅｍｐｏｒｏａｍｍｏｎｉｃａｆｆｅｒｅｎｔｓ（ＴＡ）を刺激するために、同心の両極性タングステン電極を記録用電極から少なくとも５００μＭ離れて配置した。フィールドの興奮性シナプス後電位（Ｆｉｅｌｄｅｘｃｉｔａｔｏｒｙｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ，ｆＥＰＳＰｓ）は、Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェア（ｐＣｌａｍｐ１０シリーズ、モレキュラーディバイシーズ）を用いて取得され、増幅され（ｘ１０００、電子のｎｐｉ）、濾過され（３ｋＨｚ）、デジタル化された（１０ｋＨｚ、Ｄｉｇｉｄａｔａ１４４０ａ、モレキュラーディバイシーズ）。０．１ｍＶの線維斉射（ｆｉｂｅｒｖｏｌｌｅｙ，ＦＶ）付近で様々な反応を収集するため、０．０１～１．０ｍＡの範囲の５種類の強度で、０．１Ｈｚでスライスを刺激した（１００μｓ）。その後、ｆＥＰＳＰのＡＭＰＡ成分をブロックするために、かつＮＭＤＡ成分を明らかにするために、ＤＮＱＸ（５０μＭ）を、１５分間にわたってスライス上へ洗浄した。５つのｆＥＰＳＰｓが、ＤＮＱＸ前に記録された同じ刺激強度で、再び収集された。その後、ＤＮＱＸ後に残ったｆＥＰＳＰ反応が実際にＮＭＤＡＲを介したものであることを確認するために、ＮＭＤＡＲアンタゴニストであるＤ－ＡＰＶ（８０μＭ）を、スライス上に１５分にわたって洗浄した。

ＴＡ－ＣＡ１ｆＥＰＳＰのＡＭＰＡ：ＮＭＤＡ比を、異なるマウスのスライスのシナプス強さの尺度を提供するために、先に記述したように定量化した（１５）。各強度におけるすべてのトレースをまず平均化し、ＦＶの振幅を定量化した。ｆＥＰＳＰのＡＭＰＡ成分は、各刺激強度における反応の直線部分の最も初期の部分、通常はその開始から０．１＊２．０ｍｓ、での１．５ｍｓにわたる傾斜として定量化された。ｆＥＰＳＰ傾斜のＮＭＤＡ成分は、ＡＰＶによって完全に除去されたＤＮＱＸ後反応の最も初期のポイントで４ｍｓにわたて定量化された。ＡＭＰＡおよびＮＭＤＡ傾斜の両方はそれぞれのＦＶに正規化された。定量化のため、同じ刺激強度の反応で、ＤＮＱＸ存在下での反応が、振幅が０．１ｍＶに最も近いペアを選んだ。各スライス（１－６／マウス）からのＡＭＰＡ：ＮＭＤＡ比は、各それぞれの動物の平均ＡＭＰＡ：ＮＭＤＡを計算するために平均化された。シナプスの強度の独立した尺度として、我々は、ＡＭＰＡ：ＦＶ比およびＮＭＤＡ：ＦＶ比も計算し、それはＡＭＰＡ：ＮＭＤＡ比に用いたのと同じ２つの反応から計算されたものである。実験者は定量化中、処置条件について知らさておらず、値は第２の実験者によって確認された。

薬物処置
シロシビンは、ＣａｙｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌ（ＡｎｎＡｒｂｏｒ，ＭＩ）から得られ、無菌の０．９％の食塩水に１ｍｇ／ｍｌまで希釈された。ケタンセリン（＋）－酒石酸塩（Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ（＋）－ｔａｒｔｒａｔｅｓａｌｔ）は、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ（Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）から購入され、そしてまた１ｍｇ／ｍｌに希釈された。ケタンセリンは、ビヒクル対照またはシロシビン注射の６０分前に投与され、ケタンセリンがヒト（７）および齧歯類（１１）の幻覚行動反応をブロックする能力という先行研究と一致する。シロシビン注射は１ｍｇ／ｋｇ、およびケタンセリンは２ｍｇ／ｋｇで、先行の齧歯類研究（１１、１８、１９）と同様に投与され、または同量の食塩水で行われた。これらの用量は、以前にヒトの研究で使用された経口用量（シロシビン（３）約０．５ｍｇ／ｋｇ；ケタンセリン（１１）約１ｍｇ／ｋｇ）に匹敵する。各実験動物は、注射またはハンドリングの任意の影響をコントロールするため、２回の注射を受けた。

統計
統計分析は、スチューデントｔ検定手、ＧｒａｐｈＰａｄプリズム８を用いた二元および三元配置分散分析で行い、目的の比較のＨｏｌｍ－Ｓｉｄａｋ多重比較補正は、エクセル（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて手動で行った。２つのコホートの動物から得られた結果は統計的に差がなかったため、プールした。使用した統計検定を、図の凡例で示した。示されている場合には、ｎは動物の数を示す。

実施例２
結果
８週齢のオスのＣ５７Ｂｌ／６Ｊマウスを、慢性マルチモーダルストレスパラダイムにさらして、異なる感覚を含む２つの食欲の選択タスクで快楽状態を分析し、その例としては１％のスクロース溶液および水の摂取を比較する２ボトルスクロース嗜好テスト、およびオスマウスと発情期のメスマウスの尿に浸した綿棒との相互作用を比較するメスの尿の匂いかぎ試験（図１Ａ）が挙げられる。

マウスはベースラインで、スクロース溶液およびメスの尿に対する強い嗜好性を示し、１４日間連続の慢性マルチモーダルストレス後にスクロースおよびメスの尿の両方に対する嗜好の有意な減少を示した（図１Ｂ～１Ｃ）。その後、マウスは、シロシビン（１ｍｇ／ｋｇ）の単一の腹腔内の（ｉ．ｐ．）注射を受けた。

慢性マルチモーダルストレスにさらしたマウスは、シロシビン注射の２４～４８時間後に、スクロース溶液およびメスの尿に対する嗜好性の有意な回復を示したものの、食塩水ビヒクル注射を受けたマウスは、低いスクロースおよびメスの尿に対する嗜好性を保持した。慢性マルチモーダルストレス後、スクロース嗜好性の喪失を示さなかったストレス回復力があるマウスは、シロシビンを注射後の反応に有意な変化を示さなかった（図３）。これらのデータは、うつ病関連行動のストレスによって誘導された臨床前のモデルにおいて、シロシビンに対する迅速な抗快感消失的な反応の最初の証拠を表す。

プロ幻覚の５－ＨＴ２Ｒｓの活性化が、シロシビンに対する抗うつ薬様な反応に必要であったかどうかを検査した。５－ＨＴ２Ｒアンタゴニストであるケタンセリンは、ヒト（７）のシロシビンによって誘導された知覚変化および齧歯類における行動変化を弱めた。これらの同じ慢性マルチモーダルストレスコホートでは、ストレスに敏感なマウスは、以前の齧歯類の行動研究（１１）で有効性が示されたように、ケタンセリン（２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の注射、その１時間後にシロシビン（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）またはビヒクル（０．９％食塩水）を受けた（１１）。

シロシビンは、ケタンセリン前処置されたマウスにおいて、ストレス後のスクロースおよびメスの尿の嗜好性を有意に増加させものの（図１Ｂ～１Ｃ）、ケタンセリン前処置のみは、いずれかの行動にも有意な影響はなかった。ケタンセリンで前処置したマウスは、シロシビンを受けたかどうかに関わらず、おそらく５－ＨＴ２ＣＲのブロックによって（１２）、移動度の有意な増加を示し、ケタンセリンの陽性対照となった（図４）。一方、本研究で用いられる投与量のシロシビンは、頭のひきつり、または移動度（１１）に有意な影響がなかった。

どのメカニズムがシロシビンの抗うつ薬様の行動反応の基礎となるか。ストレスを抗うつ薬の治療作用と関連づける共通の要素は、それらの、興奮性シナプスに対する、共有されてはあるが相反する作用である。慢性ストレスは、認知、報酬、情動、および報酬のために努力することに関係する、多数の脳領域の興奮性のシナプス構造、および機能に有害の影響を及ぼす（１３、１４）。一方、抗うつ薬は、慢性ストレス後の報酬回路に興奮シナプス伝達の回復（１５）、およびヒト（１６）に機能的な接続の回復を促進する。シロシビンが、５－ＨＴ２Ｒ依存性メカニズムで、前頭前野のシナプス結合を促進し得るという解剖学的証拠がある（１７）。

本発明は、シロシビンによる快楽状態の回復には、ＧｌｕＡ（ＡＭＰＡ）、およびＧｌｕＮ（ＮＭＤＡ）受容体によって媒介されたフィールドＥＰＳＰの成分の比として定量化される興奮性のシナプスの強度の回復が伴うかどうかを検査した。行動アッセイの修了後、海馬の脳切片を調製し、そして、細胞外記録を用いて、ＣＡ１錐体細胞の遠位樹状突起へのｔｅｍｐｏｒｏａｍｍｏｎｉｃなインプットによって形成された典型的なストレス敏感な興奮性シナプスにおけるＡＭＰＡ：ＮＭＤＡ比を測定した（ＴＡ－ＣＡ１；図２Ａ）（１５）。

シロシビンを注入した慢性マルチモーダルストレス敏感なマウスから採取した切片におけるＡＭＰＡ：ＮＭＤＡ比は、慢性マルチモーダルストレスにさらして、ビヒクルまたはケタンセリン単独を注射した動物から得られた切片のＡＭＰＡ：ＮＭＤＡ比よりも有意に大きかった（図２Ｂ）。線維斉射振幅に対する、切片のシナプスの反応の個々の成分の正規化は、シロシビンで処置されたマウスにおいて、反応のＡＭＰＡＲ媒介成分のより大きな振幅を明らかにし（図２Ｃ）、およびＮＭＤＡＲ媒介成分における有意な変化がないこと（図２Ｄ）を明らかにした。これらの結果は、齧歯類への単一のシロシビン投与が、ヒトの脳機能結合に対するシロシビンの持続的効果と同様に（１８）、身体から排泄した数日後に、うつ病に関する脳領域において、持続的なシナプスの強化を促進することを例証する。

前記行動結果と一致して、ケタンセリンでの前処置は、シロシビンのＡＭＰＡ：ＮＭＤＡ比を回復する能力を害しなかった（図２Ｂ）。ＡＭＰＡ：ＮＭＤＡ比は、マウスがケタンセリンで前処置されたかどうかにかかわらず、ビヒクルと比較して、シロシビンを与えられた慢性マルチモーダルストレス動物から得られた切片において著しくより高かった。したがって、マウスにおけるシロシビンに対する抗快感消失行動反応、および海馬のシナプスの反応の両方は、５－ＨＴ２Ｒ活性化に依存しない。

本発明は、慢性ストレスによって誘導されるうつ病関連快楽行動の欠損のよく研究され、よく検証されたモデルにおいて、シロシビンが迅速な有益な作用を及ぼすことの初めての証拠を提供する。選択的に繁殖されたラット系統における強制的な水泳試験での行動に対するシロシビンの以前の影響は一貫していない（１８，１９）。うつ病はユニークにヒト疾患であるものの、動物実験の結果は、受容体薬理学などのヒトにおいて得難いシロシビンの作用メカニズムに対するユニークな洞察を提供し得る。実際、これらの結果は、ヒトにおけるシロシビンの迅速かつ持続的な抗うつ薬作用、および以前報告された脳の接続性の持続的な変化を再現するものである。精神医学のためのサイケデリックな化合物開発における勢力のある見解は、これらの化合物の精神変容作用が治療効果に寄与する、あるいはその原因であるものの（２，８）、本発明は、シロシビンに対する抗うつ薬反応に、５－ＨＴ２Ｒ、したがってサイケデリックな反応が、必要でない可能性を示す。したがって、シロシビン、およびケタンセリンなどの５－ＨＴ２Ｒアンタゴニストの組み合わせは、治療効果を保持しながらシロシビンによって誘導された認知の変化を排除、弱める、またはその期間を、縮めるために安全かつ有効な手段を提供する。

本明細書において実証されたように、報酬と情動の統合の原因である中脳皮質系の回路内のシナプス強度をリセットすることは、精神的な処置における持続的な改良のための神経生物学の基質を供給することが可能である。実際、健康なボランティアおよびＴＲＤ患者での人体研究は、これらの同じ回路で安静時機能結合がシロシビン投与後に、持続的に増加することを明らかにする（２０，２１）。シロシビンに対するこの反応の基礎となる５－ＨＴＲは決定されていないものの、その定義は、知覚変化に関するシナプス強化に向かう傾向がある、シロシビンの代替物を開発するための戦略を提供し得る。先行の研究は、５－ＨＴ１ＢＲがＳＳＲＩのシナプスおよび行動の抗うつ薬様作用に寄与することを示唆した（２２）。５－ＨＴ１ＢＲに高い親和性を有するシロシンは（５）、５－ＨＴ１ＢＲの迅速な活性化によってその有益な作用を及ぼすことはあり得る。動物モデルは、サイケデリック体験および従来の精神療法潜在的な相乗効果に対する洞察力を提供できないものの、その中でシロシビンの単回投与が、情緒的な洞察力および自己認識を促進する場合がある、これらの相互作用の有効性は、シロシビンの作用の薬学的および生理学的な基礎のより良い前臨床の理解で改善され得る。

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３９．Ｌｉｍｅｔａｌ．Ｎａｔｕｒｅ４８７：１８３－１８９，２０１２．
４０．Ｙｕｅｎｅｔａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ７３：９６２－９７７，２０１２．
４１．Ｂｒｕｎｅｔａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ２９６：２２４３－２２４６，２００２．
４２．ＲｅｍｏｎｄｅｓＭａｎｄＳｃｈｕｍａｎＥＭ．Ｎａｔｕｒｅ４３１：６９９－７０３，２００４．
４３．Ｌｉｅｔａｌ．Ｎａｔｕｒｅ４７０：５３５－５３９，２０１１．
４４．Ｎｕｔｔｅｔａｌ．Ｌａｎｃｅｔ３７６：５５８－１５６５，２０１０．
４５．ＶｏｌｌｅｎｗｅｉｄｅｒＦＸａｎｄＫｏｍｅｔｅｒＭ．ＮａｔＲｅｖＮｅｕｒｏｓｃｉ１１：６４２－６５１，２０１０．
４６．Ｅｎｇｅｌｅｔａｌ．ＮａｕｎｙｎＳｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓＡｒｃｈＰｈａｒｍａｃｏｌ３３２：１－７，１９８６．
４７．ＧｏｔｈｅｒｔＭａｎｄＳｃｈｌｉｃｋｅｒＥ．ＪＣａｒｄｉｏｖａｓｃＰｈａｒｍａｃｏｌ１０Ｓｕｐｐｌ３：Ｓ３－Ｓ７，１９８７．
４８．Ｍａｕｒａｅｔａｌ．ＮａｕｎｙｎＳｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓＡｒｃｈＰｈａｒｍａｃｏｌ３３４：３２３－３２６，１９８６．
４９．ＣａｒｒＧＶａｎｄＬｕｃｋｉＩ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ（Ｂｅｒｌ）２１３：２６５－２８７，２０１１．
５０．Ｓｖｅｎｎｉｎｇｓｓｏｎｅｔａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ３１１：７７－８０，２００６．
５１．Ｆｕｒａｙｅｔａｌ．ＢｅｈａｖＢｒａｉｎＲｅｓ２２４：３５０－３５７，２０１１．
５２．Ｎｅｕｍａｉｅｒｅｔａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ１５：５１５－５２２，１９９６．
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５６．Ｍａｔｈｕｒｅｔａｌ．ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ３１：７４０２－７４１１，２０１１．
５７．Ｄｏｌｅｎｅｔａｌ．Ｎａｔｕｒｅ５０１：１７９－１８４，２０１３．
５８．Ｒｏｔｈｅｔａｌ．Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ１２：３１９－３３８，１９９８．
５９．Ｌｅｅｅｔａｌ．ＪＮｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ１０３：４７９－４８９，２０１０．
６０．Ｈａｓｌｅｒｅｔａｌ．ＰｈａｒｍＡｃｔａＨｅｌｖ７２：１７５－１８４，１９９７．
６１．Ｎａｕｔｉｙａｌｅｔａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ８６：８１３－８２６，２０１５．
６２．Ｈｏｙｅｒｅｔａｌ．ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｖ４６：１５７－２０３，１９９４．
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６４．Ｂｕｒｍｅｉｓｔｅｒｅｔａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９：６６０－６６８，２００４．
６５．Ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｔａｌ．ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ３７：１１８９４－１１９１１，２０１７．
６６．ｐｒｎｅｗｓｗｉｒｅ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅｓ／ｃｏｍｐａｓｓ－ｐａｔｈｗａｙｓ－ｒｅｃｅｉｖｅｓ－ｆｄａ－ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ－ｔｈｅｒａｐｙ－ｄｅｓｉｇｎａｔｉｏｎ－ｆｏｒ－ｐｓｉｌｏｃｙｂｉｎ－ｔｈｅｒａｐｙ－ｆｏｒ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ－ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ－８３４０８８１００．

Claims

精神障害を予防または処置する方法であって、前記方法は、セロトニン受容体２Ａアンタゴニストと組み合わせてセロトニンアゴニストを投与する工程を含み、前記セロトニンアゴニストは前記セロトニン受容体２Ａアンタゴニストと別々に、順次に、または同時に投与される、方法。
前記セロトニンアゴニストは、シロシビン、シロシン、バオシスチン、ノルバオシスチン、リスルギド、ＬＳＤ、ジメチルトリプタミン、カルボキサミドトリプタミン、イボガイン、３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）またはセロトニン放出を促進する化合物、またはそれらの組み合わせである、請求項１の記載の方法。
前記セロトニンアゴニストは、シロシビン、シロシン、またはそれらの誘導体である、請求項２に記載の方法。
シロシビンおよびシロシンの前記誘導体は、［３－（２－ジメチルアミノエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］リン酸二水素塩、４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン、［３－（２－メチルアミノエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］リン酸二水素塩、４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルトリプタミン、［３－（アミノエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］リン酸二水素塩、４－ヒドロキシトリプタミン、［３－（２－トリメチルアミノエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］リン酸二水素塩、または４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルトリプタミンである、請求項３に記載の方法。
シロシビンまたはシロシンは、キノコおよび／またはトリュフ（菌核）の抽出物の形態で存在する、請求項３に記載の方法。
前記キノコまたはトリュフは、シビレタケ属、ギムノピルス属、ヒカゲタケ属、アイゾメヒカゲタケ属、ヒフォロマ属、プルテウス属、アセタケ属、コノサイブ属、パナエオリナ属、ゲロネマ属、アグロサイブ属、ケコガサタケ属、および／またはマイセナ属のものである、請求項５に記載の方法。
前記キノコまたはトリュフは、Ｐ．ａｚｕｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｓｅｍｉｌａｎｃｅａｔａ、Ｐ．ｃｙａｎｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｃｕｂｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｓｕｂｃｕｂｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｔａｍｐａｎｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｍｅｘｉｃａｎａ、Ｐ．ａｔｌａｎｔｉｓ、および／またはＰ．ｓｅｍｉｌａｎｃｅａｔａである、請求項６に記載の方法。
前記セロトニン遊離を促進する化合物は、３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン、またはその代謝物である、請求項２に記載の方法。
前記代謝物は、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン（ＭＤＡ）、４－ヒドロキシ－３－メトキシメタンフェタミン（ＨＭＭＡ）、４－ヒドロキシ－３－メトキシアンフェタミン（ＨＭＡ）、３，４－ジヒドロキシアンフェタミン（ＤＨＡ）、３，４－メチレンジオキシフェニルアセトン（ＭＤＰ２Ｐ）、または３，４－メチレンジオキシ－Ｎ－ヒドロキシアンフェタミン（ＭＤＯＨ）である、請求項８に記載の方法。
前記セロトニン受容体２Ａアンタゴニストは、ＭＤＬ－１１，９３９、ケタンセリン、リタンセリン、アルタンセリン、アセプロマジン、ミアンセリン、ケチアピン、ＳＢ２０４７４１、ＳＢ２０６５５３、ＳＢ２４２０８４、ＬＹ２７２０１５、ＳＢ２４３２１３、ブロナセリン、ＳＢ２００６４６、ＲＳ１０２２２１、ネファゾドン、またはＭＤＬ－１００，９０７である、請求項１に記載の方法。
前記精神障害は、うつ病、精神病性障害、統合失調症、統合失調症様障害（急性統合失調症エピソード）、統合失調感情障害、双極Ｉ型障害（躁病、躁状態、躁うつ病）、双極ＩＩ型障害、精神異常を伴う大うつ病性障害（精神病性うつ病）、妄想性障害（パラノイア）、共有精神病性障害（共有パラノイア障害）、短期精神病性障害（その他、および特定されていない反応性精神病）、他に特定されていない精神病性障害（特定不能の精神病性障害）、妄想性人格障害、統合失調症性人格障害、分裂病型人格障害、不安障害、パニック障害、パニック発作、広場恐怖症、注意欠陥症候群、月経前不快気分障害、月経前症候群、ＡＤＨＤ、ＡＤＤ、神経性食欲不振症、反社会性人格障害、自閉症、依存症、回避性人格障害、双極性障害、神経性過食症、境界性人格障害、緊張型統合失調症、慢性運動障害または声帯チック障害、転換性障害、サイクロサイミア、依存性人格障害、デリエ、認知症、脱人格性障害、うつ病、Ｄｈａｔ症候群、解離性健忘、解離性遁走、解離性同一性障害、解離性障害、他に特定されていない解離性障害、ジストハイミック障害、ダ・コスタ症候群、外来性障害、露出症、全般性不安障害、誇大妄想、心気症、蓄財障害、間欠性爆発性障害、嫉妬、クレプトマニア、クルーバー＝ビュシー症候群、母性精神病、精神遅滞、モノマニア、ミュンヒハウゼン症候群、ミソフォニー、自己愛性人格障害、強迫性障害、オニオマニア、器質性人格障害、恐怖症、妄想性人格障害、偏執性妄想、受動的攻撃性人格、病的賭博、病的嘘、他に特定されない人格障害、広汎性発達障害、ピカ、疼痛障害、脳症後症候群、産後うつ、心的外傷後ストレス障害、精神病、物質使用による精神病性障害、火病、クエルラント妄想、反芻性障害、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症性パーソナリティ障害、統合失調型人格障害、分離不安症、社会恐怖症、身体化障害、身体性妄想、身体表現性障害、カプグラ症候群、コタール症候群、ガンザー症候群、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、選択性緘黙症、演劇性人格障害、トリコチロマニア、または未分化身体表現性障害である、請求項１に記載の方法。
精神障害を予防または処置する方法であって、前記方法は、セロトニン受容体２Ａアンタゴニストと組み合わせてセロトニン受容体のアゴニストを投与する工程を含み、前記アゴニストは前記アンタゴニストと別々に、順次に、または同時に投与される、方法。
前記セロトニン受容体のアゴニストは、セロトニン受容体１Ｂ、セロトニン受容体４、セロトニン受容体６、またはセロトニン受容体７のアゴニストである、請求項１２に記載の方法。
前記セロトニン受容体１Ｂのアゴニストは、エルゴタミン、オキシメタゾリン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、５－カルボキサミドトリプタミン、ＣＧＳ－１２０６６Ａ、ＣＰ－９３，１２９、ＣＰ－９４，２５３、ＣＰ－１２２，２８８、ＣＰ１３５，８０７、ＲＵ２４９６９、ボルチオセチン、シロシビン、プシロシン、ベオシスチン、ノルベオシスチン、リスルジド、ＬＳＤ、ジメチルトリプタミンまたはカルボキサミドトリプタミン、またはそれらの組み合せである、請求項１３に記載の方法。
前記セロトニン受容体４のアゴニストは、ＢＩＭＵ－８、シサプリド、ＣＪ－０３３、ＭＬ－１０３０２、モサプリド、プルカロプリド、レンザプリド、ＲＳ－６７５０６、ＲＳ－６７３３３、ＳＬ６５．０１５５、テガセロッド、ザコプリド、メトロクロプラミド、サルピリド、シロシビン、シロシン、バオシスチン、ノルバオシスチン、ルスルギド、ＬＳＤ、ジメチルトリプタミンまたはカルボキサミドトリプタミンまたはそれらの組み合せである、請求項１３に記載の方法。
前記セロトニン受容体６のアゴニストは、ＥＭＤ３８６０８８、Ｅ－６８０１、ＷＡＹ１８１１８７、またはＷＡＹ２０８４６６である、請求項１３に記載の方法。
前記セロトニン受容体７のアゴニストは、５－カルボキサミドトリプタミン、５－メトキシトリプタミン、８－ＯＨ－ＤＰＡＴ、アリピプラゾール、ＡＳ－１９，Ｅ－５５８８８，Ｅ－５７４３１、４－（２－ジフェニル）－Ｎ－（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１－ピペラジンヘキサンアミド、４－［２－（メチルチオ）フェニル］－Ｎ－（１，２，３，４－テトラヒドロ－１－ナフタレニル）－１－ピペラジンヘキサンアミド、ＬＰ－２１１、ＭＳＤ－５ａ、Ｎ－メチルセロトニン、Ｎ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－４－アリール－１－ピペラジンヘキサンアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン、ＡＧＨ－１０７、ＡＨ－４９４、ＡＧＨ－１９２、シロシビン、ピシロシン、ベオシスチン、ノルバレオシスティン、リサーガイド、ＬＳＤ、ジメチルトリプタミン、またはカルボキサミドトリプタミン、あるいはそれらの組み合わせである、請求項１３に記載の方法。
前記セロトニンアゴニストは、シロシビンまたはピシロシンの誘導体である、請求項１３に記載の方法。
前記シロシビンまたはピシロシンの誘導体は、［３－（２－ジメチルアミノエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］リン酸二水素塩、４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン、［３－（２－メチルアミノエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］リン酸二水素塩、４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルトリプタミン、［３－（アミノエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］リン酸二水素塩、４－ヒドロキシトリプタミン、［３－（２－トリメチルアミノエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］リン酸二水素塩、または４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルトリプタミンである、請求項１８に記載の方法。
前記シロシビンまたはピシロシンは、キノコまたはトリュフ（菌核）の抽出物の形態で存在する、請求項１８に記載の方法。
前記キノコまたはトリュフは、シビレタケ属、ギムノピルス属、ヒカゲタケ属、アイゾメヒカゲタケ属、ヒフォロマ属、プルテウス属、アセタケ属、コノサイブ属、パナエオリナ属、ゲロネマ属、アグロサイブ属、ケコガサタケ属、および／またはマイセナ属のものである、請求項１７に記載の方法。
前記キノコまたはトリュフは、Ｐ．ａｚｕｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｓｅｍｉｌａｎｃｅａｔａ、Ｐ．ｃｙａｎｅｓｃｅｎｓ、Ｐ．ｃｕｂｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｓｕｂｃｕｂｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｔａｍｐａｎｅｎｓｉｓ、Ｐ．ｍｅｘｉｃａｎａ、Ｐ．ａｔｌａｎｔｉｓ、および／またはＰ．ｓｅｍｉｌａｎｃｅａｔａである、請求項２１に記載の方法。
前記セロトニン受容体２Ａアンタゴニストは、ＭＤＬ－１１，９３９、ケタンセリン、リタンセリン、アルタンセリン、アセプロマジン、ミアンセリン、ケチアピン、ＳＢ２０４７４１、ＳＢ２０６５５３、ＳＢ２４２０８４、ＬＹ２７２０１５、ＳＢ２４３２１３、ブロナセリン、ＳＢ２００６４６、ＲＳ１０２２２１、ネファゾドン、またはＭＤＬ－１００，９０７である、請求項１２に記載の方法。
前記精神障害は、うつ病、精神病性障害、統合失調症、統合失調症様障害（急性統合失調症エピソード）、統合失調感情障害、双極Ｉ型障害（躁病、躁状態、躁うつ病）、双極ＩＩ型障害、精神異常を伴う大うつ病性障害（精神病性うつ病）、妄想性障害（パラノイア）、共有精神病性障害（共有パラノイア障害）、短期精神病性障害（その他、および特定されていない反応性精神病）、他に特定されていない精神病性障害（特定不能の精神病性障害）、妄想性人格障害、統合失調症性人格障害、分裂病型人格障害、不安障害、パニック障害、パニック発作、広場恐怖症、注意欠陥症候群、月経前不快気分障害、月経前症候群、ＡＤＨＤ、ＡＤＤ、神経性食欲不振症、反社会性人格障害、自閉症、依存症、回避性人格障害、双極性障害、神経性過食症、境界性人格障害、緊張型統合失調症、慢性運動障害または声帯チック障害、転換性障害、サイクロサイミア、依存性人格障害、デリエ、認知症、脱人格性障害、うつ病、Ｄｈａｔ症候群、解離性健忘、解離性遁走、解離性同一性障害、解離性障害、他に特定されていない解離性障害、ジストハイミック障害、ダ・コスタ症候群、外来性障害、露出症、全般性不安障害、誇大妄想、心気症、蓄財障害、間欠性爆発性障害、嫉妬、クレプトマニア、クルーバー＝ビュシー症候群、母性精神病、精神遅滞、モノマニア、ミュンヒハウゼン症候群、ミソフォニー、自己愛性人格障害、強迫性障害、オニオマニア、器質性人格障害、恐怖症、妄想性人格障害、偏執性妄想、受動的攻撃性人格、病的賭博、病的嘘、他に特定されない人格障害、広汎性発達障害、ピカ、疼痛障害、脳症後症候群、産後うつ、心的外傷後ストレス障害、精神病、物質使用による精神病性障害、火病、クエルラント妄想、反芻性障害、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症性パーソナリティ障害、統合失調型人格障害、分離不安症、社会恐怖症、身体化障害、身体性妄想、身体表現性障害、カプグラ症候群、コタール症候群、ガンザー症候群、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、選択性緘黙症、演劇性人格障害、トリコチロマニア、または未分化身体表現性障害である、請求項１２に記載の方法。