ES2260631T3 - Derivados de (1,4)diazocino (7,8-hi)indol como agentes antipsicoticos y antiobesidad. - Google Patents
Derivados de (1,4)diazocino (7,8-hi)indol como agentes antipsicoticos y antiobesidad.Info
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Abstract
Compuesto de fórmula 1: en el que: R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di- alquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R3 y R4, forman, junto con los carbonos a los que están unidos, una porción cíclica seleccionada de entre cicloalcano de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono, alcano bicíclico de puente de 6 a 9 átomos de carbono, alqueno bicíclico de puente de 6 a 9 átomos de carbono, pirano o tiopirano en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para formar un sulfóxido o una sulfona, en el que la porción cíclica puede estar opcionalmente sustituida con 1 a 3 porciones alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5, R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y la línea de puntos representa un enlace doble opcional; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de
[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
como agentes antipsicóticos y antiobesidad.
La presente invención se refiere a derivados de
[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
útiles como agentes antipsicóticos y antiobesidad, a procedimientos
para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los
contienen, y a métodos para la utilización de los mismos.
La esquizofrenia afecta a aproximadamente 5
millones de personas. En la actualidad, los tratamientos más
extendidos para la esquizofrenia son los antipsicóticos
"atípicos", que combinan antagonismo en el receptor de dopamina
(D_{2}) con antagonismo en el receptor de serotonina
(5-HT_{2A}). A pesar de los avances descritos en
la eficacia y en el nivel de efectos secundarios de los
antipsicóticos atípicos en comparación con los antipsicóticos
típicos, dichos compuestos no tratan de forma adecuada todo los
síntomas de la esquizofrenia y se acompañan de efectos secundarios
problemáticos, que incluyen el aumento de peso (Allison, D. B.,
et al., Am. J. Psychiatry, 156:
1686-1696,1999; Masand, P. S., Exp. Opin.
Pharmacother. I: 377-389, 2000; Whitaker, R.,
Spectrum Life Sciences. Decision Resources. 2:1-9,
2000). Nuevos antipsicóticos eficaces en el tratamiento de los
trastornos del estado de ánimo o del deterioro cognitivo en la
esquizofrenia que no provoquen aumento de peso representarían un
avance significativo en el tratamiento de la esquizofrenia.
Los agonistas y agonistas parciales
5-HT_{2C} representan una nueva estrategia
terapéutica para el tratamiento de la esquizofrenia. Varios grupos
de indicios avalan la idea de que el agonismo en el receptor
5-HT_{2C} puede desempeñar un papel en el
tratamiento de la esquizofrenia. Los estudios con antagonistas
5-HT_{2C} indican que estos compuestos aumentan
los niveles sinápticos de dopamina, y pueden ser eficaces en modelos
animales de la enfermedad de Parkinson (Di Matteo, V., et
al., Neuropharmacology 37: 265-272, 1998;
Fox, S. H., et al., Experimental Neurology 151:
35-49, 1998). Dado que los síntomas positivos de la
esquizofrenia están asociados a aumentos de los niveles de
dopamina, los compuestos cuyas acciones se contraponen a las de los
antagonistas 5-HT_{2C}, tales como los agonistas y
agonistas parciales 5-HT_{2C}, podrían reducir los
niveles sinápticos de dopamina. Los estudios recientes han
demostrado que los agonistas 5-HT_{2C} disminuyen
los niveles de dopamina en la corteza prefrontal y en el núcleo
accumbens (Millan, M. J., et al., Neuropharmacology
37: 953-955, 1998; Di Matteo, V., et
al., Neuropharmacology 38: 1195-1205,
1999; Di Giovanni, G., et al., Synapse 35:
53-61, 2000), regiones cerebrales que se cree que
actúan como mediadoras de los efectos antipsicóticos fundamentales
de fármacos como la clozapina. En contraposición, los agonistas
5-HT_{2C} no aumentan los niveles de dopamina en
el estriado, la zona cerebral más estrechamente relacionada con los
efectos secundarios extrapiramidales. Además, un estudio reciente
demuestra que los agonistas 5-HT_{2C} disminuyen
las descargas en el área tegmental ventral (VTA), pero no en la
sustancia negra. Los efectos diferenciales de los agonistas
5-HT_{2C} en la vía mesolímibica en comparación
con la vía nigro-estriatal indican que los agonistas
5-HT_{2C} tendrán selectividad por el sistema
límbico y serán menos proclives a producir los efectos secundarios
extrapiramidales asociados a los antipsicóticos típicos.
Los antipsicóticos atípicos se unen con alta
afinidad a los receptores 5-HT_{2C} y funcionan
como antagonistas de los receptores 5-HT_{2C} o
agonistas inversos. El aumento de peso es un efecto secundario
problemático asociado a los antipsicóticos atípicos tales como
clozapina y olanzapina, y se ha postulado que el antagonismo
5-HT_{2C} es responsable del aumento de peso. En
contraposición, se sabe que la estimulación del receptor
5-HT_{2C} se traduce en una disminución del
consumo de alimentos y del peso corporal (Walsh et al.,
Psychopharmacology 124: 57-73,1996; Cowen, P.
J., et al., Human Psychopharmacology 10:
385-391,1995; Rosenzweig-Lipson, S.,
et al., resumen de la ASPET, 2000). Como resultado, los
agonistas y agonistas parciales 5-HT_{2C} serán
menos proclives a producir los aumentos del peso corporal asociados
a los antipsicóticos atípicos actuales. De hecho, los agonistas y
agonistas parciales 5-HT_{2C} son de gran interés
para el tratamiento de la obesidad, un trastorno patológico
caracterizado por un exceso de grasa corporal o de tejido adiposo y
que está asociado a comorbilidades tales como diabetes de tipo II,
enfermedad cardiovascular, hipertensión, hiperlipidemia, ictus,
artrosis, apnea del sueño, enfermedad de la vesícula biliar, gota,
algunos cánceres, algunos tipos de infertilidad, y mortalidad
prematura. Otras indicaciones terapéuticas para los agonistas y
agonistas parciales 5-HT_{2C} incluyen el
trastorno obsesivo-compulsivo, la depresión (tales
como trastornos depresivos y los episodios depresivos mayores), el
trastorno de angustia, los trastornos del sueño, y los trastornos de
la alimentación.
En los documentos WO 01/12603 y WO 01/12602 se
describen derivados de indol y de indolina como agonistas o
antagonistas de los receptores 5-HT_{2C}.
Los documentos WO 02/36596 y US 2002/107242 son
publicaciones intermedias que describen
diacepino[6,7,hi]indoles que son agonistas del
receptor 5-HT_{2C}.
En una forma de realización, la presente
invención proporciona compuestos de fórmula (I) o una sal de los
mismos farmacéuticamente aceptable tal como se define en la presente
memoria.
En otra forma de realización de la presente
invención, se proporciona un método para el tratamiento de un
mamífero que sufre un trastorno seleccionado de entre esquizofrenia,
trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno
delirante, trastorno psicótico inducido por sustancias, psicosis
inducida por L-DOPA, psicosis asociada a la
enfermedad de Alzheimer, psicosis asociada a la enfermedad de
Parkinson, psicosis asociada a demencia con cuerpos de Lewy,
demencia, pérdida de memoria, déficit intelectual asociado a la
enfermedad de Alzheimer, trastornos bipolares, trastornos
depresivos, episodios de cambios del estado de ánimo, trastornos de
ansiedad, trastornos de adaptación, trastornos de la alimentación,
epilepsia, trastornos del sueño, migrañas, disfunción sexual,
trastornos gastrointestinales, obesidad, o una anomalía del sistema
nervioso central asociada a traumatismo, ictus, o lesión de la
médula espinal, que incluye administrar al mamífero por lo menos un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En otra forma de realización adicional de la
presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que
contiene por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
Según la presente invención, se proporciona un
grupo de antipsicóticos y agentes antiobesidad de fórmula I:
en los
que:
R^{1} y R^{2} son, independientemente,
hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a
seis átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de
1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 6 átomos de
carbono, amino, mono- o di-alquilamino en el que
cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a
6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o
alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{3} y R^{4} son, independientemente,
hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R^{3} y
R^{4}, forman, junto con los carbonos a los que están unidos, una
porción cíclica seleccionada de entre cicloalcano de 5 a 8 átomos de
carbono, cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono, alcano bicíclico
de puente de 6 a 9 átomos de carbono, alqueno bicíclico de puente de
6 a 9 átomos de carbono, pirano o tiopirano en el que el átomo de
azufre está opcionalmente oxidado para formar un sulfóxido o
sulfona, en el que la porción cíclica puede estar opcionalmente
sustituida con 1 a 3 porciones alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono;
R^{5}, R^{6} y R^{7} son,
independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
y
una línea de puntos representa un enlace doble
opcional;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
R^{1} es preferentemente hidrógeno, halo,
ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi
de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono o
alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono. Más preferentemente,
R^{1} es hidrógeno, halo, trifluorometilo o alquilo de 1 a 3
átomos de carbono. En formas de realización aún más preferidas de la
presente invención, R^{1} está sustituido en la posición 9 del
[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
como se ha indicado anteriormente, o, para el caso de los análogos
tetracíclicos, en los que R^{3} y R^{4} forman juntos una
porción cíclica, R^{1} está sustituido en la posición 8.
R^{2} es preferentemente hidrógeno, halo,
ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi
de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono o
alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono. Más preferentemente,
R^{2} es hidrógeno, halo, trifluorometilo o alquilo de 1 a 3
átomos de carbono.
R^{3} y R^{4} preferentemente forman, junto
con los átomos de carbono a los que están unidos, una porción
cíclica seleccionada de entre cicloalcano de 5 a 8 átomos de carbono
opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales alquilo de 1 a 3 átomos
de carbono, cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono, opcionalmente
sustituido con 1 a 3 radicales alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
pirano o tiopirano, en el que el átomo de azufre está opcionalmente
oxidado para formar un sulfóxido o sulfona. Más preferentemente,
R^{3} y R^{4} forman, junto con los átomos de carbono a los que
están unidos, un cicloalcano de 5 a 8 átomos de carbono, un
cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono o tiopirano. En formas de
realización aún más preferidas de la presente invención, R^{3} y
R^{4} forman, junto con los átomos de carbono a los que están
unidos, un ciclopentano, ciclohexano o ciclohexeno.
R^{5} es preferentemente hidrógeno o alquilo
de 1 a 3 átomos de carbono, y más preferentemente hidrógeno.
R es preferentemente hidrógeno o alquilo de 1 a
3 átomos de carbono, y más preferentemente hidrógeno.
R^{7} es preferentemente hidrógeno o alquilo
de 1 a 3 átomos de carbono, y más preferentemente hidrógeno.
En otras formas de realización preferidas de la
invención, R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de
entre hidrógeno, halo, trifluorometilo o alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono, R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno hidrógeno, y
R^{3} y R^{4} forman, junto con los átomos de carbono a los que
están unidos, un ciclopentano, ciclohexano o ciclohexeno.
Ciertos compuestos de la presente invención
contienen átomos de carbono asimétricos y, por consiguiente, pueden
dar lugar a estereoisómeros, incluidos enantiómeros y
diastereómeros. La presente invención se refiere a todos los
estereoisómeros de los derivados de
[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol,
así como a mezclas de los estereoisómeros. En la presente solicitud,
el objetivo del nombre del producto de la presente invención, cuando
no se indica la configuración absoluta de un centro asimétrico,
consiste en comprender los estereoisómeros individuales, así como
las mezclas de estereoisómeros.
Cuando un estereoisómero es preferido, puede
proporcionarse en algunas formas de realización sustancialmente
exento del correspondiente enantiómero. Así, un enantiómero
sustancialmente exento del correspondiente enantiómero se refiere a
un compuesto que se aísla o se separa mediante técnicas de
separación, o se prepara exento del correspondiente enantiómero.
"Sustancialmente exento", tal como se utiliza en la presente
memoria, quiere decir que el compuesto se compone de una proporción
significativamente mayor de un enantiómero. En formas de
realización preferidas, el compuesto se compone de por lo menos
aproximadamente 90% en peso de un enantiómero preferido. En otras
formas de realización de la invención, el compuesto se compone de
por lo menos aproximadamente 99% en peso de un enantiómero
preferido. Los enantiómeros preferidos pueden aislarse a partir de
mezclas racémicas por cualquier método conocido por los expertos en
la materia, incluidas la cromatografía de líquidos de alta
resolución (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales,
o pueden prepararse por métodos descritos en la presente memoria.
Véanse, por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers,
Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York,
1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33: 2725
(1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Componuds
(McGraw-Hil], NY, 1962); Wilen, S. H. Tables of
Resolving Agents and Optical Resolutions pág. 268 (E. L. Eliel,
Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
Alquilo, tal como se utiliza en la presente
memoria, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático e
incluye, sin limitarse a las mismas, cadenas lineales y ramificadas
tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, n-pentilo, isopentilo,
neo-pentilo, n-hexilo, e isohexilo.
Alquilo inferior se refiere a alquilo que tiene 1 a 3 átomos de
carbono.
Alcanamido, tal como se utiliza en la presente
memoria, se refiere al grupo
R-C(=O)-NH- en el que R es un grupo
alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
Alcanoílo, tal como se utiliza en la presente
memoria, se refiere al grupo R-C(=O)- en el que R es
un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
Alcanoiloxi, tal como se utiliza en la presente
memoria, se refiere al grupo
R-C(=O)-O- en el que R es un grupo
alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
Alcanosulfonamido, tal como se utiliza en la
presente memoria, se refiere al grupo
R-S(O)_{2}-NH-, en
el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Alcanosulfonilo, tal como se utiliza en la
presente memoria, se refiere al grupo
R-S(O)_{2}- en el que R es un grupo
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Alcoxi, tal como se utiliza en la presente
memoria, se refiere al grupo R-O- en el que R es un
grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Carboxamido, tal como se utiliza en la presente
memoria, se refiere al grupo NH_{2}-C(=O)-.
Carboalcoxi, tal como se utiliza en la presente
memoria, se refiere al grupo
R-O-C(=O)-, en el que R es un grupo
alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
Halógeno (o halo), tal como se utiliza en la
presente memoria, se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo.
Las sales aceptables desde el punto de vista
farmacéutico, incluidas sales unitarias y binarias, son las
derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, sin
limitarse a los mismos, acético, láctico, cítrico, cinámico,
tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico,
málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico,
nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanosulfónico,
etanosulfónico, toluenosulfónico, salicílico, benzoico y ácidos
aceptables conocidos similares.
Ejemplos específicos de compuestos de fórmula I
son:
3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol;
2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol;
3-metil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]diazocino-[7,8,1-hi]indol;
2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]-indol;
3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
3-metil-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]-carbazol;
2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
3-metil-2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta[b][1,4]diazocino-[7,8,1-hi]indol;
2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]-indol;
3-metil-2,3,4,5,11,12-hexahidro-1H,9H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]tiopirano-[4,3-b]indol;
6-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
6-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]-carbazol;
6-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
6-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
6-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12,13,13a-decahidro-1H,8bH-ciclohepta-[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol;
6-cloro-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol;
6-cloro-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
6-cloro-2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta[b][1,4]diazocino-[7,8,1-hi]indol;
6-cloro-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]diazocino-[7,8,1-hi]indol;
6-cloro-3-etil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
6-cloro-2,3,4,5,9,10,11,12,13,13a-decahidro-1H,8bH-ciclohepta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
6-cloro-3-etil-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]-carbazol;
8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
8-fluoro-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol;
8-fluoro-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
8-fluoro-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]diazocino-[7,8,1-hi]indol;
8-fluoro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]-carbazol;
(+)-(8bR*,12aR*)-8-fluoro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
(-)-(8bR*,12aR*)-8-fluoro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
8-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
8-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]-carbazol;
8-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
8-cloro-3-metil-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
8-cloro-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol;
8-cloro-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
8-cloro-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]diazocino-[7,8,1-hi]indol;
8-cloro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
(+)-(8bR*,12aR*)-8-cloro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
(-)-(8bR*,12aR*)-8-cloro-2-,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H,9H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]tio-pirano[4,3-b]indol;
(+)-(8bR*,11aR*)-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
(-)-(8bR*,11aR*)-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
(+)-(8bR*,12aR*)-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
(-)-(8bR*,12aR*)-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
y las sales de los mismos, aceptables desde el
punto de vista farmacéutico.
La presente invención proporciona asimismo un
procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I como se ha
definido anteriormente, que comprende una de las etapas
siguientes:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II
en el que R^{1}, R^{2}, R^{5}
y R^{7} son como se ha definido en la presente memoria, y R^{6}
representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con un compuesto de
fórmula
III:
en el que R^{3} y R^{4} son
como se ha definido en la presente memoria, para dar lugar a un
compuesto de fórmula I en el que la línea de puntos es un enlace y
R^{6} representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
o
(b) desalquilar un compuesto de fórmula I como
se ha definido en la presente memoria, en el que R^{6} representa
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, para dar lugar a un compuesto
correspondiente de fórmula (I) en el que R^{6} es hidrógeno;
o
(c) reducir un compuesto de fórmula
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en el que
R^{1}-R^{6} son como se ha definido en la
presente memoria; para dar lugar a un compuesto de fórmula (I) como
se ha definido anteriormente en la presente memoria en el que la
línea de puntos está
ausente;
o
(d) convertir un compuesto básico de fórmula (I)
en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o viceversa;
o
(e) separar una forma enantiomérica o
diastereomérica de un compuesto de fórmula (I) de una mezcla de los
mismos.
Los derivados de
[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
de la presente invención se preparan de forma práctica como se
ilustra en el esquema 1. Las variables utilizadas son las definidas
en la Fórmula I, a no ser que se indique otra cosa. La
3,4,5,6-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazocin-2-ona
(1) sustituida de forma adecuada, en la que R^{6} es alquilo, se
reduce hasta obtener la
1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[e][1,4]diazocina
(2) con un agente reductor adecuado tal como hidruro de aluminio y
litio, o borano-THF en un disolvente tal como éter o
tetrahidrofurano. La amina secundaria resultante se somete a
nitrosación con nitrito de sodio en ácido clorhídrico acuoso, para
dar lugar a la nitrosamina (3), que se reduce a continuación hasta
obtener una hidracina (4) con un agente reductor adecuado tal como
hidruro de aluminio y litio, o cinc en ácido acético. La hidracina
(4) se utiliza para la síntesis de indoles de Fischer por
tratamiento de la cetona o aldehído, sustituidos de modo adecuado, y
un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico en un
disolvente tal como n-propanol, para dar lugar a los
compuestos de la invención (Ia) en los que R^{6} es alquilo y el
enlace doble opcional está presente. Los compuestos de la invención
en los que R^{6} es hidrógeno (Ib) pueden prepararse a partir del
producto de la síntesis de indoles de Fischer (Ia) mediante
tratamiento con un agente desalquilante adecuado tal como
cloroformato de 1-cloroetilo en un disolvente tal
como 1,2-dicloroetano en condiciones de reflujo,
seguido por un período de reflujo en metanol. El tratamiento
adicional con un agente reductor adecuado tal como cianoborohidruro
de sodio en un medio ácido tal como ácido acético proporciona los
compuestos de la invención (Ic) en los que el enlace doble opcional
está ausente. Los compuestos de la invención en los que R^{6} es
alquilo y el enlace doble opcional está ausente (Id) pueden
prepararse bien por reducción del producto de la síntesis de indoles
de Fischer (Ia) directamente con cianoborohidruro de sodio en ácido
acético, o como alternativa, por alquilación de Ic con un haluro o
tosilato de alquilo adecuado en presencia de una base adecuada, tal
como carbonato de sodio, o una amina terciaria en un disolvente tal
como dimetil-formamida.
\newpage
Esquema
1
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Las
3,4,5,6-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazocin-2-onas
sustituidas adecuadas para la síntesis de los compuestos de la
presente invención son compuestos conocidos o pueden prepararse
fácilmente por un experto en la materia utilizando, por ejemplo, la
secuencia ilustrada en el Esquema 2. El nitrotolueno (5) sustituido
de modo apropiado se trata con paraformaldehído en presencia de una
base adecuada tal como hidróxido de potasio en un disolvente tal
como DMSO-etanol, para dar lugar al feniletanol (6),
que se convierte en el bromuro (7) utilizando procedimientos
estándar, tales como tratamiento con tetrabromuro de carbono y
trifenilfosfina en cloruro de metileno. El bromuro se convierte en
la fenetilamina (8) por tratamiento con la alquilamina adecuada a
elevada temperatura en un recipiente sometido a alta presión, y la
fenetilamina alquilada con el bromoacetato de etilo en presencia de
una base tal como carbonato de potasio en un disolvente adecuado tal
como acetonitrilo o dimetilformamida. El aminoéster (9) resultante
se hidroliza hasta obtener el ácido mediante tratamiento con ácido
bromhídrico, para dar lugar al aminoácido (10). Tras la reducción
del grupo nitro aromático con hidrógeno en presencia de un
catalizador adecuado tal como platino en sulfuro de carbono o
paladio en carbono, la ciclación de la
3,4,5,6-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazocin-2-ona
(1) necesaria se efectúa mediante tratamiento con un reactivo de
acoplamiento, tal como diciclohexilcarbodiimida en un disolvente tal
como piridina.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
2
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Los compuestos de la presente invención son
agonistas y agonistas parciales en los receptores de serotonina
cerebrales del subtipo 2C y son, por consiguiente, de interés para
el tratamiento de trastornos mentales, incluidos trastornos
psicóticos tales como esquizofrenia, incluida la de tipo paranoide,
de tipo desorganizado, de tipo catatónico y de tipo no diferenciado,
trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno
delirante, trastorno psicótico inducido por sustancias, y trastorno
psicótico no especificado; psicosis inducida por
L-DOPA; psicosis asociada a la enfermedad de
Alzheimer; psicosis asociada a la enfermedad de Parkinson; psicosis
asociada a demencia con cuerpos de Lewy; trastornos bipolares tales
como trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, y trastorno
ciclotímico; trastornos depresivos tales como trastorno depresivo
mayor, distimia, trastorno del estado de ánimo inducido por
sustancias, y trastorno depresivo no especificado; episodios de
cambios del estado de ánimo tales como episodio depresivo mayor,
episodio maníaco, episodio mixto, y episodio hipomaníaco; trastornos
de ansiedad tales como crisis de angustia, agorafobia, trastorno de
angustia, fobia específica, fobia social, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés
postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad
generalizada, trastorno de ansiedad por separación, trastorno de
ansiedad inducido por sustancias, y trastorno de ansiedad no
especificado; trastornos de adaptación tales como trastorno de
adaptación con ansiedad y/o estado de ánimo deprimido; trastornos
por déficit intelectual tales como demencia, enfermedad de
Alzheimer, y pérdida de memoria; trastornos de la alimentación (p.
ej., hiperfagia, bulimia o anorexia nervosa) y combinaciones de
dichos trastornos mentales que puedan darse en un mamífero. Por
ejemplo, los trastornos del estado de ánimo tales como trastornos
depresivos o trastornos bipolares aparecen a menudo junto con
trastornos psicóticos tales como la esquizofrenia. Una descripción
más completa de los trastornos mentales mencionados anteriormente
puede encontrarse en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders, 4ª. edición, Washington, DC, American Psychiatric
Association (1994).
Los compuestos de la presente invención son
asimismo de interés para el tratamiento de la epilepsia, migrañas,
disfunción sexual, trastornos del sueño, trastornos
gastrointestinales, tales como problemas de la motilidad intestinal,
y obesidad, con sus comorbilidades asociadas, que incluyen diabetes
de tipo II, enfermedad cardiovascular, hipertensión, hiperlipidemia,
ictus, artrosis, apnea del sueño, enfermedad de la vesícula biliar,
gota, algunos cánceres, algunos tipos de infertilidad, y mortalidad
prematura. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse
asimismo para tratar anomalías del sistema nervioso central
asociadas, por ejemplo, a traumatismo, ictus, y lesiones de la
médula espinal. Por consiguiente, los compuestos de la presente
invención pueden utilizarse para mejorar la actividad del sistema
nervioso central, o para inhibir su degradación adicional, durante o
después de la afección o traumatismo en cuestión. En estas mejoras
se incluyen el mantenimiento o la mejora de las habilidades motoras
y de motilidad, y su control, coordinación y fuerza.
La capacidad de los compuestos de la presente
invención para actuar como agonistas y agonistas parciales
5HT_{2C} se determinó utilizando varios procedimientos estándar de
análisis farmacológico. A continuación se presentan los
procedimientos utilizados y los resultados obtenidos. En los
procedimientos de análisis, 5-HT representa
5-hidroxitriptamina, mCPP representa
meta-clorofenilpiperazina, y DOI representa
1-(2,5-dimetoxi-4-yodofenil)-isopropilamina.
Para evaluar la elevada afinidad por el receptor
5HT_{2C}, se mantuvo una línea celular CHO (ovario de hámster
chino) transfectada con el ADNc que expresa el receptor
5-hidroxitriptamina-2C
(h-5-HT_{2C}) humano en DMEM
(medio de Dulbecco modificado por Eagle) enriquecido con suero de
ternero fetal, glutamina, y los marcadores:
guaninafosforribosil-transferasa (GTP) e
hipoxantinatimidina (HT). Las células se cultivaron hasta alcanzar
la confluencia en placas de cultivo con varias etapas intermedias de
cambio del medio y subcultivo. Una vez alcanzada la confluencia, las
células se recogieron raspando la superficie. Las células recogidas
se suspendieron en medio volumen de solución salina fisiológica
tamponada con fosfato (PBS) y se centrifugaron a baja velocidad (900
x g). Esta operación se repitió una vez más. Las células recogidas
se homogeneizaron después con un aparato Polytron en el ajuste nº. 7
durante 15 segundos en diez volúmenes de tampón Tris\cdotHCl 50
mM, pH 7,4 y EDTA 0,5 mM. El homogeneizado se centrifugó a 900 x g
durante 15 min para eliminar partículas nucleares y otros restos de
células. El sedimento se desechó y el líquido sobrenadante se
centrifugó de nuevo a 40.000 x g durante 30 min. El sedimento
resultante se resuspendió en un pequeño volumen de tampón
Tris\cdotHCl y se determinó el contenido de proteínas tisulares en
volúmenes alícuotas de 10-25 microlitros (\mul).
Se utilizó seroalbúmina bovina (BSA) como patrón para la
determinación de proteínas siguiendo el método descrito por Lowry
et al., J. Biol. Chem., 193: 265 (1951). El volumen de las
membranas celulares resuspendidas se ajustó con tampón
Tris\cdotHCl 50 mM que contenía: ácido ascórbico al 0,1%,
pargilina 10 mM y CaCl_{2} 4 mM, para dar lugar a una
concentración de proteína tisular de 1-2 mg por ml
de suspensión. La suspensión de membranas preparada (concentrada
varias veces) se distribuyó en partes alícuotas de 1,0 ml y se
conservó a -70°C hasta su utilización en experimentos de fijación
posteriores.
Los experimentos de fijación se llevaron a cabo
en una placa de microvaloración de 96 pocillos, en un volumen total
de 200 \mul. A cada pocillo se le añadió: 60 \mul de tampón de
incubación que consta de tampón Tris\cdotHCl 50 mM pH 7,4 que
contiene MgCl_{2} 4 mM; 20 \mul de [^{125}I]DOI (A.E.:
2200 Ci/mmol, NEN Life Science).
La constante de disociación, KD, del
[^{125}I]DOI en el receptor de serotonina humano
5HT_{2C} fue 0,4 nM, determinada por fijación hasta saturación con
concentraciones crecientes de [^{125}I]DOI. La reacción se
inició mediante la adición final de 100,0 \mul de suspensión
tisular que contenía 50 \mug de proteína tisular. La fijación no
específica se mide en presencia de DOI no marcada 1 \muM, añadida
en un volumen de 20,0 \mul. Los compuestos de prueba se añadieron
en un volumen de 20,0 ml. La mezcla se incubó a temperatura ambiente
durante 60 min. La incubación se paró por filtración rápida. El
complejo de receptor-ligando unido se separó por
filtración en una placa de filtros para 96 pocillos utilizando un
colector Packard Filtermate® 196. El complejo unido depositado en el
disco del filtro se secó en una estufa de vacío calentada a 60°C y
se midió la radiactividad por centelleo líquido utilizando 40 \mul
de líquido de centelleo en un aparato Microscint-20
provisto de seis (6) detectores con fotomultiplicadores.
La fijación específica se define como la
radiactividad total unida menos la cantidad unida en presencia de
DOI no marcada 1 \muM. La fijación en presencia de varias
concentraciones de los compuestos de prueba se expresa como
porcentaje de la fijación específica en ausencia del fármaco. Los
resultados se representan después como logaritmo del porcentaje
unido frente al logaritmo de la concentración del compuesto de
prueba. El análisis de regresión no lineal de los puntos de medida
permite determinar tanto los valores de CI_{50} como de K_{i} de
los compuestos de prueba con límites de confianza del 95%. Como
alternativa, se traza una recta de regresión lineal de los puntos de
medida, y el valor de CI_{50} se determina a partir de la curva,
mientras que el valor de K_{i} se determina resolviendo la
siguiente ecuación:
K_{i} =
\frac{CI_{50}}{1 +
L/KD}
en la que L es la concentración de
ligando radiactivo utilizado, y KD es la constante de disociación
del ligando para el receptor, ambas expresadas en
nM.
Se obtuvieron los siguientes valores de K_{i}
(intervalo de confianza del 95%) para varios compuestos de
referencia:
| Ritanserina | 2,0 (1,3-3,1) nM | |
| Ketanserina | 94,8 (70,7-127,0) nM | |
| Mianserina | 2,7 (1,9-3,8) nM | |
| Clozapina | 23,2 (16,0-34,0) nM | |
| Metiotepina | 4,6 (4,0-6,0) nM | |
| Metisergida | 6,3 (4,6-8,6) nM | |
| Loxapina | 33,0 (24,0-47,0) nM | |
| mCPP | 6,5 (4,8-9,0) nM | |
| DOI | 6,2 (4,9-8,0) nM |
La capacidad de los compuestos de la invención
para producir una respuesta agonista en los receptores
5-HT_{2C} cerebrales se valoró determinando su
efecto en la movilización de calcio utilizando el procedimiento
siguiente: se cultivaron células CHO que expresan de forma estable
el receptor 5-HT_{2C} humano en medio de Eagle
modificado por Dulbecco (DMEM) enriquecido con suero de ternero
fetal al 10% y aminoácidos no esenciales. Las células se sembraron a
una densidad de 40K células/pocillo en placas de 96 pocillos de
fondo transparente y paredes negras durante 24 horas antes de la
evaluación de la movilización de calcio estimulada por el receptor
5-HT_{2C}. Para los estudios del calcio, las
células se cargaron con el cromóforo indicador de calcio
Fluo-3-AM en solución salina
tamponada de Hanks (HBS) durante 60 minutos a 37ºC. Las células se
lavaron con HBS a temperatura ambiente y se transfirieron a un
lector de placas fluorimétrico (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale,
CA) para la adquisición de las imágenes de calcio. La excitación a
488 nm se efectuó con un láser de iones de argón, y se utilizó un
filtro de emisión de 510-560 nm. Las imágenes de
fluorescencia y las intensidades relativas se capturaron a
intervalos de 1 segundo, y las células fueron estimuladas mediante
la adición de agonista después de 10 mediciones de la línea de base
utilizando el módulo interno de lógica hidráulica de FLIPR. Un
aumento en las lecturas de la fluorescencia corresponde a un aumento
en el calcio intracelular.
Para evaluar las características farmacológicas
del agonista se determinaron los cambios de la concentración de
calcio en respuesta a diferentes concentraciones de agonista
empleando un cálculo consistente en restar del máximo el mínimo de
los datos brutos de la lectura de fluorescencia. Después, se
expresaron los cambios de la concentración de calcio como porcentaje
de la respuesta observada con una concentración eficaz máxima de
5-HT, y se calcularon los valores de CE_{50}
mediante análisis de regresión no lineal de las curvas del logaritmo
de la concentración frente al porcentaje de la respuesta máxima a
5-HT utilizando la función logística de 4
parámetros.
Se emplean los siguientes CE_{50} y CI_{50}
para varios compuestos de referencia:
| 5-HT | CE_{50} | 0,5 nM | |
| DOI | CE_{50} | 0,5 nM | |
| mCPP | CE_{50} | 5,4 nM |
Los resultados de los procedimientos estándar de
análisis experimental descritos en los párrafos anteriores fueron
los siguientes:
| Afinidad por 5-HT_{2C} | Función 5-HT_{2C} | ||
| Compuesto | KI (nM) | CE_{50} (nM) | Emáx (%) |
| Ejemplo 1 | 35 | 48 | 45 |
| Ejemplo 2 | 38 | 20 | 80 |
| Ejemplo 3 | 41 | 37 | 50 |
| Ejemplo 4 | 31 | 18 | 90 |
| Ejemplo 5 | 10 | 68 | 50 |
| Ejemplo 6 | 4 | 6 | 80 |
| Ejemplo 7 | 24 | 74 | 60 |
| Ejemplo 8 | 22 | 18 | 80 |
| Ejemplo 9 | 19 | 275 | 25 |
| Ejemplo 10 | 38 | 156 | 90 |
| Ejemplo 11 | 38 | ||
| Ejemplo 12 | 250 | ||
| Ejemplo 13 | 34 | ||
| Ejemplo 14 | 250 | ||
| Ejemplo 15 | 131 | ||
| Ejemplo 16 | 84 | ||
| Ejemplo 17 | 156 | ||
| Ejemplo 18 | 83 |
(Continuación)
| Afinidad por 5-HT_{2C} | Función 5-HT_{2C} | ||
| Compuesto | KI (nM) | CE_{50} (nM) | Emáx (%) |
| Ejemplo 19 | 4966 | ||
| Ejemplo 20 | 111 | ||
| Ejemplo 21 | 137 | ||
| Ejemplo 22 | 50 | 326 | 60 |
| Ejemplo 23 | 116 | ||
| Ejemplo 24 | 93 | ||
| Ejemplo 25 | 68 | ||
| Ejemplo 26 | 176 | ||
| Ejemplo 27 | 13 | 261 | 70 |
| Ejemplo 28 | 12 | 36 | 80 |
| Ejemplo 29 | 1 | 8 | 90 |
| Ejemplo 30 | 16 | 36 | 90 |
| Ejemplo 31 | 8 | 87 | 60 |
| Ejemplo 32 | 2 | ||
| Ejemplo 33 | 1,4 | ||
| Ejemplo 34 | 15 | 81 | 40 |
| Ejemplo 35 | 11 | 287 | 50 |
| Ejemplo 36 | 12 | 467 | 40 |
| Ejemplo 37 | 11,6 | 655 | 70 |
| Ejemplo 38 | 9,3 | 87 | 90 |
| Ejemplo 39 | 2 | 48 | 80 |
| Ejemplo 40 | 20 | 81 | 80 |
| Ejemplo 41 | 7,5 | 91 | 90 |
| Ejemplo 42 | 5,1 | ||
| Ejemplo 43 | 7,0 | ||
| Ejemplo 44 | 1720 | ||
| Ejemplo 45 | 362 | ||
| Ejemplo 46 | 19 | 38 | 70 |
| Ejemplo 47 | 135 | ||
| Ejemplo 48 | 17 | 42 | 70 |
Por tanto, los compuestos de la presente
invención tienen afinidad por, y actividad agonista o agonista
parcial en, los receptores de serotonina cerebrales. Por
consiguiente, son de interés para el tratamiento de trastornos del
SNC, incluidos trastornos psicóticos tales como esquizofrenia,
incluida la de tipo paranoide, de tipo desorganizado, de tipo
catatónico, y de tipo no diferenciado, trastorno esquizofreniforme,
trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico
inducido por sustancias, y trastorno psicótico no especificado;
psicosis inducida por L-DOPA; psicosis asociada a la
enfermedad de Alzheimer; psicosis asociada a la enfermedad de
Parkinson; psicosis asociada a demencia con cuerpos de Lewy;
trastornos bipolares tales como trastorno bipolar I, trastorno
bipolar II, y trastorno ciclotímico; trastornos depresivos tales
como trastorno depresivo mayor, distimia, trastorno del estado de
ánimo inducido por sustancias, y trastorno depresivo no
especificado; episodios de cambios del estado de ánimo tales como
episodio depresivo mayor, episodio maníaco, episodio mixto, y
episodio hipomaníaco; trastornos de ansiedad tales como crisis de
angustia, agorafobia, trastorno de angustia, fobia específica, fobia
social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de
estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de
ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad por separación,
trastorno de ansiedad inducido por sustancias, y trastorno de
ansiedad no especificado; trastornos de adaptación tales como
trastorno de adaptación con ansiedad y/o estado de ánimo deprimido;
trastornos por déficit intelectual tales como demencia, enfermedad
de Alzheimer, y pérdida de memoria; trastornos de la alimentación
(p. ej., hiperfagia, bulimia o anorexia nerviosa) y combinaciones de
dichos trastornos mentales que puedan darse en un mamífero. Por
ejemplo, los trastornos o episodios de cambios del estado de ánimo
tales como trastornos depresivos o trastornos bipolares aparecen a
menudo junto con trastornos psicóticos tales como esquizofrenia. Una
descripción más completa de los trastornos mentales mencionados
anteriormente puede encontrarse en el Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders, 4ª. edición, Washington, DC, American
Psychiatric Association (1994).
Los compuestos de la presente invención son de
interés asimismo para el tratamiento de la epilepsia; migrañas;
disfunción sexual; trastornos del sueño; trastornos
gastrointestinales, tales como problemas de la motilidad intestinal;
y obesidad, con sus comorbilidades asociadas, que incluyen diabetes
de tipo II, enfermedad cardiovascular, hipertensión, hiperlipidemia,
ictus, artrosis, apnea del sueño, enfermedad de la vesícula biliar,
gota, algunos cánceres, algunos tipos de infertilidad, y mortalidad
prematura. Los compuestos de la presente invención pueden asimismo
utilizarse para tratar anomalías del sistema nervioso central
asociadas, por ejemplo, a traumatismo, ictus, lesiones de la médula
espinal. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención
pueden utilizarse para mejorar la actividad del sistema nervioso
central, o para inhibir su degradación adicional, durante o después
de la afección o traumatismo en cuestión. En estas mejoras se
incluyen el mantenimiento y el desarrollo de las habilidades motoras
y de motilidad, y su control, coordinación y fuerza.
Por tanto, la presente invención proporciona
métodos para el tratamiento de cada una de las afecciones
mencionadas anteriormente en un mamífero, preferentemente en un ser
humano, comprendiendo los métodos el suministro de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención al
mamífero que lo necesita. El término "tratar", tal como se
utiliza en la presente memoria, significa paliar, inhibir, prevenir
y/o aliviar parcial o completamente el trastorno. Por ejemplo,
"tratar", tal como se utiliza en la presente memoria, incluye
paliar, inhibir o aliviar parcial o completamente el trastorno en
cuestión. "Mamíferos", tal como se utiliza en la presente
memoria, se refiere a animales vertebrados homeotermos, tales como
los seres humanos.
La presente invención comprende asimismo
composiciones farmacéuticas para el tratamiento o el control de
trastornos o afecciones patológicas del sistema nervioso central,
que comprenden por lo menos un compuesto de Fórmula I, mezclas del
mismo y/o sales farmacéuticas del mismo, y un excipiente para dicho
compuesto, farmacéuticamente aceptable.
Dichas composiciones se preparan siguiendo
procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como los descritos en
Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17ª. edición, ed. Alfonso
R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985). Los
excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico son los
compatibles con otros ingredientes de la formulación y son
aceptables desde el punto de vista biológico.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vía oral o parenteral, solos o en combinación con
excipientes farmacéuticos convencionales. Los excipientes sólidos
aplicables pueden incluir una o más sustancias que pueden actuar
también como saborizantes, lubricantes, solubilizantes,
dispersantes, sustancias de relleno, deslizantes, aditivos para la
compresión, aglutinantes o disgregantes de comprimidos, o un
material encapsulante. En los polvos, el excipiente es un sólido
finamente dividido que está mezclado con el principio activo
finamente dividido. En los comprimidos, el principio activo está
mezclado con un excipiente que tiene las propiedades de compresión
necesarias en proporciones adecuadas y se compacta para adquirir la
forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen
preferentemente hasta 99% del principio activo. Los excipientes
sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio,
estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón,
gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio,
polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas
intercambiadoras de iones.
Pueden utilizarse excipientes líquidos para
preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y
composiciones a presión. El principio activo puede disolverse o
suspenderse en un excipiente líquido farmacéuticamente aceptable,
tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites
o grasas aceptables desde el punto de vista farmacéutico. El
excipiente líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos
adecuados como solubilizantes, emulsionantes tampones, conservantes,
edulcorantes, saborizantes, dispersantes, espesantes, colorantes,
reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores.
Ejemplos adecuados de excipientes líquidos para la administración
oral y parenteral son: agua (que contiene en parte aditivos como los
mencionados anteriormente, por ejemplo: derivados de la celulosa,
preferentemente solución de carboximetilcelulosa de sodio),
alcoholes (entre ellos alcoholes monohídricos y polihídricos, por
ejemplo: glicoles) y sus derivados, lecitinas, y aceites (por
ejemplo, aceite de coco y aceite de cacahuete, fraccionados). Para
la administración parenteral, el excipiente puede ser asimismo un
éster oleaginoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo.
Los excipientes líquidos estériles se utilizan en las composiciones
estériles en forma líquida para la administración parenteral. El
excipiente líquido para composiciones a presión puede ser un
hidrocarburo halogenado u otro propulsor aceptable desde el punto
vista farmacéutico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son
soluciones o suspensiones estériles pueden utilizarse, por ejemplo,
en inyecciones intramusculares, intraperitoneales o subcutáneas. Las
soluciones estériles pueden asimismo administrarse por vía
intravenosa. La administración oral puede ser en forma de
composición líquida o sólida.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vía rectal o vaginal, en forma de supositorio
convencional. Para la administración por inhalación o insuflación
intranasal o intrabronquial, los compuestos de la presente invención
pueden formularse en una solución acuosa o parcialmente acuosa, que
puede entonces utilizarse en forma de aerosol. Los compuestos de la
presente invención pueden asimismo administrarse por vía
transdérmica por medio de un parche transdérmico que contiene el
compuesto activo y un excipiente que es inerte para el compuesto
activo, no es tóxico para la piel y permite el suministro del agente
por absorción sistémica en el torrente sanguíneo a través de la
piel. El excipiente puede adoptar diversas formas tales como cremas
y ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y
ungüentos pueden ser emulsiones líquidas viscosas o semisólidas del
tipo aceite en agua o agua en aceite. Pueden asimismo ser adecuadas
las pastas que comprenden polvos absorbentes dispersos en petróleo o
petróleo hidrófilo, que contienen el principio activo. Pueden usarse
diversos dispositivos oclusivos para liberar el principio activo en
el torrente sanguíneo, tales como una membrana semipermeable que
cubra un depósito que contiene el principio activo con o sin
excipiente, o una matriz que contiene el principio activo. Otros
dispositivos oclusivos son conocidos en la literatura.
Preferentemente la composición farmacéutica está
en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en forma de comprimidos,
cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o
supositorios. En dicha forma, la composición se subdivide en dosis
unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo.
Las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones envasadas,
por ejemplo, envases con polvos, viales, ampollas, jeringuillas
precargadas o bolsitas que contienen líquidos. La forma de dosis
unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o comprimido, por sí
mismos, o puede ser el número apropiado de cualquiera de dichas
composiciones en forma envasada.
La cantidad que se ha de administrar a un
paciente variará en función del producto administrado, el propósito
de la administración, tal como profilaxis o terapia, y el estado del
paciente, la forma de administración, y similares. En aplicaciones
terapéuticas, los compuestos de la presente invención se
proporcionan a un paciente que ya sufre una enfermedad en una
cantidad suficiente para curar o por lo menos mejorar parcialmente
los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad
adecuada para lograr este objetivo se define como una "cantidad
eficaz desde el punto de vista terapéutico". La dosis que se ha
de utilizar en el tratamiento de un caso específico deberá ser
determinada de forma subjetiva por el médico encargado. Las
variables involucradas incluyen el trastorno específico y la talla,
edad y pauta de respuesta del paciente. Generalmente, una dosis
inicial es aproximadamente 5 mg al día, con un incremento gradual en
la dosis diaria hasta aproximadamente 150 mg al día, para
proporcionar el nivel de dosis deseado en un ser humano.
Proporcionar, tal como se utiliza en la presente
memoria, significa administrar directamente un compuesto o
composición de la presente invención, o bien administrar un
profármaco, derivado o análogo que formará una cantidad equivalente
de compuesto o sustancia activa en el interior del organismo.
La presente invención comprende profármacos de
los compuestos de Fórmula I. Profármaco, tal como se utiliza en la
presente memoria, significa un compuesto que puede convertirse in
vivo por vía metabólica (por ejemplo, por hidrólisis) en un
compuesto de Fórmula I. Varias formas de profármacos son conocidas
en la técnica, por ejemplo, las que se examinan en Bundgaard, (ed.),
Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.),
Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985);
Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design
and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and
Development", Capítulo 5, 113-191 (1991),
Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:
1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical
Sciences, 77: 285 y ss. (1988); y Higuchi y Stella (eds.) Prodrugs
as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society
(1975).
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de compuestos representativos de la presente invención.
Intermediario
1
A una solución de
4-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[e][1,4]diazocina
(1,2 g, 6,8 mmol) en ácido clorhídrico (2 N, 30 ml) enfriado hasta
0ºC se le añadió nitrito de sodio (0,9 g, 13 mmol) en agua (5 ml).
La mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC y después se neutralizó con
bicarbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo (3 x
100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de
sodio acuoso saturado (200 ml), se secaron y se concentraron hasta
obtener un aceite de color marrón claro. Este aceite se disolvió de
nuevo en THF (50 ml) y se añadió a una suspensión de hidruro de
aluminio y litio (1,0 g, 25 mmol) en THF (50 ml), y la mezcla se
sometió a reflujo durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. El
exceso de hidruro se destruyó a 0ºC añadiendo agua con cuidado. La
mezcla se diluyó con THF (200 ml) y se filtró. La evaporación del
filtrado en vacío proporcionó 1,4 g del compuesto del título en
forma de aceite de color amarillo claro.
A una solución de
4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[e][1,4]diazocin-1-ilamina
(1,55 g, 8,1 mmol) en 1-propanol (100 ml) se le
añadió ciclopentanona (5,23 g, 62,3 mmol), seguido por ácido
p-toluenosulfónico monohidrato (3,2 g, 16,8 mmol), y
la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 40
horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente
y el disolvente se eliminó en vacío, para proporcionar un residuo de
color marrón. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y
se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 ml), cloruro
de sodio acuoso saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se
concentró en vacío. La purificación por cromatografía rápida en
columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 1:1) proporcionó
0,50 g del compuesto del título en forma de sólido blanco, p.f.
128-130ºC. EM (ESI) m/z 241 ([M+H]+).
Análisis elemental de:
C_{16}H_{20}N_{2}\cdot 0,04 CH_{2}Cl_{2}
| Calculado: | C, 79,04; H, 8,30; N, 11,49 | |
| Encontrado: | C, 79,16; H, 8,43; N, 11,30 |
A una solución de
3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol
(90 mg, 0,36 mmol) en dicloroetano (10 ml) se le añadió cloroformato
de 1-cloroetilo (0,15 ml, 1,3 mmol) y la solución se
sometió a reflujo durante 24 horas en atmósfera de nitrógeno. La
mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el
disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó con metanol (25 ml), y
se sometió a reflujo durante otras 3 horas en atmósfera de
nitrógeno. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se
purificó por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol
al 1,5% en dicloro-metano) para dar lugar a 27 mg
del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo claro.
El aceite se trató, además, con un equivalente de ácido fumárico en
etanol, para formar una sal de fumarato, p.f.
180-183ºC, que contenía un ligero exceso de ácido
fumárico. EM (ESI) m/z 227 ([M+H]+).
Análisis elemental de:
C_{15}H_{18}N_{2}\cdot 1,18 C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 65,20; H, 6,30; N, 7,71 | |
| Encontrado: | C, 65,19; H, 6,61; N, 7,72 |
A una solución de
3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol
(0,40 g, 1,7 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió
cianoborohidruro de sodio (95% en peso, 0,21 g, 3,2 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con acetato
de etilo (300 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado
(150 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (150 ml), se secó
(sulfato de sodio) y se concentró en vacío. La purificación por
cromatografía rápida en columna (gel de sílice, acetato de
etilo:hexanos 3:2) proporcionó 0,40 g del compuesto del título en
forma de aceite de color claro. Se trataron 60 mg de este aceite con
un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de
fumarato, p.f. 159-161ºC. EM (ESI) m/z 243
([M+H]+).
Análisis elemental de:
C_{16}H_{22}N_{2}\cdot 1,08 C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 66,37; H, 7,21; N, 7,62 | |
| Encontrado: | C, 66,26; H, 7,38; N, 7,50 |
A una solución de
3-metil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta-[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
(0,40 g, 1,6 mmol) en dicloroetano (80 ml) se le añadió cloroformato
de 1-cloroetilo (1,2 ml, 10,8 mmol) y la solución se
sometió a reflujo durante 24 horas en atmósfera de nitrógeno. La
mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el
disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó con metanol (200 ml),
y se sometió a reflujo durante otras 3 horas en atmósfera de
nitrógeno. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se
purificó por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol
al 1,5% en diclorometano) para dar lugar a 0,27 g del compuesto del
título en forma de sólido blancuzco. Una solución en THF de este
compuesto se trató, además, con cloruro de hidrógeno, para dar lugar
a 0,22 g de una sal de clorhidrato, p.f. 137-140ºC.
EM (ESI) m/z 229 ([M+H]+).
Análisis elemental de:
C_{15}H_{20}N_{2}\cdot 2 HCl \cdot H_{2}O
| Calculado: | C, 56,43; H, 7,58; N, 8,77 | |
| Encontrado: | C, 56,68; H, 7,82; N, 8,50 |
A una solución de
4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[e][1,4]diazocin-1-ilamina
(1,55 g, 8,1 mmol) en 1-propanol (100 ml) se le
añadió ciclohexanona (4,73 g, 48,0 mmol), seguido por ácido
p-toluenosulfónico monohidrato (3,2 g, 16,8 mmol), y
la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 40
horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente
y el disolvente se eliminó en vacío, para proporcionar un residuo de
color marrón. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y
se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 ml), cloruro
de sodio acuoso saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se
concentró en vacío. La purificación por cromatografía rápida en
columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 1:1) proporcionó
1,2 g del compuesto del título en forma de sólido blanco, p.f.
129-131ºC. EM (ESI) m/z 255 ([M+H]+).
Análisis elemental de:
C_{17}H_{22}N_{2}
| Calculado: | C, 80,27; H, 8,72; N, 11,01 | |
| Encontrado: | C, 80, 18; H, 8,87; N, 10,76 |
A una solución de
3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol
(0,20 g, 0,79 mmol) en dicloroetano (15 ml) se le añadió
cloroformato de 1-cloroetilo (0,80 ml, 7,2 mmol) y
la solución se sometió a reflujo durante 24 horas en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura
ambiente y el disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó con
metanol (100 ml) y se sometió a reflujo durante otras 3 horas en
atmósfera de nitrógeno. El disolvente se eliminó en vacío y el
residuo se purificó por cromatografía rápida en columna (gel de
sílice, metanol al 1,5% en diclorometano) para dar lugar a 0,10 g
del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo claro.
El aceite se trató, además, con un equivalente de ácido fumárico en
etanol, el sólido resultante se recogió por filtración y se lavó
con éter, para dar lugar a 0,12 g de una sal de fumarato, p.f.
174-176ºC. EM (ESI) m/z 241 ([M+H]+).
Análisis elemental de:
C_{16}H_{20}N_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,20
C_{4}H_{10}O_{4}
| Calculado: | C, 67,29; H, 7,06; N, 7,55 | |
| Encontrado: | C, 67,50; H, 6,99; N, 7,42 |
A una solución de
3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol
(0,46 g, 1,8 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió
cianoborohidruro de sodio (0,30 g, 4,5 mmol) y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se
eliminó en vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (300
ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 ml) y
cloruro de sodio acuoso saturado (150 ml), se secó (sulfato de
sodio) y se concentró en vacío. La purificación por cromatografía
rápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 3:2)
proporcionó 0,30 g del compuesto del título en forma de aceite de
color claro. Se trataron 100 mg de este compuesto con un equivalente
de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f.
150-153ºC. EM (ESI) m/z 257 ([M+H]+).
Análisis elemental de:
C_{17}H_{24}N_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 67,72; H, 7,58; N, 7,52 | |
| Encontrado: | C, 67,67; H, 7,66; N, 7,27 |
A una solución de
2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]-carbazol
(0,20 g, 0,80 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió
cianoborohidruro de sodio (0,30 g, 4,5 mmol) y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se
eliminó en vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (300
ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 ml) y
cloruro de sodio acuoso saturado (150 ml), se secó (sulfato de
sodio) y se concentró en vacío. La purificación por cromatografía
rápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 3:2)
proporcionó 0,12 g del compuesto del título en forma de aceite. Este
compuesto se trató con un equivalente de ácido fumárico en etanol,
para formar una sal de fumarato, p.f. 169-171ºC. EM
(ESI) m/z 243 ([M+H]+).
Análisis elemental de:
C_{16}H_{22}N_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 67,02; H, 7,31; N, 7,82 | |
| Encontrado: | C, 66,87; H, 7,38; N, 7,63 |
A una solución de
4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[e][1,4]diazocin-1-ilamina
(1,80 g, 9,4 mmol) en 1-propanol (100 ml) se le
añadió cicloheptanona (5,28 g, 47,0 mmol), seguido por ácido
p-toluenosulfónico monohidrato (3,2 g, 16,8 mmol), y
la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 40
horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente
y el disolvente se eliminó en vacío, para proporcionar un residuo de
color marrón. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y
se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 ml), cloruro
de sodio acuoso saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se
concentró en vacío. La purificación por cromatografía rápida en
columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 1:1) proporcionó
1,20 g del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo
claro. Se trataron 80 mg de este compuesto con un equivalente de
ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f.
190-192°C. EM (ESI) m/z 269 ([M+H]+).
Análisis elemental de:
C_{18}H_{24}N_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,20
H_{2}O
| Calculado: | C, 68,09; H, 7,38; N, 7,22 | |
| Encontrado: | C, 68,09; H, 7,17; N, 7,01 |
A una solución de
3-metil-2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta-[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
(0,15 g, 0,56 mmol) en dicloroetano (15 ml) se le añadió
cloroformato de 1-cloroetilo (0,80 ml, 7,2 mmol) y
la solución se sometió a reflujo durante 24 horas en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura
ambiente y el disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó con
metanol (100 ml), y se sometió a reflujo durante otras 3 horas en
atmósfera de nitrógeno. El disolvente se eliminó en vacío y el
residuo se purificó por cromatografía rápida en columna (gel de
sílice, metanol al 1,5% en diclorometano) para dar lugar a 60 mg del
compuesto del título en forma de aceite de color amarillo claro.
Este compuesto se trató, además, con un equivalente de ácido
fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f.
216-218°C. EM (ESI) m/z 255 ([M+H]+).
Análisis elemental de:
C_{17}H_{22}N_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 68,09; H, 7,07; N, 7,56 | |
| Encontrado: | C, 68,03; H, 6,93; N, 7,41 |
A una solución de
4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[e][1,4]diazocin-1-ilamina
(1,50 g, 8,1 mmol) en 1-propanol (100 ml) se le
añadió
tetrahidro-tiopiran-4-ona
(5,0 g, 43 mmol), seguido por ácido
p-toluenosulfónico monohidrato (3,2 g, 16,8 mmol), y
la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 40
horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente
y el disolvente se eliminó en vacío, para proporcionar un residuo de
color marrón. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y
se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 ml), cloruro
de sodio acuoso saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se
concentró en vacío. La purificación por cromatografía rápida en
columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 1:1) proporcionó
0,52 g del compuesto del título en forma de sólido blancuzco, p.f.
123-125ºC, con trazas de acetato de etilo. EM (ESI)
m/z 273
([M+H]+).
([M+H]+).
Análisis elemental de:
C_{16}H_{20}N_{2}S \cdot 0,20 C_{4}H_{8}O_{2}
| Calculado: | C, 69,57; H, 7,51; N, 9,66 | |
| Encontrado: | C, 69,40; H, 7,27; N, 9,64. |
Intermediario
2
A una solución de
1-cloro-2-metil-3-nitrobenceno
(171,6 g, 1,0 mol) en DMSO (150 ml) se le añadió paraformaldehído
(30,0 g, 1,0 mol), seguido por hidróxido de potasio (1,5 g, 0,027
mol) en etanol (10 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a
temperatura ambiente durante seis días, y se le añadió agua (2 l) y
la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico (2 N). La mezcla se
extrajo con éter etílico (2 x 1 l) y las capas orgánicas combinadas
se lavaron con agua (1 l), cloruro de sodio saturado (1 l), se
secaron (sulfato de sodio) y se concentraron hasta obtener un sólido
amarillo. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel
de sílice, cloruro de metileno:hexanos 12:) proporcionó 110,0 g de
una mezcla del material de partida y del producto, y después 66,0 g
del compuesto del título en forma de sólido amarillo. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 7,80 \delta (m, 2H); 7,45 \delta
(t, 1H); 4,90 \delta (amplio, 1H); 3,55 \delta (t, 2H); 3,05
\delta (t, 2H).
Intermediario
3
A una solución de
2-(2-cloro-6-nitrofenil)etanol
(33,0 g, 0,16 mol) en cloruro de metileno (500 ml) se le añadió
trifenilfosfina (43,0 g, 0,16 mol) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC.
Se añadió tetrabromuro de carbono (54,4 g, 0,16 mol) en cloruro de
metileno (100 ml) gota a gota mediante un embudo de adición. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la
noche. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó
por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, acetato de
etilo:hexanos 1:9), para dar lugar a 39,0 g del compuesto del título
en forma de sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,70 \delta
(d, 1H); 7,60 \delta (d, 1H); 7,35 \delta (t, 1H); 3,60 \delta
(t, 2H); 3,45 \delta (t, 2H).
Intermediario
4
A una solución de metilamina en THF (2 M, 200
ml) se le añadió
2-(2-bromo-etil)-1-cloro-3-nitro-benceno
(14,0 g, 0,053 mol) en un frasco a presión, la mezcla de reacción se
agitó a 60ºC durante toda la noche y el disolvente se eliminó. El
residuo sólido se trató con hidróxido de sodio (1 N, 100 ml) y el
acuoso se extrajo con cloruro de metileno (2 x 100 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), cloruro de sodio
saturado (100 ml), se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron,
para dar lugar a 11,0 g del compuesto del título en forma de aceite
de color marrón claro. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
7,70 \delta (d, 1H); 7,60 \delta (d, 1H); 7,35 \delta (t, 1H);
3,15 \delta (t, 2H); 2,90 \delta (t, 2H); 2,60 \delta (s, 3H);
1,60 \delta (amplio, 1H).
Intermediario
5
Una solución de
[2-(2-cloro-6-nitro-fenil)-etil]-metilamina
(11,0 g, 0,051 mol) y bromoacetato de etilo (8,56 g, 0,051 mol) en
acetonitrilo (200 ml) que contenía carbonato de potasio (3,54 g,
0,026 mol) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La
mezcla se evaporó en vacío, se le añadió agua al residuo, la mezcla
se alcalinizó con carbonato de sodio y después se extrajo con
diclorometano (2 x 300 ml); las capas orgánicas combinadas se
lavaron con cloruro de sodio saturado (300 ml), se secaron y se
concentraron. La purificación por cromatografía rápida en columna
(gel de sílice, cloruro de metileno:hexanos 1:1) proporcionó 9,0 g
del compuesto del título en forma de aceite de color marrón claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,70 \delta (d, 1H); 7,60 \delta (d,
1H); 7,35 \delta (t, 1H); 4,20 \delta (m, 2H); 3,35 \delta (s,
2H); 3,15 \delta (t, 2H); 2,90 \delta (t, 2H); 2,50 \delta (s,
3H); 1,30 \delta (t, 3H).
Intermediario
6
El éster etílico del ácido
{[2-(2-cloro-6-nitro-fenil)-etil]-metil-amino}-acético
(11,0 g, 0,0365 mol) se disolvió en ácido bromhídrico concentrado
(48% en peso en agua, 200 ml) se dejó agitar a 70ºC durante toda la
noche y después se redujo hasta obtener un pequeño volumen en vacío.
El aceite residual se recogió en acetonitrilo y la solución se
evaporó en vacío. Este procedimiento se repitió hasta que se eliminó
el agua y quedó un residuo cristalino. Este material se utilizó en
la siguiente etapa sin purificación ulterior.
Intermediario
7
El ácido
{[2-(2-cloro-6-nitro-fenil)-etil]-metil-amino}-acético
(12 g, aproximadamente 0,049 mol, no muy puro) en metanol (250 ml)
que contenía platino en sulfuro de carbono (5% en peso, 1,2 g) se
hidrogenó a temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 50
psi durante toda la noche. El catalizador se eliminó por filtración
a través de Celite y el filtrado se evaporó hasta sequedad en vacío.
El residuo se disolvió en piridina (1,5 l) y la solución se enfrió
hasta 0ºC, y se le añadió
1,3-diciclohexilcarbodiimida (20,0 g, 0,097 mol). La
mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y
se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se
eliminó y se formó un suspensión espesa del residuo con ácido
clorhídrico al 10%, y se filtró. El filtrado se extrajo con éter,
la fase acuosa se alcalinizó con carbonato de sodio y después se
extrajo con diclorometano. El extracto se secó con sulfato de sodio
y se evaporó en vacío. La purificación por cromatografía rápida en
columna (gel de sílice, cloruro de metileno) proporcionó 4,0 g del
compuesto del título en forma de sólido blanco. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): 7,50 \delta (amplio, 1H); 7,30 \delta (d, 1H);
7,20 \delta (s, 1H); 7,00 \delta (d, 1H); 3,18 \delta (s, 2H);
2,80 \delta (s amplio, 4H); 2,40 \delta (s, 3H).
EM(ES) m/z 225 ([M+H]+).
Intermediario
8
Una solución de la lactama
7-cloro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-benzo[e]-[1,4]diazocin-2-ona
(4,0 g, 0,021 mol) en THF (100 ml) se añadió gota a gota a una
suspensión agitada de hidruro de aluminio y litio (2,5 g, 0,063 mol)
en THF (100 ml). La mezcla resultante se agitó en condiciones de
reflujo durante 3 horas, y el exceso de hidruro se destruyó a 0ºC
añadiendo agua con cuidado. La mezcla se diluyó con THF (200 ml) y
se filtró. La evaporación del filtrado en vacío proporcionó el
compuesto del título en forma de aceite de color amarillo claro.
Intermediario
9
A una solución de
7-cloro-4-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[e][1,4]-diazocina
(4,0 g, 0,021 moles, aproximadamente) en ácido clorhídrico (2 N, 100
ml) enfriado hasta 0ºC se le añadió nitrito de sodio (2,5 g, 0,036
mol) en agua (20 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y se trató
con bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100
ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio
saturado (200 ml), se secaron y se concentraron hasta obtener un
aceite de color marrón claro. El aceite se disolvió de nuevo en THF
(50 ml) y se añadió a una suspensión de hidruro de aluminio y litio
(2,5 g, 0,063 mol) en THF (100 ml) y la mezcla se sometió a reflujo
durante 3 horas. El exceso de hidruro se destruyó a 0ºC añadiendo
agua con cuidado. La mezcla se diluyó con THF (200 ml) y se filtró.
La evaporación del filtrado en vacío proporcionó 3,5 g del compuesto
del título en forma de aceite de color amarillo claro. Este aceite
se utilizó para la formación del indol sin purificación ulterior. EM
(ES) m/z 226,5 ([M+H]^{+}).
A una solución de
7-cloro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[e][1,4]diazocin-1-ilamina
(1,20 g, 5,32 mmol) en 1-propanol (100 ml) se le
añadió ciclopentanona (6,66 g, 79,14 mmol), seguido por ácido
p-toluenosulfónico monohidrato (3,2 g, 16,8 mmol) y
la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 24
horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente
y el disolvente se eliminó en vacío, para proporcionar un residuo de
color marrón. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y
se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 ml), cloruro de sodio
saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La
purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice,
acetato de etilo:hexanos 1:1) proporcionó 0,20 g del compuesto del
título en forma de sólido blanco, p.f.
138-140ºC.
EM (ESI) m/z 275 ([M+H]+).
Análisis elemental de:
C_{16}H_{19}ClN_{2}
| Calculado: | C, 69,93; H, 6,97; N, 10,19 | |
| Encontrado: | C, 70,01; H, 7,12; N, 10,15 |
A una solución de
7-cloro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[e][1,4]-diazocin-1-ilamina
(1,20 g, 5,32 mmol) en 1-propanol (100 ml) se le
añadió ciclohexanona (4,73 g, 48,2 mmol), seguido por ácido
p-toluenosulfónico monohidrato (3,2 g, 16,8 mmol), y
la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 24
horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente
y el disolvente se eliminó en vacío, para proporcionar un residuo de
color marrón. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y
se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 ml), cloruro de sodio
saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La
purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice,
acetato de etilo:hexanos 1:1) proporcionó 0,52 g del compuesto del
título en forma de sólido blanco, p.f. 128-130ºC. EM
(ESI) m/z 289 ([M+H]+).
Análisis elemental de:
C_{17}H_{21}ClN_{2}\cdot 0,08 C_{6}H_{14}
| Calculado: | C, 71,00; H, 7,54; N, 9,47 | |
| Encontrado: | C, 70,92; H, 7,74; N, 9,50 |
A una solución de
7-cloro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[e][1,4]-diazocin-1-ilamina
(1,20 g, 5,32 mmol) en 1-propanol (100 ml) se le
añadió cicloheptanona (6,65 g, 59,3 mmol), seguido por ácido
p-toluenosulfónico monohidrato (3,2 g, 16,8 mmol), y
la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 24
horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente
y el disolvente se eliminó en vacío, para proporcionar un residuo de
color marrón. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y
se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 ml), cloruro de
sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró.
La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice,
acetato de etilo:hexanos 1:1) proporcionó 0,55 g del compuesto del
título en forma de sólido blanco, p.f. 132-134ºC. EM
(ESI) m/z 303 ([M+H]+).
Análisis elemental de:
C_{18}H_{23}ClN_{2}
| Calculado: | C, 71,39; H, 7,66; N, 9,25 | |
| Encontrado: | C, 71,24; H, 7,66; N, 9,13 |
A una solución de
6-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclo-penta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
(0,20 g, 0,73 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió un exceso de cianoborohidruro de sodio (0,23 g, 3,65 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 3:2) proporcionó 66 mg del compuesto del título. Este compuesto se trató, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 196-9ºC. EM (ESI) m/z 277 ([M+H]+).
(0,20 g, 0,73 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió un exceso de cianoborohidruro de sodio (0,23 g, 3,65 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 3:2) proporcionó 66 mg del compuesto del título. Este compuesto se trató, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 196-9ºC. EM (ESI) m/z 277 ([M+H]+).
Análisis elemental de:
C_{16}H_{21}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,15
H_{2}O
| Calculado: | C, 60,73; H, 6,45; N, 7,08 | |
| Encontrado: | C, 60,73; H, 6,35; N, 6,84 |
A una solución de
6-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
(0,20 g, 0,66 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió un exceso
de cianoborohidruro de sodio (0,21 g, 3,3 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El
disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con acetato de
etilo (200 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 ml),
cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se
concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel
de sílice, acetato de etilo:hexanos 3:2) proporcionó 0,17 g del
compuesto del título. Este compuesto se trató, además, con un
equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de
fumarato, p.f. 190-193ºC. EM (ESI) m/z 305
([M+H]+).
Análisis elemental de:
C_{18}H_{25}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 62,77; H, 6,94; N, 6,65 | |
| Encontrado: | C, 62,42; H, 7,02; N, 6,52 |
A una solución de
6-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclo-penta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
(0,33 g, 1,20 mmol) en dicloroetano (80 ml) se le añadió cloroformato de 1-cloroetilo (1,2 ml, 10,8 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó con metanol (25 ml), y se sometió a reflujo durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a continuación hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo oscuro se disolvió en cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% en diclorometano) proporcionó 0,25 g del compuesto del título. Se trataron 46 mg de este compuesto, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 188-190ºC. EM (ESI) m/z 261 ([M+H]+).
(0,33 g, 1,20 mmol) en dicloroetano (80 ml) se le añadió cloroformato de 1-cloroetilo (1,2 ml, 10,8 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó con metanol (25 ml), y se sometió a reflujo durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a continuación hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo oscuro se disolvió en cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% en diclorometano) proporcionó 0,25 g del compuesto del título. Se trataron 46 mg de este compuesto, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 188-190ºC. EM (ESI) m/z 261 ([M+H]+).
Análisis elemental de:
C_{15}H_{17}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,08
C_{2}H_{6}O
| Calculado: | C, 60,48; H, 5,69; N, 7,36 | |
| Encontrado: | C, 60,90; H, 5,75; N, 6,95 |
A una solución de
6-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol
(0,36 g, 1,25 mmol) en dicloroetano (80 ml) se le añadió
cloroformato de 1-cloroetilo (1,2 ml, 10,8 mmol) y
la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de
reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se
eliminó en vacío y se sustituyó con metanol (25 ml) y se sometió a
reflujo durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
continuación hasta la temperatura ambiente y el disolvente se
eliminó en vacío. El residuo oscuro se disolvió en cloruro de
metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150
ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio)
y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna
(gel de sílice, metanol al 1,5% en diclorometano) proporcionó 0,30 g
del compuesto del título. Se trataron 80 mg de este compuesto,
además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar
una sal de fumarato, p.f. 208-210ºC. EM (ESI) m/z
275 ([M+H]+)
Análisis elemental de:
C_{16}H_{19}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,80
C_{2}H_{6}O \cdot 0,30 H_{2}O
| Calculado: | C, 59,90; H, 6,61; N, 6,47 | |
| Encontrado: | C, 60,04; H, 6,36; N, 6,12 |
A una solución de
6-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
(0,30 g, 0,99 mmol) en dicloroetano (80 ml) se le añadió
cloroformato de 1-cloroetilo (1,2 ml, 10,8 mmol) y
la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de
reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se
eliminó en vacío y se sustituyó con metanol (25 ml) y se sometió a
reflujo durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
continuación hasta la temperatura ambiente y el disolvente se
eliminó en vacío. El residuo oscuro se disolvió en cloruro de
metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150
ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio)
y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna
(gel de sílice, metanol al 1,5% en diclorometano) proporcionó 0,28 g
del compuesto del título. Se trataron 88 mg este compuesto, además,
con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal
de fumarato, p.f. 208-210ºC. EM (ESI) m/z 289
([M+H]+).
Análisis elemental de:
C_{17}H_{21}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 62,30; H, 6,22; N, 6,92 | |
| Encontrado: | C, 62,22; H, 6,37; N, 6,77 |
A una solución de
6-cloro-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol
(0,20 g, 0,77 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió un exceso
de cianoborohidruro de sodio (0,48 g, 3, 85 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El
disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de
metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150
ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio)
y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna
(gel de sílice, metanol al 1,5-5% en cloruro de
metileno) permitió recoger dos componentes. El segundo componente
pesaba 36 mg y fue caracterizado como el compuesto del título. Este
compuesto se trató con un equivalente de ácido fumárico en etanol,
para formar una sal de fumarato, p.f. 188-189°C. EM
(ESI) m/z 263 ([M+H]+).
Análisis elemental de:
C_{15}H_{19}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 60,24; H, 6,12; N, 7,39 | |
| Encontrado: | C, 60,40; H, 6,29; N, 7,15 |
El primer componente de la cromatografía
descrita en el Ejemplo 20 pesaba 85 mg y fue caracterizado como el
compuesto del título. Este compuesto se trató con un equivalente de
ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f.
199-201ºC. EM (ESI) m/z 291 ([M+H]+).
Análisis elemental de:
C_{17}H_{23}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 61,99; H, 6,69; N, 6,88 | |
| Encontrado: | C, 62,02; H, 6,77; N, 6,72 |
A una solución de
6-cloro-2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta[b]-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
(0,20 g, 0,69 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió un exceso
de cianoborohidruro de sodio (0,21 g, 3,45 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El
disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de
metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150
ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio)
y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna
(gel de sílice, metanol al 1,5% a 5% en cloruro de metileno)
proporcionó 67 mg del compuesto del título. Este compuesto se trató
con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal
de fumarato, p.f. 168-170ºC. EM (ESI) m/z 291
([M+H]+).
Análisis elemental de:
C_{17}H_{23}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 61,99; H, 6,69; N, 6,88 | |
| Encontrado: | C, 61,83; H, 6,75; N, 6,77 |
A una solución de
6-cloro-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol
(0,20 g, 0,73 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió un exceso
de cianoborohidruro de sodio (0,23 g, 3,65 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El
disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de
metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150
ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio)
y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna
(gel de sílice, metanol al 1,5% a 5% en cloruro de metileno)
proporcionó 0,10 g del compuesto del título. Este compuesto se
trató con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar
una sal de fumarato, p.f. 184-187ºC. EM (ESI) m/z
305 ([M+H]+).
Análisis elemental de:
C_{18}H_{25}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 62,77; H, 6,94; N, 6,65 | |
| Encontrado: | C, 62,65; H, 7,07; N, 6,53 |
Intermediario
10
A una solución de
4-fluoro-1-metil-2-nitrobenceno
(73,2 g, 0,47 mol) en DMSO (75 ml) se le añadió paraformaldehído
(14,1 g, 0,47 mol), seguido por hidróxido de potasio (0,75 g) en
etanol (5 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a
temperatura ambiente durante seis días y se le añadió agua (2 l), y
la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico (2 N). La mezcla se
extrajo con acetato de etilo (1 l) y las capas orgánicas combinadas
se lavaron con agua (1 l), cloruro de sodio saturado (500 ml), se
secaron (sulfato de sodio) y se concentraron hasta obtener un sólido
amarillo. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel
de sílice, cloruro de metileno:hexanos 1:1 hasta cloruro de
metileno) proporcionó 20,7 g del compuesto del título en forma de
aceite de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,63
\delta (dd, 1H); 7,40 \delta (dd, 1H); 7,28 \delta (dd, 1H);
3,90 \delta (t, 3H); 3,10 \delta (t, 2H); 1,55 \delta (amplio,
1H).
Intermediario
11
A una solución de
2-(4-fluoro-2-nitro-fenil)-etanol
(20,7, 0,11 mol) en cloruro de metileno (500 ml) se le añadió
trifenilfosfina (30,0 g, 0,11 mol) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC.
Se añadió tetrabromuro de carbono (40,0 g, 0,12 mol) en cloruro de
metileno (100 ml) gota a gota mediante un embudo de adición. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la
noche. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó
por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, acetato de
etilo:hexanos 3:7) para dar lugar a 24,0 g del compuesto del título
en forma de sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,70 \delta
(d, 1H); 7,40 \delta (dd, 1H); 7,30 \delta (d de t, 1H); 3,65
\delta (t, 2H); 3,40 \delta (t, 2H).
Intermediario
12
A una solución de metilamina en THF (2 M, 200
ml) se le añadió
1-(2-bromo-etil)-4-fluoro-2-nitro-benceno
(13,2 g, 0,053 mol) en un frasco a presión, y la mezcla de reacción
se agitó a 60ºC durante toda la noche y el disolvente se eliminó. El
residuo sólido se trató con hidróxido de sodio (1 N, 100 ml) y el
acuoso se extrajo con cloruro de metileno (2 x 100 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), cloruro de sodio
saturado (100 ml), se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron
para dar lugar a 10,4 g del compuesto del título en forma de aceite
de color marrón oscuro. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
7,60 \delta (dd, 1H); 7,35 \delta (dd, 1H); 7,20 (d de t, 1H);
3,05 \delta (t, 2H); 2,85 \delta (t, 2H); 2,40 \delta (s,
3H); 1,60 \delta (amplio, 1H).
Intermediario
13
Una solución de
[2-(4-fluoro-2-nitro-fenil)-etil]-metil-amina
(10,4 g, 0,053 mol) y bromoacetato de etilo (8,8 g, 0,053 mol) en
acetonitrilo (200 ml) que contenía carbonato de potasio (3,64 g,
0,026 mol) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La
mezcla se evaporó en vacío, se añadió agua al residuo y después se
extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado (300 ml), se
secaron y se concentraron. La purificación por cromatografía rápida
en columna (gel de sílice, cloruro de metileno:hexanos 1:1 hasta
cloruro de metileno) proporcionó 10,0 g del compuesto del título en
forma de aceite de color marrón claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,65 \delta (dd, 1H); 7,40 \delta (dd, 1H); 7,25 \delta (dd,
1H); 4,20 \delta (m, 2H); 3,30 \delta (s, 2H); 3,05 \delta (t,
2H); 2,80 \delta (t, 2H); 2,45 \delta (s, 3H); 1,25 \delta (t,
3H).
Intermediario
14
El éster etílico del ácido
{[2-(4-fluoro-2-nitro-fenil)-etil]-metilamino}-acético
(10,0 g, 0,035 mol) disuelto en ácido bromhídrico concentrado (48%
en peso en agua, 200 ml) se dejó agitar a 70ºC durante toda la noche
y después se redujo hasta obtener un pequeño volumen en vacío. El
aceite residual se recogió en acetonitrilo y la solución se evaporó
en vacío. Este procedimiento se repitió hasta que se eliminó el agua
y quedó un residuo cristalino. Este material se utilizó en la
siguiente etapa sin purificación ulterior. ^{1}H RMN (DMSO): 8,00
\delta (dd, 1H); 7,65 \delta (m, 2H); 4,20 \delta (s, 2H);
3,40 \delta (el pico grande del agua oscurece algunas resonancias
alifáticas); 3,20 \delta (t, 2H); 2,90 \delta (s, 3H).
Intermediario
15
El ácido
{[2-(4-fluoro-2-nitro-fenil)-etil]-metil-amino}-acético
(10,0 g, aproximadamente 0,044 moles, no muy puro) en metanol (250
ml) que contenía platino en sulfuro de carbono (5% en peso, 1,2 g)
se hidrogenó a temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de
50 psi durante toda la noche. El catalizador se eliminó por
filtración a través de Celite y el filtrado se evaporó hasta
sequedad en vacío. El residuo se disolvió en piridina (1,5 l) y la
solución se enfrió hasta 0ºC, y se añadió
1,3-diciclohexilcarbodiimida (20,0 g, 0,097 mol). La
mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y
se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se
eliminó y se formó una suspensión espesa del residuo con ácido
clorhídrico al 10%, y se filtró. El filtrado se extrajo con éter, la
fase acuosa se alcalinizó con carbonato de sodio y se extrajo a
continuación con diclorometano. El extracto se secó con sulfato de
sodio y se evaporó en vacío. La purificación por cromatografía
rápida en columna (gel de sílice, cloruro de metileno) proporcionó
2,0 g del compuesto del título en forma de sólido blanco. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): 7,85 \delta (s amplio, 1H); 7,15 \delta (dd,
1H); 6,95 \delta (d de t, 1H); 6,80 \delta (dd, 1H); 3,18
\delta (s, 2H); 2,78 \delta (s amplio, 4H); 2,40 \delta (s,
3H).
Intermediario
16
Se añadió una solución de la lactama
9-fluoro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-benzo[e]-[1,4]diazocin-2-ona
(2,0 g, 0,0096 mol) en THF (100 ml) gota a gota a una suspensión
agitada de hidruro de aluminio y litio (1,2 g) en THF (100 ml). La
mezcla resultante se agitó en condiciones de reflujo durante 3
horas, y el exceso de hidruro se destruyó a 0ºC añadiendo con
cuidado acetato de etilo. La mezcla se lavó con tartrato de sodio y
potasio acuoso (10% v/p, 150 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado
(150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La evaporación
en vacío proporcionó 1,9 g del compuesto del título en forma de
aceite de color amarillo claro.
Intermediario
17
A una solución de
9-fluoro-4-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[e][1,4]diazocina
(1,9 g, 0,0096 moles, aproximadamente) en ácido clorhídrico (2 N,
100 ml) enfriado hasta 0ºC se le añadió nitrito de sodio (2,5 g,
0,036 mol) en agua (20 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y se
trató con bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3
x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de
sodio saturado (200 ml), se secaron y se concentraron hasta obtener
un aceite de color marrón claro. El aceite se disolvió de nuevo en
THF (50 ml) y se añadió a una suspensión de hidruro de aluminio y
litio (2,5 g, 0,063 mol) en THF (100 ml) y la mezcla se sometió a
reflujo durante 3 horas. El exceso de hidruro se destruyó a 0ºC
añadiendo con cuidado acetato de etilo. La mezcla se lavó con
tartrato de sodio y potasio acuoso (10% v/p, 150 ml) y cloruro de
sodio acuoso saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se
concentró. La evaporación en vacío proporcionó 1,9 g del compuesto
del título en forma de aceite de color amarillo claro. Este aceite
se utilizó para la formación del indol sin purificación ulterior. EM
(ES) m/z 210,1
\hbox{([M+H] ^{+} .}
A una solución de
9-fluoro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[e][1,4]-diazocin-1-ilamina
(4,0 g, 19,1 mmol) en 1-propanol (300 ml) se le
añadió ciclopentanona (14,3 ml, 169,6 mmol), seguido por ácido
p-toluenosulfónico monohidrato (10,3 g, 53,3 mmol),
y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 30
horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente
y el disolvente se eliminó en vacío, para proporcionar un residuo de
color marrón. El residuo se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y
se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (350 ml), cloruro
de sodio acuoso saturado (350 ml), se secó (sulfato de sodio) y se
concentró en vacío. La purificación por cromatografía rápida en
columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 1:1) proporcionó
1,0 g del compuesto del título. Se trataron 70,5 mg de la amina
libre con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar
una sal de fumarato, p.f. 168-170ºC. EM (ES)
m/z 259,12 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental de:
C_{16}H_{19}FN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,50
CHO \cdot 0,50 H_{2}O
| Calculado: | C, 62,06; H, 6,70; N, 6,89 | |
| Encontrado: | C, 61,99; H, 6,61; N, 6,59 |
A una solución de
9-fluoro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[e][1,4]-diazocin-1-ilamina
(1,79 g, 8,5 mmol) en 1-propanol (100 ml) se le
añadió ciclo-hexanona (9 ml, 86,8 mmol), seguido por
ácido p-toluenosulfónico monohidrato (3,5 g, 18,1
mmol), y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo
durante 30 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío, para
proporcionar un residuo de color marrón. El residuo se diluyó con
cloruro de metileno (300 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio
acuoso saturado (200 ml), cloruro de sodio acuoso saturado (200 ml),
se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. La purificación
por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, acetato de
etilo:hexanos 1:1) proporcionó 0,57 g del compuesto del título. Se
trataron 50 mg de la amina libre con un equivalente de ácido
fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato 63,7 mg, p.f.
206-208ºC. EM (ESI) m/z 273
([M+H]^{+}).
Análisis elemental de:
C_{17}H_{21}FN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 64,93; H, 6,49; N, 7,21 | |
| Encontrado: | C, 64,98; H, 6,46; N, 6,95 |
A una solución de
8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclo-penta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
(0,23 g, 0,89 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (95% en peso, 0,20 g, 3,02 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% en cloruro de metileno) proporcionó 0,11 g del compuesto del título en forma de aceite incoloro. El aceite se trató, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 180-182ºC. EM (ES) m/z 261,13 ([M+H]^{+})
(0,23 g, 0,89 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (95% en peso, 0,20 g, 3,02 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% en cloruro de metileno) proporcionó 0,11 g del compuesto del título en forma de aceite incoloro. El aceite se trató, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 180-182ºC. EM (ES) m/z 261,13 ([M+H]^{+})
Análisis elemental de:
C_{16}H_{21}FN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 63,82; H, 6,69; N, 7,44 | |
| Encontrado: | C, 63,69; H, 6,52; N, 7,31 |
A una solución de
8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol
(0,12 g, 0,44 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió
cianoborohidruro de sodio (0,12 g, 1,76 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El
disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de
metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150
ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio)
y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna
(gel de sílice, metanol al 1,5% en cloruro de metileno) proporcionó
60,0 mg del compuesto del título en forma de aceite incoloro. El
aceite se trató, además, con un equivalente de ácido fumárico en
etanol, para formar una sal de fumarato, p.f.
168-170ºC. EM (ESI) m/z 275
([M+H]^{+}).
Análisis elemental de:
C_{17}H_{23}FN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 64,60; H, 6,97; N, 7,17 | |
| Encontrado: | C, 64,64; H, 7,09; N, 7,07 |
A una solución de
8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol
(0,90 g, 3,48 mmol) en dicloroetano (200 ml) se le añadió cloroformato de 1-cloroetilo (1,5 ml, 13,8 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a continuación hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó con metanol (200 ml) y se sometió a reflujo durante otras 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo oscuro se disolvió en cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% a 3% en diclorometano) proporcionó 0,59 g del compuesto del título en forma de sólido blanco. Se trataron 0,18 g del sólido anterior, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 199-200ºC. EM (ES) m/z 245,11 ([M+H]^{+}), EM (ES) m/z 286,14 ([M+ACN+H]^{+}).
(0,90 g, 3,48 mmol) en dicloroetano (200 ml) se le añadió cloroformato de 1-cloroetilo (1,5 ml, 13,8 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a continuación hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó con metanol (200 ml) y se sometió a reflujo durante otras 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo oscuro se disolvió en cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% a 3% en diclorometano) proporcionó 0,59 g del compuesto del título en forma de sólido blanco. Se trataron 0,18 g del sólido anterior, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 199-200ºC. EM (ES) m/z 245,11 ([M+H]^{+}), EM (ES) m/z 286,14 ([M+ACN+H]^{+}).
Análisis elemental de:
C_{15}H_{17}FN_{2}\cdot 0,50 C_{4}H_{4}O_{4} \cdot
0,25 C_{2}H_{6}O
| Calculado: | C, 66,97; H, 6,58; N, 8,93 | |
| Encontrado: | C, 66,84; H, 6,32; N, 8,93 |
A una solución de
8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol
(0,37 g,
3,48 mmol) en dicloroetano (100 ml) se le añadió cloroformato de 1-cloroetilo (1,0 ml, 9,18 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó con metanol (100 ml) y se sometió a reflujo durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a continuación hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo oscuro se disolvió en cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% a 3% en diclorometano) proporcionó 0,27 g del compuesto del título. Se trataron 0,23 g de del sólido anterior, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 177-179ºC. EM (ESI) m/z 259 ([M+H]^{+}).
3,48 mmol) en dicloroetano (100 ml) se le añadió cloroformato de 1-cloroetilo (1,0 ml, 9,18 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío y se sustituyó con metanol (100 ml) y se sometió a reflujo durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a continuación hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo oscuro se disolvió en cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% a 3% en diclorometano) proporcionó 0,27 g del compuesto del título. Se trataron 0,23 g de del sólido anterior, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 177-179ºC. EM (ESI) m/z 259 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental de:
C_{16}H_{19}FN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,50
C_{2}H_{6}O \cdot 0,30 H_{2}O
| Calculado: | C, 62,61; H, 6,66; N, 6,95 | |
| Encontrado: | C, 62,60; H, 6,47; N, 6,73 |
A una solución de
8-fluoro-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol
(0,41 g, 1,68 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió
cianoborohidruro de sodio (0,33 g, 4,99 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El
disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de
metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150
ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio)
y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna
(gel de sílice, metanol al 1,5% a 5% en cloruro de metileno)
proporcionó 0,35 g del compuesto del título en forma de aceite
incoloro. El aceite se trató, además, con un equivalente de ácido
fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f.
169-170ºC. EM (ES) m/z 247,13
([M+H]^{+}).
Análisis elemental de:
C_{15}H_{19}FN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 62,97; H, 6,40; N, 7,73 | |
| Encontrado: | C, 62,69; H, 6,24; N, 7,59 |
A una solución de
8-fluoro-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol
(0,30 g, 1,16 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió
cianoborohidruro de sodio (0,22 g, 3,32 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El
disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de
metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150
ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio)
y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna
(gel de sílice, metanol al 1,5% a 5% en cloruro de metileno)
proporcionó 0,23 g del compuesto del título en forma de aceite
incoloro. El aceite se trató, además, con un equivalente de ácido
fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f.
189-190ºC. EM (ESI) m/z 261
([M+H]^{+}).
Análisis elemental de:
C_{16}H_{21}FN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 63,82; H, 6,69; N, 7,44 | |
| Encontrado: | C, 63,43; H, 6,85; N, 7,24 |
A una solución de
8-fluoro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol
(2,0 g, 7,68 mmol) en cloruro de metileno (200 ml) se le añadió
diisopropiletilamina (1,98 g, 15,00 mmol) y cloroformato de bencilo
(1,96 g, 11,50 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a
temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se lavó con
bicarbonato de sodio saturado (150 ml) y cloruro de sodio saturado
(150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación
por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, cloruro de
metileno) proporcionó 2,0 g del compuesto Cbz correspondiente en
forma de aceite incoloro. La separación por HPLC quiral del
compuesto Cbz (Chiralcel OJ, agua al 7% en metanol/DEA) proporcionó
dos fracciones. Se trataron 0,44 g de la fracción I con bromuro de
hidrógeno (30% en ácido acético, 10 ml) a temperatura ambiente
durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró en vacío. El
residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 ml), se lavó con
hidróxido de sodio acuoso (1 N, 100 ml), bicarbonato de sodio
saturado (150 ml) y cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó
(sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía
rápida en columna (gel de sílice, cloruro de metileno hasta metanol
al 8% en cloruro de metileno) proporcionó 0,10 g del compuesto del
título. El aceite se trató con un equivalente de ácido fumárico en
etanol, para formar una sal de fumarato (0,090 g, p.f. >
130ºC).
[\alpha]_{D}^{25} = +51,49º (c = 4,46 mg/0,7 ml, MeOH). EM (EI) m/z 260 (M+).
[\alpha]_{D}^{25} = +51,49º (c = 4,46 mg/0,7 ml, MeOH). EM (EI) m/z 260 (M+).
Análisis elemental de:
C_{16}H_{21}FN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,40
H_{2}O
| Calculado: | C, 62,62; H, 6,78; N, 7,30 | |
| Encontrado: | C, 62,88; H, 6,93; N, 7,15 |
Se trataron 0,62 g de la fracción II del ejemplo
32 (separación por HPLC quiral del compuesto Cbz de
8-fluoro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol)
con bromuro de hidrógeno (30% en ácido acético, 10 ml) a temperatura
ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró en
vacío. El residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 ml), se
lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 100 ml), bicarbonato de
sodio saturado (150 ml) y cloruro de sodio saturado (150 ml), se
secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por
cromatografía rápida en columna (gel de sílice, cloruro de metileno
hasta metanol al 8% en cloruro de metileno) proporcionó 0,18 g del
compuesto del título, que se trató con un equivalente de ácido
fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato 0,21 g, p.f.
94-96ºC.
[\alpha]_{D}^{25} = -56,10º (c =
solución al 0,82% en MeOH). EM (ES) m/z 261,11
([M+H]^{+}).
Análisis elemental de:
C_{16}H_{21}FN_{2}\cdot 0,18 CH_{2}Cl_{2}
| Calculado: | C, 70,50 H, 7,81 N, 10,16 | |
| Encontrado: | C, 70,53 H, 8,11 N, 10,02 |
Intermediario
18
A una solución de
4-cloro-1-metil-2-nitro-benceno
(171,6 g, 0,5 mol) en DMSO (150 ml) se le añadió paraformaldehído
(30,0 g, 1,0 mol), seguido por hidróxido de potasio (1,5 g, 0,027
mol) en etanol (10 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a
temperatura ambiente durante seis días y se le añadió agua (2 l) y
la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico (2 N). La mezcla se
extrajo con éter etílico (2 x 1 l) y las capas orgánicas combinadas
se lavaron con agua (1 l), cloruro de sodio saturado (1 l), se
secaron (sulfato de sodio) y se concentraron hasta obtener un sólido
amarillo. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel
de sílice, cloruro de metileno: hexanos 1:2) proporcionó 63,0 g del
compuesto del título en forma de sólido amarillo. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 7,90 \delta (s, 1H); 7,50 \delta
(d, 1H); 7,36 \delta (d, 1H); 3,90 \delta (t, 2H); 3,15 \delta
(t, 2H); 1,50 \delta (amplio, 1H).
Intermediario
19
A una solución de
2-(4-cloro-2-nitro-fenil)-etanol
(63,0 g, 0,31 mol) en cloruro de metileno (1 l) se le añadió
trifenilfosfina (81,9 g, 0,31 mol) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC.
Se añadió tetrabromuro de carbono (103,6 g, 0,31 mol) en cloruro de
metileno (100 ml) gota a gota mediante un embudo de adición. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la
noche. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó
por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, diclorometano)
para dar lugar a 78,0 g del compuesto del título en forma de aceite
de color marrón claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,00 \delta (s,
1H); 7,58 \delta (d, 1H); 7,38 \delta (d, 1H); 3,605 \delta
(t, 2H); 3,45 \delta (t,
2H).
2H).
Intermediario
20
A una solución de metil-amina en
THF (2 M, 200 ml) se le añadió
1-(2-bromo-etil)-4-cloro-2-nitro-benceno
(17,5 g, 0,066 mol) en un frasco a presión; la mezcla de reacción se
agitó a 60ºC durante toda la noche y el disolvente se eliminó. El
residuo sólido se trató con hidróxido de sodio (1 N, 100 ml) y el
acuoso se extrajo con cloruro de metileno (2 x 100 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), cloruro de sodio
saturado (100 ml), se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron,
para dar lugar a 14,9 g del compuesto del título en forma de aceite
de color marrón. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,95
\delta (d, 1H); 7,67 \delta (dd, 1H); 7,50 \delta (t, 1H);
3,28 \delta (amplio, 1H); 2,85 \delta (t, 2H); 2,64 \delta (t,
2H); 2,20 \delta (s, 3H).
Intermediario
21
Una solución de
[2-(4-cloro-2-nitro-fenil)-etil]-metil-amina
(29,8 g, 0,14 mol) y bromoacetato de etilo (23,2 g, 0,14 mol) en
acetonitrilo (500 ml) que contenía carbonato de potasio (9,6 g, 0,07
mol) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La
mezcla se evaporó en vacío, se añadió agua al residuo y después se
extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado (300 ml), se
secaron y se concentraron. La purificación por cromatografía rápida
en columna (gel de sílice, cloruro de metileno) proporcionó 22,5 g
del compuesto del título en forma de aceite de color marrón. ^{1}H
RMN (DMSO): 7,98 \delta (d, 1H); 7,68 \delta (dd, 1H); 7,52
\delta (d, 1H); 4,00 \delta (m, 2H); 3,20 \delta (s, 2H); 2,88
\delta (t, 2H); 2,68 \delta (t, 2H); 2, 25 \delta (s, 3H);
1,10 \delta
(t, 3H).
(t, 3H).
Intermediario
22
El éster etílico del ácido
{[2-(4-cloro-2-nitro-fenil)-etil]-metil-amino}-acético
(22,5 g, 0,075 mol) disuelto en ácido bromhídrico concentrado (48%
en peso en agua, 200 ml) se dejó agitar a 70ºC durante toda la noche
y después se redujo hasta obtener un pequeño volumen en vacío. El
aceite residual se recogió en acetonitrilo y la solución se evaporó
en vacío. Este procedimiento se repitió hasta que se eliminó el agua
y quedó un residuo cristalino. Este material (18,5 g) se utilizó en
la siguiente etapa sin purificación ulterior.
Intermediario
23
El ácido
{[2-(4-cloro-2-nitro-fenil)-etil]-metil-amino}-acético
(18,5 g, aproximadamente 0,068 moles, no muy puro) en metanol (250
ml) que contenía platino en sulfuro de carbono (5% en peso, 12,0 g)
se hidrogenó a temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de
50 psi durante toda la noche. El catalizador se eliminó por
filtración a través de Celite y el filtrado se evaporó hasta
sequedad en vacío. El residuo se disolvió en piridina (2 l) y la
solución se enfrió hasta 0ºC, y se le añadió
1,3-diciclohexil-carbodiimida (30,0
g, 0,145 mol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 48
horas. El disolvente se eliminó y se formó una suspensión espesa del
residuo con ácido clorhídrico al 10% y se filtró. El filtrado se
extrajo con éter, la fase acuosa se alcalinizó con carbonato de
sodio y después se extrajo con diclorometano. El extracto se secó
con sulfato de sodio y se evaporó en vacío. La purificación por
cromatografía rápida en columna (gel de sílice, cloruro de metileno)
proporcionó 5,1 g del compuesto del título en forma de sólido
blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,55 \delta (s amplio, 1H); 7,18
\delta (d, 1H); 7,10 \delta (d, 1H); 7,00 \delta (s, 1H); 3,18
\delta (s, 2H); 2,80 \delta (s amplio, 4H); 2,40 \delta (s,
3H).
Intermediario
24
Se añadió una solución de la lactama
9-cloro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-benzo[e]-[1,4]diazocin-2-ona
(5,1 g, 0,023 mol) en THF (100 ml), gota a gota, a una suspensión
agitada de hidruro de aluminio y litio (3,0 g, 0,075 mol) en THF
(200 ml). La mezcla resultante se agitó en condiciones de reflujo
durante 3 horas y el exceso de hidruro se destruyó a 0ºC añadiendo
con cuidado acetato de etilo. La mezcla se lavó con tartrato de
sodio y potasio acuoso (10% v/p, 200 ml) y cloruro de sodio acuoso
saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La
evaporación en vacío proporcionó 6,0 g del compuesto del título en
forma de aceite de color amarillo claro con pequeñas
impurezas.
impurezas.
\newpage
Intermediario
25
A una solución de
9-cloro-4-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[e][1,4]-diazocina
(6,0 g, 0,023 moles, aproximadamente) en ácido clorhídrico (1 N, 200
ml) enfriado hasta 0ºC se le añadió nitrito de sodio (4,0 g, 0,058
mol) en agua (20 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y se trató
con bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo (3 x 100
ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio
saturado (200 ml), se secaron y se concentraron hasta obtener un
aceite de color marrón claro. El aceite se disolvió de nuevo en THF
(50 ml) y se añadió a una suspensión de hidruro de aluminio y litio
(4,0 g, 0,10 mol) en THF (100 ml) y la mezcla se sometió a reflujo
durante 3 horas. El exceso de hidruro se destruyó a 0ºC añadiendo
con cuidado acetato de etilo. La mezcla se lavó con tartrato de
sodio y potasio acuoso (10% v/p, 200 ml) y cloruro de sodio acuoso
saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La
evaporación en vacío proporcionó 4,9 g del compuesto del título en
forma de aceite de color amarillo claro. Este aceite se utilizó para
la formación del indol sin purificación ulterior. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): 7,25 \delta (s, 1H); 7,00 \delta (d, 2H); 3,00
\delta (m, 2H); 2,90 \delta (m, 2H); 2,78 \delta (m, 2H); 2,40
\delta (s, 3H); 2,30 \delta (t, 2H).
A una solución de
9-cloro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[e][1,4]-diazocin-1-ilamina
(3,5 g, 15,5 mmol) en 1-propanol (200 ml) se le
añadió ciclo-pentanona (20,0 ml, 226,1 mmol),
seguido por ácido p-toluenosulfónico monohidrato
(11,0 g, 57,8 mmol), y la mezcla de reacción resultante se sometió a
reflujo durante 30 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío, para
proporcionar un residuo de color marrón. El residuo se diluyó con
cloruro de metileno (300 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio
acuoso saturado (200 ml), cloruro de sodio acuoso saturado (200 ml),
se secó (sulfato de sodio) y se concentró en vacío. La purificación
por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, acetato de
etilo:hexanos 1:1) proporcionó 1,3 g del compuesto del título. Se
trataron 0,11 g de la amina libre con un equivalente de ácido
fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato (0,12 g, p.f.
209-211 C). EM (ES) m/z 275,1
([M+H]^{+}).
Análisis elemental de:
C_{16}H_{19}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 61,46; H, 5,93; N, 7,17 | |
| Encontrado: | C, 61,31; H, 5,86; N, 7,00 |
A una solución de
9-cloro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[e][1,4]-diazocin-1-ilamina
(4,9 g, 22,0 mmol) en 1-propanol (300 ml) se le
añadió ciclohexanona (25,0 ml, 240,0 mmol), seguido por ácido
p-toluenosulfónico monohidrato (10,0 g, 50,0 mmol),
y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 30
horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente
y el disolvente se eliminó en vacío, para proporcionar un residuo de
color marrón. El residuo se diluyó con cloruro de metileno (300 ml)
y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml), cloruro
de sodio acuoso saturado (200 ml), se secó (sulfato de sodio) y se
concentró en vacío. La purificación por cromatografía rápida en
columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 1:1) proporcionó
3,05 g del compuesto del título. Se trataron 0,335 g de la amina
libre con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar
una sal de fumarato (0,544 g, p.f. 212-214ºC). EM
(ES) m/z 289 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental de:
C_{17}H_{21}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,30
H_{2}O
| Calculado: | C, 61,48; H, 6,29; N, 6,83 | |
| Encontrado: | C, 61,46; H, 6,28; N, 6,75. |
A una solución de
8-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclo-penta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
(0,20 g, 0,73 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (0,45 g, 6,80 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% en cloruro de metileno) proporcionó 0,13 g del compuesto del título en forma de aceite incoloro. El aceite se trató, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 179-181ºC. EM (ES) m/z 277, 10 ([M+H]^{+}).
(0,20 g, 0,73 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (0,45 g, 6,80 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% en cloruro de metileno) proporcionó 0,13 g del compuesto del título en forma de aceite incoloro. El aceite se trató, además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f. 179-181ºC. EM (ES) m/z 277, 10 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental de:
C_{16}H_{21}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 61,14; H, 6,41; N, 7,13 | |
| Encontrado: | C, 61,24; H, 6, 81; N, 6,99. |
A una solución de
8-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol
(0,25 g, 0,86 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió
cianoborohidruro de sodio (0,22 g, 3,32 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El
disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de
metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150
ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó (sulfato de sodio)
y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna
(gel de sílice, metanol al 1,5% en cloruro de metileno) proporcionó
80 mg del compuesto del título en forma de aceite incoloro. El
aceite se trató, además, con un equivalente de ácido fumárico en
etanol, para formar una sal de fumarato, p.f.
178-180ºC. EM (ESI) m/z 291
([M+H]^{+}).
Análisis elemental de:
C_{17}H_{23}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 61,99; H, 6,69; N, 6,88 | |
| Encontrado: | C, 61,80; H, 6,70; N, 6,75. |
A una solución de
8-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclo-penta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
(1,0 g, 3,64 mmol) en dicloroetano (200 ml) se le añadió
cloroformato de 1-cloroetilo (2,0 ml, 18,35 mmol) y
se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se
enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en
vacío y se sustituyó con metanol (200 ml) y se sometió a reflujo
durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo
oscuro se disolvió en cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con
hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado
(150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación
por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5%
a 3% en diclorometano) proporcionó 0,70 g del compuesto del título
en forma de sólido blanco. Se trataron 0,12 g del sólido anterior,
además, con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar
una sal de fumarato, p.f. 226-228ºC. EM (ES) m/z
261,09 ([M+H]^{+}), EM (ES) m/z 302,12
([M+ACN+H)^{+}).
Análisis elemental de:
C_{15}H_{17}ClN_{2}\cdot 0,50 C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 64,05; H, 6,01; N, 8,79 | |
| Encontrado: | C, 63,74; H, 6,04; N, 8,53. |
A una solución de
8-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol
(0,60 g, 2,08 mmol) en dicloroetano (100 ml) se le añadió
cloroformato de 1-cloroetilo (1,5 ml, 13,76 mmol) y
se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se
enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en
vacío y se sustituyó con metanol (100 ml) y se sometió a reflujo
durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo
oscuro se disolvió en cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con
hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 ml), cloruro de sodio saturado
(150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación
por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, metanol al 1,5%
a 3% en diclorometano) proporcionó 0,58 g del compuesto del título.
Este sólido se trató, además, con un equivalente de ácido fumárico
en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f.
199-201ºC. EM (ES) m/z 275,10
([M+H]^{+}), EM (ES) m/z 316,13
([M+ACN+H]^{+}).
Análisis elemental de:
C_{16}H_{19}ClN_{2}\cdot 0,50 C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 64,96; H, 6,36; N, 8,42 | |
| Encontrado: | C, 64,80; H, 6,28; N, 8,31. |
A una solución de
8-cloro-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol
(0,60 g, 2,30 mmol) en ácido acético (100 ml) se le añadió
cianoborohidruro de sodio (0,60 g, 9,07 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El
disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de
metileno (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150
ml), cloruro de sodio saturado (150 ml); se secó (sulfato de sodio)
y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en columna
(gel de sílice, metanol al 1,5% a 5% en cloruro de metileno)
proporcionó 0,30 g del compuesto del título en forma de sólido
blanco. Se trataron 60 mg de este compuesto, además, con un
equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de
fumarato, p.f. 169-170ºC. EM (ES) m/z 263,1
([M+H]^{+}), EM (ES) m/z 304,1
([M+ACN+H]^{+}).
Análisis elemental de:
C_{15}H_{19}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,30
C_{2}H_{6}O_{x}
| Calculado: | C, 59,95; H, 6,37; N, 7,13 | |
| Encontrado: | C, 59,95; H, 6,54; N, 7,17 |
A una solución de
8-cloro-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol
(2,2 g, 8,00 mmol) en ácido acético (200 ml) se le añadió
cianoborohidruro de sodio (95% en peso, 2,5 g, 40,0 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la
noche. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con
cloruro de metileno (400 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso
(1 N, 300 ml), cloruro de sodio saturado (300 ml), se secó (sulfato
de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía rápida
en columna (gel de sílice, metanol al 1,5% a 5% en cloruro de
metileno) proporcionó 1,67 g del compuesto del título. Se trataron
0,116 g del compuesto, además, con un equivalente de ácido fumárico
en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f.
199-200ºC. EM (ES) m/z 277,1
([M+H]^{+}).
Análisis elemental de:
C_{16}H_{21}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 61,14; H, 6,41; N, 7,13 | |
| Encontrado: | C, 60,86; H, 6,43; N, 6,99 |
A una solución de
8-cloro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol
(1,55 g, 5,60 mmol) en cloruro de metileno (200 ml) se le añadió
diisopropiletilamina (1,80 g, 14,00 mmol) y cloroformato de bencilo
(1,43 g, 8,40 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se lavó con
bicarbonato de sodio saturado (150 ml) y cloruro de sodio saturado
(150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación
por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, cloruro de
metileno) proporcionó 2,3 g de del compuesto Cbz correspondiente en
forma de aceite incoloro. La separación por HPLC quiral del
compuesto Cbz (Chiralcel OJ, agua al 7% en metanol/DEA) proporcionó
dos fracciones. Se trataron 0,53 g de la fracción I con bromuro de
hidrógeno (30% en ácido acético, 15 ml) a temperatura ambiente
durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró en vacío. El
residuo se lavó a fondo con éter dietílico y después se diluyó con
cloruro de metileno (200 ml), se lavó con bicarbonato de sodio
saturado (150 ml) y cloruro de sodio saturado (150 ml), se secó
(sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía
rápida en columna (gel de sílice, cloruro de metileno hasta metanol
al 8% en cloruro de metileno) proporcionó 0,32 g del compuesto del
título, que se trató con un equivalente de ácido fumárico en
etanol, para formar una sal de fumarato (0,24 g, p.f.
170-173ºC).
170-173ºC).
[\alpha]_{D}^{25} = +8,95º (c =
0,92%, MeOH). EM (EI) m/z 277 (M+).
Análisis elemental de:
C_{16}H_{21}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 61,14; H, 6,41; N, 7,13 | |
| Encontrado: | C, 61,16; H, 6,41; N, 6,91 |
Se trataron 0,58 g de la fracción II del ejemplo
42 (separación por HPLC quiral del compuesto Cbz de
8-cloro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol)
con bromuro de hidrógeno (30% en ácido acético, 15 ml) a
temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se
concentró en vacío. El residuo se lavó a fondo con éter dietílico y
después se diluyó con cloruro de metileno (200 ml), se lavó con
bicarbonato de sodio saturado (150 ml) y cloruro de sodio saturado
(150 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación
por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, cloruro de
metileno hasta metanol al 8% en cloruro de metileno) proporcionó
0,26 g del compuesto del título, que se trató con un equivalente de
ácido fumárico en etanol, para formar una sal
de fumarato (0,18 g, p.f. 168-171ºC). [\alpha]_{D}^{25} = -9,53º (c = solución al 0,86% MeOH). EM (ES) m/z 277,1 ([M+H]^{+}).
de fumarato (0,18 g, p.f. 168-171ºC). [\alpha]_{D}^{25} = -9,53º (c = solución al 0,86% MeOH). EM (ES) m/z 277,1 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental de:
C_{16}H_{21}ClN_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,20
H_{2}O
| Calculado: | C, 60,59; H, 6,46; N, 7,07 | |
| Encontrado: | C, 60,61; H, 6,39; N, 6,91. |
A una solución de
3-metil-2,3,4,5,11,12-hexahidro-1H,9H-[1,4]diazocino-[7,8,1-hi]tiopirano[4,3-b]indol
(0,10 g, 0,37 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió
cianoborohidruro de sodio (0,10 g, 1,51 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente
se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (300
ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 ml), cloruro de
sodio saturado (150 ml); se secó (sulfato de sodio) y se concentró.
La purificación por cromatografía rápida en columna (gel de sílice,
acetato de etilo:hexanos 3: 2) proporcionó 26 mg del compuesto del
título, que se trató, además, con un equivalente de ácido fumárico
en etanol, para formar una sal de fumarato, p.f.
187-9ºC.
EM (ESI) m/z 275 ([M+H]+).
Análisis elemental de:
C_{16}H_{22}N_{2}S \cdot C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 61,52; H, 6,71; N, 7,17 | |
| Encontrado: | C, 61,35; H, 6,69; N, 7,14. |
A una solución de
2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol
(2,10 g, 9,21 mmol) en cloruro de metileno (250 ml) se le añadió
diisopropiletilamina (2,38 g, 18,42 mmol) y cloroformato de bencilo
(2,36 g, 13,8 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se lavó con
bicarbonato de sodio saturado (200 ml) y cloruro de sodio saturado
(200 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación
por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, cloruro de
metileno) proporcionó 3,17 g del compuesto Cbz correspondiente. La
separación por HPLC quiral del compuesto Cbz (Chiralpak AD, etanol)
proporcionó dos fracciones. A una solución de 1,0 g de la fracción I
en metanol (100 ml) se le añadió paladio en carbono (5% en peso,
0,22 g) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno
(50 psi) durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró (Celite) y
el disolvente se eliminó en vacío, para dar lugar a 0,53 g de un
aceite de color amarillo claro. El aceite se trató con cloruro de
hidrógeno (1,0 N en éter dietílico, 5 ml). El precipitado resultante
se filtró, se lavó (éter dietílico), y se secó, para dar lugar a
0,53 g del compuesto del título en forma de sólido blanco, sal de
clorhidrato, p.f. > 130ºC. [\alpha]_{D}^{25} =
+57,4º (c = 1%, MeOH). EM (ES) m/z 229,1 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental de:
C_{15}H_{20}N_{2}\cdot 2,00 HCl
| Calculado: | C, 59,80; H, 7,36; N, 9,30 | |
| Encontrado: | C, 60,07; H, 7,91; N, 9,11. |
A una solución de 1,1 g de la fracción II del
ejemplo 45 (separación por HPLC quiral del compuesto Cbz de
2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol)
en metanol (100 ml) se le añadió paladio en carbono (5% en peso,
0,25 g) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno
(50 psi) durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró (Celite) y
el disolvente se eliminó en vacío para dar lugar a 0,66 g de aceite
de color amarillo claro. El aceite se trató con cloruro de hidrógeno
(1,0 N en éter dietílico, 5 ml). El precipitado resultante se
filtró, se lavó (éter dietílico) y se secó, para dar lugar a 0,64 g
del compuesto del título en forma de sólido blanco, sal de
clorhidrato, p.f. > 130ºC. [\alpha]_{D}^{25} =
-54,2º (c = 1%, MeOH).
EM (ES) m/z 229,1
([M+H]^{+}).
Análisis elemental de:
C_{15}H_{20}N_{2}\cdot 1,50 HCl
| Calculado: | C, 63,66; H, 7,66; N, 9,90 | |
| Encontrado: | C, 63,36; H, 7,86; N, 9,61 |
A una solución de
2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol
(0,95 g, 3,9 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) se le añadió
diisopropiletilamina (1,27 g, 9,80 mmol) y cloroformato de bencilo
(1,00 g, 5,85 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a
temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se lavó con
bicarbonato de sodio saturado (100 ml) y cloruro de sodio saturado
(100 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación
por cromatografía rápida en columna (gel de sílice, cloruro de
metileno) proporcionó el compuesto Cbz correspondiente. La
separación por HPLC quiral del compuesto Cbz (Chiralcel AD, 8:2
hexano:isopropanol) proporcionó dos fracciones. A una solución de
0,24 g de la fracción I en metanol (100 ml) se le añadió paladio en
carbono (5% en peso, 0,10 g) y la mezcla de reacción se agitó en
atmósfera de hidrógeno (50 psi) durante 5 horas. La mezcla de
reacción se filtró (Celite) y el disolvente se eliminó en vacío para
dar lugar a 0,14 g de aceite de color amarillo claro. El aceite se
trató con un equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar
una sal de fumarato 0,126 g, p.f. 139-140ºC.
[\alpha]_{D}^{25} = +55,40º (c = solución al 1% en
MeOH). EM (ES) m/z 243,1 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental de:
C_{16}H_{22}N_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 67,02; H, 7,31; N, 7,82 | |
| Encontrado: | C, 66,65; H, 7,29; N, 7,66 |
A una solución de 0,20 g de la fracción II del
ejemplo 47 (separación por HPLC quiral del compuesto Cbz de
2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol)
en metanol (100 ml) se le añadió paladio en carbono (5% en peso,
0,25 g) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno
(50 psi) durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró (Celite) y
el disolvente se eliminó en vacío para dar lugar a 0, 088 g de
aceite de color amarillo claro. El aceite se trató con un
equivalente de ácido fumárico en etanol, para formar una sal de
fumarato 0,087 g, p.f. 139-140ºC.
[\alpha]_{D}^{25} = -53,80º (c =
solución al 1% en MeOH). EM (ES) m/z 243,1
([M+H]^{+}).
Análisis elemental de:
C_{16}H_{22}N_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,20
H_{2}O
| Calculado: | C, 66,35; H, 7,35; N, 7,74 | |
| Encontrado: | C, 66,48; H, 7,25; N, 7,58 |
Claims (30)
1. Compuesto de fórmula 1:
en el
que:
R^{1} y R^{2} son, independientemente,
hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a
seis átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de
1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 6 átomos de
carbono, amino, mono- o di-alquilamino en el que
cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a
6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o
alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{3} y R^{4} son, independientemente,
hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R^{3} y
R^{4}, forman, junto con los carbonos a los que están unidos, una
porción cíclica seleccionada de entre cicloalcano de 5 a 8 átomos de
carbono, cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono, alcano bicíclico
de puente de 6 a 9 átomos de carbono, alqueno bicíclico de puente de
6 a 9 átomos de carbono, pirano o tiopirano en el que el átomo de
azufre está opcionalmente oxidado para formar un sulfóxido o una
sulfona, en el que la porción cíclica puede estar opcionalmente
sustituida con 1 a 3 porciones alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono;
R^{5}, R^{6} y R^{7} son,
independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
y
la línea de puntos representa un enlace doble
opcional;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} y R^{2} son, independientemente, hidrógeno, halo,
ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi
de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 6 átomos de carbono o
alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} y R^{2} son, independientemente, hidrógeno, halo,
trifluorometilo o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} está sustituido en la
posición 9 del sistema de anillos
[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol
de fórmula I.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3} y R^{4} forman, junto
con los átomos de carbono a los que están unidos, cicloalcano de 5 a
8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 porciones
alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalqueno de 5 a 8 átomos de
carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 porciones alquilo de 1 a
3 átomos de carbono, pirano o tiopirano, en el que el átomo de
azufre está opcionalmente oxidado para formar un sulfóxido o
sulfona.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3} y R^{4} forman, junto
con los átomos de carbono a los que están unidos, cicloalcano de 5 a
8 átomos de carbono, cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono o
tiopirano.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3} y R^{4} forman, junto
con los átomos de carbono a los que están unidos, ciclopentano,
ciclohexano o ciclohexeno.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo de
1 a 3 átomos de carbono.
\newpage
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{6} es hidrógeno o alquilo de
1 a 3 átomos de carbono.
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que R^{7} es hidrógeno o alquilo de
1 a 3 átomos de carbono.
11. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{5}, R^{6} y R^{7} son
cada uno hidrógeno.
12. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de entre
hidrógeno, halo, trifluorometilo o alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono; R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno hidrógeno; y
R^{3} y R^{4}, forman, junto con los átomos de carbono a los que
están unidos, ciclopentano, ciclohexano o ciclohexeno.
13. Compuesto según la reivindicación 1 que es
uno de los siguientes:
- a)
- 3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]diazocino-[7,8,1-hi]indol;
- b)
- 2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]-indol;
- c)
- 3-metil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
- d)
- 2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]diazocino-[7,8,1-hi]indol;
- e)
- 6-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
- f)
- 6-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta-[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol;
- g)
- 6-cloro-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]diazocino-[7,8,1-hi]indol;
- h)
- 6-cloro-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
- i)
- 6-cloro-3-etil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b]-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol;
- j)
- 8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
- k)
- 8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta-[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol;
- l)
- 8-fluoro-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]diazocino-[7,8,1-hi]indol;
- m)
- 8-fluoro-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
- n)
- 8-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
- o)
- 8-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta-[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol;
- p)
- 8-cloro-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H,9H-ciclopenta[b][1,4]diazocino-[7,8,1-hi]indol; o
- q)
- 8-cloro-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
14. Compuesto según la reivindicación 1, que es
uno de los siguientes:
(+)-(8bR*,11aR*)-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
o
(-)-(8bR*,11aR*)-2,3,4,5,9,10,11,11a-octahidro-1H,8bH-ciclopenta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
15. Compuesto según la reivindicación 1, que es
uno de los siguientes:
- a)
- 3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]-carbazol;
- b)
- 2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
- c)
- 3-metil-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
- d)
- 2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
- e)
- 6-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
- f)
- 6-cloro-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]-carbazol;
- g)
- 6-cloro-3-etil-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
- h)
- 8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
- i)
- 8-fluoro-3-metil-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
- j)
- 8-fluoro-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
- k)
- 8-fluoro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
- l)
- 8-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
- m)
- 8-cloro-3-metil-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
- n)
- 8-cloro-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H-[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazol; o
- o)
- 8-cloro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
16. Compuesto según la reivindicación 1, que es
uno de los siguientes:
(+)-(8bR*,12aR*)-8-fluoro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
(-)-(8bR*,12aR*)-8-fluoro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
(+)-(8bR*,12aR*)-8-cloro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
(-)-(8bR*,12aR*)-8-cloro-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]-diazocino[7,8,1-jk]carbazol;
(+)-(8bR*,12aR*)-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
o
(-)-(8bR*,12aR*)-2,3,4,5,8b,9,10,11,12,12a-decahidro-1H-[1,4]diazocino-[7,8,1-jk]carbazol;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
17. Compuesto según la reivindicación 1, que es
uno de los siguientes:
- a)
- 3-metil-2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol;
- b)
- 2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta[b][1,4]diazocino-[7,8,1-hi]indol;
- c)
- 6-cloro-3-metil-2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta-[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol;
- d)
- 6-cloro-3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12,13,13a-decahidro-1H,8bH-ciclohepta[b][1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol;
- e)
- 6-cloro-2,3,4,5,10,11,12,13-octahidro-1H,9H-ciclohepta[b][1,4]-diazocino[7,8,1-hi]indol; o
- f)
- 6-cloro-2,3,4,5,9,10,11,12,13,13a-decahidro-1H,8bH-ciclohepta[b]-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
18. Compuesto según la reivindicación 1, que es
uno de los siguientes:
- a)
- 3-metil-2,3,4,5,11,12-hexahidro-1H,9H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]tiopirano[4,3-b]indol; o
- b)
- 3-metil-2,3,4,5,9,10,11,12-octahidro-1H,9H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]-tiopirano[4,3-b]indol;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
19. Utilización de por lo menos un compuesto de
fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de esquizofrenia, trastorno
esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante,
trastorno psicótico inducido por sustancias, psicosis inducida por
L-DOPA, psicosis asociada a la enfermedad de
Alzheimer, psicosis asociada a la enfermedad de Parkinson, psicosis
asociada a demencia con cuerpos de Lewy, demencia; pérdida de
memoria, o trastorno por déficit intelectual asociado a la
enfermedad de Alzheimer en un mamífero.
20. Utilización según la reivindicación 19, en
la que la afección es la esquizofrenia.
21. Utilización según la reivindicación 19 o la
reivindicación 20, en la que el mamífero es un ser humano.
22. Utilización de por lo menos un compuesto de
fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno bipolar, trastorno
depresivo, episodio de cambios del estado de ánimo, trastorno de
ansiedad, o trastorno de la alimentación en un mamífero.
23. Utilización según la reivindicación 22, en
la que el trastorno bipolar es trastorno bipolar I, trastorno
bipolar II, o trastorno ciclotímico; el trastorno depresivo es
trastorno depresivo mayor, distimia, o trastorno del estado de ánimo
inducido por sustancias; el episodio de cambios del estado de ánimo
es episodio depresivo mayor, episodio maníaco, episodio mixto, o
episodio hipomaníaco; el trastorno de ansiedad es crisis de
angustia, agorafobia, trastorno de angustia, fobia específica, fobia
social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de
estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de
ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad por separación, o
trastorno de ansiedad inducido por sustancias.
24. Utilización según la reivindicación 22, en
la que la afección es el trastorno depresivo o el episodio de
cambios del estado de ánimo.
25. Utilización de por lo menos un compuesto de
fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de epilepsia, trastorno del sueño,
migraña; disfunción sexual; trastorno gastrointestinal; u obesidad
en un mamífero.
26. Utilización según la reivindicación 25, en
la que la afección es la obesidad.
27. Utilización según la reivindicación 25 o la
reivindicación 26, en la que el individuo es un ser humano.
28. Utilización de por lo menos un compuesto de
fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una anomalía del sistema nervioso
central asociada a traumatismo, ictus, o lesión de la médula espinal
en un mamífero.
29. Composición farmacéutica que comprende por
lo menos un compuesto de fórmula I según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo; y por lo menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
30. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que comprende una
de las etapas siguientes:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II
en el que R^{1}, R^{2}, R^{5}
y R^{7} son como se ha definido en la reivindicación 1, y R^{6}
representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con un compuesto de
fórmula
III:
en el que R^{3} y R^{4} son
como se ha definido en la reivindicación 1, para dar lugar a un
compuesto de fórmula I en el que la línea de puntos es un enlace y
R^{6} representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
o
(b) desalquilar un compuesto de fórmula I como
se ha definido en la reivindicación 1, en el que R^{6} representa
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, para dar lugar a un compuesto
correspondiente de fórmula (I) en el que R^{6} es hidrógeno;
o
(c) reducir un compuesto de fórmula
en el que
R^{1}-R^{6} son como se ha definido en la
reivindicación 1 para dar lugar a un compuesto de fórmula (I) como
se ha definido en la reivindicación 1, en el que la línea de puntos
está
ausente;
o
(d) convertir un compuesto básico de fórmula (I)
en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o viceversa;
o
(e) separar una forma enantiomérica o
diastereomérica de un compuesto de fórmula (I) de una mezcla de los
mismos.
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