ES2963655T3 - Uso de fluoroetilnormemantina para la prevención de la aparición y el tratamiento de la ansiedad - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a la fluoroetilnormemantina o una de sus sales para el tratamiento de la ansiedad y, más particularmente, de estados de estrés postraumático, ya sea sola o en combinación con tratamientos químicos antidepresivos o técnicas cognitivas y conductuales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Uso de fluoroetilnormemantina para la prevención de la aparición y el tratamiento de la ansiedad

La presente invención se refiere al descubrimiento del uso de un componente farmacéutico en el tratamiento de trastornos ligados a la ansiedad.

Descripción de la técnica anterior:

Se han desarrollado numerosas moléculas para el tratamiento de la ansiedad asociada o no a la depresión. Sin embargo, estas moléculas presentan numerosos defectos, en particular efectos secundarios importantes, que provocan un mayor o menor aumento de la somnolencia, o incluso provocan estados psicóticos de tipo esquizofrénico, o que requieren un tiempo importante (varios días o incluso varias semanas) de tratamiento antes de la aparición del efecto terapéutico con riesgo de efecto ansiogénico durante el período de implementación del tratamiento.

Ansiedad

La ansiedad en los seres humanos resulta en un sentimiento de inquietud, inseguridad, trastorno físico o psíquico o la expectativa de un peligro indeterminado. También se distinguen dos tipos de ansiedad: ansiedad de estado y ansiedad de rasgo. La ansiedad de estado es una ansiedad “normal” ligada a una situación puntual en la que se encuentra el sujeto. La ansiedad de rasgo es una ansiedad “patológica”, constitutiva de un sujeto. Es permanente e independiente de una situación particular.

Depresión

La depresión resulta en los llamados episodios depresivos durante los cuales el paciente presenta una disminución del estado de ánimo, una reducción de la energía y una disminución de la actividad. Durante la depresión también se produce una alteración en la capacidad de experimentar placer, una pérdida de interés, así como una rápida disminución de la capacidad de concentración. También observamos una fatiga significativa incluso después de un mínimo esfuerzo, problemas para dormir, etc. Los pacientes sienten con frecuencia una disminución de la autoestima, sentimientos de culpa e inutilidad que pueden llegar hasta el deseo de muerte y el desarrollo de pensamientos suicidas. Dependiendo del número y la gravedad de los síntomas, se definen tres grados de gravedad de la depresión: depresión leve, moderada y grave.

Varios trastornos mentales figuran en la clasificación de enfermedades (CMI10) propuesta por la Organización Mundial de la Salud (OMS) que combinan ansiedad y depresión:

Los trastornos de ansiedad fóbica: F40

El sujeto presenta síntomas de ansiedad que son desencadenados exclusiva o principalmente por una o varias situaciones muy concretas e inofensivas. Como resultado, el paciente buscará evitar estas situaciones o soportarlas con aprensión. Esta ansiedad fóbica a menudo se asocia con una depresión.

El trastorno mixto de ansiedad y depresión: F41.2

En este caso, el sujeto presenta tanto síntomas de ansiedad como síntomas depresivos sin un claro predominio de uno u otro y sin que la intensidad de uno u otro justifique un diagnóstico separado.

El trastorno obsesivo compulsivo (TOC): F42

Este trastorno se caracteriza por ideas obsesivas o comportamientos compulsivos recurrentes. Los pensamientos obsesivos irrumpen en la conciencia del sujeto de forma repetitiva y estereotipada, incluso cuando la persona intenta evitarlos. Los comportamientos compulsivos también son actividades estereotípicamente repetitivas por las que el sujeto no siente ningún placer directo, pero que no puede evitar realizar. Su objetivo es prevenir la aparición de un evento objetivamente poco probable que implique una desgracia para el sujeto. Este último generalmente reconoce lo absurdo de su comportamiento y hace repetidos esfuerzos para detenerlo. Este trastorno casi siempre va acompañado de ansiedad y depresión.

Estado de estrés postraumático (ESPT): F43.1

El estado de estrés postraumático se desarrolla tras la exposición (directa o indirecta) del sujeto a un evento traumático en un contexto de muerte, amenazas de muerte, lesiones graves o agresión sexual... Por definición, amenazante y conduce a una reacción de miedo intensa, este evento llamado traumático representa una situación de estrés extremo. Resulta en un conjunto de síntomas y comportamientos específicos. Por ejemplo: reviviscencias (recuerdos repetitivos e intrusivos del evento, pesadillas, etc.), comportamientos de evitación (evitación de recuerdos, pensamientos, personas, situaciones, etc. que recuerdan al evento traumático), alteraciones cognitivas y emocionales (tendencia a culparse a uno mismo, emociones negativas persistentes, etc.) y finalmente la hiperactivación del sistema nervioso (hipervigilancia, dificultad para dormir, etc.). Las personas que padecen este síndrome también suelen desarrollar una depresión profunda o pensamientos suicidas (Shalev, Am. J. Psychiatry 155,5, p 630-637, mayo de 1998). Este fenómeno del estado de estrés postraumático está ligado a una profunda distorsión de la codificación memorística de los eventos. El recuerdo se memoriza a largo plazo pero de forma sesgada, con amnesia de ciertos aspectos e hipermnesia de otros detalles que acosan al sujeto.

Por lo tanto, existe una necesidad real de nuevas soluciones que permitan abordar eficazmente los trastornos de ansiedad, estén o no acompañados de depresión.

Tratamiento de trastornos que combinan ansiedad y depresión:

Los tratamientos convencionales para la ansiedad, asociada o no con depresión, incluyen terapia conductual, cambio de estilo de vida y también terapia farmacéutica. Sin embargo, se sabe que un gran número de medicamentos utilizados para tratar estos trastornos tienen efectos secundarios molestos o son responsables de adicción o dependencia (Tesis A. Dubois 2015 Universidad de Burdeos). La mayoría de las soluciones terapéuticas empleadas actualmente para tratar los trastornos ligados a la ansiedad, así como algunos de sus efectos secundarios, se pueden encontrar en la siguiente revisión: Guidelines for the pharmacological treatment of anxiety disorders, obsessive -compulsive disorder and posttraumatic stress disorder in primary care, B. Bandelow, International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 2012; 16:77-84.

Entre las primeras sustancias utilizadas, podemos citar, por ejemplo, los derivados del barbital, llamados barbitúricos, que se usaron ampliamente en los años 50 pero que presentaban un alto riesgo de dependencia o intolerancia.

Posteriormente, se desarrollaron otros medicamentos para tratar la ansiedad y la depresión, y principalmente las benzodiazepinas, cuyo principal fármaco es el diazepam (Valium®...). Estas moléculas, inicialmente presentadas como eficaces y relativamente bien toleradas, han sido y siguen siendo prescritas ampliamente, especialmente en Francia y Estados Unidos. Las benzodiazepinas tienen el poder de unirse a un receptor celular, normalmente reservado para el GABA (ácido Y-aminobutírico). Este compuesto químico natural es el principal inhibidor del sistema nervioso central. Al unirse al receptor celular, las benzodiazepinas aumentan la afinidad de estos receptores por el GABA y, por tanto, multiplican por diez su poder de acción. Sin embargo, se ha puesto de manifiesto una importante dependencia farmacológica a estas moléculas, así como otros efectos indeseables (alteración de las funciones cognitivas, aparición de trastornos de carácter esquizofrénico, somnolencia, síndrome de abstinencia y fenómeno de rebote, etc.), por lo que se han buscado soluciones sustitutivas. Además, no se ha demostrado que las benzodiazepinas sean eficaces en el tratamiento del TOC y otros trastornos que combinan ansiedad y depresión.

Luego, se desarrolló otra clase de moléculas ansiolíticas y antidepresivas basadas en la acción de otro neurotransmisor: la serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT). Es un neurotransmisor liberado durante el intercambio de información entre una neurona transmisora y una neurona receptora. Los ISRS son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, se pueden citar, por ejemplo, fluoxetina (Prozac®) o vortioxetina (Trintellix®, Brintellix®). Una parte de la información entre la neurona transmisora y receptora se pierde porque el neurotransmisor es recapturado por la neurona transmisora y no está disponible para la neurona receptora. Los ISRS actúan impidiendo la recaptación de serotonina por la neurona transmisora; la probabilidad de que la neurona receptora reconozca la serotonina aumenta, mejorando así la estimulación de esta neurona. Para explotar esta propiedad, se han desarrollado numerosas moléculas ISRS (véase, por ejemplo, la patente EP0216555A2). Los resultados contra la ansiedad y la depresión han sido muy prometedores, pero también en este caso se han constatado efectos secundarios (en particular, la eliminación de las inhibiciones conductuales...). Por otra parte, se han proporcionado pruebas de la eficacia de los ISRS para reducir la gravedad de los síntomas del ESPT, particularmente en el caso de la paroxetina y la sertralina (P Carlier, Annales médico-psychologiques 166, 2008, 747-754). Sin embargo, aquí volvieron a aparecer efectos secundarios (paranoia, síndrome serotoninérgico...), así como un cierto número de intolerancias o ineficacias que justifican la necesidad de combinar los ISRS con otros antidepresivos (estabilizadores del estado de ánimo...).

Otro neurotransmisor, el glutamato, también es objeto de intensas investigaciones para desarrollar nuevos medicamentos. Actualmente, se acepta que el glutamato activa varios tipos de receptores (Memoria EPHP de M. Teigell-Webb): el glutamato actúa sobre tres receptores ionotrópicos, caracterizados y denominados por el nombre de su agonista más selectivo: los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), kainato (KA) y a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionato (AMPA). El estudio del receptor NMDA se desarrolló más rápidamente a medida que las investigaciones mostraron que los receptores NMDA estaban involucrados en aspectos interesantes de las funciones cerebrales. Los receptores NMDA desempeñan una amplia variedad de funciones fisiológicas: diferenciación neuronal, formación de conexiones sinápticas durante el desarrollo, plasticidad sináptica en adultos. En particular, se ha mostrado en adultos que el receptor NMDA está implicado en el aprendizaje y la memoria a corto plazo; participa en determinadas regiones del hipocampo en el fortalecimiento de la eficacia sináptica (o potenciación a largo plazo) que serviría de soporte para el almacenamiento de información. Finalmente, la implicación del receptor NMDA en el aumento del comportamiento ansioso tras la exposición a un estrés (R.E. Adamek et al, Physiology & Behavior, Vol.

65, No. 4/5, p. 723-737, 1999) lo convierte en una diana principal para el desarrollo de tratamientos para el ESPT. Hay que tener en cuenta que la originalidad del receptor de glutamato es que, a diferencia de otros canales receptores activados por un ligando, observamos la doble dependencia de la unión de un agonista (y un coagonista) y del potencial de membrana de este receptor. En el sitio del glutamato se unen agonistas y antagonistas competitivos. Los antagonistas no competitivos del receptor NMDA son moléculas capaces de unirse a un sitio regulador diferente al del glutamato. Así, en el caso del tratamiento de la ansiedad, se han desarrollado, por ejemplo, péptidos que inhiben el receptor NMdA (Patente EP2175873).

Por otra parte, los compuestos llamados ''bloqueadores de canales" son agentes que se unen en el interior del canal asociado al receptor NMDA cuando este último está en posición "abierta" (célula despolarizada y glutamato unido). Entre los “bloqueadores de canales” más conocidos se encuentran la ketamina, la memantina... Esta última molécula ya ha mostrado efectos neuroprotectores. Por ejemplo, ya se utiliza para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, pero también se ha probado para tratar trastornos del comportamiento en niños (autismo), como por ejemplo en la patente US2010081723A1.

Hay que tener en cuenta también que los antagonistas no competitivos que se unen al sitio de fenciclidina (PCP) del receptor NMDA, como la ketamina, la dizocilpina y la memantina, también se han probado para aliviar la ansiedad ligada al estado estrés postraumático (Arthur L. Womble, AANA Journal, abril de 2013, Vol. 81, No. 2.). En cuanto a la ketamina y la dizocilpina, los resultados positivos de estos estudios se ven muy eclipsados por los efectos secundarios (alucinaciones, flashbacks, paranoia.). Hay que tener en cuenta que la ketamina inhibe fuertemente el filtrado sensorial.

Sin embargo, el desarrollo de la ketamina se ha continuado por varios equipos que han puesto de manifiesto un interesante efecto profiláctico cuando la molécula se inyecta una sola vez, 1 semana antes del acondicionamiento del miedo en roedores (C. Denny et al, en Neuropsychopharmacology (2017), 1-13), lo que resulta en una reducción significativa de la tetania, durante la fase de estabilización. Sin embargo, el efecto sólo es visible en dosis elevadas para este modelo (30 mg/kg) y no se reproduce si el tratamiento es concomitante (o justo precede) al acondicionamiento o si el tratamiento protector se realiza demasiado pronto (1 mes antes).

US 2014/057988 A1 también propone el uso de ketamina como antagonista del receptor NMDA para la inhibición, mejora o tratamiento del desarrollo de ansiedad leve, definiéndose en este documento ansiedad leve como un sentimiento de malestar o aprensión. Este documento menciona y cita el uso de memantina en el tratamiento de la demencia, pero la memantina no tiene efecto ansiolítico y presenta efectos secundarios indeseables de tipo esquizofrénico.

WO 2014/191424 describe el uso de derivados de memantina, en particular 2-fluoroetilnormemantina, en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson.

La memantina también se ha utilizado para tratar los trastornos de ansiedad, asociados o no con la depresión, como ESPT y los trastornos obsesivos-compulsivos (G. Sani, artículo de revisión CNS Drugs 2012; 26 (8): 663-690). De manera general, la acción de la memantina es positiva cuando se utiliza en combinación (terapia de aumento) con otras moléculas. Su eficacia es mucho menor y controvertida cuando se utiliza como monoterapia. Por ejemplo, para tratar los TOC, la memantina se ha combinado con ISRS como fluoxetina o citalopram, o bien con otros antidepresivos de tipo tricíclico como la clomipramina. Generalmente, el uso de memantina como tratamiento complementario es bien tolerado en dosis diarias bajas (inferiores a de aproximadamente 15 mg/día). Pero se observaron efectos secundarios como estado disfórico, somnolencia y náuseas cuando se administraron dosis demasiado grandes. En el caso de los tratamientos para el ESPT, los resultados del uso en modelos animales de ESPT no han arrojado resultados convincentes, pero en algunos estudios de casos de ESPT humano, la memantina utilizada como tratamiento aditivo parece mejorar los síntomas de estos pacientes. En cualquier caso, la memantina utilizada por sí sola no es capaz de reducir o tratar la ansiedad, ya sea leve o grave, esté o no asociada a una depresión. Entre los usos en combinación con otras moléculas, destacamos también el uso de memantina asociada a inhibidores de la glicoproteína de la vesícula sináptica SV2A (patente US 2016030391A1), así como la combinación memantina/melatonina (patente EP 2905021 A1).

Por otra parte, aunque parece presentar pocos efectos secundarios y ser bien tolerada, la memantina parece tener efectos hipertranquilizantes involuntarios (somnolencia, fatiga, apa tía .), y también provocar un aumento de los mareos en dosis altas (NR Swerdlow, Neuropsychopharma., 2009, 34, 1854-1864), así como un efecto rebote reportado repetidamente por los pacientes en foros de Internet. Además, es bien sabido que la memantina, especialmente en dosis elevadas, o el hecho de que no sea ansiolítica, es capaz de inducir efectos secundarios similares a los de la esquizofrenia.

Finalmente, en el caso de los receptores NMDA, parece que los diferentes antagonistas no actúan de una única forma, de modo que los intereses y desventajas de un antagonista no se encuentran necesariamente para otro antagonista, y esto mismo si las estructuras están próximas.

Para el tratamiento secundario de los trastornos de ESTP, se ha propuesto una última clase de moléculas: los agentes catecolaminérgicos (F. Ducrocq, L'Encephale, 2005; 31:212-26). Se han implementado en intervenciones farmacológicas destinadas a suprimir directamente la hiperreactividad noradrenérgica y se han estudiado mediante ensayos abiertos y doble ciego en números pequeños. Estos agentes son en particular clonidina, guanfacina, prazozina y propranolol. Entre estas moléculas, el propranolol ha sido objeto del trabajo más decisivo hasta la fecha. Por tanto, desde 1994 se considera teóricamente que este bloqueador B-adrenérgico no selectivo es capaz de reducir los fenómenos de consolidación de la memoria emocional inmediatamente después de afrontar un evento traumático (Cahill L., Nature 1994; 371:702-4.). Unos años antes, Famularo y sus colegas habían probado la molécula en el trastorno en niños mediante la construcción de un estudio basado en un diseño B-A-B (off-on-off) de 3 fases de 4 semanas de tratamiento intercaladas con fases de 2 semanas de descanso. En este estudio, 8 de los 11 niños inscritos presentaron una mejoría significativa en sus síntomas psicotraumáticos (repetición e hiperreactividad neurovegetativa) durante las fases de tratamiento, pero esta mejoría desapareció durante el descanso (Famularo R, Am J Dis Child 1990; 142:1244-7.). Este último elemento limita considerablemente el interés del propranolol más allá del acompañamiento de terapias cognitivas para el ESPT.

La ausencia de una solución eficiente para el tratamiento del ESPT también queda demostrada por la situación de la prescripción. Un estudio reciente (Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. (TNXP) FORMULARIO 8-K | Informe actual 8 de diciembre de 2016. COMISIÓN DE BOLSA Y VALORES DE LOS ESTADOS UNIDOS Washington, D.C. 20549 De conformidad con la Sección 13 o 15(d) de la Ley de Bolsa de Valores de 1934) demostró que, en los Estados Unidos, si bien la FDA solo autoriza la clase de ISRS para el tratamiento de ESTD, la primera clase de medicamentos prescritos es la clase de benzodiazepinas para el 55% de los pacientes, en comparación con el 53% para los ISRS.

Ante la necesidad de soluciones eficientes para el tratamiento del ESPT, la solicitante imaginó, por tanto, usar una molécula estructuralmente derivada de la memantina, pero que presentaba un momento dipolar muy diferente generado por la introducción de un átomo de flúor para tratar la ansiedad, asociada o no a la depresión. En el caso específico del ESPT, la solicitante descubrió sorprendentemente que la molécula podría actuar tanto como protección, es decir, mediante administración concomitante al evento traumático, como para un tratamiento posterior o incluso retrasado. La solicitante determinó además que la molécula no presentaba los numerosos efectos secundarios no deseados de los tratamientos de la técnica anterior o de los propuestos en proceso de investigación.

Por tanto, un primer objeto de la invención es proponer un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

para su uso para el tratamiento o la prevención de un trastorno de ansiedad en un paciente.

El compuesto (I) para su uso según la invención se caracteriza porque carece de efecto de inducción esquizofrénica.

Por la expresión "carece de efecto de inducción esquizofrénica" se entiende que el compuesto (I) no induce - a dosis que permitan el tratamiento o la prevención de un trastorno de ansiedad - esquizofrenia o síntomas asociados tales como delirios esquizofrénicos, delirios paranoicos, alucinaciones, trastornos de atención, retraimiento, incoherencia o incluso desorganización.

En una segunda realización, la invención se dirige a un compuesto para su uso según la primera realización, caracterizado por que la sal farmacéuticamente aceptable corresponde a la fórmula (II)

en la cual, X- designa un contraanión elegido del grupo constituido por iones cloruro, bromuro, yoduro, acetato, metanosulfonato, bencenosulfonato, canfosulfonato, tartrato, dibenzoato, ascorbato, fumarato, citrato, fosfato, salicilato, oxalato, hidrobromuro y tosilato.

Es también un tercer objeto de la invención proponer un compuesto para su uso según una de las realizaciones 1 o 2, caracterizado por que el trastorno de ansiedad está asociado a una depresión.

El compuesto se caracteriza porque carece de efecto de inducción esquizofrénica.

Es el objeto de una cuarta realización de la invención suministrar un compuesto para su uso según una de las realizaciones 1 o 2, caracterizado por que el trastorno de ansiedad observado está asociado con insomnio.

La invención también tiene por objeto, en un quinto modo de realización, un compuesto para su uso según una de las realizaciones 1 a 4, caracterizado por que el trastorno de ansiedad se elige del grupo constituido por estado de estrés postraumático (ESPT), fobia específica, fobia social, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico con o sin agorafobia y trastorno obsesivo-compulsivo.

El compuesto se caracteriza porque carece de efecto de inducción esquizofrénica.

En una sexta realización, la invención también se dirige a un compuesto para su uso según una de las realizaciones 1 a 5, caracterizado por que se usa para un tratamiento de prevención de la aparición de trastornos de ansiedad ligados a un estrés postraumático.

El compuesto se caracteriza porque carece de efecto de inducción esquizofrénica.

El tratamiento de los trastornos de ansiedad ligados a un estrés postraumático comprende en particular el tratamiento de cualquier combinación de al menos uno de los criterios del<d>S<m>5 para el PTSD elegido del grupo que consiste en: reviviscencia, evitación, cogniciones y estado de ánimo negativo e hiperreactividad.

La reviviscencia se refiere particularmente a las pesadillas asociadas. La cognición y el estado de ánimo negativos se refieren a estados depresivos.

Según las realizaciones de la invención, el compuesto (I) o (II) se puede administrar en forma de dosis que comprenden de 1 mg a 1.000 mg de compuesto (I) o (II), por ejemplo, de 5 a 250 mg, por ejemplo, entre 5 y 100 mg y, preferentemente, de 5 a 30 mg del compuesto (I) o (II). Las dosis en cuestión se pueden administrar, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día, por ejemplo, 1 vez, por ejemplo, 2 veces, en particular 3 veces, o incluso 4 veces.

Según una realización particular, el compuesto (I) para su uso según la invención se caracteriza porque carece de efecto de inducción esquizofrénica. En una séptima realización, la invención se refiere a un compuesto para su uso según la realización 6, caracterizado por que el tratamiento comprende la administración del compuesto concomitantemente con el evento traumático que causa el estrés postraumático.

Una octava realización de la invención también se dirige a un compuesto para su uso según la realización 6, caracterizado por que el tratamiento comprende la administración del compuesto durante las 4 a 18 semanas siguientes al evento traumático que causa el estrés postraumático.

El compuesto se podrá administrar durante 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 o 18 semanas.

Es una novena realización suministrar un compuesto para su uso según una de las realizaciones 1 a 5, caracterizado por que el trastorno de ansiedad está ligado a un estrés postraumático, en particular un estrés postraumático instalado. El compuesto se caracteriza porque carece de efecto de inducción esquizofrénica.

En una décima realización, la invención se dirige a un compuesto para su uso según la realización 9, caracterizado por que el paciente que presenta un trastorno de ansiedad sigue una terapia antidepresiva elegida entre las terapias conductuales y los tratamientos farmacológicos antidepresivos.

Por tratamiento farmacológico antidepresivo se entiende la administración de al menos una molécula química conocida para el tratamiento de la depresión. Entre estas podemos citar los inhibidores de la recaptación de serotonina como fluoxetina, vortioxetina, fluvoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram, duloxetina, milnacipram, venlafaxina, indalpina, zimelidina, dapoxetina.

En una undécima realización, la invención se dirige a un compuesto para su uso según la realización 10, caracterizado por que el paciente sigue un tratamiento a base de propanolol.

Según una duodécima realización, la invención se dirige a un compuesto para su uso según una de las realizaciones 1 a 11, caracterizado por que el trastorno de ansiedad va acompañado de crisis y episodios agudos de ansiedad. La invención también se dirige, en una decimotercera realización, a un producto de combinación, en particular para un uso simultánea, separada o escalonada en el tiempo, que comprende los siguientes componentes: un componente (A) que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable

un componente (B) que comprende propranolol y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Según una realización particular del producto según la invención, se caracteriza porque carece de efecto de inducción esquizofrénica.

Es una decimocuarta realización de la invención suministrar un producto de combinación que comprende los siguientes componentes: un componente (A) que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables

un componente (C) que comprende un antidepresivo, en particular uno de los inhibidores de la recaptación de serotonina descritos en la realización 10; en el que cada uno de los componentes (A) y (C) se formula con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Según una realización particular del producto según la invención, se caracteriza porque carece de efecto de inducción esquizofrénica.

En una decimoquinta realización, la invención también se dirige a un producto según la realización 13, que comprende, además, en combinación, un componente (D) que comprende ketamina formulada con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En una decimosexta realización, la invención también se dirige a un producto según la realización 14, que comprende, además, en combinación, un componente (D) que comprende ketamina formulada con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En una decimoséptima realización, la invención también suministra un producto según la realización 13, en el que los componentes (A) y (B) están adaptados para una administración simultánea, separada o escalonada en el tiempo. En una decimoctava realización, la invención se dirige a un producto según la realización 14, en el que los componentes (A) y (C) están adaptados para una administración simultánea, separada o escalonada en el tiempo. En una decimonovena realización, la invención se dirige a un producto según la realización 15, en el que los componentes (A), (B) y (D) están adaptados para una administración simultánea, separada o escalonada en el tiempo. Según una vigésima realización, la invención se dirige a un producto según la realización 16, en el que los componentes (A), (C) y (D) están adaptados para una administración simultánea, separada o escalonada en el tiempo. En una vigésima primera realización, la invención se refiere a un producto según una de las realizaciones 13 a 20, para su uso en la prevención o el tratamiento de un trastorno de ansiedad en un paciente.

Según una vigésima segunda realización, la invención se refiere a un producto para su uso según la realización 21, caracterizado por que el paciente sigue una terapia cognitivo-conductual.

Según una vigésima tercera realización, la invención también se dirige a un producto para su uso según la realización 22, caracterizado por que el tratamiento del trastorno de ansiedad es posterior a la terapia cognitivo-conductual. En una vigésima cuarta realización, la invención se dirige a un producto según una de las realizaciones 13 o 17, para su uso en la prevención o el tratamiento de un trastorno de ansiedad en un paciente, habiendo sufrido dicho paciente abuso repetido, particularmente durante la infancia.

Según una vigésima quinta realización, la invención suministra un producto para su uso según la realización 24, caracterizado por que dicho paciente sigue una terapia cognitivo-conductual.

Según una vigésima sexta realización, la invención también se dirige a un producto para su uso según la realización 25, caracterizado por que los componentes (A) y (B) se usan por separado en el tiempo y después de la terapia cognitivo-conductual.

En efecto, la solicitante ha descubierto recientemente un derivado polarizado de la memantina, la 2-fluoroetilnormemantina (FENM) (véase la fórmula I), que presenta una afinidad mejorada por los receptores NMDA (patente WO2014191424A1).

La molécula (I) puede estar en equilibrio con una forma protonada de fórmula (II), en la que X- designa un contraanión procedente del medio biológico o elegido entre los iones cloruro, bromuro, yoduro, acetato, metanosulfonato, bencenosulfonato, canfosulfonato, tartrato, dibenzoato, ascorbato, fumarato, citrato, fosfato, salicilato, oxalato, hidrobromuro, tosilato. Por tanto, el producto de fórmula (II) es una sal farmacéuticamente aceptable del producto de fórmula (I).

Debe indicarse, por ejemplo, una sal farmacéutica aceptable particularmente preferida de fluoroetilnormemantina cuyo contraanión es un ion cloruro, es decir, FENM-HCl.

Las pruebas de investigación realizadas durante el desarrollo de la FENM como biomarcador han mostrado que esta molécula se une de manera eficiente al sitio PCP (fenciclidina) del receptor NMDA cuando el canal de este está en estado "abierto", lo que previene en particular una entrada excesiva de Ca2+ en la célula. De forma interesante, esta afinidad mejorada no se debe a una fuerte unión con el receptor NMDA, sino a la alta especificidad de la molécula por las zonas del cerebro donde se encuentra el receptor, así como a su prolongado tiempo de residencia en estas zonas. De hecho, la correlación existente entre la FENM y los anticuerpos monoclonales que demuestran la eficiencia del biomarcaje se pierde en caso de inyección de ketamina. Estas exploraciones preliminares también mostraron un rápido paso de la barrera sangre/cerebro.

Sorprendentemente, la solicitante ha puesto de manifiesto que el compuesto (I) (o una de sus sales, en particular FENM-HCl) puede usarse para el tratamiento de la ansiedad, asociada o no a la depresión. En el caso específico del ESPT, la solicitante ha descubierto sorprendentemente que el compuesto (I) o una de sus sales farmacéuticas aceptables podría actuar también en la protección, es decir, mediante administración concomitante con el evento traumático, sólo durante un tratamiento posterior incluso retardado. La solicitante determinó además que la molécula no presentaba los numerosos efectos secundarios no deseados de los tratamientos de la técnica anterior o de los propuestos en el curso de la investigación.

La solicitante también ha puesto de manifiesto una actividad ansiolítica del producto (I) aquí descrito (prueba de caja oscura clara y gradiente de luz). Por el contrario, en las mismas condiciones se ha demostrado que la memantina no tiene ninguna actividad ansiolítica.

El producto (I) aquí descrito tiene una actividad ansiolítica muy significativa, y siendo su afinidad para el receptor NMDA (medida en Ki) del mismo orden de magnitud que la de la memantina.

En la prueba de la caja clara-oscura basada en la aversión innata de los roedores a la luz, se considera que un mayor tiempo pasado en el compartimento claro refleja un menor nivel de ansiedad; lo cual se observa en roedores tratados con el producto (I) según la invención. No se observa ningún efecto para la memantina, por lo que se concluye y confirma que no tiene ningún efecto ansiolítico.

Además, los inventores también han demostrado, gracias a una prueba de filtrado sensorial, que, a diferencia de la memantina, el producto (I) no induce ningún efecto de inducción esquizofrénica.

Esta es una característica clave del producto (I): es decir, tratar la ansiedad, asociada o no a la depresión, sin inducir un efecto de inducción esquizofrénica.

En el marco de la presente invención, la expresión “administración concomitante con el evento traumático” significa que el compuesto (I) se administra en una ventana de tiempo que va desde 48 horas antes del evento traumático hasta 72 horas después del evento traumático. Esta “administración concomitante con el evento traumático” también podría estar comprendida entre 48 horas antes y 48 horas después del evento traumático, o 48 horas antes y 24 horas después del evento traumático, o 24 horas antes y 24 horas después del evento traumático, o 24 horas antes y 48 horas después del evento traumático o 24 horas antes y 72 horas después del evento traumático. En todos los casos, la administración concomitante podrá prolongarse durante 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 o 18 semanas para conseguir una protección más eficiente.

Por lo tanto, la presente invención tiene como primer objeto suministrar un método para tratar a pacientes que padecen de trastornos de ansiedad, asociados o no con depresión, administrando en particular un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de fórmula (II). En particular, el método no induce un efecto de inducción esquizofrénica.

La presente invención también tiene por objeto el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de fórmula (II), en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de ansiedad, asociados o no con una depresión.

Como se describe en los siguientes ejemplos, la actividad ansiolítica y posiblemente antidepresiva de los compuestos de fórmula (I) se puede evaluar utilizando paradigmas animales apropiados.

Así, gracias al paradigma experimental de la caja clara-oscura, la solicitante descubrió que los compuestos de fórmula (I) o (II) según la presente invención tienen propiedades ansiolíticas importantes desde la primera inyección a una dosificación de 10 mg/kg, a diferencia de la memantina que induce un mayor tiempo de presencia en el compartimento oscuro. A modo de comparación, una molécula como la fluoxetina presenta dicha actividad ansiolítica en dosis de 5 mg/kg, pero sólo después de 7 días de tratamiento.

Este descubrimiento se verificó realizando la prueba en espacios abiertos en presencia de un gradiente de luz. En estas condiciones, el compuesto según la invención limita significativamente la evitación por parte del roedor de la zona más clara del campo durante la fase de exposición, o incluso la anula por completo, en particular a la dosis de 10 mg/kg.

Asimismo, gracias a la prueba de natación forzada, la solicitante descubrió que el compuesto según la presente invención induce una disminución importante del tiempo de inmovilidad en ratas como cuando son tratadas con memantina o ketamina, lo que se traduce en un comportamiento antidepresivo de estas moléculas y compuestos.

La solicitante ha confirmado también este sorprendente interés de un compuesto según la invención en el tratamiento de los trastornos de ansiedad, asociados o no con una depresión, utilizándolos en una prueba de condicionamiento del miedo con fase extinción y estabilización. Este paradigma comúnmente utilizado para probar la eficacia de los tratamientos de ESPT, ha mostrado que un compuesto según la presente invención, sorprendentemente, permite, en particular a dosis de 10 mg/kg y 20 mg/kg, proteger al paciente contra la persistencia de los trastornos durante la fase de estabilización, y más particularmente cuando el compuesto se administra concomitantemente con la fase de condicionamiento. En la misma prueba, no se observa ningún efecto para propranolol. Los efectos observados para la FENM son equivalentes o mayores que los observados por C. Denny con ketamina inyectada en una cantidad muy superior, una semana antes del condicionamiento. Aun de manera sorprendente, la solicitante ha constatado que se podía observar un efecto beneficioso similar en intensidad, y más particularmente para las mismas dosis, cuando el compuesto según la invención se administraba antes de la fase de estabilización, es decir, durante un síndrome de ESPT consolidado. En la misma prueba, no se observa ningún efecto para el propranolol.

Los compuestos según la invención son finalmente igualmente eficientes para la eliminación de trastornos persistentes, en particular cuando se administran durante la fase de extinción, más particularmente a una dosis de 20 mg/kg. En esta prueba, el propranolol disminuye la tetania durante la fase de extinción, pero este efecto beneficioso se pierde durante la fase de estabilización.

Por otra parte, también cabe señalar que se observa un efecto rebote significativo durante la fase de estabilización para la memantina cuando se administra durante la fase de extinción. Este efecto, además de demostrar diferentes mecanismos de acción para la memantina y la FENM, es consistente con la ineficacia clínicamente observada de la memantina para el tratamiento del ESPT.

Por otra parte, la solicitante observó que cuando se observaron los efectos beneficiosos de un compuesto según la invención, no se registró ningún efecto de inhibición del efecto pre impulso, mientras que la memantina produjo un efecto de inhibición. Esta ausencia de un efecto de inducción esquizofrénica es muy favorable para el desarrollo de un nuevo tratamiento para la ansiedad, asociada o no con una depresión, en la medida en que este efecto de inducción esquizofrénica se observa para la mayoría de las moléculas propuestas en otros lugares (incluidas las benzodiazepinas en general y diazepam en particular, así como la ketamina).

El compuesto según la invención se puede administrar de diversas maneras con el fin de obtener efectos ansiolíticos o antidepresivos. El compuesto según la invención puede administrarse solo o en forma de preparaciones farmacéuticas al paciente a tratar, por vía oral o vía parenteral (subcutánea o intravenosa...).

La cantidad del compuesto administrada puede variar y puede ser cualquier cantidad responsable de efectos ansiolíticos y/o antidepresivos. Dependiendo del paciente y del modo de administración, la cantidad de compuesto administrada puede variar en un amplio rango entre 0,01 mg/kg hasta 20 mg/kg, preferiblemente entre 0,05 mg/kg y 15 mg/kg del peso del paciente por dosis.

Las dosis unitarias del compuesto según la invención pueden contener, por ejemplo, de 5 mg a 1.000 mg, preferiblemente de 5 a 30 mg, y pueden administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.

La presente invención tiene por objeto el uso de un medicamento formulado a partir del compuesto según la invención en asociación con un método terapéutico farmacéutico o cognitivo conductual para el tratamiento de los trastornos de ansiedad, asociados o no con una depresión.

Por "terapia cognitivo-conductual" se entiende, en el sentido de la presente invención, psicoterapias cognitivoconductuales (o terapias cognitivo-conductuales, TCC) que reúnen un conjunto de tratamientos para los trastornos psiquiátricos (en particular, adicciones, psicosis, depresiones y trastornos de ansiedad). los cuales comparten un enfoque según el cual la terapia se basa en el conocimiento de la psicología científica. Sigue protocolos relativamente estandarizados. A menudo, evalúa la evolución del paciente durante la terapia. Acepta el enfoque de la medicina basado en la evidencia. La TCC tiene la particularidad de abordar las dificultades del paciente en el "aquí y ahora" a través de ejercicios prácticos centrados en los síntomas observables a través del comportamiento y mediante el apoyo del terapeuta que tiene como objetivo intervenir en los procesos mentales, también llamados procesos cognitivos, conscientes o no, que se considera que son el origen de las emociones y sus trastornos. La estandarización de la práctica de la TCC ha contribuido al reconocimiento de su eficacia a través de su carácter reproducible, que es uno de los requisitos del enfoque científico. Están especialmente indicados para los trastornos de ansiedad (en particular, fobias) y las adicciones.

En particular, la solicitante propone implementar una combinación de la administración profiláctica de ketamina y un medicamento que contiene un compuesto según la invención después de la exposición traumática, con el fin de tratar el ESPT. Asimismo, la solicitante propone implementar una combinación de la administración de propranolol asociada a una terapia cognitiva durante un período de tratamiento inicial del ESPT y un tratamiento con un medicamento que contiene el compuesto según la invención durante la fase de abstinencia, con el fin de tratar los trastornos de ansiedad presentes. en pacientes que han sufrido abusos, especialmente durante la infancia.

Ejemplos

Modelos animales:

La puesta a punto de medicamentos para tratar una enfermedad a menudo implica el uso de modelos animales que permitan probar primero su efectividad y toxicidad antes de probarlos en seres humanos.

Los modelos animales se consideran válidos cuando cumplen los tres criterios siguientes: validez de predicción, isomorfismo de síntomas y validez de construcción. Por supuesto, los resultados procedentes de estos modelos animales no deben depender de los experimentadores y cada vez está más desarrollada el uso de medios de condicionamiento y observaciones automatizadas (uso de células fotoeléctricas, seguimiento por vídeo...).

Uso de modelos animales para la ansiedad

En el campo de la ansiedad, los modelos animales se han utilizado durante muchos años y se han mejorado a medida que se desarrollan nuevas técnicas de observación y se observan sesgos en su validez (véase, por ejemplo, el curso de M Roy “Modeles animaux des pathologies anxieuses” disponible en línea http:/ /psychobiologierouen.free.fr/?page_id=40). La mayoría de los modelos animales se desarrollan con roedores.

En el caso de la ansiedad, varios modelos animales permiten provocarla y medirla sometiendo a estos últimos a situaciones peligrosas, ya sea por simple exposición a la novedad, o sometiéndolos a una situación previamente reforzada. Estos modelos animales se validaron, en particular, verificando su carácter predictivo de la respuesta en el ser humano.

Así, para probar el estado de ansiedad, se utilizan habitualmente varios modelos animales que han sido validados por numerosos estudios:

- la prueba del espacio abierto ("open field") : Consiste en la exposición forzada del animal (rata o ratón) a un nuevo entorno y la observación de su comportamiento. Generalmente, se coloca al animal en una jaula o caja con piso de rejilla y que este no conoce. Luego, se evalúa la actividad y el comportamiento locomotor registrando el número de veces que se cruzan las líneas de la cuadrícula, la frecuencia de las retiradas, el número de entradas y el tiempo pasado en los cuadrados centrales. Este modelo animal se considera un buen modelo de ansiedad “normal” durante la adaptación a un nuevo entorno. Tiene buena previsibilidad de la respuesta humana a los tratamientos (L. Prut, European Journal of Pharmacology 463 (2003) 3-33). La prueba en espacio abierto también es útil, cuando es prolongada (tiempo de registro del comportamiento superior a 2 horas), porque permite controlar la actividad motora de los animales y por tanto su estado de vigilia, mientras que las mediciones en períodos cortos de tiempo proporcionan información sobre ansiedad.

- la prueba de la caja clara-oscura (“light-dark box”) : otro modelo animal de ansiedad se basa en las propiedades aversivas de un espacio abierto (“open field”) y en la comparación de actividades exploratorias en un compartimento iluminado y en un compartimento oscuro bajo la influencia de sustancias ansiolíticas (M Bourin, European Journal of Pharmacology 463 (2003) 55-65). Este paradigma se basa en la aversión innata de los roedores por los lugares luminosos y en el comportamiento exploratorio espontáneo de los roedores en respuesta a entornos estresantes (nuevo entorno o luz). El dispositivo de prueba está dividido en dos compartimentos, uno es pequeño, oscuro y seguro, el segundo es grande, luminoso y estresante. Este paradigma permite predecir las actividades de tipo ansiolítico o ansiogénico de los medicamentos en ratones. Los pasos entre cada compartimento son un índice de la actividad de exploración, mientras que el tiempo pasado en cada compartimento es un reflejo de la aversión. Los ansiolíticos clásicos, eficaces en el ser humano (benzodiazepinas), así como los compuestos ansiolíticos más recientes (medicamentos serotoninérgicos o que actúan sobre los receptores de neuropéptidos), pueden detectarse mediante este modelo animal que tiene la ventaja de ser sencillo y rápido de usar.

La prueba del espacio abierto con gradiente de luz: los dos modelos descritos anteriormente pueden combinarse juiciosamente con el fin de verificar el potencial ansiolítico de una molécula, eliminando el efecto "madriguera" inducido por la presencia del compartimento oscuro.

Uso de modelos animales para la depresión

- la prueba de natación forzada:

Esta prueba se ha utilizado durante muchos años con ratas o ratones para comprobar la actividad de los antidepresivos (F. Borsini, Psychopharmacology (1988) 94:147-160). Consiste en colocar al animal en una jarra llena de agua a temperatura ambiente. Después de 15 minutos (sesión previa a la prueba), se sacó el animal del agua y se secó. Veinticuatro horas después, se vuelve a exponer al animal a las condiciones anteriores y se registra la duración de la inmovilidad total durante un periodo de 5 minutos (sesión de prueba). El animal se considera inmóvil cuando sólo realiza los movimientos necesarios para mantener la cabeza fuera del agua. Esta inmovilidad es más fácil de evaluar en ratas que en ratones que presentan movimientos menos explícitos. Inicialmente, el hecho de que el animal estuviera más quieto durante la segunda inmersión parecía ser un indicador del hecho de que el animal había aprendido que no podía escapar durante la prueba previa. Por tanto, esta inmovilidad parecía ser un indicio de una cierta “desesperación” del animal. Aunque esta interpretación sea ahora más matizada, porque es posible explicar este aumento de la inmovilidad por otros motivos (respuesta adaptada a una situación ya conocida...), esta prueba sigue siendo uno de los paradigmas emblemáticos de la depresión y proporciona muy buenos resultados de las actividades antidepresivas de los medicamentos.

Uso de modelos animales para el ESPT

Muchos grupos de investigación (por ejemplo, los de Pier-Vincenzo Piazza y Aline Desmedt del INSERM) han mostrado que las dificultades de memorización asociadas con el ESPT no son específicas de los seres humanos y se encuentran en los roedores (véase, por ejemplo, Kaouane N. Science 335, 1510 (2012).

Por lo tanto, se utilizan regularmente modelos animales para comprender los mecanismos de la aparición del ESPT (Zovkic, Neuropsychopharmacology REVIEWS (2013) 38, 77-93) o para probar tratamientos potenciales para el ESPT (por ejemplo, en la patente JP2007148435).

Se han desarrollado varios modelos animales para imitar eventos traumáticos que inducen síntomas de miedo intenso y recurrente característico del ESPT.

Condicionamiento pavloviano al miedo de los animales:

Este modelo animal consiste en un condicionamiento al miedo de tipo pavloviano (Zovkic, Neuropsychopharmacology Reviews (2013) 38, 77-93): los ratones (o ratas) están entrenados para asociar la exposición a un peligro (descarga eléctrica...) con la presencia de una señal o un entorno específico (una señal sonora, por ejemplo). El recuerdo de esta asociación (peligro-señal) se prueba posteriormente midiendo el comportamiento de tetania (a través del miedo) cuando el animal se vuelve a exponer a la señal condicionante en ausencia de peligro real.

El condicionamiento del miedo presenta muchas ventajas como modelo de ESPT. En primer lugar, los roedores, al igual que los pacientes que padecen de ESPT, están sujetos a un evento traumático y el recuerdo de este evento persiste durante largos períodos de tiempo. Luego, se puede modelar la reviviscencia del evento traumático o la típica evitación del ESPT exponiendo al roedor a la señal sonora o al contexto asociado con el peligro, sin que esto requiera una reexposición real al evento traumático en sí (descarga eléctrica). Además, la hiperactividad del sistema nervioso observada en pacientes que padecen de ESPT se puede evaluar comparando la amplitud y la aparición de los sobresaltos producidos en respuesta a un sonido que les recuerda el trauma. Finalmente, los estudios sobre el ESPT han mostrado que las regiones del cerebro involucradas incluyen principalmente la amígdala, el hipocampo y la corteza prefrontal, que también están involucradas en el condicionamiento del miedo de los animales.

Gracias a este modelo animal, es posible así probar la influencia de diferentes variables experimentales, o diferentes tratamientos, sobre la memoria patológica del miedo, simplemente observando si aumentan, disminuyen o suprimen la conducta de tetania. Así, podemos aumentar o disminuir la gravedad del evento traumático reduciendo la intensidad de la descarga eléctrica e intentar vincularlo a la persistencia y fuerza del recuerdo de este miedo.

También se utilizan habitualmente otros modelos animales como paradigmas del ESPT, como, por ejemplo, la exposición a uno o más depredadores, con distintos grados de contacto (exposición al olor, al propio an im a l.).

También en este caso, se evalúa la aparición de síntomas de ESPT después de un cierto retraso, sin exposición al peligro, para simular la aparición a largo plazo de la patología del ESPT.

Extinción del miedo:

Después de un condicionamiento del miedo tal como se ha descrito anteriormente, puede resultar interesante aplicar un protocolo de extinción de este miedo. Clásicamente, esta fase se sitúa 24 horas después de la fase de condicionamiento.

Para ello, se entrena al animal condicionado de modo que el índice de condicionamiento (el sonido) ya no prediga la aparición del peligro (la descarga eléctrica).

Si bien la extinción puede aparecer como la anulación de un aprendizaje previo del miedo, no equivale a un borrado de la memoria ni a un olvido definitivo, ya que, por un lado, la tetania no es eliminada completamente por la fase de extinción y, por otro lado, que la respuesta al estímulo puede reaparecer espontáneamente o después de un choque. Los protocolos de extinción modelan el reaprendizaje de la respuesta normal (no impulsada por el miedo) a la señal (sonora) y son muy útiles para modelar el ESPT.

Estabilización del miedo:

Para evaluar la eficacia de un tratamiento puede ser útil añadir, después de la fase de extinción, una fase de estabilización, espaciada por 24 horas. Típicamente, esta fase coloca a los animales nuevamente en las condiciones de la fase de extinción. Permite entonces detectar retrasos en la ejecución de los tratamientos, pero también reapariciones de la tetania (efecto rebote).

También permite modelar el ESPT “consolidado”, es decir, la situación en la que un individuo expuesto a un trauma psicológico (puntual o prolongado) y tratado (o no) por métodos convencionales, presenta los trastornos residuales de este trauma.

Uso de modelos animales para la aparición de trastornos esquizofrénicos

Prueba de inhibición prepulso (prueba ”PPI”)

Uno de los problemas importantes de los tratamientos dirigidos al sistema nervioso central sigue siendo obtener el efecto deseado sin que aparezcan efectos secundarios psicológicos incapacitantes, que incluso superan el beneficio terapéutico del tratamiento. De hecho, estos efectos son a menudo significativos (efecto rebote de las benzodiazepinas), incluso paradójicos (efecto ansiogénico de los inhibidores de la recaptación de serotonina a corto plazo). En particular, pueden inducir una desestabilización del filtrado sensorial y generar síntomas similares a los de la esquizofrenia.

La prueba de inhibición prepulso se basa en la capacidad del cerebro para adaptarse a un estímulo de intensidad moderada de tal manera que se limite el efecto de este mismo estímulo de alta intensidad.

En esta prueba, los animales se colocan en una jaula insonorizada y se someten a un pulso sonoro de 120 decibelios (dB), o a una secuencia de 2 pulsos espaciados aproximadamente cien milisegundos, siendo el segundo pulso de intensidad fija de 120 dB y el primero de intensidad variable entre 70 y 85 dB).

En un animal normal, el primer pulso sonoro tiene la capacidad de inhibir parcialmente el sobresalto provocado por el sonido de máxima intensidad. En animales que presentan trastornos psicóticos de naturaleza esquizofrénica, esta inhibición está más o menos eliminada.

La prueba de PPI en roedores es una prueba poderosa porque es reproducible en los seres humanos en quienes puede detectar trastornos esquizofrénicos, así como el efecto indeseable de tratamientos farmacéuticos (PCP, benzodiazepinas, ketamina).

En los siguientes ejemplos, se estudian los efectos de memantina, propranolol y fluoroetilnormemantina (FENM, objeto de la presente invención) en ratas no tratadas (Wistar) sometidas a diferentes pruebas relacionadas con la depresión o la ansiedad, y luego se comparan.

Las sustancias ensayadas se administran a las ratas por vía intraperitoneal en un volumen de 5 ml/kg, 30 minutos antes de realizar las pruebas de comportamiento.

Las soluciones inyectadas contienen una u otra de las moléculas en forma de una de sus sales, un hidrocloruro (memantina.HCl y FENM.HCl) para los derivados nitrogenados y como tal para el propranolol, en las concentraciones que se indican a continuación en una mezcla del 95% (NaCl al 0,9% pp en agua)/Etanol al 5%. En cada experimento se hace referencia a la dosis por kilogramo.

De este modo, se administra a los animales un volumen constante de solución (dentro de las diferencias de peso) igual a 5 ml/kg, o 1,5 ml para una rata de 300 g.

Para cada paradigma y cada solución probada, se someten 12 ratas a la inyección y a la prueba de comportamiento. La solución de control es una solución de agua salada.

Ejemplo 1: tratamiento de la ansiedad y actividad locomotora

Prueba de espacio abierto:

La actividad locomotora de los animales y la ansiedad “normal” ligada al descubrimiento de un entorno desconocido se miden en particular en campo abierto (“open field”) mediante un sistema de videovigilancia durante 2 horas y esto, 30 minutos después de la inyección de las soluciones que se van a probar. Los datos registrados incluyen principalmente, con una lectura cada 5 minutos, el tiempo de permanencia en los cuadrados centrales, la actividad vertical y el número de desplazamientos.

Las diversas tablas 1 a 3 a continuación informan de los efectos de FENM.HCl, en comparación con memantina y una solución salina de control.

TABLA 1

TABLA 2

TABLA 3

Los resultados de las distintas mediciones muestran que FENM.HCl, incluso en dosis elevadas, no genera el efecto de somnolencia observado con la memantina, que disminuye el nivel de actividad global de los animales, sin mejorar el tiempo de permanencia en el centro del campo. Este efecto es particularmente visible durante el tiempo largo de 2 horas del experimento.

Ejemplo 2: tratamiento de la ansiedad (paradigma de caja clara-oscura)

En este ejemplo se utilizó la prueba de caja clara-oscura. Dado que se basa en la aversión innata de los roedores a la luz, se considera que un mayor tiempo pasado en el compartimento claro refleja un menor nivel de ansiedad.

La caja utilizada para esta prueba se divide en un compartimento blanco iluminada con alta potencia (600 lux) y un compartimento negro que posee una tapa (aproximadamente 5 lux). Un sistema de vigilancia por vídeo registra durante 10 minutos el número de entradas y el tiempo transcurrido en el compartimento iluminado (zona ansiógena). El sistema también permite diferenciar periodos entre 0 y 5 minutos y entre 5 y 10 minutos.

La tabla 4 a continuación muestra los tiempos de presencia en el compartimento iluminado para diferentes dosis de FENM.HCl, en comparación con memantina y una solución salina de control.

TABLA 4

Los resultados muestran un aumento importante y significativo (prueba t de Student p<0,01) en el tiempo pasado en el compartimento iluminado de la caja para los animales tratados con la solución de FENM 10 mg/kg, en comparación con el control, mientras que no se observa ningún efecto para la memantina. Este resultado demuestra el efecto ansiolítico del compuesto según la invención, así como un modo de acción y un efecto diferente con respecto a la memantina.

Esto demuestra claramente que la memantina no tiene ningún efecto ansiolítico.

Ejemplo 3: tratamiento de la ansiedad (paradigma del campo iluminado por un gradiente de luz)

En este ejemplo se modificó la prueba de la caja clara-oscura, eliminando la compartimentación de la caja y el uso de un gradiente de luz de alta intensidad (600 lux). Como se basa en la aversión innata de los roedores a la luz, se considera que un mayor tiempo pasado en la zona más cercana a la fuente de luz refleja un menor nivel de ansiedad. Los animales se exponen a una secuencia de 12 minutos, dividida en tres partes, 4 minutos en la oscuridad (luz ambiental de 5 lux), 4 minutos en presencia del gradiente de luz y 4 minutos nuevamente en la oscuridad. Los desplazamientos se registran de la misma manera que para la prueba de campo abierto. El campo de observación se divide en 4 zonas numeradas del 1 al 4 en función del alejamiento creciente con respecto a la fuente de luz.

La tabla 5 a continuación muestra los efectos de diferentes dosis de FENM.HCl, en comparación con la solución de control.

TABLA 5

Los resultados muestran, para los animales tratados con FENM.HCl, una reducción significativa en la evitación de las zonas más iluminadas por los animales, lo que significa una disminución clara de la ansiedad. En el caso de la dosis de 10 mg/kg, el efecto de ansiedad se elimina completamente y los animales pasan el mismo tiempo en la zona cercana a la fuente, en presencia y ausencia de luz.

Por otra parte, este efecto de anulación o reducción de la ansiedad se observa sin ningún otro efecto destacable sobre el comportamiento de los animales y, en particular, sobre su capacidad de desplazamiento.

Ejemplo 4: tratamiento de la depresión (natación forzada)

Durante la prueba de natación forzada, las ratas (12 por grupo) son obligadas a nadar en un tanque lleno de agua a 23 °C (10 minutos el primer día para permitir la habituación al medio y 6 minutos el segundo día).

El comportamiento de las ratas (dejar de nadar, disminuir su actividad) se cuantifica mediante un sistema de seguimiento por vídeo.

Las soluciones terapéuticas a ensayar se administran el segundo día 30 minutos antes del experimento. Los animales llamados resignados son aquellos que presentarán a) un período más largo de inmovilidad y b) pasarán menos tiempo intentando enérgicamente (frenéticamente) de salir del vaso, es decir, un comportamiento de tipo “depresivo”. La tabla 6 a continuación informa de los efectos observados sobre estos dos parámetros en presencia de diferentes dosis de FENM.HCl, en comparación con memantina y una solución salina de control.

TABLA 6

Los resultados muestran una disminución muy significativa (p<0,001) en la duración de la inmovilidad y un aumento significativo en los efectos del frenesí, demostrando así efectos antidepresivos comparables para la memantina y el compuesto según la invención (FENM). Este efecto se observa sea cual sea la dosis y es particularmente notable con la dosis de 10 mg/kg.

Ejemplo 5: tratamiento del ESPT (condicionamiento al miedo extinción estabilización)

Los protocolos de extinción que modelan el reaprendizaje de la respuesta normal (no motivada por el miedo) a la señal (sonora) son muy útiles para modelar el ESPT.

La solicitante utilizó una prueba de condicionamiento al miedo en la que la señal (estímulo condicional neutral) es un sonido, junto con un peligro (estímulo incondicional aversivo) que es una descarga eléctrica aplicada por el suelo de la caja. A este condicionamiento le sigue una fase de extinción del miedo con la inyección de las soluciones de tratamiento que se van a probar y luego una fase de prueba propiamente dicha.

Fase de condicionamiento al miedo (FC): el condicionamiento del miedo tiene lugar en una caja de condicionamiento estándar (contexto A, caja blanca en la Tabla 7) y las ratas (8 por grupo) se someten a 3 pares de “electrochoque sonoro” en tiempos de 180s, 381s y 582s después de su colocación en la caja. Cada sonido dura 20 s y cada electroshock dura 1 s con una intensidad de 1 mA.

La fase de extinción del miedo (Ext.) se realiza de la siguiente manera: las ratas se colocan en una caja similar a la que se usará para la prueba final (contexto B, caja rosa en la Tabla 7), durante una sesión de 25 minutos. Durante esta sesión, se realizaron 24 presentaciones del mismo sonido utilizado durante la sesión de condicionamiento (duración de 20s cada una, separadas por 35 s). Por supuesto, no se aplica ninguna descarga eléctrica, durante la fase se registra el porcentaje del tiempo de tetania (“congelación”).

Fase de estabilización: al día siguiente de la fase de extinción, 30 minutos antes de la fase de prueba, las ratas reciben una inyección de agua salada, luego se prueba su respuesta al miedo en el contexto B sometiéndolas a una secuencia de 3 sonidos (la misma secuencia que se utilizó para el condicionamiento), registrando el porcentaje de tiempo de inmovilidad durante esta fase de prueba.

La tabla 8 a continuación informa de los efectos observados sobre el porcentaje de tiempo que los animales pasaron inmóviles, durante la fase de estabilización, para diferentes dosis de FENM.HCl, en comparación con propranolol y una solución salina de control, en tres condiciones de tratamiento:

• Efecto protector - es decir, una inyección 30 minutos antes de la fase de condicionamiento

• Tratamiento temprano - es decir, una inyección 30 minutos antes de la fase de extinción

• Tratamiento tardío - es decir, una inyección 30 minutos antes de la fase de estabilización

TABLA 8

Estos resultados muestran que la FENM tiene el potencial deliminar casi por completo (p<0,001) el fenómeno de la tetania en el estadio de la fase de estabilización, tanto cuando se administra en el momento del condicionamiento como durante el tratamiento postraumático temprano o tardío. El propranolol no difiere del control a nivel de la fase de estabilización, aunque mejora el fenómeno de extinción, lo que concuerda con los datos publicados en la literatura sobre el rebote tras el descanso.

Por otra parte, también cabe señalar que se observa un efecto rebote significativo (aumento de la tetania) (+25% con respecto al control) durante la fase de estabilización cuando se administra memantina a 10 mg/kg durante la fase de extinción.

Ejemplo 6: ausencia de perturbación del “filtrado sensorial” (prueba PPI).

La prueba de inhibición prepulso se basa en la capacidad del cerebro para adaptarse a un estímulo de intensidad moderada de tal manera que se limite el efecto del mismo estímulo de alta intensidad. En esta prueba, los animales (12 por grupo) se colocan en una jaula insonorizada y se someten a un pulso sonoro de 120 decibelios (dB), o a una secuencia de 2 pulsos espaciados aproximadamente cien milisegundos, siendo el segundo pulso de intensidad fija de 120 dB y el primero de intensidad variable entre 70 y 85 dB).

En un animal normal, el primer pulso sonoro tiene la capacidad de inhibir parcialmente el sobresalto provocado por el sonido de máxima intensidad. En animales que presentan trastornos psicóticos de naturaleza esquizofrénica, esta inhibición está más o menos eliminada.

La tabla 9 a continuación informa de los efectos observados sobre estos dos parámetros en presencia de diferentes dosis de FENM.HCl, en comparación con Memantina o con una solución salina de control.

TABLA 9

Estos resultados muestran que, mientras que la Memantina a 10 mg/kg induce una inhibición del efecto del PPI (p<0,01, efecto comparable a los efectos informados en la literatura para este compuesto), la FENM no induce ningún efecto, incluso en dosis altas (20 mg/kg). Esto significa que la memantina presenta el efecto indeseable de causar esquizofrenia, mientras que la FENM no presenta el efecto indeseable de causar esquizofrenia.

En esta prueba, el rendimiento de la Memantina e, implícitamente, la falta de rendimiento de la FENM, demuestra un efecto secundario esquizofrénico de esta Memantina. Este efecto es particularmente indeseable. De hecho, es indeseable porque este tipo de comportamiento no sólo es una fuente de sufrimiento para el paciente, sino que, además, genera un estrés ansiógeno que va aumentar la ansiedad, en lugar de disminuirla.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables

   para su uso para el tratamiento o la prevención de un trastorno de ansiedad en un paciente.
2. 2. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, caracterizado por que la sal farmacéuticamente aceptable corresponde a la fórmula (II)

   en la que, X- designa un contraanión elegido del grupo constituido por iones cloruro, bromuro, yoduro, acetato, metanosulfonato, bencenosulfonato, canfosulfonato, tartrato, dibenzoato, ascorbato, fumarato, citrato, fosfato, salicilato, oxalato, hidrobromuro y tosilato.
3. 3. Compuesto para su uso según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por que el trastorno de ansiedad está asociado a una depresión.
4. 4. Compuesto para su uso según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por que el trastorno de ansiedad observado está asociado con insomnios.
5. 5. Compuesto para su uso según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que el trastorno de ansiedad se elige del grupo constituido por trastorno de estrés postraumático (ESPT), fobia específica, fobia social, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico con o sin agorafobia y trastorno obsesivo-compulsivo.
6. 6. Compuesto para su uso según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que se usa como un tratamiento para prevenir la aparición de trastornos de ansiedad ligados a un estrés postraumático.
7. 7. Compuesto para su uso según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que el trastorno de ansiedad ligado a un estrés postraumático, en particular a un estrés postraumático establecido.
8. 8. Compuesto para su uso según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que el trastorno de ansiedad se acompaña de crisis y episodios agudos de angustia.
9. 9. Producto de combinación, en particular para un uso simultánea, separada o escalonada en el tiempo, que comprende los siguientes componentes: un componente (A) que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable

   un componente (B) que comprende propranolol y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. 10. Producto de combinación que comprende los siguientes componentes: un componente (A) que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables

    un componente (C) que comprende un antidepresivo; en el que cada uno de los componentes (A) y (C) se formula con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. 11. Producto según la reivindicación 9, que comprende, además, en combinación, un componente (D) que comprende ketamina formulada con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. 12. Producto según la reivindicación 10, que comprende, además, en combinación, un componente (D) que comprende ketamina formulada con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. 13. Producto según la reivindicación 10, en el que los componentes (A) y (C) están adaptados para una administración simultánea, separada o escalonada en el tiempo.
14. 14. Producto según una de las reivindicaciones 9 a 13, para su uso en la prevención o el tratamiento de un trastorno de ansiedad en un paciente.
15. 15. Producto según la reivindicación 9, para su uso en la prevención o el tratamiento de un trastorno de ansiedad en un paciente, habiendo sufrido dicho paciente abusos repetidos, en particular durante la infancia.