MXPA04010373A - Derivados de [1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol como agentes anti-psicoticos y anti-obesidad. - Google Patents

Derivados de [1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol como agentes anti-psicoticos y anti-obesidad.

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MXPA04010373A
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Abstract

Se proporcionan compuestos de la formula (I), en donde R1 hasta R7 son como se definen en la presente. Los compuestos de la formula (I) son agonistas de 5HT2c o agonistas parciales, y son utiles para tratar una variedad de trastornos.

Description

DERIVADOS DE [1,4] DIAZOCINO [7,8, 1-hi] INDOL COMO AGENTES ANTI- PSICOTICOS Y ANTI-OBESIDAD CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a derivados de [1 , 4] diazocino- [7, 8, 1-hi] indol útiles como agentes anti-psicóticos y anti -obesidad, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a métodos que los usan. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La esquizofrenia afecta aproximadamente 5 millones de personas. En la actualidad los tratamientos más ampliamente usados para la esquizofrenia son los anti-psicóticos "atípicos" , que combinan antagonismo del receptor de dopamina (D2) con antagonismo del receptor de serotoniná (5-HT2A) · pesar de los avances reportados en la eficiencia y susceptibidad de los efectos laterales de los anti-psicóticos atípicos con respecto a los anti-psicóticos típicos, estos compuestos no tratan de manera adecuada todos los síntomas de la esquizofrenia y están acompañados por efectos laterales problemáticas que incluyen ganancia de peso (Allison. D. B. , et al., Am. J. Psychiatry, 156 : 1686, 1696, 1999; Masad, P.S., Exp. Opin. Pharmacother, I: 377-389, 2000; Whitaker, R. , Spectrum Life Sciences, Decisión Resources. 2:1-9, 2000) . Los nuevos anti-psicóticos que son efectivos en el REF: 159198 tratamiento de los trastornos de los estados de ánimo o deterioros cognitivos en la esquizofrenia sin introducir ganancia de peso representarían un avance significativo en el tratamiento de la esquizofrenia. Los agonistas de 5-HT2c y los agonistas parciales representan un nuevo planteamiento terapéutico para el tratamiento de la esquizofrenia. Varias líneas de evidencia apoyan una función para el agonismo del receptor de 5-HT2c como un tratamiento para la esquizofrenia. Los estudios con antagonistas de 5-HT2c sugieren que estos compuestos incrementan los niveles sinápticos de dopamina y pueden ser efectivos en modelos de animales de la enfermedad de Parkinson (Di Matteo, V., et . al., Neuropharmacology 3_7: 265-272, 1998; Fox, S.H., et . al., Experimental Neurology 151 : 35-49, 1998) . Puesto que los síntomas positivos de la esquizofrenia se asocian con niveles incrementados de dopamina, los compuestos con acciones opuestas a aquellas de los antagonistas de 5-HT2C tal como agonistas de 5-HT2C y agonistas parciales deben reducir los niveles de dopamina sináptica. Estudios recientes han demostrado que los agonistas de 5-HT2C disminuyen los niveles de dopamina en la corteza pre-frontal y accumbens de núcleo (Millan, M. J. , et . al., Neuropharmacology 37: 953-955, 1998: Di Matteo, V., et al., Neuropharmacology 38: 1195-1205, 1999; Di Giovanni, G. , et . al., Synapse 35: 53-61, 2000), regiones cerebrales que se piensa que median los efectos anti-psicóticos críticos de los fármacos tal como clozapina, En contraste, los agonistas de 5-HT2c no disminuyen los niveles de dopamina en el estriado, la región cerebral más cercanamente asociada con los efectos laterales extra-piramidales. Además, un estudio reciente demuestra que los agonistas de 5-HT2C disminuyen el disparo en el área tegmental ventral (VTA) , pero no en la sustancia nigra (Di Matteo y Di Giovanni, op . ci . ) . Los efectos diferenciales de los agonistas de 5-HT2C en la ruta mesolímbica con relación a la ruta nigrostriatal sugieren que los agonistas de 5-HT2C tendrán selectividad límbica y será menos probable que produzcan efectos laterales extra-piramidales asociados con anti-psicóticos típicos. Los anti-psicóticos atípicos se unen con alta afinidad a los receptores de 5-HT2c y funcionan como antagonistas del receptor de 5-HT2C o agonistas invertidos. La ganancia de peso es un efecto lateral problemático asociado con los anti-psicóticos atípicos tal como clozapina y olanzapina y se ha sugerido que el antagonismo de 5-HT2C es responsable de la ganancia incrementada de peso. De manera inversa, la estimulación del receptor de 5-HT2C se conoce que da por resultado ingestión disminuida de alimentos y peso corporal disminuido (Walsh et al., Psychopharmacology 124: 57-73, 1996; Cowen, P. J. et al.. Human Psychopharmacology .10: 385-391, 1995; Rosenzweig-Lipson, S., et al., ASPET abstract, 2000) . Como resultado, los agonistas de 5-HT2c y los agonistas parciales serán menos probables que produzcan los incrementos de peso corporal asociados con los anti-psicóticos atipicos actuales. En realidad, los agonistas de 5-HT2c y los agonistas parciales son de gran interés para el tratamiento de la obesidad, un trastorno médico asociado por un exceso de grasa corporal o tejido adiposo y asociado con co-morbosidades tal como diabetes Tipo II, enfermedad cardiovascular, hipertensión, hiperlipidemia, ataque, osteoartritis , apnea de sueño, enfermedad de vesícula biliar, gota, algunos cánceres, algunas infertilidades y mortalidad temprana. Otras indicaciones terapéuticas para agonistas de 5-HT2c agonistas parciales incluyen trastorno compulsivo-obsesivo, depresión (tal como trastornos depresivos y episodios depresivos principales) , trastorno de pánico, trastorno de sueño y trastorno de alimentación. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I): en donde R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilo, de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino en el cual cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R3 y R4, tomados conjuntamente con los carbonos a los cuales están unidos, forman una porción cíclica seleccionada de un cicloalcano de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono, alcano bicíclico enlazado de 6 a 9 átomos de carbono, alqueno bicíclico enlazado de 6 a 9 átomos de carbono, pirano o tiopirano en el cual el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde la porción cíclica puede estar opcionalmente sustituida con de 1 a 3 porciones alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5, R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y una línea punteada representa un doble enlace opcional; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar un mamífero que sufre de una condición seleccionada de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno de alucinación, trastorno psicótico inducido por sustancias, psicosis inducida por L-DOPA, psicosis asociada con demencia por Alzheimer, psicosis asociada con la enfermedad de Parkinson, psicosis asociada con la enfermedad de cuerpo de Lewi, demencia, déficit de memoria, déficit intelectual asociado con enfermedad de Alzheimer, trastornos bipolares, trastornos depresivos, episodios de estados de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos de ajuste, trastornos de alimentación, epilepsia, trastornos de sueño, migraña, disfunción sexual, trastornos de gastrointestinales, obesidad, o una deficiencia en el sistema nervioso central asociada con trauma, ataque o lesión a la médula espinal, el cual incluye administrar al mamífero al menos un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En esta modalidad, de manera preferente R1 de la fórmula I es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y de manera más preferente hidrógeno. En aun otra modalidad de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con esta invención, se proporciona un grupo de agentes anti-psicóticos y anti -obesidad de la fórmula I: en donde R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilo, de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino en el cual cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R3 y R4, tomados conjuntamente con los carbonos a los cuales están unidos, forman una porción cíclica seleccionada de un cicloalcano de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono, alcano bicíclico enlazado de 6 a 9 átomos de carbono, alqueno bicíclico enlazado de 6 a 9 átomos de carbono, pirano o tiopirano en el cual el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde la porción cíclica puede estar opcionalmente sustituida con de 1 a 3 porciones alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5, R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,- y una línea punteada representa un doble enlace opcional; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. R1 es de manera preferente hidrógeno, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo, de 2 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono. De manera más preferente, R1 es hidrógeno, halo, trifluorometilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En modalidades aún más preferidas de la presente invención, R1 está sustituido en la posición 9 del [1, 4] diazocino- [7, 8, 1-hi] indol como se muestra anteriormente, o para los análogos tetracíclicos, donde R3 y R4 forman conjuntamente una porción cíclica, R1 está sustituido en la posición 8. R2 es de manera preferente hidrógeno, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo, de 2 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono. De manera más preferente, R2 es hidrógeno, halo, trifluorometilo o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. R3 y R4 se toman preferentemente de forma conjunta con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar una porción cíclica seleccionada de un cicloalcano de 5 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 porciones alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 porciones alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, pirano o tiopirano, en la cual el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona. De manera más preferente, R3 y R4 se toman con untamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar cicloalcano de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono o tiopirano. En modalidades aún más preferidas de la presente invención, R3 y R4 se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar ciclopentano, ciclohexano o ciclohexeno. R5 es de manera preferente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y es de manera más preferente hidrógeno.
R6 es de manera preferente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y es de manera más preferente hidrógeno .
R7 es de manera preferente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y es de manera más preferente hidrógeno.
En aún otras modalidades preferidas de la invención, R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, trifluorometilo o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, R5, R6 y R7 son cada uno hidrógeno y R3 y R4, se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman ciclopentano, ciclohexano o ciclohexeno. Ciertos compuestos de esta invención contienen átomos de carbono asimétricos y de esta manera dan estereoisomeros , que incluyen enantiómeros y diastereomeros. Esta invención se refiere a todos los estereoisómeros de los derivados de [1 , 4] diazocino- [7, 8, 1-hi] indol, así como a las mezclas de los estereoisómeros. A todo lo largo de esta solicitud, el nombre del producto de esta invención, donde la configuración absoluta de un centro asimétrico no se indica, se propone abarca los estereoisómeros individuales, así como mezclas de los estereoisómeros. Donde se prefiere un enantiómero, puede, en algunas modalidades, ser proporcionado sustancialmente libre del enantiómero correspondiente. De esta manera, un enantiómero sustancialmente libre del enantiómero correspondiente se refiere a un compuesto que se aisla o se separa mediante técnicas de separación o se prepara libre del enantiómero correspondiente. "Sustancialmente libre" , como se usa en la presente, significa que el compuesto se elabora de una proporción significativamente mayor de un enantiómero. En modalidades preferidas, el compuesto está constituido de al menos aproximadamente 90 % en peso de un enantiómero preferido. En otras modalidades de la invención, el compuesto está constituido de al menos aproximadamente 99 % en peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros preferidos se pueden aislar de mezclas racémicas por cualquier método conocido por aquellos expertos en la técnica, incluyendo cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales o preparadas por métodos descritos en la presente. Ver, por ejemplo Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1997); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill , NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) . Alquilo, como se usa en la presente, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático e incluye, de manera enunciativa y sin limitación, cadenas rectas y ramificadas tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo, e isohexilo. Alquilo inferior se refiere al alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Alcanamido, como se usa en la presente, se refiere al grupo R-C(=0)-NH- donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono . Alcanoilo, como se usa en la presente, se refiere al grupo R-C(=0)- donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono . Alcanoiloxi, como se usa en la presente, se refiere al grupo R-C(=0)-0 donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono . Alcanosulfonamido, como se usa en la presente, se refiere al grupo R-S(0)2-NH- donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Alcanosulfonilo, como se usa en la presente, se refiere al grupo R-S(0)2- donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Alcoxi, como se usa en la presente, se refiere al grupo R-0- donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono . Carboxamido, como se usa en la presente, se refiere al grupo NH2-C(=0) - . Carboalcoxi como se usa en la presente se refiere al grupo R-0-C(=0)- donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono . Halógeno (o halo) como se usa en la presente se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo. Las sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo sales mono- y bi-, son aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tal como de manera enunciativa y sin limitación, ácido acético, láctico, cítrico, cinnámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, salicílico, benzoico y ácidos aceptables símilármente conocidos . Los ejemplos específicos de los compuestos de la fórmula I son: 3-Metil-2, 3, , 5, 10, 11-hexahidro-lH, 9H-ciclopenta [b] [1,4] diazocino- [7,8, 1-hi] indol; 2,3,4,5,10,11-Hexahidro-1H,9H-ciclopenta [b] [1,4] diazocino- [7,8, 1-hi] indol ; 3-Metil-2, 3, 4, 5, 9, 10, 11, lla-octahidro-lH, 8bH-ciclopenta [b] [1,4] diazocino- [7,8, 1-hi] indol ; 2,3,4,5,9,10,11, Ila-Octahidro-1H, 8bH-ciclopenta [b] [1,4] diazocino- [7,8, 1-hi] -indol; 3-Metil-2, 3, 4, 5, 9,10,11, 12 -octahidro-1H-[1,4] diazocino- [7 , 8 , 1-jk] carbazol ; 2 ,3 ,4, 5, 9, 10, 11, 12 -Octahidro-1H- [1,4] diazocino- [7,8, 1-j k] carbazol ; 3-Metil-2, 3, 4, 5, 8b, 9, 10, 11 , 12 , 12a-decahidro- 1H-[1 ,4] diazocino- [7,8, 1-jk] -carbazol; 2, 3, 4, 5, 8b, 9, 10, 11, 12, 12a-Decahidro-1H- [1 , 4] diazocino- [7 , 8 , 1-jk] carbazol ; 3-Metil-2, 3, 4, 5, 10, 11, 12, 13 -octahidro-1H, 9H-ciclohepta [b] [1 , 4] diazocino- [7,8,1-hi] indol ; 2, 3, 4, 5, 10, 11, 12, 13 -Octahidro-1H, 9H-ciclohepta [b] [1, 4] diazocino- [7, 8, 1-hi] -indol; 3-Metil-2, 3, 4, 5, 11, 12 -hexahidro- 1H, 9H- [1 , ] diazocino [7,8, 1-hi] tiopirano- [4, 3-b] indol ; 6-Cloro-3-metil-2, 3,4, 5, 10, 11-hexahidro-lH, 9H-ciclopenta [b] [1,4] -diazocino- [7, 8, 1-hi] indol; 6-Cloro-3-metil-2, 3,4, 5, 9, 10, 11, 12 -octahidro-1H- [1 , 4] diazocino- [7, 8, 1-jk] -carbazol ; 6-Cloro-3-metil-2, 3,4,5, 10, 11, 12, 13 -octahidro- 1H, 9H-ciclohepta [b] [1,4] -diazocino- [7,8 , 1-hi] indol; 6-Cloro-3-Metil-2, 3 ,4, 5, 9, 10, 11, lla-octahidro-lH, 8bH ciclopenta [b] [1 , 4] -diazocino- [7 , 8 , 1-hi] indol ; 6-Cloro-3-metil-2, 3 ,4, 5 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 13a-decahidro-1H, 8bH-ciclohepta- [b] [1, 4] diazocino- [7 , 8 , 1-hi] indol ; 6-cloro-2,3,4, 5, 10, 11-hexahidro-1H, 9H-ciclopenta [b] [1,4] diazocino- [7,8, 1-hi] indol; 6-Cloro-2,3,4,5, 9, 10, 11, 12 -octahidro-1H- [1 , 4] diazocino- [7 , 8, 1-jk] carbazol ; 6-Cloro-2 , 3,4,5,10,11, 12 , 13-octahidro-1H, 9H-ciclohepta [b] [1 , ] diazocino- [7, 8, 1-hi] indol; 6-Cloro-2, 3,4, 5, 9, 10, 11, lla-octahidro-lH, 8bH-ciclopenta [b] [1 , 4] diazocino- [7 , 8 , 1-hi] indol ; 6-Cloro-3-etil-2, 3, 4, 5, 9, 10, 11, lla-octahidro-lH, 8bH-ciclopenta [b] [1,4] -diazocino- [7,8, 1-hi] indol ; 6-Cloro-2 , 3,4,5,9,10,11, 12 , 13 , 13a-decahidro-lH, 8bH-ciclohepta [b] [1,4] -diazocino- [7,8, 1-hi] indol ; 6-Cloro-3-etil-2 , 3 , , 5 , 8b, 9, 10, 11, 12, 12a-decahidro- 1H [1,4] diazocino- [7,8, 1-jk] carbazol; 8-Fluoro-3-metil-2,3,4, 5, 10, 11-hexahidro-lH, 9H-ciclopenta [b] [1,4] -diazocino- [7,8, 1-hi] indol ; 8-Fluoro-3-metil-2, 3, 4, 5, 9, 10, 11, 12 -octahidro-lH- [1, 4] diazocino [7,8, 1-jk] -carbazol; 8-Fluoro-3-metil-2 ,3,4,5, 9, 10, 11, lla-octahidro-lH, 8bH ciclopenta [b] [1, 4] -diazocino- [7, 8, 1-hi] indol; 8-Fluoro-3-metil-2 ,3, 4, 5, 8b, 9, 10, 11, 12, 12a-decahidro-1H- [1, 4] diazocino- [7,8, 1-jk] carbazol; 8-Fluoro-2,3,4,5,10,ll-hexahidro-lH, 9H-ciclopenta [b] [1,4] diazocino- [7,8, 1-hi] indol ; 8-Fl oro-2,3,4, 5, 9, 10, 11, 12-octahidro-lH- [1,4] diazocino- [7, 8, 1-jk] carbazol ; 8-fluoro-2, 3, 4 ,5,9,10, 11 , lla-octahidro-lH, 8bH-ciclopenta [b] [1 , 4] diazocino- [7 , 8 , 1-hi] indol ; 8-Fluoro-2, 3,4, 5, 8b, 9, 10, 11, 12, 12a-decahidro-lH-[1,4] diazocino- [7 , 8 , 1-jk] -carbazol ; (+) - (8bR*,12aR*) -8-fluoro-2,3,4,5,8b,9,10,ll,12,12a-deca idro-lH- [1,4] -diazocino- [7,8, 1-jk] carbazol; (-) - (8bR*,12aR*) -8-Fluoro-2 , 3 , 4 , 5 , 8b, 9 , 10 , 11 , 12 , 12a- decahidro-??- [1,4] -diazocino- [7,8, 1-jk] carbazol ; 8-Cloro-3-metil-2 , 3,4,5,10, 11-hexahidro-1H, 9H-ciclopenta [b] [1,4] -diazocino- [7, 8,1-hi] indol; 8-Cloro-3-metil-2 ,3,4,5,9,10,11, 12-octahidro-lH- [1 , 4] diazocino- [7, 8, 1-jk] -carbazol ; 8-Cloro-3-metil-2, 3,4, 5, 9, 10, 11, lla-octahidro-lH, 8bH-ciclopenta [b] [1,4] -diazocino- [7,8 , 1-hi] indol; 8-Cloro-3-metil-2 , 3 , , 5 , 8b, 9, 10 , 11 , 12 , 12a-decahidro-1H [1, 4] diazocino- [7, 8 , 1-jk] carbazol ; 8-Cloro-2,3,4,5, 10, 11-hexahidro-lH, 9H-ciclopenta [b] [1 , 4] diazocino- [7,8, 1-hi] indol; 8-Cloro-2, 3,4,5,9,10,11, 12-octahidro-1H- [1 , 4] diazocino- [7, 8, 1-jk] carbazol ; 8-Cloro-2, 3, 4, 5, 9, 10 , 11 , lla-octahidro-1H, 8bH-ciclopenta [b] [1,4] diazocino- [7, 8, 1-hi] indol; 8 -Cloro-2 , 3 , 4 , 5 , 8b, 9 , 10 , 11 , 12 , 12a-decahidro- 1H- [1 , 4] diazocino- [7, 8, 1-jk] -carbazol ; (+) - (8bR*,12aR*) -8-Cloro-2 , 3 , 4 , 5 , 8b, 9, 10 , 11 , 12 , 12a-decahidro-lH- [1,4] -diazocino- [7 , 8 , 1-jk] carbazol ; (-) - (8bR*,12aR*) -8-Cloro-2 , 3 , 4 , 5 , 8b, 9 , 10 , 11 , 12 , 12a-decahidro-lH- [1,4] -diazocino- [7 , 8 , 1-jk] carbazol ; 3-Metil-2, 3, , 5, 9, 10, 11 , 12 -octahidro-1?, 9H-[1,4] diazocino- [7, 8, 1-hi] tiopirano [4 , 3-b] indol ; (+) - (8bR*,llaR*) -2 , 3 , 4 , 5 , 9 , 10 , 11 , lla-Octahidro-1H, 8bH-ciclopenta [b] [1,4] -diazocino- [7, 8 , 1-hi] indol ; (-) - (8bR*, llaR*] -2, 3, 4, 5, 9, 10, 11, lla-Octahidro-??, 8bH- ciclopenta [b] [1,4] -diazocino- [7,8, 1-hi] indol; ( + ) - (8bR*, 12aR*) -2, 3, 4, 5, 8b, 9, 10, 11, 12 , 12a-Decahidro-1H- [1,4] diazocino- [7, 8, 1-j k] carbazol; (-) - (8bR*, 12aR*) -2, 3, 4, 5, 8b, 9, 10, 11, 12, 12a-Decahidro-1H- [1,4] diazocino- [7, 8, 1-j k] carbazol; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Esta invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I, como se define anteriormente, proceso que comprende uno de lo siguiente: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R1, R2, R5 y R7 son como se definen en la presente y R6 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con un compuesto de la fórmula III; en donde R3 y R4 son como se definen en la presente, para dar un compuesto de la fórmula I en donde la linea punteada es un enlace y R6 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o (b) des-alquilar un compuesto de la fórmula I como se define en la presente, en donde R6 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, para dar un compuesto correspondiente de la fórmula (I), en donde R6 es hidrógeno; o (c) reducir un compuesto de la fórmula en donde R1-R6 son como se definen en la presente; para dar un compuesto de la fórmula I como se define anteriormente en la presente, en donde la linea punteada está ausente; o (d) convertir un compuesto básico de la fórmula I a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o viceversa; o (e) separar una forma enantiomérica o diastereomérica de un compuesto de la fórmula I de una mezcla de los mismos.
De manera conveniente, los derivados de [1, ] diazocino [7, 8, 1-hi] indol de la presente invención se preparan como se ilustra en el Esquema de Reacción I. Las variables usadas son como se definen para la fórmula I, a menos que se señales de otro modo. La 3 , , 5, 6-tetrahidro-lH-benzo [e] [1, 4 ] diazocin-2-ona apropiadamente sustituida (1), en la cual R6 es alquilo, se reduce a 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro-benzo [e] [ 1, 4 ] diazocina (2) con un agente reductor adecuado tal como hidruro de aluminio y litio o borano-THF en un solvente tal como éter o tetrahidrofurano . La amina secundaria resultante se nitrosa con nitrito de sodio en ácido clorhídrico acuoso para dar la nitrosamina (3) , que se reduce de manera subsiguiente a una hidrazina (4) con un agente reductor adecuado tal como hidruro de aluminio y litio o zinc en ácido acético. La hidrazina (4) se hace que se someta a una síntesis de indol de Fischer por tratamiento con cetona apropiadamente sustituida o aldehido y un ácido tal como cido p-toluenosulfónico en un solvente tal como n-propanol para dar los compuestos de la invención (la) en los cuales R6 es alquilo y el doble enlace opcional está presente. Los compuestos de la invención, en los cuales R6 es hidrógeno (Ib) se pueden producir a partir del producto (la) de indol de Fischer por tratamiento con un agente de desalquilación apropiado tal como cloroformiato de 1-cloroetilo en un solvente tal como 1 , 2-dicloroetano en reflujo, seguido por un periodo de reflujo en metanol . El tratamiento adicional con un agente reductor adecuado tal como cianoborohidruro de sodio en un medio ácido tal como ácido acético da los compuestos de la invención (Ic) de los cuales está ausente el doble enlace opcional . Los compuestos de la invención en los cuales R6 es alquilo y el doble enlace opcional está ausente (Id) se pueden preparar ya sea por reducción del producto de indol de Fischer (la) directamente con cianoborohidruro de sodio en ácido acético de manera alternativa por alquilación de Ic con el haluro de alquilo apropiado o tosilato en la presencia de una base adecuada tal como carbonato de sodio o una amina terciaria en un solvente tal como dimetil-formamida . Esquema de Reacción I sustituidas, apropiadas para la síntesis de los compuestos de esta invención son compuestos conocidos o se pueden preparar fácilmente por un experto en la técnica usando, por ejemplo, la secuencia listada en el Esquema de Reacción II. El nitrotolueno (5) apropiadamente sustituido se trata con paraformaldehído en la presencia de una base adecuada tal como un hidróxido de potasio en un solvente tal como D SO-etanol para dar el feniletanol (6), que se convierte al bromuro (7) usando procedimientos normales, tal como tratamiento con tetrabromuro de carbono o trifenilfosfina en cloruro de metileno. El bromuro se convierte a la fenetilamina (8) por tratamiento con la alquilamina apropiada a temperatura elevada en un recipiente a alta presión y la fenetilamina alquilada con bromoacetato de etilo en la presencia de una base tal como carbonato de potasio en un solvente adecuado tal como acetonitrilo o dimetilformamida . El amino-éster (9) resultante se hidroliza al ácido por tratamiento con ácido bromhidrico para dar el aminoácido (10) . Después de la reducción del grupo nitro aromático con hidrógeno en la presencia de un catalizador adecuado tal como platino en carbono sulforado o platino en carbón, ciclizado a la 3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-benzo [e] [1, 4] diazocin-2-ona (1) requerida se efectúa por tratamiento con un reactivo de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida en un solvente tal como piridina. Esquema de Reacción II « » 10 Los compuestos de esta invención son agonistas y agonistas parciales en el subtipo 2c de los receptores cerebrales de serotonina y de esta manera son de interés para el tratamiento de trastornos mentales, que incluyen trastornos psicóticos tal como esquizofrenia que incluye tipo paranoide, tipo desorganizado, tipo catatónico, y tipo indiferenciado, trastorno esquizofreniforme , trastorno esquizoafectivo, trastorno de delirio, trastorno psicótico inducido por sustancias, y trastorno psicótico no especificado de otro modo; psicosis inducida por L-DOPA; psicosis asociada con demencia por Alzheimer; psicosis asociada con el mal de Parkinson; psicosis asociada con enfermedad de cuerpo de Lewi; trastornos bipolares tal como trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastornos depresivos tal como trastorno depresivo principal, trastorno distímico, trastorno de humor inducido por sustancias, y trastorno depresivo no especificado de otro modo; episodios de humor tal como episodio principal depresivo, episodio maniático, episodio mezclado y episodio hipománico; trastornos de ansiedad tal como ataque de pánico, agorafobia, trastornos de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno compulsivo obsesivo, trastornos de tensión pos-traumática, trastorno de tensión agua, trastorno generalizado de ansiedad, trastorno de ansiedad por separación, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo; trastornos de ajuste tal como trastorno de ajuste con ansiedad y/o humor depresivo; trastornos de déficit intelectual tal como demencia, enfermedad de Alzheimer, y déficit de memoria; trastornos de alimentación (por ejemplo, hiperpagia, bulimia o anorexia nerviosa) y combinaciones de estos trastornos mentales que pueden estar presente en un mamífero. Por ejemplo, trastornos de humor tal como trastornos depresivos o trastornos bipolares frecuentemente se acompañan por trastornos psicóticos tal como esquizofrenia. Una descripción más completa de los trastornos mentales mencionados anteriormente se puede encontrar en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ta edición, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994) . Los compuestos de la presente invención también son de interés para el tratamiento de epilepsia; migrañas; disfunción sexual; trastornos del sueño; trastornos gastrointestinales; tal como mal funcionamiento de la motilidad gastrointestinal; y obesidad, con sus co-morbosidades consecuentes que incluyen diabetes tipo II, enfermedad cardiovascular, hipertensión, hiperlipidemia, ataque, osteoartritis, apnea de sueño, enfermedad de vesícula biliar, gota, algunos cánceres, algo de infertilidad y mortalidad temprana. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para tratar eficiencias del sistema nervioso central asociadas, por ejemplo, con trauma, ataque, y lesiones de la médula espinal. Los compuestos de la presente invención por lo tanto se pueden usar para mejorar o inhibir la degradación adicional de la actividad del sistema nervioso central durante o después de la afección o trauma en cuestión. Incluidas en estas mejoras están el mantenimiento o mejora en las habilidades motoras y motrices, control, coordinación y resistencia. La capacidad de los compuestos de esta invención para actuar como agonistas de 5-HT2c y agonistas parciales se estableció usando varios procedimientos de prueba farmacológica normales; los procedimientos usados y los resultados obtenidos se proporcionan posteriormente. En los procedimientos de prueba, 5-HT significa 5-hidroxitriptamina, mCPP significa meta-clorofenilpiperazina, y DOI significa 1- (2 , 5-dimetoxi-4-yodofenil) -isopropilamina . Para evaluar la alta afinidad para el receptor de 5-HT2Cf se mantuvo una línea de células CHO (Ovario de Hámster Chino) transfectada con ADNc que expresa el receptor humano de 5-hidroxitriptamina2c (h5HT2c) en DMEM (Medio Eagle Modificado de Dulbecco) con suero de becerro fetal, glutamina y los marcadores: guaninafosforibosil-transíerasa (GTP) e hipoxantinotimidina (HT) . Las células se dejaron crecer a confluencia en placas grandes de cultivo con cambios intermedios del medio y división. Al alcanzar la confluencia, las células se recolectaron por desecho. Las células recolectadas se dispersaron en medio volumen de solución salina fisiológica amortiguada con fosfato (PBS) y se centrifugaron a baja velocidad (900 x g) . Esta operación se repitió una vez más. Las células recolectadas entonces se homogeneizaron con un politrón a un ajuste de datos #7 durante 15 segundos en 10 volúmenes de Tris.HCl, 50 mM, pH 7.4 y EDTA 0.5 mM. El homogenado se centrifugo a 900 x g durante 15 minutos para remover las partículas nucleares y otros desechos celulares. El sedimento se descartó y el fluido sobrenadante se re-centrifugó a 40,000 x g durante 30 minutos. El sedimento resultante se re-disperso en un pequeño volumen de amortiguador Tris.HCl y se determinó el contenido de proteínas de tejido en alícuotas de 10-25 microlitros (µ?) de volumen. Se usó Albúmina de Suero Bovino (BSA) como la norma en la determinación de la proteína por el método de (Lowry et al, J. Biol . Chem. , 193: 265, 1951). El volumen de las membranas celulares suspendidas se ajustó con amortiguador de Tris.HCl 50 mM que contiene: 0.1 % de ácido ascórbico, pargilina 10 M y CaCl2 4 mM para dar una concentración de proteína de te ido de 1-2 mg por mi de suspensión. La suspensión de la membrana de la preparación (concentrada muchas veces) se tomó en alícuotas a volúmenes de 1 mi y se almacenó a -70°C hasta que se usó en experimentos subsiguientes de unión. Se realizaron mediciones de unión en un formato de placa de microtítulo de 96 cavidades, en un volumen total de 200 µ? . A cada cavidad se adicionó: 60 µ? de amortiguador de incubación elaborado en amortiguador Tris-HCl 50 mM, pH 7.4 y que contiene CaCl2 4 mM; 20 µ? de [125I]DOI (S.A., 2200 Ci/mmol, NEN Life Science) . La constante de disociación, KD de [125I]DOI en el receptor humano de serotonina 5HT2c fue de 0.4 nM por unión de saturación con concentraciones crecientes de [125I]DOI. La reacción se inició por la adición final de 100.0 µ? de suspensión de tejido que contiene 50 µg de proteína de receptor. Se midió la unión no específica en la presencia de DOI no marcado 1 µ? adicionado en un volumen de 20.0 µ? . Se adicionaron los compuestos de prueba al 20.0 mi. La mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos. La incubación se detuvo por filtración rápida. El complejo de ligando-receptor unido se filtró en un unifiltro de 96 cavidades con un Recolectador Packard® Filtermate 196. El complejo unido capturado en el disco de filtro se secó en un horno de vacío calentado a 60°C y la radioactividad se midió por escintilacion líquida con un escintilante Microscin-20 de 40 µ? en un Packard TopCount® equipado con seis (6) detectores de fotomultiplicador . La unión específica se define como la radioactividad total unida menos la cantidad unida en la presencia de DOI no marcado 1 µ?. La unión en la presencia de concentraciones variables de los fármacos de prueba se expresa como porcentaje de unión especifica en la ausencia del fármaco. Estos resultados entonces se grafican log % unido vs log de concentración de fármaco de prueba. El análisis por regresión no lineal de los puntos de datos produce tanto los valores de IC50 como los valores de Ki de los compuestos de prueba con limite de confianza de 95 %. De manera alternativa, una linea de regresión lineal de declinación de puntos de datos se gráfica, de la cual se puede leer el valor de IC50 de la curva y el valor de Ki se determina al solucionar la siguiente ecuación: Ki = 1C50 1+L/KD donde L es la concentración del ligando radioactivo usado y la KD es la constante de disociación de ligando para el receptor, ambos expresados en nM. Los siguientes Kj (intervalo de confianza de 95 %) se proporcionan para varios compuestos de referencia: Ristanserina 2.0 (1.3 - 3.1) nM Ketanserina 94.8 (70.7 - 127.0) nM Mianserina 2.7 (1.9 - 3.8) nM Clozapina 23.2 (16.0 - 34.0) nM Metiotepina 4.6 (4.0 - 6.0) nM Metisergido 6.3 (4.6 - 8.6) nM Loxa ina 33.0 (24.0 - 47.0) nM MCPP 6.5 (4.8 - 9.0) nM DOI 6.2 (4.9 - 8.0) nM capacidad de los compuestos de esta invneción para producir una respuesta agonista a 5-HT2C cerebral se valoró al determinar su efecto en la movilización de calcio usando el siguiente procedimiento: se cultivaron células CHO que expresan de forma estable el receptor 5-HT2c humano en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) complementadocon suero bovino fetal al 10% y aminoácidos no esenciales. Las células se colocaron en placa a una densidad de 40K células/cavidad en placas de cavidad negra de fondo claro de 96 cavidades, 24 horas antes de la evaluación de la movilización de calcio estimulada por el receptor de 5-HT2C. Para los estudios de calcio, se cargaron las células con el tinte indicador de calcio Fluo-3-?? en solución salina amortiguada de Hank (HBS) durante 30 minutos a 37°C. las células se lavaron con HBS a temperatura ambiente y se transfirieron al lector de placa de formación de imágenes fluorométricas (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para la adquisición de las imágenes de calcio. La excitación a 488 nm se logró con un láser de ión de argón y se usó un filtro de emisión de 510-560 nm. Se capturaron imágenes de fluorescencia e intensidades relativas a intervalos de 1 segundo y las células se estimularon por adición de agonista después de 10 mediciones de la línea base usando el módulo de fluidos internos del FLIPR. Un incremento en las cuentas de fluorescencia corresponde a un incremento en el calcio intracelular. Para la evaluación de la farmacología del agonista, se determinaron los cambios de calcio en respuesta a diferentes concentraciones del agonista usando un cálculo de máximo menos mínimo de los datos de la cuenta de fluorescencia al natural . Entonces los cambios de calcio se expresaron como un porcentaje de la respuesta observada con una concentración máximamente efectiva de 5-HT y se estimaron los valores de EC50 por análisis de regresión no lineal de las curvas de respuesta de 5-HT máxima de log-concentración % usando la función logística de cuatro parámetros. Se proporcionan las siguientes EC50 e IC50 para varios compuestos de referencia: 5-HT EC50 0.5 nM DOI EC50 0.5 nM mCPP EC50 5.4 nM Los resultados de los procedimientos normales de prueba experimental descritos en los párrafos precedentes fueron como sigue: Afinidad de 5-HT2C Función de 5-HT2c Compuesto Kl (nM) EC50 (nM) Emax (%) Ejemplo 1 35 48 45 Ejemplo 2 38 20 80 Ejemplo 3 41 37 50 Ejemplo 4 31 18 90 Ejemplo 5 10 68 50 Ejemplo 6 4 6 80 Ejemplo 7 24 74 60 Ejemplo 8 22 18 80 Ejemplo 9 19 275 25 Ejemplo 10 38 156 90 Ejemplo 11 38 Ejemplo 12 250 Ejemplo 13 34 Ejemplo 14 250 Ejemplo 15 131 Ejemplo 16 84 Ejemplo 17 156 Ejemplo 18 83 Ejemplo 19 4966 Ejemplo 20 111 Ejemplo 21 137 Ejemplo 22 50 326 60 Ejemplo 23 116 Ejemplo 24 93 Ejemplo 25 68 Ejemplo 26 176 Ejemplo 27 13 261 70 Ejemplo 28 12 36 80 Ejemplo 29 1 8 90 Ejemplo 30 16 36 90 Ejemplo 31 8 87 60 Ejemplo 32 2 Ejemplo 33 1.4 Ejemplo 34 15 81 40 Afinidad de 5-HT2C Función de 5-HT2c Compuesto Kl (nM) EC50 (nM) Emax (%) Ejemplo 35 11 287 50 Ejemplo 36 12 467 40 Ejemplo 37 1 1.6 655 70 Ejemplo 38 9.3 87 90 Ejemplo 39 2 48 80 Ejemplo 40 20 81 80 Ejemplo 41 7.5 91 90 Ejemplo 42 5.1 Ejemplo 43 7.0 Ejemplo 44 1720 Ejemplo 45 362 Ejemplo 46 19 38 70 Ejemplo 47 135 Ejemplo 48 17 42 70 Los compuestos de la invención tienen de esta manera afinidad para, y actividad agonista o agonista parcial en los receptores cerebrales de serotonina. Por lo tanto son de interés para el tratamiento de trastornos del CNS, incluyendo trastornos psicóticos tal como esquizofrenia que incluye un tipo paranoide, tipo desorganizado, tipo catatónico, y tipo indiferenciado, trastorno esquizofreniforme , trastorno esquizoafectivo, trastorno de delirio, trastorno psicótico inducido por sustancias, y trastorno psicótico no especificado de otra manera; psicosis inducida por L-DOPA, psicosis inducida por demencia de Alzheimer; psicosis inducida por enfermedad de Parkinson,- psicosis inducida por enfermedad de cuerpo de Lewy; trastornos bipolares tal como trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, y trastorno ciclotímico; trastornos depresivos tal como trastorno depresivo principal, trastorno distímico, trastorno de humor inducido por sustancias, y trastorno depresivo no especificado de otra manera; episodios de humor tal como episodio depresivo principal, episodio maniático, episodio mezclado y episodio hipománico; trastornos de ansiedad tal como ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno compulsivo, obsesivo, trastorno por tensión, pos-traumática, trastorno de tensión aguda, trastorno generalizado de ansiedad, trastorno de ansiedad por separación, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo; trastornos de ajuste tal como trastorno de ajuste con ansiedad y/o humor de deprimido; trastornos de déficit intelectual tal como demencia, enfermedad de Alzheimer, y déficit de memoria; trastornos de alimentación (por ejemplo, hiperfagia, bulimia o anorexia nerviosa) y combinaciones de estos trastornos mentales que pueden estar presentes en un mamífero. Por ejemplo trastornos de humor o episodios de humor, tal como trastornos o episodios depresivos que acompañan frecuentemente los trastornos psicóticos tal como esquizofrenia. Una descripción más completa de los trastornos mentales mencionados anteriormente se pueden encontrar en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ta edición, Washington, DC. American Psychiatric Association (1994) . Los compuestos de la presente invención también son de interés para el tratamiento de epilepsia; migrañas; disfunción sexual; trastorno de sueño, trastornos gastrointestinales, tal como mal funcionamiento de la motilidad gastrointestinal; y obesidad, con sus co-morbosidades consecuentes que incluyen diabetes Tipo II, enfermedad cardiovascular, hipertensión, hiperlipidemia, ataque, osteoartritis, apnea de sueño, enfermedad de vesícula biliar, gota, algunos cánceres, algo de infertilidad y mortalidad temprana. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para tratar deficiencias del sistema nervioso central asociadas por ejemplo con trauma, ataque, lesiones de la médula espinal. Los compuestos de la presente invención por lo tanto se pueden usar para mejorar o inhibir la degradación adicional de la actividad del sistema nervioso central durante o después de la afección o trauma en cuestión. Incluidas en estas mejoras están mantenimiento o mejora en las habilidades motoras o de motilidad, control, coordinación y resistencia. De esta manera, la presente invención proporciona métodos para tratar cada una de las malignidades listadas anteriormente, en un mamífero, de manera preferente en un humano, los métodos que comprenden proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención al mamífero en necesidad del mismo. Por "tratamiento", como se usa en la presente, se quiere decir alivio, inhibición, prevención, mejorar y/o alivio parcial o completo del trastorno. Por ejemplo "tratamiento" como se usa en la presente incluye alivio, inhibición o recuperación parcial o completamente la condición en cuestión. "Mamífero" como se usa en la presente se refiere a animales vertebrados de sangre caliente, tal como humanos. También abarcadas por la presente invención están las composiciones farmacéuticas para tratar o controlar estados o condiciones de enfermedad del sistema nervioso central que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I, mezclas del mismo, y/o sales farmacéuticas del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable para el mismo. Estas composiciones se preparan de acuerdo con procedimientos farmacéuticos aceptables, tal como se describe en Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17ava edición, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985) . Los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con los otros ingredientes en la formulación y biológicamente aceptables . Los compuestos de esta invención se pueden administrar de manera oral o parenteral, puros o en combinación con portadores farmacéuticos convencionales. Los portadores sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes saborizantes , lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, agentes de relleno, deslizantes, ayuda de compresión, aglutinantes o agentes de desintegración de la tableta o un material encapsulante . En polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En tabletas, el ingrediente activo se mezcla como un portador que tiene las propiedades necesarias de compresión en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas contienen de manera preferente hasta 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil-celulosa, carboximetil-celulosa sódica, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico. Se pueden usar portadores líquidos en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo de esta invención se puede disolver o dispersar en un portador líquido farmacéuticamente aceptable, tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tal como solubilizadores, emulsionadores, amortiguadores, conservadores, edulcorantes, agentes saborizantes , agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, regulares en la viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores . Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente que contiene aditivos como los anteriores, por ejemplo, derivados de celulosa, de manera preferente solución de carboximetil-celulosa sódica) , alcoholes, (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos , por ejemplo polioles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate) . Para la administración parenteral, el portador también puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Se usan portadores líquidos estériles en composiciones estériles en forma líquida para la administración parenteral. El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser hidrocarburo halogenado u otro propulsor farmacéuticamente aceptable . Se pueden administrar composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles por ejemplo por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. También se pueden administrar de manera intravenosa soluciones estériles. La administración oral puede ser ya se en forma de composición líquida o sólida. Los compuestos de esta invención se pueden administrar de forma rectal o vaginal en la forma de un supositorio convencional. Para la administración por inhalación intranasal o intrabronquial , o insuflación, los compuestos de esta invención se pueden formular en una solución acuosa o parcialmente acuosa, que entonces se puede utilizar en la forma de un aerosol. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar de manera transdérmica a través del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un portador que es inerte al compuesto activo, que es no tóxico a la piel, y que permite la distribución de la gente para la absorción sistémica en la corriente sanguínea vía la piel . Un portador puede tomar cualquier número de formas tal como cremas y ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones líquidas viscosas o semisólidas del tipo ya sea aceite en agua o agua en aceite . También pueden ser adecuadas las pastas comprendidas de polvos absorbedores dispersados en petróleo o petróleo hidrófilo que contiene el ingrediente activo. Se pueden usar una variedad de dispositivos oclusivos para liberar el ingrediente activo en la corriente sanguínea tal como una membrana semipermeable que cubre un depósito que contiene el ingrediente activo con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. En la literatura se conocen otros dispositivos oclusivos. De manera preferente, la composición farmacéutica está en una forma de dosis unitaria, por ejemplo, como tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o supositorios. De esta forma, la composición se sub-divide en una dosis unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo. Las formas de dosis unitaria pueden ser composiciones empacadas, por ejemplo polvos empacados, frascos, ampolletas, jeringas pre-rellenas o sobrecitos que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta en sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de las composiciones en la forma de empaque o envase. La cantidad proporcionada a un paciente variará dependiendo de lo que se administre, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, y el estado del paciente, la manera de administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, los compuestos de la presente invención se proporcionan a un paciente que ya sufre de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos mejorar los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como una "cantidad terapéuticamente efectiva" . La dosis que se va a usar en el tratamiento de un caso específico se debe determinar de manera sucesiva por el facultativo que atiende. Las variables comprendidas incluyen la condición específica, y el tamaño, edad y patrón de respuesta del paciente. En general, una dosis de inicio es de aproximadamente 5 mg por día con incremento gradual en la dosis diaria a aproximadamente 150 mg por día, para proporcionar el nivel deseado de dosis en el humano. 1 Proporcionar, como se usa en la presente, significa ya sea administrar directamente un compuesto o composición de la presente invención, o administrar un derivado de profármaco o análogo que formará una cantidad equivalente del compuesto activo o sustancia dentro del cuerpo. La presente invención incluye profármacos de los compuestos de la fórmula I. Profármaco, como se usa en la presente, significa un compuesto que es convertible in vivo por medio metabólico (por ejemplo por hidrólisis) a un compuesto de la fórmula I. Se conocen en la técnica varias formas de profármacos, por ejemplo, como se analiza en Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al., (ed.), Methods in Enzymology, vol . 4, Academia Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed) . "Desing and Application of Prodrugs, Texbook of Drug Design and Development, Capítulo 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); e Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975) . Los siguientes ejemplos ilustran la producción de compuestos representativos de esta invención. Compuesto Intermedio 1 4-metil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H-benzo [e] [1,4] diazocin-l-ilamina A una solución de 4-metil-l , 2 , 3 , 4 , 5 , 6-hexahidro-benzo[e] [1 , 4] diazocina (1.2 g, 6.8 mmol) en ácido clorhídrico (2 N, 30 mL) enfriada a 0°C se adicionó nitrito de sodio (0.9 g, 13 mmol) en agua (5 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C y luego se neutralizó con bicarbonato de sodio sólido y se extrajo con aparato de edición (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso, saturado (200 mL) , se secaron y se concentraron a un aceite café claro. Este aceite se re-disolvió en THF (50 mL) y se adicionó a una suspensión de hidruro de aluminio y litio (1.0 g, 25 mmol) en THF (50 mL) y al mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas bajo nitrógeno. El hidruro de exceso se destruyó a 0°C por la adición cuidadosa de agua. La mezcla se diluyó con THF (200 mL) y se filtró. La evaporación del filtrado in vacuo proporcionó 1.4 g del compuesto del título como un aceite amarillo claro. Ejemplo 1 3-metil-2, 3, 4, 5, 10 , 11-hexahidro-lH, 9H-ciclopenta [b] [1,4] - diazocino [7,8, 1-hi] indol A una solución de 4-metil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-benzo [e] [1 , 4] diazocin-l-ilamina (1.55 g, 8.1 mmol) en 1-propanol (100 mL) se adicionó ciclopentanona (5.23 g, 62.3 mmol) , seguido por ácido p-toluenosulfónico monohidratado (3.2 g, 16.8 mmol), y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo para producir un residuo café. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 mL) , cloruro de sodio acuoso saturado (150 mL) ; se secó (sulfato de sodio) y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo :hexanos 1:1) proporcionó 0.50 g del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 128-130°C. MS (ESI) m/z 241 ([M+H]+) . Análisis elemental para: Calculado: C, 79.04; H, 8.30; N, 11.49 Encontrado : C, 79.16; H, 8.43; N, 11.30 Ejemplo 2 2,3,4,5,10, 11-hexahidro-lH, 9H- ciclopenta [b] [1,4] diazocino [7 , 8 , 1-hi] indol A una solución de 3-metil-2 , 3 , , 5 , 10-11-hexahidro-lH,9H-ciclopenta[b] [1,4] -diazocino [7, 8, 1-hi] indol (90 mg, 0.36 mmol) en dicloroetano (10 mL) se adicionó cloroformiato de 1-cloroetilo (0.15 mL, 1.3 mmol) y la solución se sometió a reflujo durante 24 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo y se reemplazó con metanol (25 mL) y se sometió a reflujo durante otras 3 horas bajo nitrógeno. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, metanol al 1.5% en diclorometano) para proporcionar 27 mg del compuesto del título como un aceite amarillo claro. El aceite se trató adicionalmente con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 180-183°C, que contuvo un ligero exceso de ácido fumárico. MS (ESI) m/z 227 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: Ci5H18N2 · 1.18 C4H404 Calculado: C, 65.20; H, 6.30; N, 7.71 Encontrado: C, 65.19; H, 6.61; N, 7.72 Ejemplo 3 3-metil-2 ,3,4,5,9, 10 , 11 , lla-octahidro- 1H, 8bH- ciclopenta [b] [1,4] diazocino [7 , 8 , 1-hi] indol A una solución de 3 -metil-2 , 3 , 4 , 5 , 10, 11-hexahidro-1H, 9H, ciclopenta [b] [1, 4] -diazocino [7, 8, 1-hi] indol (0.40 g, 1.7 mmol) en ácido acético (50 mL) se adicionó cianoborohidruro de sodio (95 % en peso, 0.21 g, 3.2 mmol) y la mezcla de reacción se filtró a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió in vacuo y el residuo se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo : hexanos 3:2) proporcionó 0.40 g del compuesto del título como un aceite claro. Se trataron 60 mg de este aceite con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 159-161°C MS (ESI) m/z 243 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: C18H22N2 · 1.08 C4H4O4 Calculado: C, 66.37; H, 7.21; N, 7.62 Encontrado : C, 66.26; H, 7.38; N, 7.50 Ejemplo 4 2, 3,4, 5, 9, 10, 11, lla-octahidro-lH, 8bH-ciclopenta [b] [1,4]- diazocino [7.8, 1-hi] indol A una solución de 3-metil-2 , 3 , 4 , 5 , 9 , 10 , 11 , 11a-octahidro-lH, 8bH-ciclopenta- [b] [1,4] diazocino [7,8, 1-hi] indol (0.40 g, 1.6 mmol) en dicloroetano (80 mL) se adicionó cloroformiato de 1-cloroetilo (1.2 mL, 10.8 mmol) y la solución se sometió a reflujo durante 24 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo y se reemplazó con metanol (200 mL) y se sometió a reflujo durante otras 3 horas bajo nitrógeno. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, metanol al 1.5% en diclorometano) para proporcionar 0.27 g del compuesto del título como un sólido blanquecino. Una solución de THF de este compuesto se trató adicionalmente con cloruro de hidrógeno para proporcionar 0.22 g de una sal de clorhidrato, p.f. 137-140°C MS (ESI) m/z 299 ([M+HJ+). Análisis elemental para: C15H20 2 · 2 HC1 · H20 Calculado: C, 56.43; H, 7.58; N, 8.77 Encontrado : C, 56.68; H, 7.82; N, 8.50 Ejemplo 5 3-metil-2,3,4,5, 9, 10 , 11 , 12 -octahidro-lH- [1,4] diazocino [7,8,1- j k] carbazol A una solución de 4-metil-3 , , 5, 6-tetrahidro-2H-benzo [e] [1 , 4] diazocin-l-ilamina (1.55 g, 8.1 mmol) en 1-propanol (100 mL) se adicionó ciclohexanona (4.73 g, 48.0 mmol) , seguido por ácido p-toluenosulfónico monohidratado (3.2 g, 16.8 mmol) y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo para producir un residuo café. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 mL) , cloruro de sodio acuoso saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo : hexanos 1:1) proporcionó 1.2 g de compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 129-131°C. MS (ESI) m/z 255 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: C17H22N2 Calculado: C, 80,27; H, 8.72; N, 11.01 Encontrado : C, 80.18; H, 8.87; N, 10.76 Ejemplo 6 2,3,4,5,9,10,11, 12-octahidro-1H- [1 , 4] diazocino [7,8,1- jk] carbazol A una solución de 3 -metil -2 , 3 , 4 , 5 , 9 , 10 , 11 , 12 -octahidro-??- [1, 4] diazocino- [7, 8, 1-jk] carbazol (0.20 g, 0.79 mmol) en dicloroetano (15 mL) se adicionó cloroformiato de 1-cloroetilo (0.80 mL, 7.2 mmol) y la solución se sometió a reflujo durante 24 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo y se reemplazó con metanol (100 mL) y se sometió a reflujo durante 3 horas bajo nitrógeno. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, metanol al 1.5 % en diclorometano) para proporcionar 0.10 g del compuesto del título como un aceite amarillo claro. El aceite se trató adicionalmente con un equivalente de ácido fumárico en etanol, el sólido resultante se recolectó por filtración y se lavó con éter para dar 0.12 g de una sal de fumarato, p.f. 174-176°C. MS (ESI) m/z 241 ([M+H]+). Análisis elemental para; C16H2oN2 · C4H404 · 0.20 C4H10O Calculado: C, 67.29; H, 7.06; N, 7.55 Encontrado : C, 67.50; H, 6.99; N, 7.42 Ejemplo 7 3 -metil-2, 3, 4, 5-8b, 9, 10, 11, 12 , 12a-decahidro-1H- [1,4] - diazocino [7 , 8 , 1-jkj carbazol A una solución de 3-metil -2 , 3 , 4 , 5 , 9 , 10 , 11 , 12-octahidro-lH- [1 , 4] diazocino- [7, 8, 1-jk] carbazol (0.46 g, 1.8 mmol) en ácido acético (50 mL) se adicionó cianobohidruro de sodio (0.30 g, 4.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió in vacuo y el residuo se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo rhexanos 3:2) proporcionó 0.30 g del compuesto del título como un aceite claro. Se trataron 100 mg de este compuesto con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 150-153°C. MS (ESI) m/z 257 ( [M+H]+) . Análisis elemental para: C17H2 2 · C4H4O4 Calculado: C, 67.72; H, 7.58; N, 7.52 Encontrado : C, 66.67; H, 7.66; N, 7.27 Ejemplo 8 2, 3, 4, 5, 8b, 9, 10, 11, 12 , 12a-decahidro-lH [1 , 4 [diazocino [7,8,1- jk] carbazol A una solución de 2 , 3 , 4 , 5 , 9 , 10 , 11 , 12-octahidro-lH-tl , 4] diazocino [7 , 8 , 1-jk] -carbazol (0.20 g, 0.80 mmol) en ácido acético (50 mL) se adicionó cianoborohidruro de sodio (0.30 g, 4.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió in vacuo y el residuo se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo.-hexanos 3:2) proporcionó 0.12 g del compuesto del título como un aceite. Este compuesto se trató en un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 169-171°C. MS (ESI) m/z 243 ([M+H]+). Análisis elemental para: C16H22 2 ¦ CH404 Calculado: C, 67.02; H, 7.31; N, 7.82 Encontrado: C, 66.87; H, 7.38; N, 7.63 Ejemplo 9 3-metil-2,3,4,5,10, 11, 12, 13 -octahidro-1H, 9H- ciclohepta [b] [1,4] diazocino [7,8, l-hi] indol A una solución de 4 -metil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H-benzo[e] [1 , 4] diazocin-l-ilamina (1.80 g, 9.4 mmol) en 1-propanol (100 mL) se adicionó cicloheptanona (5.28 g, 47.0 mmol) , seguido por ácido p-toluenosulfónico monohidratado (3.2 g, 16.8 mmol), y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo para producir un residuo café. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 mL) , cloruro de sodio acuoso saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo :hexanos 1:1) proporcionó 1.20 g del compuesto del título como un sólido amarillo claro. Se trataron 8Q mg de esto con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 190-192°C. S (ESI) m/z 269 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: Ci8H24N2 C4H404 · 0.20 H20 Calculado: C, 68.09; H, 7.38; N, 7.22 Encontrado: C, 68.09; H, 7.17; N, 7.01 Ejemplo 10 2,3,4,5,10,11, 12, 13-octahidro-lH, 9H-ciclohepta [b] [1,4]- diazocino [7,8, 1-hi] indol A una solución de 3-metil-2 , 3 , 4 , 5 , 10 , 11 , 12 , 13 -octahidro-??, 9H-ciclohepta [b] [1 , 4] diazocino [7.8, 1-hi] indol (0.15 g, 0.56 mmol) en dicloroetano (15 mL) se adicionó cloroformiato de 1-cloroetilo (0.80 mL, 7.2 mmol) y la solución se sometió a reflujo durante 24 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo y se reemplazó con metanol (100 mL) y se sometió a reflujo durante otras 3 horas bajo nitrógeno. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, metanol al 1.5% en diclorometano) para proporcionar 60 mg del compuesto del título como un aceite amarillo claro. Esto se trató adicionalmente con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 216-218°C. MS (ESI) m/z 255 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: Ci7H22 2 · C H404 Calculado: C, 68.09; H, 7.07; N, 7.56 Encontrado: C, 68.03; H, 6.93; N, 7.41 E emplo 11 3-metil -2,3,4, 5, 11 , 12 -hexahidro-lH, 9H- [1,4] diazocino[7, 8,1- hi] -tiopirano [4 , 3-b] indol Una solución de 4-metil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-benzo[e] [1,4] diazocin-l-ilamina (1.50 g, 8.1 mmol) en 1-propanol (100 mL) se adicionó tetrahidro-tiopiran-4-ona (5.0 g, 43 mmol) , seguido por ácido p-toluenosulfónico monohidratado (3.2 g, 16,.8 mmol), y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo para producir un residuo café. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 mL) , cloruro de sodio acuoso saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo : hexanos 1:1) proporcionó 0.52 g del compuesto del título como un sólido blanquecino, p.f. 123-125 °C, con una traza de acetato de etilo. MS (ESI) m/z 273 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: Ci6H2o 2S · 0.20 C4H602 Calculado: C, 69.57; H, 7.51; N, 9.66 Encontrado: C, 69.40; H, 7.27; N, 9.64 Compuesto Intermedio 2 2- (2-cloro-6-nitro-fenil) -etanol A una solución de 1 -cloro-2 -metil -3 -nitrobenceno (171.6 g, 1.0 mmol) en DMSO (150 mL) se adicionó paraformaldehído (30.0 g, 1.0 mmol), seguido por hidróxido de potasio (1.5 g, 0.027 mol) en etanol (10 mL) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante seis días y se adicionó agua (2 L) y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico (2 L) . La mezcla se extrajo con éter etílico (2 x 1 L) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 L) , cloruro de sodio saturado (1 L) , se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron a un sólido amarillo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, cloruro de metilenorhexanos 1:2) proporcionó 110.0 g de una mezcla del material de inicio y producto y entonces 66.0 g del compuesto del título como un sólido amarillo. RMN XH (DMSO-ds) : 7.80 d (m, 2H) ; 7.45 d (t, 1H) ; 4.90 d (amplio, 1H) ; 3.55 d (t, 2H) ; 3.05 d (t, 2H) . Compuesto Intermedio 3 2- (2-bromo-etili) -l-cloro-3 -nitro-benceno A una solución de 2- (2-cloro-6-nitrofenil) etanol (33.0 g, 0.16 mmol) en cloruro de metileno (500 mL) se adicionó trifenilfosfina (43.0 g, 0.16 mol) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se adicionó gota a gota tetrabromuro de carbono (54.4 g, 0.16 mol) en cloruro de metileno (100 mL) a través de un embudo de adición. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo rhexanos 1:9) para proporcionar 39.0 g del compuesto del título como un sólido amarillo. RMN ¾ (CDC13) : 7.70 d (d, 1H) ; 7.60 d (d, 1H) ; 7.35 d (t, 1H) ; 3.60 (t, 2H) ; 3.45 d (t, 2H) . Compuesto Intermedio 4 [2- (2-cloro-6-nitro-fenil) -etil] -metil-amina A una solución de metilamina en THF (2 M, 200 mL) se adicionó 2- (2-bromo-etil) -l-cloro-3-nitro-benceno (14.0 g, 0.053 mol) en una botella a presión, la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante la noche y el solvente se removió. El residuo sólido se trató con hidróxido de sodio (1N, 100 mL) y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL, cloruro de sodio saturado (100 mL) , se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron para proporcionar 11.0 g del compuesto del título como un aceite café claro. RMN 1H (DMSO-d6) : 7.70 d (d, 1H) ; 7.60 d (d, 1H) ; 7.35 d (t, 1H) ; 3.15 d (t, 2H); 2.90 d (t, 2H) ; 2.60 d (s 3H) ; 1.60 d (amplio, 1H) .
Compuesto Intermedio 5 Ester etílico del ácido { [2- (2-cloro-6-nitro-fenil) -etil] - metil-amino} -acético A una solución de [2 - (2 -cloro-6-nitro-fenil) - etil] metilamina (11.0 g, 0.051 mmol) y bromoacetato de etilo (8.56 g, 0.051 mol) en acetonitrilo (200 mL) que contiene carbonato de potasio (3.54 g, 0.026 mol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó in vacuo, se adicionó agua al residuo, esta mezcla se hizo básica con carbonato de sodio y luego se extrajo con diclorometano (2 x 300 mL) , las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado (300 mL) , se secaron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno : hexanos 1:1) proporcionó 9. Og del compuesto del título como un aceite café claro RMN ¾ (CDC13) : 7.70 d (d, 1H) ; 7.60 d (d, 1H) ; 7.35 d (t, 1H) ; 4.20 d (m, 2H) ; 3.35 d (s 2H) ; 3.15 d (t, 2H) ; 2.90 d (t, 2H) ; 2.50 d (s 3H) ; 1.30 d (t, 3H) . Compuesto Intermedio 6 Ácido { [2- (2-cloro-6-nitro-fenil) -etil] -metil-amino} -acético El éster etílico del ácido { [2- (2-cloro-6-nitro-fenil) -etil] -metil-amino} -acético (11.0 g, 0.0365 mol) disuelto en ácido bromhídrico concentrado (48% en peso en agua, 200 mL) se dejó agitar a 70°C durante la noche y luego se redujo a un pequeño volumen in vacuo. El aceite del residuo se tomó en acetonitrilo y la solución se evaporó in vacuo. Este procedimiento se repitió hasta que se removió el agua y permaneció un residuo cristalino. Este material se usó en el siguiente paso sin purificación adicional . Compuesto Intermedio 7 7-cloro-4-metil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-lH-benzo [e] [1,4] diazocin- 2-ona Se hidrogenó el ácido { [2- (2-cloro-6-nitro-fenil) -etil}-metil-amino} -acético (12 g, aproximadamente 0.049 mol, no completamente puro) en metanol (250 mL) que contiene platino en carbón sulfurado (5% en peso, 1.2 g) a temperatura ambiente y una presión de hidrógeno de 50 libras/pulgada2 durante la noche. El catalizador se removió por filtración a través de Celita y el filtrado se evaporó a sequedad in vacuo. El residuo se disolvió en piridina (1.5 L) y la solución se enfrió a 0°C y se adicionó 1,3-diciclohexilcarbodiimida (20.0 g, 0.097 mol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se removió y el residuo se convirtió en suspensión espesa con ácido clorhídrico al 10% y se filtro. El filtrado se extrajo con éter, la fase acuosa se hizo básica con carbonato de sodio y luego se extrajo con diclorometano . El extracto se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, cloruro de etileno) proporcionó 4.0 g del compuesto del título como un sólido blanco. RMN XH (CDCl3) : 7.50 d (amplio, 1H) ; 7.30 d (d, 1H) ; 7.20 (s 1H) ; 7.0 d (d, 1H) ; 3.18 d (s 2H) ; 2.80 d (amplio (s);, 4H) ; 2.40 d (s 3H) . MS (ES m/ (s) ; 225 ( [M+H] +) . Compuesto Intermedio 8 7-cloro-4-metil-l , 2,3,4,5, 6-hexahidro-benzo [e] [1,4] diazocina Una solución de lactama-7-cloro- -metil -3 , , 5 , 6-tetrahidro-lH-benzo [e] [1, ] diazocin-2 -ona (4.0 g, 0.021 mol) en THF (100 mL) se adicionó gota a gota a una suspensión agitada de hidruro de aluminio y litio (2.5 g, 0.063 mol) en THF (100 mL) . La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 3 horas y el hidruro en exceso se destruyó a 0°C por la adición cuidadosa de agua. La mezcla se diluyó con THF (200 mL) y se filtro. La evaporación del filtrado in vacuo proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo claro . Compuesto Intermedio 9 7-cloro-4-metil-3 , 4, 5, 6-tetrahidro-2H-benzo [ej [1, 4] diazocin- 1-ilamina A una solución de 7-cloro-4-metil-l , 2 , 3 , 4 , 5, 6-hexahidro-benzo [e] [1 , 4] -diazocina (4.0 g, 0.021 mol aproximadamente) en ácido clorhídrico (2 N, 100 mL) enfriado a 0°C se adicionó nitrito de sodio (2.5 g, 0.036 mol) en agua (20 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora y se trató con bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado (200 mL) , se secaron y se concentraron a un aceite café claro. El aceite se re-disolvió en THF (50 mL) y se adicionó a una suspensión de hidruro de aluminio y litio (2.5 g, 0.063 mol) en THF (100 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. El hidruro en exceso de destruyó a 0°C por la adición cuidadosa de agua. La mezcla se diluyó con THF (200 mL) y se filtró. La evaporación del filtrado in vacuo proporcionó 3.5 g del compuesto del título como un aceite amarillo claro. Este aceite se usó para la formación de indol sin purificación adicional. MS (ES) m/z 226.5 ( [ +H]+) . Ejemplo 12 6-cloro-3-metil-2, 3,4, 5, 10 , 11-hexahidro-lH, 9H- ciclopenta [b] [1, 4] diazocino [7,8, 1-hi] indol A una solución de 7-cloro-4-metil -3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H-benzo [e] [1 , 4] diazocin-l-ilamina (1.20 g, 5.32 mmol) en 1-propanol (100 mi) se adicionó ciclopentanona (6.66 g, 79.14 mmol) seguido por ácido p-toluenosulfónico monohidratado (3.2 g, 16.8 mmol) y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo para producir un residuo café. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 mL) , cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo: hexanos 1:1) proporcionó 0.20 g del compuesto del título como un sólido blanco, p.f . 138-140 °C. MS (ESI) m/z 275 ( [ +H] +) . Análisis elemental para: CiSH19CIN2 Calculado: C, 69.93; H, 6.97; N, 10.19 Encontrado: C, 70.01; H, 7.12; N, 10.15 Ejemplo 13 6-cloro-3-metil-2 ,3, 4, 5, 9, 10, 11, 12 -octahidro-lH- [1,4]- diazocino (7 , 8 , 1- jk] carbazol A una solución de 7-cloro-4-metil-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H-benzo [e] [1, 4] -diazocin-l-ilamina (1.20 g, 5.32 mmol) en 1-propanol (100 mL) se adicionó ciclohexanona (4.73 g, 48.2 mmol) seguido por ácido p-toluenosulfónico monohidratado (3.2 g, 16.8 mmol) y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo para producir un residuo café. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 mL) , cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo: hexanos 1:1) proporcionó 0.52 g del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 128-130 °C. MS (ESI) m/z 289 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: Ci7H2iCIN2 · 0.08 C8H14 Calculado: C, 71.00; H, 7.54; N, 9.47 Encontrado : C, 70.92; H, 7.74; N, 9.50 Ejemplo 14 6-cloro-3-metil-2, 3 , 4 , 5, 10, 11, 12, 13-octahidro-lH, 9H- ciclohepta [b] [1, 4] diazocino [7,8, 1-hi] indol A una solución de 7-cloro-4-metil-3 , 4 , 5, S-tetrahidro-2H-benzo[e] [1, 4] -diazocin-l-ilamina (1.20 g, 5.32 mraol) en 1-propanol (100 mL) se adicionó cicloheptanona (6.65 g, 59.3 mmol) seguido por ácido p-toluenosulfónico monohidratado (3.2 g, 16.8 mmol) y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo para producir un residuo café. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 mL) , cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo rhexanos 1:1) proporcionó 0.55 g del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 132-134°C. MS (ESI) m/z 399 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: Ci8H23CI 2 Calculado: C, 71.39; H, 7.66; N, 9.25 Encontrado: C, 71.24; H, 7.66; N, 9.13 Ejemplo 15 6-cloro-3-metil-2, 3 ,4,5,9,10,11, lla-octahidro-??, 8bH- ciclopenta [b] [1,4] diazocino [7 , 8 , 1-hi] indol A una solución de 6-cloro-3 -metil -2 , 3 , 4 , 5 , 10 , 11- hexahidro-??, 9H-ciclopenta [b] [1, 4] diazocino [7,8, 1-hi] indol (0.20 g, 0.73 mmol) en ácido acético (50 mL) se adicionó cianoborohidruro de sodio en exceso (0.23 g, 3.65 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 mL) , cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo rhexanos 3:2) proporcionó 66 mg del compuesto del título. Esto se trató adicionalmente con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 196-9°C. MS (ESI) m/z 277 ( [M+H] +) . Análisis elemental para; Ci8H2iCIN2 · CH404 · 0.15 H20 Calculado: C, 60.73; H, 6.45; N, 7.08 Encontrado: C, 60.73; H, 6.35; N, 6.84 Ejemplo 16 6-cloro-3-metil-2, 3, 4, 5, 9, 10, 11, 12, 13, 13a-decahidro- 1H, 8bH- ciclohepta [b] [1,4] diazocino [7, 8 , 1-hi] indol A una solución de 6-cloro-3-metil-2 , 3 , 4 , 5 , 10 , 11 , 12 , 13 -octahidro-??, 9H-ciclohepta [b] [1, 4] diazocino [7,8, 1-hi] indol (0.20 g, 0.66 mmol) en ácido acético (50 mL) se adicionó cianoborohidruro de sodio en exceso (0.21 g, 3.3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 mL) , cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo rhexanos 3:2) proporcionó 0.17 g del compuesto del título. Esto se trató adicionalmente con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 190-193°C. MS (ESI) m/z 305 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: C18H25CI 2 · CH04 Calculado: C, 62.77; H, 6.94; N, 6.65 Encontrado : C, 62.42; H, 7.02; N, 6.52 Ejemplo 17 6-cloro-2 ,3,4,5,10, 11-hexahidro-lH, 9H-ciclopenta [b] [1,4] - diazocino [7,8, 1-hi] indol A una solución de 6-cloro-3-metil-2 , 3 , 4 , 5 , 10 , 11-hexahidro-??, 9H, -ciclopenta [b] [1,4] diazocino [7,8, 1-hi] indol (0.33 g, 1.20 mmol) en dicloroetano (80 mL) se adicionó cloroformiato de 1-cloroetilo (1.2 mL, 10.8 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo y se volvió a colocar en metanol (25 mL) y se sometió a reflujo durante otras 3 horas. La mezcla de reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo. El residuo crudo se disolvió en cloruro de metileno (200 mL) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 mL) , cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, metanol al 1.5% en diclorometano) proporcionó 0.25 g del compuesto del título. 46 mg de estos se trataron adicionalmente con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 188-190°C. MS (ESI) m/z 261 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: Ci5Hi7CIN2 · C4H404 · 0.08 C2H20 Calculado: C, 60.48; H, 5.69; N, 7.36 Encontrado : C, 60.90; H, 5.75; N, 5.95 Ejemplo 18 6-cloro-2, 3, 4, 5, 9, 10, 11 , 12-octahidro-lH- [1, 4] diazocino [7, 8, 1, jk] carbazol A una solución de 6-cloro-3 -metil-2 , 3 , 4 , 5 , 9 , 10 , 11 , 12 -octahidro-lH- [1, 4] diazocino [7, 8, 1-jk] carbazol (0.36 g, 1.25 mmol) en dicloroetano (80 mL) se adicionó cloroformiato de 1-cloroetilo (1.2 mL, 10.8 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente removió in vacuo y se reemplazó con metanol (25 mL) y se sometió a reflujo durante otras 3 horas . La mezcla de reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo. El residuo oscuro se disolvió en cloruro de metileno (200 mL) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (IN, 150 mL) , cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, metanol al 1.5% en diclorometano) proporcionó 0.30 g del compuesto del título. 80 mg de estos se trataron adicionalmente con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 208-210°C. MS (ESI) m/z 275 ( [ +H] +) . Análisis elemental para: C16H19CIN2 ¦ C4H404 · 0.80 C2H60. · 0.30 H20 Calculado: C, 59.90; H, 6.61; N, 6.47 Encontrado: C, 60.04; H, 6.36; N, 6.12 Ejemplo 19 6-cloro-2,3, 4, 5, 10, 11, 12, 13 -octahidro- 1H, 9H- ciclohepta [b] [1,4] diazocino [7,8, 1-hij indol A una solución de 6-cloro-3-metil-2 , 3 , , 5 , 10 , 11 , 12 , 13-octahidro-lH, 9H-ciclohepta [b] [1,4] diazocino [7,8, 1-hi] indol (0.30 g, 0.99 mmol) en dicloroetano (80 mL) se adicionó cloroformiato de 1-cloroetilo (1.2 mL, 10.8 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo y se reemplazó con metanol (25 mL) y se sometió a reflujo durante otras 3 horas. La mezcla de reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo. El residuo oscuro se disolvió en cloruro de metileno (200 mL) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1N, 150 mL) , cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, metanol al 1.5% en diclorometano) proporcionó 0.28 g del compuesto del título. Se trataron adicionalmente 88 mg de esto con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 208-210°C. MS (ESI) m/z 289 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: C17H21CIN2 · C4H40 Calculado: C,62.30; H, 6.22; N, 6.92 Encontrado: C, 62.22; H, 6.37; N, 6.77 Ejemplo 20 6-cloro-2 ,3,4,5,9,10,11, lla-octahidro-lH, 8bH- ciclopenta [b] [1,4] diazocino [7, 8 , 1-hi] indol A una solución de 6-cloro-2 , 3 , 4 , 5, 10 , 11 -hexahidro-1H, 9H-ciclopent [b] [1,4] -diazocino [7, 8, 1-hiJ indol (0.20 g, 0.77 mmol) en ácido acético (50 mi) se adicionó cianoborohidruro de sodio en exceso (0.48 g, 3.85 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió in vacuo y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 mL) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (IN, 150 mL) , cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, metanol al 1.5-5% en cloruro de metileno) recolectó dos componentes. El segundo componente pesó 36 mg y se caracterizó como el compuesto del título. Este compuesto se trató con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 188-189°C. MS (ESI) m/z 263 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: C15H19CI 2 · C4H04 Calculado; C, 60.24; H, 6.12; N, 7.39 Encontrado : C, 60.40; H, 6.29; N, 7.15 Ejemplo 21 6-cloro-3 -etil -2, 3,4, 5, 9, 10, 11, lla-octahidro-1H, 8bH- ciclopenta [b] [1, 4] diazocino [7,8, 1-hi] indol El primer componente de la cromatografía descrito en el Ejemplo 20 pesó 85 mg y se caracterizó como el compuesto del título. Este compuesto se trató con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 199-201°C. MS (ESI) m/z 291 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: C17H23CIN2 · C4H404 Calculado: C, 61.99; H, 6.69; N, 6.88 Encontrado : C, 62.02; H, 6.77; N 6.72 Ejemplo 22 6-cloro-2, 3, 4, 5, 9, 10, 11 , 12 , 13 , 13a-decahidro-lH, 8bH- ciclohepta [b] [1,4] diazocino [7 , 8 , 1-hi] indol A una solución de 6-cloro-2 , 3 , 4 , 5 , 10 , 11 , 12 , 13 - octahidro-??, 9H-ciclohepta [b] - [1 , 4] diazocino [7,8, 1-hi] indol (0.20 g, 0.69 mmol) en ácido acético (50 mL) se adicionó cianoborohidruro de sodio en exceso (0.21 g, 3.45 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 mL) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (IN, 150 mL) , cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 1.5% a 5% de tnetanol en cloruro de metileno) proporcionó 67 mg del compuesto del título. Este compuesto se trató con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 168-170°C. MS (ESI) m/z 291 ( [M+H] +) . 7Análisis elemental para: C17H23CIN2 · CH40 Calculado; C, 61.69; H, 6.69; N, 6.88 Encontrado: C, 61.83; H, 6.75; N, 6.77 Ejemplo 23 6-cloro-3 -etil-2, 3 ,4,5, 8b, 9,10,11,12, 12a-decahidro-1H- [1,4] diazocino [7,8, 1-ik] carbazol A una solución de 6-cloro-2 , 3 , 4 , 5 , 9 , 10 , 11 , 12-octahidro-lH- [1, 4] diazocino- [7,8, 1-jk] carbazol (0.20 g, 0.73 mmol) en ácido acético (50 mL) se adicionó cianoborohidruro de sodio en exceso (0.23 g, 3.65 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió in vacuo y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 mL) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1N, 150 mL) , cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, metanol al 1.5% a 5% en cloruro de metileno) proporcionó 0.10 g del compuesto del título. Este compuesto se trató con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 184-187°C. MS (ESI) m/z 305 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: C18H25CIN2 · C4H04 Calculado: C, 62.77; H, 6.94; N, 6.65 Encontrado: C, 62.65; H, 7.07; N, 6.53 Compuesto Intermedio 10 2- (4-fluoro-2-nitro-fenil) -etanol A una solución de 4-fluoro-l-metil-2-nitrobenceno (73.2 g, 0.47 mol) en DMSO (75 mL) se adicionó paraformaldehído (14.1 g, 0.47 mol), seguido por hidróxido de potasio (0.75 g) en etanol (5 mL) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante seis días y se adicionó agua (2 L) y la mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico (2 N) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (1 L) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 L) , cloruro de sodio saturado (500 mL) , se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron a un sólido amarillo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno : hexanos 1:1 a cloruro de metileno) proporcionó 20.7 g del compuesto del título como un aceite amarillo claro. M ?? (CDC13) : 7.63 d (dd, 1H) ; 7.40 d (dd, 1H) / 7.28 d (dd, 1H) ; 3.90 d (t, 3H) ; 3.10 d (t, 2H) ; 1.55 d (amplio, 1H) . Compuesto Intermedio 11 1- [2-bromo-etil] -4-fluoro-2-nitro-benceno ? una solución de 2- (4-fluoro-2-nitro-fnil) -etanol (20.7, 0.11 mol) en cloruro de metileno (500 mL) se adicionó trifenilfosfina (30.0 g, 0.11 mol) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se adicionó gota a gota tetrabromuro de carbón (40.0 g, 0.12 mol) en cloruro de metileno (100 mL) a través de un embudo de adición. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo :hexanos 3:7) para proporcionar 24.0 g del compuesto del título como un sólido amarillo. RMN XH (CDC13) : 7.70 d (d, 1H) ; 7.40 d (dd, 1H); 7.30 d (d de t, 1H) ; 3.65 d (t, 2H) ; 3.40 d (1, 2H) . Compuesto Intermedio 12 [2- (4-fluoro-2-nitro-fenil) -etil] -metil-amina A una solución de metilamina en THF (2 M, 200 mL) se adicionó 1- (2-bromo-etil) -4-fluoro-2-nitro-benceno (13.2 g, 0.053 mol) en una botella a presión, la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche y el solvente se removió. El residuo sólido se trató con hidróxido de sodio (1 N, 100 mL) y el residuo acuoso se extrajo con cloruro de metileno (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL) , cloruro de sodio saturado (100 mL) , se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron para proporcionar 10.4 g del compuesto del título como un aceite café oscuro. M 1H (DMSO-de) : 7.60 d (dd, 1H) ; 7.35 d (dd, 1H) ; 7.20 d (d de t, 1H) ; 3.05 d (t, 2H); 2.85 d (t, 2H) ; 2.40 d (s 3H) ; 1.60 d (amplio, 1H) . Compuesto Intermedio 13 Ester etílico del ácido { [2- (4-fluoro-nitro-fenil) -etil] - metil-amino}acético A una solución de [2- (4-fluoro-2-nitro-fenil) -etil] -metil -amina (10.4 g, 0.053 mol) y bromoacetato de etilo (8.8 g, 0.053 mol) en acetonitrilo (200 mL) que contiene carbonato de potasio (3.64 g, 0.026 mol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó in vacuo, se adicionó agua al residuo y luego se extrajo con diclorometano (2 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado (300 mL) , se secaron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno : hexanos 1:1 a cloruro de metileno) proporcionó 10.0 g del compuesto del título como un aceite café claro. RMN XH (CDCl3) : 7.65 d (dd, 1H); 7.40 d (dd, 1H); 7.25 d (dd, 1H) ; 4.20 d (m, 2H) ; 3.30 d (s 2H) ; 3.05 d (t, 2H) ; 2.80 d (t, 2H) ; 2.45 d (s 3H) ; 1.25 d (t, 3H) . Compuesto Intermedio 14 Ácido { [2- (4-fluoro-2-nitro-fenil) -etil] -metil -amino} -acético El éster etílico del ácido { [2- (4-fluoro-2 -nitro- fenil) -etil] -metilamino} acético (10.0 g, 0.035 mol) disuelto en ácido bromhídrico concentrado (48% en peso en agua, 200 mL) se dejó agitar a 70°C durante la noche y luego se redujo a un pequeño volumen in vacuo. El aceite de residuo se tomó en acetonitrilo y la solución se evaporó in vacuo. Este procedimiento se repitió hasta que se removió el agua y permaneció un residuo cristalino. Este material se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN 1H (DMSO) : 8.00 d (dd, 1H) ; 7.65 (m, 2H) ; 4.20 d (s 2H) ; 3.40 d (algunas resonancias alifáticas, oscuras pico de agua, grandes); 3.20 d (t, 2H) ; 2.90 d (s 3H) . Compuesto Intermedio 15 9-fluoro-4-metil-3, ,5, 6-tetrahidro-lH-benzo [e] [1, 4] diazocin- 2-ona Se hidrógeno a temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 50 libras/pulgada2 durante la noche el ácido { [2- (4-fluoro-2-nitro-fenil) -etil] -metil-amino}acético (10.0 g, aproximadamente 0.044 mol, no completamente puro) en metanol (250 mL) que contiene platino en carbón sulfurado (5% en peso, 1.2 g) . El catalizador se removió por filtración a través de Celita y el filtrado se evaporó a sequedad in vacuo. El residuo se disolvió en piridina (1.5 L) y la solución se enfrió a 0°C y se adicionó 1,3-diciclohexilcarbodiimida (20.0 g, 0.097 mol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se removió y el residuo se convirtió en suspensión espesa con ácido clorhídrico al 10% y se filtró. El filtrado se extrajo con éter, la fase acuosa se hizo básica con carbonato de sodio y luego se extrajo con diclorometano . El extracto se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno) proporcionó 2.0 g del compuesto del título como un sólido blanco. RM ?? (CDC13) : 7.85 d (amplio s, 1H) ; 7.15 d (dd, 1H); 6.95 d (d de t, 1H) ; 6.80 d (dd, 1H) ; 3.18 d (s 2H); 2.78 d (amplio s, 4H) ; 2.40 d (s 3H) . Compuesto Intermedio 16 9-fluoro-4-metil-l, 2,3,4,5 , 6-hexahidro-benzo [e] [1 , 4] diazocina Una solución de lactama-9-fluoro-4-metíl-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-benzo [e] - [1, 4] diazocin-2-ona (2.0 g, 0.0096 mol) en THF (100 mL) se adicionó gota a gota a una suspensión agitada de hidruro de aluminio y litio (1.2 g) en THF (100 mL) . La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 3 horas y el hidruro en exceso se destruyó a 0°C por adición cuidadosa de acetato de etilo. La mezcla se lavó con tartrato de potasio y sodio, acuoso (10% v/p, 150 mL) , y cloruro de sodio acuoso, saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La evaporación in vacuo proporcionó 1.9 g del compuesto del título como una aceite amarillo claro. Compuesto Intermedio 17 9-fluoro-4-metil-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H-benzo [e] [1,4] diazocin- 1 -ilamina A una solución de 9-fluoro-4-metil -1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6-hexa idro-benzo [e] [1,4] -diazocina (1.9 g, 0.0096 mol aproximadamente) en ácido clorhídrico (2 N, 100 mL) enfriada a 0°C se adicionó nitrito de sodio (2.5 g, 0.036 mol) en agua (20 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora y se trató con bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado (200 mL) , se secaron y se concentraron a un aceite café claro. El aceite se re-disolvió en THF (50 mL) y se adicionó a una suspensión de hidruro de aluminio y litio (2.5 g, 0.063 mol) en THF (100 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. El hidruro en exceso se destruyó a 0°C por la adición cuidadosa de acetato de etilo. La mezcla se lavó con tartrato de potasio y sodio acuoso (10% v/p, 150 mL) y cloruro de sodio acuoso, saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La evaporación in vacuo proporcionó 1.9 g del compuesto del título como un aceite amarillo claro. Este aceite se usó para la formación de indol sin purificación adicional. MS (ES) m/z 210.1 ( [M+H]+) . Ejemplo 24 8-fluoro-3-metil-2 , 3,4,5,10, 11-hexahidro- 1H, 9H- ciclopenta [b] [1 , 4] diazocino [7,8, 1-hi] indol A una solución de 9-fluoro-4 -metil-3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-2H-benzo [e] [1, 4] -diazocin-l-ilamina (4.0 g, 19.1 mmol) en 1-propanol (300 mL) se adicionó ciclopentanona (14.3 mL, 169.6 mmol) , seguido por ácido p-toluenosulfónico monohidratado (10.3 g, 53.3 mmol), y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 30 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo para producir un residuo café. El residuo se diluyó con acetato de etilo (500 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (350 mL) , cloruro de sodio saturado (350 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo -.hexanos 1:1) proporcionó 1.0 g del compuesto del título. Se trataron 70.5 mg de la amina libre con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 168-170°C. MS (ESI) m/z 259.12 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: CiSHi9F 2 · C4H404 · 0.50 C2H50 ¦ 0.50 ¾0 Calculado: C, 62.06; H, 6.70; N, 6.89 Encontrado : C, 61.99; H, 6.61; N, 6.59 Ejemplo 25 8-fluoro-3-metil-2, 3,4, 5, 9, 10, 11, 12 -octahidro-lH- [1,4] - diazocino [7,8, l-jk] carbazol A una solución de 9-fluoro-4 -metil -3 , , 5, 6- etrahidro- 2H-benzo[e] [1, 4] -diazocin-l-ilamina (1.79 g, 8.5 mmol) en 1-propanol (100 mL) se adicionó ciclohexanona (9 mL, 86.8 mmol) , seguida por ácido p- toluenosulfónico monohidratado (3.5 g, 18.1 mmol), y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 30 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo para producir un residuo café. El residuo se diluyó con cloruro de metileno (300 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 mL) , cloruro de sodio saturado (200 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo : hexanos 1:1) proporcionó 0.57 g del compuesto del título. Se trataron 50 mg de la amina libre con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato 63.7 mg, p.f. 206-208°C. MS (ESI) m/z 273 ( [M+H]+) . Análisis elemental para: C17H2iFN2 · C4H404 Calculado: C, 64.93; H, 6.49; N, 7.21 Encontrado: C, 64.98; H, 6.46; N, 6.95 Ejemplo 26 8-fluoro-3-metil-2 ,3,4,5,9,10, 11 , lla-octahidro-??, 8bH- ciclopenta [b] [1 , ] diazocino [7,8, 1-hi] indol A una solución de 8-fluoro-3 -metil-2 , 3 , 4 , 5 , 10 , 11-hexahidro-lH, 9H-ciclopenta [b] [1 , 4] diazocino [7 , 8 , 1 -hi] indol (0.23 g, 0.89 mmol) en ácido acético (50 mL) se adicionó cianoborohidruro de sodio (95% en peso, 0.20 g, 3.02 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió in vacuo y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 mL) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1N, 150 mL) , cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, metanol al 1.5% en cloruro de metileno) proporcionó 0.11 g del compuesto del título como un aceite incoloro. El aceite se trató adicionalmente con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 180-182°C. MS (ESI) m/z 261.13 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: Ci6H2iFN2 · C4H4O4 Calculado: C, 63.82; H, 6.69; N, 7.44 Encontrado: C, 63.69; H, 6.52; N, 7.31 Ejemplo 27 8-fluoro-3 -metil-2 , 3, 4, 5, 8b,9, 10, 11, 12, 12a-decahidro-lH- [1, 43 diazocino [7,8, 1-jk] carbazol A una solución de 8-fluoro-3 -metil-2 , 3 , 4 , 5, 9, 10 , 11 , 12 - octahidro-??- [1, 4] -diazocino [7, 8, 1-jk] carbazol (0.12 g, 0.44 mmol) en ácido acético (50 mL) se adicionó cianoborohidruro de sodio (0.12 g, 1.76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 mL) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1N, 150 mL) , cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, metanol al 1.5% en cloruro de metileno) proporcionó 60.0 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. El aceite se trató adicionalmente con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 168-170°C. MS (ESI) m/z 275 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: C17H23FN2 · C4H404 Calculado: C, 64.60; H, 6.97; N, 7.17 Encontrado: C, 64.64; H, 7.09; N, 7.07 E emplo 28 8-fluoro-2, 3,4,5,10, 11-hexahidro-lH, H-ciclopenta [b] [1,4] - diazocino [7, 8 , 1-hi] indol A una solución de 8-fluoro-3-metil-2, 3, , 5, 10, 11-' hexahidro-??, 9H-ciclopenta [b] [1 , 4] diazocino [7,8, 1-hi] indol (0.90 g, 3.48 mmol) en dicloroetano (200 mL) se adicionó cloroformiato de 1-cloroetilo (1.5 mL, 13.8 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo y se reemplazó con metanol (200 mL) y se sometió a reflujo durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo. El residuo oscuro se disolvió en cloruro de metileno (200 mL) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (IN, 150 mL) , cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, metanol al 1.5% a 3% en diclorometano) proporcionó 0.59 g del compuesto del título como un sólido blanco. Se trataron adicionalmente 0.18 g del sólido anterior como un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 199-200°C. MS (ESI) m/z 245.11 ( [M+H] +) , S (ESI) m/z 286.14 ( [M+ACN+H]+) . Análisis elemental para: Ci5H17FN2 · 0.50 C4H404 ¦ 0.25 C2H60 Calculado: C, 66.97; H, 6.58; N, 8.93 Encontrado: C, 66.84; H, 6.32; N, 8.93 Ejemplo 29 8-fluoro-2,3, 4, 5, 9, 10, 11 , 12 -octahidro- 1H- [1,4] diazocino [7,8, 1-jk] carbazol A una solución de 8-fluoro-3 -metil-2 , 3 , 4 , 5 , 9 , 10 , 11 , 12 -octahidro-lH- [1,4] -diazocino [7, 8, 1-jk] carbazol (0.37 g, 3.48 mmol) en dicloroetano (100 mL) se adicionó cloroformiato de 1-cloroetilo (1.0 mL, 9.18 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo y se reemplazó con metanol (100 mL) y se sometió a reflujo durante otras 3 horas. La mezcla de reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo. El residuo oscuro se disolvió en cloruro de metileno (200 mL) se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 150 mL) , cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, metanol al 1.5% a 3% en diclorometano) proporcionó 0.27 g del compuesto del título. Se trataron adicionalmente 0.23 g del sólido anterior con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 177-179°C. MS (ESI) m/z 259([M+H]+). Análisis elemental para: C16H19FN2 ¦ C4H404 · 0.50 C2H60 -0.30 H20 Calculado: C, 62.61; H, 6.66; N, 6.95 Encontrado: C, 62.60; H, 6.47; N, 6.73 Ejemplo 30 8-fluoro-2 ,3, 4,5, 9, 10, 11, lla-octahidro- !H-8bH- ciclopenta [b] [1,4] diazocino [7,8, 1-hi] indol A una solución de 8-fluoro-2 , 3 , 4 , 5, 10, 11-hexahidro-lH,9H-ciclopenta[b] [1,4] -diazocino [7, 8, 1-hi] indol (0.41 g, 1.68 mmol) en ácido acético (50 mL) se adicionó cianoborohidruro de sodio (0.33 g, 4.99 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió in vacuo y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 mL) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1N, 150 mL) , cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, metanol al 1.5% a 5% en cloruro de metileno) proporcionó 0.35 g del compuesto del título como un aceite incoloro. El aceite se trató adicionalmente con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 169-170°C. MS (ES) m/z 247.13 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: C15H19FN2 · C4H4O4 Calculado: C, 62.97; H, 6.40; N, 7.73 Encontrado : C, 62.69; H, 6.24; N, 7.59 E emplo 31 8-fluoro-2,3,4, 5, 8b, 9, 10, 11, 12, 12a-decahidro-lH- [1 , 4] diazocino [7, 8 , 1-jk] carbazol A una solución de 8-fluoro-2 , 3 , 4 , 5 , 9 , 10 , 11 , 12 -octahidro-??- [1, 4] diazocino [7, 8, 1-jk] carbazol (0.30 g, 1.16 mmol) en ácido acético (50 mL) se adicionó cianoborohidruro de sodio (0.22 g, 3.32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas . El solvente se removió in vacuo y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 mL) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (IN, 150 mL) , cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, metanol 1.5% a 5% en cloruro de metileno) proporcionó 0.23 g del compuesto del título como un aceite incoloro. El aceite se trató adicionalmente con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 189-190°C. MS (ESI) m/z 261 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: Ci6H2iFN2 · C4H4O4 Calculado: C, 63.82; H, 6.69; N, 7.44 Encontrado : C, 63.43; H, 6.85; N 7.24 Ejemplo 32 (+) - (8bR*, 12aR*) -8-fluoro-2, 3,4, 5, 8b, 9, 10, 11, 12, 12a- decahidro-lH- [1 , 4] diazocino [7, 8, 1-jk] carbazol A una solución de 8-fluoro-2 , 3 , , 5 , 8b, 9, 10 , 11 , 12 , 12a-decahidro-lH- [1, 4] -diazocino [7, 8, 1-jk] carbazol (2.0 g, 7.68 mmol) en cloruro de metileno (200 mL) se adicionó diisopropiletilamina (1.98 g, 15.00 mmol) y cloroformiato de bencilo (1.96 g, 11.50 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 mL) y cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno) proporcionó 2.0 g del compuesto Cbz correspondiente como un aceite incoloro. La separación por HPLC quiral del compuesto Cbz (Chiralcel OJ, 7% en agua en metanol/DEA) proporciono dos fracciones. Se trataron 0.44 g de la fracción I con bromuro de hidrógeno (30% en ácido acético, 10 mL) a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se diluyó cloruro de metileno (200 mL) , se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1N, 100 mL) , bicarbonato de sodio saturado (150 mL) y cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno a metanol al 8% en cloruro de metileno) proporcionó 0.10 g del compuesto del título. El aceite se trató con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato (0.090 g, p.f. >130°C) . [ ]D25 = + 51.49° (c = 4.46 mg/0.7 mL, eOH) . MS (El) m/z 260 (M+) . Análisis elemental para: Ci6H2iFN2 · C4H404 · 0.40 H20 Calculado: C, 62.62; H, 6.78; N, 7.30 Encontrado: C, 62.88; H, 6.93; N, 7.15 Ejemplo 33 (-) - (8bR*12aR*) -8 - fluoro-2 , 3 , 4 , 5 , 8b, 9 , 10 , 11 , 12 , 12a-decahidro- 1H- [1,4] diazocino [7, 8 , 1-jk] carbazol Se trataron 0.62 g de la fracción II del ejemplo 32 (separación por HPLC quiral del compuesto Cbz de 8-fluoro-2, 3,4, 5, 8b,9, 10,11, 12 , 12a-decahidro-lH- [1 , 4 ] diazocino [7,8,1-jk] carbazol) con bromuro de hidrógeno (30% en ácido acético, 10 mL) a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 mL) , se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1N, 100 mL) , bicarbonato de sodio saturado (150 mL) y cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno a metanol al 8% en cloruro de metileno) proporcionó 0.18 g del compuesto del título. Esto se trató con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, 0.21 g, p.f. 94-96°C [a]D25 = 56.10° (c = 0.82% en solución MeOH) . MS (ES) m/z 261.11 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: Ci6H2iF 2 · 0.18 CH2C12 Calculado: C, 70.50 H, 7.81 N, 10.16 Encontrado ·. C, 70.53 H, 8.11 N, 10.02 Compuesto Intermedio 18 2- (4-cloro-2-nitro-fenil) -etanol (compuesto conocido 16764- 17-3) A una solución de -cloro- 1-metil -2 -nitro-benceno (171.6 g, 0.5 mol) en DMSO (150 mL) se adicionó paraformaldehxdo (30.0 g, 1.0 mol), seguido por hidróxido de potasio (1.5 g, 0.27 mol) en etanol (10 mL) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante seis días y se adicionó (2 L) y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico (2 N) . La mezcla se extrajo con éter etílico (2 x 1 L) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 L) , cloruro de sodio saturado (1 L) , se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron a un sólido amarillo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno:hexanos 1:2) proporcionó 63.0 del compuesto del título como un sólido amarillo. RMN 1H (DMSO-d6) : 7.90 d (s 1H) ; 7.50 d (d, 1H) ; 7.36 d (d, 1H) ; 3.90 d (t, 2H) ; 3.15 d (t, 2H) ; 1.50 d (amplio, 1H) . Compuesto Intermedio 19 1- (2 -bromo-etil) -4-cloro-2-nitro-benceno A una solución de 2- (4-cloro-2-nitro-fenil) -etanol (63.0 g, 0.31 mol) en cloruro de metileno (1 L) se adicionó trifenilfosfina (81.9 g, 0.31 mol) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se adicionó gota a gota a través de un embudo de adición tetrabromuro de carbono (103.6 g, 0.31 mol) en cloruro de metileno (100 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, dieloróme año) para proporcionar 78. Og del compuesto del título como un aceite café claro. RMN ¾ (CDC13) : 8.00 d (s 1H) ; 7.58 d (d, 1H) ; 7.38 d (d, 1H); 3.605 d (t, 2H) ; 3.45 d (t, 2H) . Compuesto Intermedio 20 [2- (4-cloro-2-nitro-fenil) -etil] -metil-amina A una solución de metil-amina en THF (2 M, 200 mL) se adicionó 1- (2 -bromo-etil ) -4-cloro-2-nitro-benceno (17.5 g, 0.066 mol) en una botella a presión, la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche y se removió el solvente. El residuo sólido se trató con hidróxido de sodio (1N, 100 mL) y el residuo acuoso se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL) , cloruro de sodio saturado (100 mL) , se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron para proporcionar 14.9 g del compuesto del título, como un aceite café. RM (DMSO-d6) : 7.95 d (d, 1H); 7.67 d (dd, 1H) ; 7.50 d (t, 1H) ; 3.28 d (amplio, 1H); 2.85 d (t, 2H) ; 2.64 d (t, 2H) 2.20 d (s 3H) . Compuesto Intermedio 21 Ester etílico del ácido { [2- [4-cloro-2-nitro-fenil) -etil] - metil -aminojacético A una solución de [2- (4-cloro-2-nitro-fenil) -etil] -metil-amina (29.8 g, 0.14 mol) y bromoacetato de etilo (23.2 g, 0.14 mol) en acetonitrilo (500 mL) que contiene carbonato de potasio (9.6 g, 0.07 mol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó in vacuo, se adicionó agua al residuo y entonces se extrajo con diclorometano (2 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado (300 mL) , se secaron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno) proporcionó 22.5 g del compuesto del título como un aceite café. RMN ¾ (DMSO) : 7.98 d (d, 1H) ; 7.68 d (dd, 1H) ; 7.62 d (d, 1H) ; 4.00 d (m, 2H) ; 3.20 d (s 2H) ; 2.88 (t, 2H) ; 2.68 d (t, 2H) ; 2.25 d (s 3H) ; 1.10 d (t, 3H) . Compuesto Intermedio 22 Ácido { [2- (4-cloro-2-nitro-£enil) -etil] -metil-amino}acético El éster etílico del ácido { [2 - (4 -cloro-2 -nitro- fenil) -etil] -metil-amino}acético (22.5 g, 0.076 mol) disuelto en ácido bromhíd ico concentrado (48% en peso en agua, 200 mL) se dejó agitar a 70°C durante la noche y entonces se redujo a un pequeño volumen in vacuo. El aceite de residuo se tomó en acetonitrilo y la solución se evaporó in vacuo. Este procedimiento se repitió hasta que se removió el agua y permaneció el residuo cristalino. Este material (18.5 g) se usó en el siguiente paso sin purificación adicional . Compuesto Intermedio 23 9-cloro-4-metil-3 , 4,5, 6-tetrahidro-lH-benzo [e] [1,4] diazocin- 2-ona El ácido { [2- (4-cloro-2-nitro-fenil) -etil] -metil-amino} acético (18.5 g, aproximadamente 0.068 mol, no completamente puro) en metanol (250 mL) que contiene platino en carbón sulfurado (5 % en peso, 12.0 g) se hidrogenó a temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 50 libras/pulgada2 durante la noche. El catalizador se removió por filtración a través de Celita y el filtrado se evaporó a sequedad in vacuo. El residuo se disolvió en piridina (2 L) y la solución se enfrió a 0°C y se adicionó 1 , 3 -diciclohexil- carbodiimida (30.0 g, 0.145 mol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se removió y el residuo se convirtió en suspensión espesa con ácido clorhídrico al 10% y se filtro. El filtrado se extrajo con éter, la fase acuosa se hizo básica con carbonato de sodio y luego se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno) proporcionó 5.1 g del compuesto del título como un sólido blanco. RMN XH (CDC13) : 7.55 d (amplio s, 1H) ; 7.18 d (d, 1H) ; 7.10 d (d, 1H) ; 7.00 d (s 1H) ; 3.18 d (s 2H) ; 2.80 (amplio s, 4H) ; 2.40 d (s 3H) . Compuesto Intermedio 24 9-cloro-4 -metil-1 , 2,3,4,5, 6-hexahidro-benzo [e] [1,4] diazocina A una solución de lactama 9-cloro-4-metil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-lH-benzo [e] [1 , ] diazocin-2-ona (5.1 g, 0.023 mol) en THF (100 mL) se adicionó gota a gota a una suspensión agitada de hidruro de aluminio y litio (3.0 g, 0.075 mol) en THF (200 mL) . La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 3 horas y el hidruro en exceso se destruyó a 0°C por adición cuidadosa de acetato de etilo. La mezcla se lavó con tartrato de sodio y potasio acuoso (10% v/p, 200 mL) y cloruro de sodio acuoso, saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La evaporación in vacuo proporcionó 6.0 g del compuesto del título como un aceite amarillo claro con impurezas menores. Compuesto Intermedio 25 9-cloro-4-metil-3 ,4,5, 6-tetra idro-2H-benzo [e] [1,4] diazocin- 1-ilamina A una solución de 9-cloro~4-metil -1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6-hexahidro-benzo [e] [1 , 4] -diazocina (6,0 g, 0.023 mol aproximadamente) en ácido clorhídrico (1 N, 200 mL) enfriada a 0°C se adicionó nitrito de sodio (4.0 g, 0.058 mol) en agua (20 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora y se trató con bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado (200 mL) , se secaron y se concentraron a un aceite café claro. El aceite se re-disolvió en THF (50 mL) y se adicionó a una suspensión de hidruro de aluminio y litio (4.0 g, 0.10 mol) en THF (100 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. El hidruro en exceso se destruyó a 0°C por la dicción cuidadosa de acetato de etilo. La mezcla se lavó con tartrato de sodio y potasio acuoso (10% v/p, 200 mL) y cloruro de sodio acuoso, saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La evaporación in vacuo proporcionó 4.9 g del compuesto del título como un aceite amarillo claro. Este aceite se usó para la formación de indol sin purificación adicional. RMN ¾ (CDC13) : 7.25 d (s 1H) ; 7.00 d (d, 2H) / 3.00 d (m, 2H) ; 2.90 d (m, 2H) ; 2.78 d (m, 2H) ;. 2.40 d (s 3H) ; 2.30 d (t, 2H) . Ejemplo 34 8-cloro-3-metil-2 , 3 , 4 , 5 , 10 , 11-hexahidro- 1H, 9H- ciclopenta [b] [1, 4] diazocino [7,8, l-hi] indol A una solución de 9-cloro- -metil -3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro- 2H-benzo [e] [1 , 4] diazocin-l-ilamina (3.5 g, 15.5 mmol) en propanol (200 mL) se adicionó ciclopentanona (20.0 mL, 226.1 mmol), seguido por ácido p-toluenosulfónico monohidratado (11.0 g, 57.8 mmol), y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 30 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo para producir un residuo café. El residuo se diluyó con cloruro de metileno (300 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 mL) , cloruro de sodio saturado (200 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo ¡hexanos 1:1) proporcionó 1.3 g del compuesto del título. Se trataron 0.11 g de la amina libre con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato (0.12 g, p.f. 209-211°C) . MS (ES) m/z 275.1 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: Ci5Hi9CIN2 · C4H4O4 Calculado: C, 61.46; H, 5.93; N, 7.17 Encontrado: C, 61.31; H, 5.86; N, 7.00 Ejemplo 35 8-cloro-3-metil-2 , 3,4,5,9,10,11, 12 -ocbahidro- 1H- [1,4]- diazocino [7 , 8 , 1- k] carbazol A una solución de 9-cloro-4 -metil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro- 2H-benzo [e] [1 , 4] -diazocin-l-ilamina (4.9 g, 22.0 mmol) en 1-propanol (300 mL) se adicionó ciclohexanona (25.0 mL, 240.0 mmol) , seguido por ácido p-toluenosulfónico monohidratado (10.0 g, 50.0 mmol), y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 30 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se removió el solvente in vacuo para producir un residuo café. El residuo se diluyó con cloruro de metileno (300 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 mL) , cloruro de sodio acuoso, saturado (200 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo : hexanos 1:1) proporcionó 3.05 g del compuesto del título. Se trataron 0.335 g de la amina libre con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato (0.544 g, p.f. 212-214°C.) MS (ES) m/z 289 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: C17H2iCIN2 · C4H40 ¦ 0.30 H20 Calculado : C, 61.48; H, 6.29; N, 6.83 Encontrado: C, 61.46; H, 6.28; N, 6.75 Ejemplo 36 8-cloro-3-metil-2 ,3,4,5,9,10,11, lla-octahidro- 1H- 8bH- ciclopenta [b] [1,4] diazocino [7, 8 , 1-hi] indol A una solución de 8-cloro-3-metil-2, 3, 4, 5, 10, 11-hexahidro-??, 9H-ciclopenta [b] [1, 4] diazocino [7,8, 1-hi] indol (0.20 g, 0.73 mmol) en ácido acético (50 mL) se adicionó cianoborohidruro de sodio (0.45 g, 6.80 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . El solvente se removió in vacuo y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 mL) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1N, 150 mL) , cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, metanol al 1.5% en cloruro de metileno) proporcionó 0.13 g del compuesto del título como un aceite incoloro. El aceite se trató adicionalmente con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 179-181°C. MS (ES) m/z 277.10 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: Ci6H2iCIN2 · C4H0 Calculado: C, 61.14; H, 6.41; N, 7.13 Encontrado : C, 61.24; H, 6.81; N, 6.99 Ejemplo 37 8-cloro-3-metil-2< 3 , 4, 5, 8b, 9, 10 , 11 , 12 , 12a-decahidro- 1H- [1 , 4] diazocino [7, 8, 1-jk] carbazol A una solución de 8-cloro-3 -metil-2 , 3, 4, 5, 9, 10, 11, 12- octahidro-??- [1, 4-diazocino [7, 8, 1-jk] carbazol (0.25 g, 0.86 mmol) en ácido acético (50 mL) se adicionó cianoborohidruro de sodio (0.22 g, 3.32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche . El solvente se removió in vacuo y el residuo se diluyó en cloruro de me íleño (200 mL) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1N, 150 mL) , cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, metanol al 1.5% en cloruro de metileno) proporcionó 80 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. El aceite se trató adicionalmente con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 178-180°C. MS (ESI) m/z 291 ( [M+H] +) . Análisis elemental para; C17H23CIN2 · C4H404 Calculado: C, 61.99; H, 6.69; N, 6.88 Encontrado: C, 61.80; H, 6.70; N, 6.75 Ejemplo 38 8 -cloro-2 , 3 , , 5, 10 , 11-hexahidro-lH, 9H-ciclopenta [b] [1,4]- diazocino [7,8, 1-hi] indol A una solución de 8-cloro-3-metil-2, 3, 4, 5, 10, 11-hexahidro-lH, 9H-ciclopenta [b] [1 , 4] diazocino [7,8, 1-hi] indol (1.0 g, 3.64 mmol) en dicloroetano (200 mL) se adicionó cloroformiato de 1-cloroetilo (2.0 mL, 18.35 mmol) y se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo y se reemplazó con metanol (200 mL) y se sometió a reflujo durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo. El residuo oscuro se disolvió en cloruro de metileno (200 mL) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (IN, 150 mL) , cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, metanol al 1.5% a 3% en diclorometano) proporcionó 0.70 g del compuesto del título como un aceite claro. Se trataron adicionalmente 0.12 g del sólido anterior con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 226-228°C. MS (ES) m/z 261.09 ([M+H]+), MS (ESI) m/z 302.12 ( [M+ACN+H] +) . Análisis elemental para; C15H17CIN2 · 0.50 C4H404 Calculado: C, 64.05; H, 6.01; N, 8.79 Encontrado: C, 63.74; H, 6.04; N, 8.53 Ejemplo 39 8-cloro-2, 3,4, 5, 9, 10, 11, 12 -octahidro-1H- [1,4] diazocino [7,8,1- jk] carbazol A una solución de 8-cloro-3 -metil-2 , 3 , , 5 , 9, 10 , 11 , 12 -octahidro-lH- [1,4] -diazocino [7, 8, 1-jk] carbazol (0.60 g, 2.08 mmol) en dicloroetano (100 mL) se adicionó cloroformiato de 1-cloroetilo (1.5 mL, 13.76 mmol) y se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo y se reemplazó con metanol (100 mL) y se sometió a reflujo durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo. El residuo oscuro se disolvió en cloruro de metileno (200 mL) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (IN, 150 mL) , cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, metanol al 1.5% a 3% en diclorometano) proporcionó 0.58 g del compuesto del título. Este sólido se trató adicionalmente con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 199-201°C. MS (ES) m/z 275.10 ([M+H]+), MS (ES) m/z 316.13 ( [M+ACM+H] +) . Análisis elemental para: Ci6H19CIN2 · 0.50 C4H404 Calculado: C, 64.96; H, 6.36; N, 8.42 Encontrado : C, 64.80; H, 6.28; N, 8.31 Ejemplo 40 8-cloro-2, 3, 4, 5, 9, 10, 11, lla-octahidro-lH, 8bH- ciclopent [b] [4.1] diazocino [7,8, 1-hi] indol A una solución de 8-cloro-2 , 3 , , 5 , 10 , 11-hexahidro-lH,9H-ciclopenta[b] [1,4] -diazocino [7, 8, 1-hi] indol (0.60 g, 2.30 mmol) en ácido acético (100 mL) se adicionó cianoborohidruro de sodio (0.60 g, 9.07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió in vacuo y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 mL) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1N, 150 mL) , cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, metanol al 1.5% a 5% en cloruro de metileno) proporcionó 0.30 g del compuesto del título como un sólido blanco. Se trataron adicionalmente 60 mg de este compuesto como un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 169-170°C. MS (ES) m/z 263.1 ([M+H]+), MS (ES) m/z 304.1 ( [M+ACN+H] +) . Análisis elemental para: Ci5Hi9CIN2 · C4H404 · 0.30 C2H60 Calculado: C, 59.95; H, 6.37; N, 7.13 Encontrado: C, 59.95; H, 6.54; N, 7.17 Ejemplo 41 8-cloro-2, 3,4, 5, 8b, 9, 10, 11, 12 , 12a-decahidro- 1H- [1,4] - diazocino [7 , 8 , 1-jk] carbazol A una solución de 8-cloro-2 , 3 , 4 , 5 , 9 , 10 , 11 , 12 -octahidro-lH- [1, 4] diazocino [7, 8, 1-jk] carbazol (2.2 g, 8.00 mmol) en ácido acético (200 mL) se adicionó cianoborohidruro de sodio (95% en peso, 2.5 g, 40.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió in vacuo y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (400 mL) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1N, 300 mL) , cloruro de sodio saturado (300 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, metanol al 1.5% a 5% en cloruro de metileno) proporcionó 1.67 g del compuesto del título. Se trataron adicionalmente 0.116 g del compuesto con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato, p.f. 199-200°C. S (ES) m/z 277.1 ( [M+H] +) . Análisis elemental para; CiSH2iCIN2 ¦ CH0 Calculado: C, 61.14; H, 6.41; N, 7.13 Encontrado: C, 60.86; H, 6.43; N, 6.99 Ejemplo 42 (+) - (8bR*,12aR*) -8-cloro-2 , 3 , , 5 , 8b, 9 , 10 , 11 , 12 , 12a-decahidro- 1H- [1,4] diazocino [7,8, 1-jk] carbazol A una solución de 8-cloro-2 , 3 , , 5 , 8b, 9 , 10 , 11 , 12 , 12a-decahidro-lH- [1, 4] -diazocino [7, 8, 1-jk] carbazol (1.55 g, 5.60 mmol) en cloruro de metileno (200 mL) se adicionó diisopropiletilamina (1.80 g, 14.00 mmol) y bencilcloroformiato (1.43 g, 8.40 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 mL) y cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno) proporcionó 2.3 g del compuesto Cbz correspondiente como un aceite incoloro. La separación por HPLC Quiral del compuesto Cbz (Chiralcel OJ, 7% de agua en metanol/DEA) proporcionó dos fracciones. Se trataron 0.53 g de la fracción I con bromuro de hidrógeno (30% de ácido acético, 15 mL) a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se lavó completamente con éter dietílico y luego se diluyó con cloruro de metileno (200 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 mL) y cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno a metanol al 8% de cloruro de metileno) proporcionó 0.32 g del compuesto del título. Esto se trató con un equivalente de ácido fumárico en etanol par formar una sal de fumarato (0.24 g, p.f. 170-173°C. [a]D25 = + 8.95 (c = 0.92%, MeOH) . MS (El) m/z 277 (M+) . Análisis elemental para: Ci6H2iCIN2 · C4H0 Calculado: C, 61.14; H, 6.41; N, 7.13 Encontrado : C, 61.16; H, 6.41; N, 6.91 Ejemplo 43 (-) - (8bR*, 12aR*) -8-cloro-2, 3 ,4, 5, 8b, 9, 10, 11, 12, 12a-decahidro- 1H- [1,4] diazocino [7, 8, 1- k] carbazol Se trataron con bromuro de hidrógeno (30% de ácido acético, 15 mL) a temperatura ambiente durante 2.5 horas 0.58 g de la fracción II del ejemplo 42 (separación por HPLC quiral del compuesto Cbz de 8-cloro- 2, 3, 4, 5, 8b, 9, 10, 11, 12, 12a-decahidro- 1H- [1,4] diazocino [7, 8,1- jkjcarbazol. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se lavó completamente' con éter dietílico y luego se diluyó con cloruro de metileno (200 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 mL) y cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno a metanol al 8% en cloruro de metileno) proporcionó 0.26 g del compuesto del título. Esto se trató con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato (0.18 g, p.f. 168-171°C. [a]D25 = 9.53 (c = solución al 0.86% en MeOH) . MS (ES) m/z 277.1 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: Ci6H2iCIN2 · C4H404 · 0.20 H20 Calculado: C, 60.59; H, 6.46; N, 7.07 Encontrado : C, 60.61; H, 6.39; N, 6.91 Ejemplo 44 3-metil-2,3,4, 5, 9, 10,11, 12 -octahidro-lH, 9H- [1 , 4] diazocino [7,8, 1-hi] tiopirano [4, 3-b] indol A una solución de 3-metil-2 , 3 , 4 , 5 , 11 , 12-hexahidro-lH, 9H- [1 , 4] diazocino- [7 , 8 , 1-hi] tiopirano [4 , 3-b] indol (0.10 g, 0.37 mmol) en ácido acético (50 mL) se adicionó cianoborohidruro de sodio (0.10 g, 1.51 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 mL) ; cloruro de sodio saturado (150 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo ¡hexanos 3:2) proporcionó 26 mg del compuesto del título. Esto se trató adicionalmente con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato p.f. 187.9°C. MS (ESI) m/z 275 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: C16H22N2S · CH04 Calculado: C, 61.52; H, 6.71; N, 7.17 Encontrado: C, 61.35; H, 6.69; N, 7.14 E emplo 45 (+) - (8bR*, llaR*) -2 , 3, 4, 5, 9, 10, 11, lla-octahidro- 1H-8bH- ciclopenta [b] [1,4] diazocino [7 , 8 , 1-hi] indol A una solución de 2 , 3 , 4 , 5 , 9 , 10 , 11, lla-octahidro-lH-8bH-ciclopenta [b] [1,4] diazocino [7, 8, 1-hi] indol (2.10 g, 9.21 mmol) en cloruro de metileno (250 mL) se adicionó diisopropiletilamina (2.38 g, 18.42 mmol) y bencilcloroformiato (2.36 g, 13.8 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (200 mL) y cloruro de sodio saturado (200 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno) proporcionó 3.17 g del compuesto Cbz correspondiente. La separación por HPLC quiral del compuesto Cbz (Chiralpak AD, etanol) proporciono dos fracciones. A una solución de 1.0 g de la fracción I en metanol (100 mL) se adicionó paladio en carbón (5 % en peso, 0.22 g) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrogeno (50 libras/pulgada2) durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró (celita) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar 0.53 g de aceite amarillo claro. El aceite se trató con cloruro de hidrógeno (1.0 N en éter dietílico, 5 mL) . El precipitado resultante se filtró, se lavó (éter dietílico) y se secó para dar 0.53 g del compuesto del título como un sólido blanco, sal de clorhidrato, p.f. > 130°C. [a]D25 = + 57.4° (c = 1%, MeOH) . MS (ES) m/z 229.1 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: C15H20N2 · 2.00 HC1 Calculado: C, 59.80; H, 7.36; N, 9.30 Encontrado: C, 60.07; H, 7.91; N, 9.11 Ejemplo 46 (-) - (8bR*,llaR*) -2 , 3 , 4 , 5, 9, 10 , 11 , lla-octahidro-lH-8bH- ciclopenta [b] [1 , 4] diazocino [7,8, 1-hi] indol A una solución de 1.1 g de la fracción II del ejemplo 45 (separación por HPLC quiral del compuesto Cbz de 2,3,4,5,9,10, 11, lla-octahidro-lH-8bH-ciclopenta [b] [1 , 4] diazocino [7, 8, 1-hi] indol) en metanol (100 mL) se adicionó paladio en carbón (5% en peso, 0.25 g) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (50 libras/pulgada2) durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró (celita) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar 0.66 g de aceite amarillo claro. El aceite se trató con cloruro de hidrógeno (1.0 N en éter dietílico, 5 mL) . El precipitado resultante se filtró, se lavó (éter dietílico), y se secó para dar 0.64 g del compuesto del título como un sólido blanco, sal de clorhidrato, p.f. > 130°C. [a]D25 = 54.2° (c = 1%, MeOH) . MS (ES) m/z 229.1 ( [M+H]+) . Análisis elemental para: C15H20N2 · 1.5 HC1 Calculado: C, 63.66; H, 7.66; N, 9.90 Encontrado: C, 63.36; H, 7.88; N, 9.61 Ejemplo 47 (+) - (8b *,12aR*) -2 , 3 , 4 , 5 , 8b, 9 , 10 , 11 , 12 , 12a-decahidro-lH- [1,4] -diazocino [7 , 8 , 1-jk] carbazol A una solución de 2 , 3 , 4 , 5 , 8b, 9 , 10 , 11 , 12 , 12a-decahidro- [1H] - [1, 4] diazocino [7, 8, 1-jk] carbazol (0.95 g, 3.9 mmol) en cloruro de metileno (100 mL) se adicionó diisopropiletilamina (1.27 g, 9.80 mmol) y cloroformiato de bencilo (1.00 g, 5.85 mmol) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado (100 mL) y cloruro de sodio saturado (100 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno) proporcionó el compuesto Cbz correspondiente. La separación por HPLC quiral del compuesto Cbz (Chiralcel AD, hexano : isopropanol 8:2) proporcionó dos fracciones. A una solución de 0.24 g de la fracción I en metanol (100 mL) se adicionó paladio en carbón (5% en peso, 0.10 g) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (50 libras/pulgada2) durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró (celita) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar 0.14 g de aceite amarillo claro. El aceite se trató con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato 0.126 g, p.f. 139-140°C. [ ]D25 = +55.40° (c = solución al 1% en MeOH) . MS (ES) m/z 243.1 ( [ +H]+) . Análisis elemental para: Ci6H22 2 · C H04 Calculado: C, 67.02; H, 7.31; N, 7.82 Encontrado: C, 66.65; H, 7.29; N, 7.66 Ejemplo 48 (-) - (8bR*, 12aR*) -2 , 3 , 4 , 5 , 8b, 9 , 10 , 11 , 12 , 12a-decahidro- 1H- [1,4] -diazocino [7, 8, 1-ik] carbazol A una solución de 0.20 g de la fracción II del ejemplo 47 (separación por HPLC quiral del compuesto Cbz de 2,3, , 5,8b, 9,10, 11,12, 12a-decahidro-lH- [1 , 4 ] diazocino- [7,8,1-jk] carbazol) en metanol (100 mL) se adicionó paladio en carbón (5% en peso, 0.25 g) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (50 libras/pulgada2) durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró (celita) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar 0.088 g de aceite amarillo claro. El aceite se trató con un equivalente de ácido fumárico en etanol para formar una sal de fumarato 0.087 g, p.f. 139-140°C. [a]D25 = 53.80° (c = solución al 1% en MeOH) . S (ES) m/z 243.1 ( [M+H] +) . Análisis elemental para: C16H22N2 · C4H404 ¦ 0.20 H20 Calculado: C, 66.35; H, 7.35; N, 7.74 Encontrado: C, 66.48; H, 7.25; N, 7.58 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de la fórmula I: caracterizado porque: R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilo, de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino en el cual cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R3 y R4, tomados conjuntamente con los carbonos a los cuales están unidos, forman una porción cíclica seleccionada de un cicloalcano de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono, alcano bicíclico enlazado de 6 a 9 átomos de carbono, alqueno biclclico enlazado de 6 a 9 átomos de carbono, pirano o tiopirano en el cual el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde la porción cíclica puede estar opcionalmente sustituida con de 1 a 3 porciones alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5, R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y una línea punteada representa un doble enlace opcional ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente, hidrogeno, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquenosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono . 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente hidrogeno, halo, trifluorometilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono . . Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 se sustituye en la posición 9 del sistema de anillo de [1, 4] diazocino [7, 8, 1-hi] indol de la fórmula I. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R3 y R4 se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un cicloalcano de 5 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 porciones de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 porciones de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, pirano o tiopirano, en el cual el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R3 y R4 se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un cicloalcano de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R3 y R4 se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar ciclopentano, ciclohexano o ciclohexeno. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. . Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. 11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R5r R6 y R7 son cada uno hidrógeno. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, trifluorometilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R5 , R6 y R7 son cada uno hidrógeno; y R3y R4, tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman ciclopentano, ciclohexano o ciclohexeno. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de los siguientes: a) 3-Metil-2, 3, 4, 5, 10 , 11-hexahidro-lH, 9H-ciclopenta [b] [1 , 4] diazocino- [7,8, 1-hi] indol ; b) 2,3,4,5, 10, 11-Hexahidro-lH, 9H-ciclopenta [b] [1 , 4] diazocino- [7,8, 1-hi] indol; c) 3-Metil-2, 3,4, 5, 9, 10, 11 , lla-octahidro-lH, 8bH-ciclopenta [b] [1,4] diazocino- [7,8, 1-hi] indol ; d) 2,3,4,5,9,10,11, lla-Octahidro-??, 8bH-ciclopenta [b] [1,4] diazocino- [7,8, 1-hi] -indol ; e) 6-Cloro-3-metil-2, 3,4, 5, 10, 11-hexahidro-lH, 9H-ciclopenta [b] [1,4] -diazocino- [7,8, 1-hi] indol; f ) 6-Cloro-3-Metil-2, 3, 4, 5, 9 , 10 , 11 , lla-octahidro-1H, 8bH-ciclopenta [b] [1,4] -diazocino- [7, 8, 1-hi] indol ; g) 6-cloro-2,3,4,5,10,ll-hexahidro-lH,9H-ciclopenta [b] [1 , 4] diazocino- [7,8, 1-hi] indol ; h) 6-Cloro-2,3,4,5, 9, 10 , 11 , lla-octahidro-lH, 8bH-ciclopenta [b] [1,4] diazocino- [7,8, 1-hi] indol ; i) 6-Cloro-3-etil-2, 3,4, 5, 9, 10, 11, lla-octahidro-1H, 8bH-ciclopenta [b] [1 , 4] -diazocino- [7 , 8 , 1-hi] indol ; j ) 8-Fluoro-3-metil-2,3,4, 5, 10, 11-hexahidro-lH, 9H-ciclopenta [b] [1 , 4] -diazocino- [7,8, 1-hi] indol ; k) 8-Fluoro-3-metil-2 ,3,4,5,9,10, 11 , lla-octahidro- 1H, 8bH-ciclopenta [b] [1,4] -diazocino- [7,8, 1-hi] indol ; i) 8-Fluoro-2,3,4,5,10,ll-hexahidro-lH,9H-ciclopenta [b] [1,4] diazocino- [7,8, 1-hi] indol ; m) 8-fluoro-2 ,3,4, 5, 9, 10, 11, lla-octahidro-lH, 8bH-ciclopenta [b] [1,4] diazocino- [7,8, 1-hi] indol ; n) 8-Cloro-3-metil-2, 3, 4, 5, 10, 11 -hexahidro-??, 9H-ciclopenta [b] [1 , 4] -diazocino- [7 , 8 , 1-hi] indol ; o) 8-Cloro-3-metil-2,3,4, 5, 9, 10, 11, lla-octahidro- 1H, 8bH-ciclopenta [b] [1,4] -diazocino- [7,8, 1-hi] indol; p) 8-Cloro-2, 3, 4, 5, 10, 11-hexahidro-lH, 9H-ciclopenta [b] [1 , 4] diazocino- [7, 8, 1-hi] indol ; q) 8-Cloro-2 ,3 ,4, 5, 9, 10, 11, lla-octahidro-lH, 8bH- ciclopenta [b] [1 , 4] diazocino- [7,8, 1-hi] indol ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de los siguientes: (+) - (8bR*,llaR*) -2,3,4,5,9,10,ll,lla-octahidro-lH,8bH-ciclopenta [b] [1 , 4] -diazocino- [7 , 8 , 1-hi] indol ; o (-) - (8bR*,llaR*) -2 , 3 , , 5 , 9 , 10 , 11 , lla-octahidro-1H, 8bH-ciclopenta [b] [1,4] -diazocino- [7,8, 1-hi] indol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de los siguientes: a) 3-Metil-2, 3 , 4, 5, 10, 11 , 12-octahidro-lH- [1,4] diazocino- [7 , 8, 1-jk] carbazol ; b) 2,3,4,5,10,11,12-octahidro-lH- [1 , 4] diazocino- [7, 8, 1-jk] carbazol; c) 3-Metil-2,3,4,5,8b, 9, 10 , 11 , 12 , 12a-decahidro-1H- [1,4] diazocino- [7 , 8, 1-jk] -carbazol; d) 2 ,3 ,4, 5, 8b, 9, 10, 11, 12, 12a-Decahidro-lH-[1,4] diazocino- [7 , 8, 1-jk] carbazol ; e) 6-Cloro-3-metil-2, 3, 4, 5, 9, 10, 11, 12 -octahidro-lH- [1,4] diazocino- [7 , 8, 1-jk] -carbazol ; f) 6-Cloro-2,3,4,5, 9, 10, 11, 12 -octahidro-lH-[1 , 4] diazocino- [7 , 8 , 1-jk] carbazol ; g) 6-Cloro-3-etil-2, 3 ,4, 5, 8b, 9, 10, 11, 12 , 12a-decahidro-1H- [1, 4] diazocino- [7 , 8 , 1-jk] carbazol ; h) 8-Fluoro-3-metil-2 , 3 , 4 , 5 , 9 , 10 , 11 , 12-octahidro-lH- fl , 4] diazocinO [7, 8, 1-jk] -carbazol; i) 8-Fluoro-3-metil-2,3,4,5, 8b, 9, 10, 11, 12, 12a-decahidro-??- [1, 4] diazocino- [7, 8, 1-jk] carbazol; j ) 8-Fluoro-2 , 3,4,5,9,10,11, 12 -octahidro- 1H- [1 , 4] diazocino- [7,8, 1-jk] carbazol; k) 8 -Fluoro-2 , 3, 4, 5, 8b, 9,10, 11, 12, 12a-decahidro- 1H- [1 , 4] diazocino- [7, 8, 1-jk] -carbazol; i) 8-Cloro-3-metil-2, 3 ,4,5,9,10, 11 , 12 -octahidro- 1H- [1,4] diazocino- [7, 8 , 1-jk] -carbazol; m) 8-Cloro-3-metil-2,3,4/5,8b,9,10, 11, 12,12a-decahidro-lH [1,4] diazocino- [7, 8, 1-jk] carbazol ; n) 8-Cloro-2 ,3,4,5,9,10,11, 12 -octahidro- 1H- [1 , 4] diazocino- [7, 8, 1-jk] carbazol; o) 8-Cloro-2, 3, 4, 5, 8b, 9 , 10 , 11 , 12 , 12a-decahidro- 1H- [1,4] diazocino- [7, 8, 1-jk] -carbazol; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de los siguientes: (+) - (8bR*, 12aR*) -8 -fluoro-2, 3 ,4, 5, 8b, 9, 10, 11, 12, 12a-decahidro-lH- [1,4] -diazocino- [7 , 8 , 1-jk] carbazol ; (-) - (8bR*, 12aR*) - 8 -Fluoro-2 , 3 , 4 , 5 , 8b, 9 , 10, 11, 12 , 12a-decahidro-lH- [1,4] -diazocino- [7, 8, 1-jk] carbazol; ( + ) - (8bR*,12aR*) - 8 - fluoro-2 , 3 , 4 , 5 , 8b, 9 , 10 , 11 , 12 , 12a-decahidro-lH- [1,4] -diazocino- [7 , 8 , 1-jk] carbazol ; (-) - (8bR*, 12aR*) -8-Fluoro-2 , 3 , 4 , 5 , 8b, 9 , 10 , 11 , 12 , 12a- decahidro-lH- [1,4] -diazocino- [7 , 8 , 1-j k] carbazol ; (+) - (8bR*, 12aR*) -8-fluoro-2 , 3 , 4 , 5 , 8b, 9 , 10 , 11 , 12 , 12a- decahidro-??- [1, 4] -diazocino- [7,8, 1-jk] carbazol; (-) - (8bR* , 12aR*) -8-Fluoro-2 , 3 , 4 , 5, 8b, 9, 10, 11, 12, 12a-decahidro-lH- [1,4] -diazocino- [7, 8 , 1-jk] carbazol ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de los siguientes: a) 3-Metil-2 , 3 , 4 , 5 , 10 , 11 , 12 , 13-octahidro- 1H, 9H-ciclohepta [b] [1,4] diazocino- [7,8, 1-hi] indol ; b) 2, 3, 4, 5, 10, 11, 12, 13-Octahidro-1H, 9H-ciclohepta [b] [1,4] diazocino- [7,8, 1-hi] -indol ; c) 6-Cloro-3-metil-2, 3, 4, 5, 10, 11, 12 , 13 -octahidro-1H, 9H-ciclohepta [b] [1,4] -diazocino- [7,8, 1-hi] indol ; d) 6-Cloro-3-metil-2,3,4,5, 9, 10, 11, 12, 13, 13a-decahidro-lH, 8bH-ciclohepta- [b] [1,4] diazocino- [7,8,1-hi] indol ; e) 6-Cloro-3-metil-2,3,4, 5, 10, 11, 12 , 13 -octahidro-1H, 9H-ciclohepta [b] [1, 4] -diazocino- [7 , 8 , 1-hi] indol ; o f) 6-Cloro-3-metil-2, 3,4, 5, , 10 , 11 , 12 , 13 , 13a-decahidro-??, 8bH-ciclohepta- [b] [1,4] diazocino- [7,8,1-hi] indol ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de los siguientes: a) 3-Metil-2, 3,4, 5, 11, 12-hexahidro-lH, 9H- [1,4] diazocino- [7,8, 1-hi] tiopirano- [4 , 3 -b] indol ; b) 3-Metil-2,3,4, 5, 9, 10, 11 , 12 -octahidro-lH- [1, 4] diazocino- [7,8, 1-jk] carbazol; 19. Un método para tratar un mamífero que sufre de una condición seleccionada de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno de delirio, trastorno psicótico inducido por sustancias, psicosis inducida por L-DOPA, psicosis asociada con demencia por Alzheimer, psicosis asociada con la enfermedad de Parkinson, psicosis asociada con la enfermedad de cuerpo de Lewi, demencia, déficit de memoria, o déficit intelectual asociado con enfermedad de Alzheimer, caracterizado porque comprende proporcionar al mamífero que sufre de la condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20. Un método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la condición es esquizofrenia. 21. Un método de conformidad con la reivindicación 19 o la reivindicación 20, caracterizado porque el mamífero es un humano . 22. Un método para tratar un mamífero que sufre de una condición seleccionada de trastornos bipolares, trastornos depresivos, episodios de estados de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos de ajuste, o trastornos de alimentación, caracterizado porque comprende proporcionar al mamífero que sufre de la condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 23. Un método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el trastorno bipolar es trastorno bipolar I, trastorno bipolar II o trastorno ciclotímico; trastornos depresivos tal como trastorno depresivo principal , trastorno distímico, o trastorno de humor inducido por sustancias; el episodio de humor tal como episodio principal depresivo, episodio maniático, episodio mezclado o episodio hipománico; trastornos de ansiedad tal como ataque de pánico, agorafobia, trastornos de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno compulsivo obsesivo, trastornos de tensión pos-traumática, trastorno de tensión agua, trastorno generalizado de ansiedad, trastorno de ansiedad por separación, o trastorno de ansiedad inducido por sustancias. 24. Un método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la condición es trastorno depresivo o episodio de humor. 25. Un método para tratar un mamífero que sufre de una condición seleccionada de epilepsia, trastornos de sueño, migraña, disfunción sexual, trastornos de gastrointestinales, u obesidad caracterizada porque comprende proporcionar al mamífero que sufre de la condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 26. Un método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la condición es obesidad. 27. Un método de conformidad con la reivindicación 25 o reivindicación 26, caracterizado porque el mamífero es un humano . 28. Un método para tratar un mamífero que sufre de una deficiencia en el sistema nervioso central asociada con trauma, ataque o lesión a la médula espinal, caracterizado porque comprende proporcionar al mamífero que sufre de la condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 29. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 30. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende uno de los siguientes: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R1, R2, R5 y R7 son como se definen en la reivindicación 1 y R6 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con un compuesto de la fórmula III; en donde R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1, para dar un compuesto de la fórmula I en donde la linea punteada es un enlace y R6 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o (b) des-alquilar un compuesto de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, en donde R6 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, para dar un compuesto correspondiente de la fórmula (I), en donde R6 es hidrógeno; o (c) reducir un compuesto de la fórmula en donde F^-R6 son como se definen en la reivindicación 1 ; para dar un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en donde la línea punteada est ausente; o (d) convertir un compuesto básico de la fórmula (I) a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o viceversa; o (e) separar una forma enan iomérica o diastereomérica de un compuesto de la fórmula (I) de una mezcla de los mismos .
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