JP2005531538A

JP2005531538A - 抗精神病薬および抗肥満薬としての［１，４］ジアゾシノ［７，８，１−ｈｉ］インドール誘導体

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Publication number: JP2005531538A
Application number: JP2003587815A
Authority: JP
Inventors: ガオ・ホン; ゲイリー・ポール・スタック; アンマリー・ルイーズ・サブ
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2002-04-25
Filing date: 2003-04-23
Publication date: 2005-10-20
Anticipated expiration: 2023-04-23
Also published as: DE60304188T8; CN1662539A; WO2003091257A1; DE60304188D1; ES2260631T3; JP4537076B2; CA2481324A1; TW200307540A; US20040034005A1; EP1497296A1; EP1497296B1; CN100376581C; AU2003263119B2; ATE321050T1; DK1497296T3; MXPA04010373A; BR0309499A; US7012089B2; AR039668A1; CN101003538A

Abstract

式（Ｉ）の化合物（Ｒ^１ないしＲ^７は明細書中に定義されているとおりである）が提供される。式（Ｉ）の化合物は５ＨＴ_２Ｃアゴニストまたは部分アゴニストであり、種々の障害の治療に有用である。
【化１】

Description

発明の詳細な説明

（技術分野）
本発明は抗精神病薬および抗肥満薬として有用な［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール誘導体、その製法、その医薬組成物およびその使用法に関する。

（背景技術）
およそ５００万人が統合失調症に悩んでいる。現在、その統合失調症のために最も広く用いられる治療剤は、ドパミン（Ｄ_２）受容体拮抗作用とセロトニン（５−ＨＴ_２Ａ）受容体拮抗作用を組み合わせる、「非定型」抗精神病薬である。非定型抗精神病薬の効能および副作用の不利益においては定型抗精神病薬と比較してその向上が報告されているにも拘わらず、これらの化合物は統合失調症のすべての徴候を適切に治療するものではなく、体重増を含む、問題のある副作用を伴う（Allison,D. B.ら、Am. J. Psychiatry、１５６：１６８６−１６９６、１９９９；Masand,P. S.、Exp. Opin. Pharmacother. Ｉ：３７７−３８９、２０００；Whitaker,R.、Spectrum Life Sciences. Decision Resources. ２：１−９、２０００）。体重増を引き起こすことなく、統合失調症における気分障害または認識機能障害の治療に効果的である新規な抗精神病薬は、統合失調症の治療において有意な進歩を示すであろう。

５−ＨＴ_２Ｃアゴニストおよび部分アゴニストは統合失調症の治療に対する新規な治療法を示す。幾つかの証拠は統合失調症の治療剤としての５−ＨＴ_２Ｃ受容体の亢進作用についての役割を支持する。５−ＨＴ_２Ｃアンタゴニストを用いる研究は、これらの化合物がシナプスでのドパミン濃度を上昇させ、パーキンソン病の動物実験にて効果的でありうると示唆する（Di Matteo,V.ら、Neuropharmacology ３７：２６５−２７２、１９９８；Fox,S. H.ら、Experimental Neurology １５１：３５−４９、１９９８）。統合失調症の陽性徴候はドパミン濃度の上昇と関連しているため、５−ＨＴ_２Ｃアゴニストおよび部分アゴニストなどの５−ＨＴ_２Ｃアンタゴニストと対照的な作用を有する化合物はシナプス性ドパミンの濃度を減少させるはずである。５−ＨＴ_２Ｃアゴニストが前前頭皮質および側坐核（Millan,M. J.ら、Neuropharmacology ３７：９５３−９５５、１９９８；Di Matteo,V.ら、Neuropharmacology ３８：１１９５−１２０５、１９９９；Di Giovanni,G.ら、Synapse ３５：５３−６１、２０００）、クロザピン（clozapine）などの薬剤の臨界的抗精神病薬作用を媒介すると考えられる脳の領域にてドパミン濃度を減少させることが最近の研究により明らかにされた。対照的に、５−ＨＴ_２Ｃアゴニストは線条体、錐体外路副作用と最も密接に関連する脳の領域にてドパミン濃度を減少させない。加えて、近年の研究により、５−ＨＴ_２Ｃアゴニストが腹側被蓋野（ＶＴＡ）にてファイヤリングを減少させるが、黒質にてファイヤリングを減少させないことが明らかにされた。５−ＨＴ_２Ｃアゴニストの黒質線条体経路と関連する中脳辺縁系経路における他と異なる作用は、５−ＨＴ_２Ｃアゴニストが辺縁系選択性を有し、定型の抗精神病薬に付随する錐体外路系副作用を引き起こす可能性が低いであろうことを示唆する。

非定型抗精神病薬は５−ＨＴ_２Ｃ受容体と高親和性で結合し、５−ＨＴ_２Ｃ受容体アンタゴニストまたは抗アゴニストとして機能する。体重増はクロザピンおよびオランザピン（olanzapine）などの非定型の抗精神病薬に伴う問題の副作用であり、５−ＨＴ_２Ｃ拮抗作用が体重増の増加に関与していると示唆されている。反対に、５−ＨＴ_２Ｃ受容体の刺激が食物摂取および体重の減少をもたらすことがわかっている（Walshら、Psychopharmacology １２４：５７−７３、１９９６；Cowen,P. J.ら、Human Psychopharmacology １０：３８５−３９１、１９９５；Rosenzweig−Lipson,S.ら、ASPET abstract、２０００）。その結果、５−ＨＴ_２Ｃアゴニストおよび部分アゴニストが現行の非定型抗精神病薬に付随する体重増を引き起こす可能性は低いであろう。実際、５−ＨＴ_２Ｃアゴニストおよび部分アゴニストは、肥満、過剰な体脂肪、脂肪組織により特徴付けられ、ＩＩ型糖尿病のような併存疾患に付随する内科的疾患、心血管疾患、高血圧、高脂血症、発作、変形性関節症、睡眠時無呼吸、胆嚢疾患、痛風、ある種の癌、ある種の不妊症および早死の治療に大きな影響力がある。５−ＨＴ_２Ｃアゴニストおよび部分アゴニストの他の治療適用症として、脅迫障害、鬱病（抑鬱障害および大鬱病歴など）、パニック障害、睡眠障害および摂食障害が挙げられる。

（発明の開示）
一の具体例において、本発明は、式（Ｉ）：

［式中
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、炭素数２ないし６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数１ないし６のアルコキシ、炭素数２ないし６のアルカノイルオキシ、炭素数２ないし６のアルカノイル、アミノ、各アルキルが１ないし６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノ、炭素数２ないし６のアルカンアミド、炭素数１ないし６のアルカンスルホニルまたは炭素数１ないし６のアルカンスルホンアミドであり；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、水素または炭素数１ないし６のアルキルであるか、またはＲ^３およびＲ^４はそれらの結合する炭素と一緒になって炭素数５ないし８のシクロアルカン、炭素数５ないし８のシクロアルケン、炭素数６ないし９の架橋した二環式アルカン、炭素数６ないし９の架橋した二環式アルケン、ピランまたはチオピラン（ここで、硫黄原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化されていてもよい）から選択される環状部分を形成し、ここで該環状部分は炭素数１ないし６の１ないし３個のアルキル部分で置換されていてもよく；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素または炭素数１ないし６のアルキルであって；
点線は任意の二重結合を示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

本発明のもう一つ別の具体例において、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発の精神異常、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発の精神病、アルツハイマー痴呆に伴う精神病、パーキンソン病に伴う精神病、レヴィー小体疾患に伴う精神病、痴呆、記憶障害、アルツハイマー病に伴う知的障害、双極性障害、抑鬱障害、気分病歴、不安障害、適応障害、摂食障害、てんかん、睡眠障害、片頭痛、性的機能不全、胃腸障害、肥満あるいは外傷、発作または脊髄損傷に伴う中枢神経系欠損から選択される症状を患っている哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物に少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
本発明のさらにもう一つ別の具体例において、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および少なくとも一つの医薬上許容される担体または賦形剤を含有する、医薬組成物が提供される。

（発明の記載）
本発明によれば、式Ｉ：

［式中
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、炭素数２ないし６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数１ないし６のアルコキシ、炭素数２ないし６のアルカノイルオキシ、炭素数２ないし６のアルカノイル、アミノ、各アルキルが１ないし６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノ、炭素数２ないし６のアルカンアミド、炭素数１ないし６のアルカンスルホニルまたは炭素数１ないし６のアルカンスルホンアミドであり；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、水素または炭素数１ないし６のアルキルであるか、またはＲ^３およびＲ^４はそれらの結合する炭素と一緒になって炭素数５ないし８のシクロアルカン、炭素数５ないし８のシクロアルケン、炭素数６ないし９の架橋した二環式アルカン、炭素数６ないし９の架橋した二環式アルケン、ピランまたはチオピラン（ここで、硫黄原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化されていてもよい）から選択される環状部分を形成し、ここで該環状部分は炭素数１ないし６の１ないし３個のアルキル部分で置換されていてもよく；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素または炭素数１ないし６のアルキルであって；
点線は任意の二重結合を示す］
で示される一群の抗精神病薬および抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩が提供される。

Ｒ^１は、好ましくは、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数１ないし６のアルコキシ、炭素数２ないし６のアルカノイルまたは炭素数１ないし６のアルカンスルホニルである。より好ましくは、Ｒ^１は水素、ハロ、トリフルオロメチルまたは炭素数１ないし３のアルキルである。本発明のさらにより好ましい具体例においては、Ｒ^１は上記されているように［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドールの９−位を置換しており、あるいはＲ^３およびＲ^４が一緒になって環状部分を形成する四環式類似体の場合、Ｒ^１は８−位を置換する。
Ｒ^２は、好ましくは、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数１ないし６のアルコキシ、炭素数２ないし６のアルカノイルまたは炭素数１ないし６のアルカンスルホニルである。より好ましくは、Ｒ^２は水素、ハロ、トリフルオロメチルまたは炭素数１ないし３のアルキルである。

Ｒ^３およびＲ^４は、好ましくは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素数１ないし３の１ないし３個のアルキル部分で置換されていてもよい炭素数５ないし８のシクロアルカン、炭素数１ないし３の１ないし３個のアルキル部分で置換されていてもよい炭素数５ないし８のシクロアルケン、ピランまたはチオピランから選択される環状部分を形成し、ここで、硫黄原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化されていてもよい。より好ましくは、、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素数５ないし８のシクロアルカン、炭素数５ないし８のシクロアルケンまたはチオピランを形成する。本発明のさらにより好ましい具体例においては、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘキセンを形成する。

Ｒ^５は、好ましくは、水素または炭素数１ないし３のアルキルであり、より好ましくは水素である。
Ｒ^６は、好ましくは、水素または炭素数１ないし３のアルキルであり、より好ましくは水素である。
Ｒ^７は、好ましくは、水素または炭素数１ないし３のアルキルであり、より好ましくは水素である。
本発明のさらに別の好ましい具体例においては、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたは炭素数１ないし３のアルキルから選択され、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、各々、水素であり、Ｒ^３およびＲ^４はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘキセンを形成する。

本発明の特定の化合物は不斉炭素原子を含有し、かくしてエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む、立体異性体を生じさせる。本発明は［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール誘導体のすべての立体異性体、ならびに立体異性体の混合物に関するものである。この明細書全体を通して、不斉中心の絶対配置が示されていない、本発明の生成物の名称は、個々の立体異性体ならびに立体異性体の混合物を含むことを意図とする。

エナンチオマーが好ましい場合、ある態様においては、それは対応するエナンチオマーが実質的に不含の状態で提供される。このように、対応するエナンチオマーが実質的に不含のエナンチオマーとは、分離技法を介して単離または分離されているか、または対応するエナンチオマー不含の状態で調製されている化合物をいう。本明細書で用いられる「実質的に不含」とは、化合物が一のエナンチオマーにて有意に大きな割合にてできていることを意味する。好ましい具体例において、化合物は少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーでできている。本発明の別の具体例において、化合物は少なくとも約９９重量％の好ましいエナンチオマーでできている。好ましいエナンチオマーは、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に既知のいずれかの方法によりラセミ混合物から単離してもよく、あるいは本明細書に記載の方法により調製してもよい。例えば、Jacquesら、Enantiomers、Racemates and Resolutions（Wiley Interscience、New York、１９８１）；Wilen, S.Ｈ.ら、Tetrahedron ３３：２７２５（１９７７）；Eliel, E.L.、Stereochemistry of Carbon Compounds（McGraw−Hill、NY、１９６２）；Wilen, S.H.、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions ２６８頁（E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN（１９７２））。

本明細書で用いられるアルキルとは、脂肪族炭化水素鎖をいい、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルなどの直鎖または分岐鎖を包含するが、これに限定されるものではない。低級アルキルとは炭素数１ないし３のアルキルをいう。
本明細書で用いられるアルカンアミドとは、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ここで、Ｒは炭素数１ないし５のアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられるアルカノイルとは、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−（ここで、Ｒは炭素数１ないし５のアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられるアルカノイルオキシとは、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ここで、Ｒは炭素数１ないし５のアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられるアルカンスルホンアミドとは、基Ｒ−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−（ここで、Ｒは炭素数１ないし６のアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられるアルカンスルホニルとは、基Ｒ−Ｓ（Ｏ）_２−（ここで、Ｒは炭素数１ないし６のアルキル基である）をいう。

本明細書で用いられるアルコキシとは、基Ｒ−Ｏ−（ここで、Ｒは炭素数１ないし６のアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられるカルボキシアミドとは、基ＮＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−をいう。
本明細書で用いられるカルボアルコキシとは、Ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ここで、Ｒは炭素数１ないし５のアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられるハロゲン（またはハロ）は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいう。
モノ−およびジ−塩を含む、医薬上許容される塩は、酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸および同様に既知の許容される酸などの有機および無機酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されるものではない。

式Ｉの具体的な化合物は：
３−メチル−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
３−メチル−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
３−メチル−２,３,４,５,１０,１１,１２,１３−オクタヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
２,３,４,５,１０,１１,１２,１３−オクタヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；

３−メチル−２,３,４,５,１１,１２−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］チオピラノ［４,３−ｂ］インドール；
６−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
６−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
６−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,１０,１１,１２,１３−オクタヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
６−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
６−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−デカヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロヘプタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
６−クロロ−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
６−クロロ−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
６−クロロ−２,３,４,５,１０,１１,１２,１３−オクタヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
６−クロロ−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；

６−クロロ−３−エチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
６−クロロ−２,３,４,５,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−デカヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロヘプタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
６−クロロ−３−エチル−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
８−フルオロ−３−メチル−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
８−フルオロ−３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
８−フルオロ−３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
８−フルオロ−３−メチル−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
８−フルオロ−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
８−フルオロ−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
８−フルオロ−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；

８−フルオロ−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
（＋）−（８ｂＲ*,１２ａＲ*）−８−フルオロ−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
（−）−（８ｂＲ*,１２ａＲ*）−８−フルオロ−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
８−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
８−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
８−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
８−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
８−クロロ−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
８−クロロ−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
８−クロロ−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；

８−クロロ−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
（＋）−（８ｂＲ*,１２ａＲ*）−８−クロロ−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
（−）−（８ｂＲ*,１２ａＲ*）−８−クロロ−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］チオピラノ［４,３−ｂ］インドール；
（＋）−（８ｂＲ*,１１ａＲ*）−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
（−）−（８ｂＲ*,１１ａＲ*）−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
（＋）−（８ｂＲ*,１２ａＲ*）−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
（−）−（８ｂＲ*,１２ａＲ*）−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
およびその医薬上許容される塩である。

本発明はまた、上記した式Ｉの化合物の調製法であって、以下の工程：
（ａ）式ＩＩ：

ＩＩ
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^７は上記と同意義であり、Ｒ^６は炭素数１ないし６のアルキルを意味する］
で示される化合物を、式ＩＩＩ：

ＩＩＩ
［式中、Ｒ^３およびＲ^４は上記と同意義である］
で示される化合物と反応させ、式Ｉの化合物（点線は結合であって、Ｒ^６は炭素数１ないし６のアルキルである）を得る工程；または

（ｂ）上記の式Ｉの化合物（Ｒ^６は炭素数１ないし６のアルキルである）を脱アルキル化して対応する式（Ｉ）の化合物（Ｒ^６は水素である）を得る工程；または
（ｃ）式：

（ＩＡ）
［式中、Ｒ^１−Ｒ^６は上記と同意義である］
で示される化合物を還元し、上記の式（Ｉ）の化合物（点線は存在しない）を得る工程；または

（ｄ）式（Ｉ）の塩基性化合物をその医薬上許容される塩に変換するか、あるいはその逆に変換する工程；または
（ｅ）エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物から式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を分離する工程、
の一の工程を含む、方法。

本発明の［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール誘導体はスキームＩに示されるように調製されるのが都合がよい。使用される可変基は、特記しない限り、式Ｉにて定義されるとおりである。適宜置換されている３,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン−２−オン（１）（ここで、Ｒ^６はアルキルである）を、エーテルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、水素化アルミニウムリチウムまたはボラン−ＴＨＦなどの適当な還元剤をを用いて、１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン（２）に還元する。得られた第２アミンを水性塩酸中の亜硝酸ナトリウムでニトロソ化してニトロソアミン（３）を得、つづいてそれを水素化アルミニウムリチウムまたは亜鉛／酢酸などの適当な還元剤を用いてヒドラジン（４）に還元する。ヒドラジン（４）を適宜置換されたケトンまたはアルデヒドおよびｎ−プロパノールなどの溶媒中のｐ−トルエンスルホン酸などの酸と反応させることでフッシャー（Fischer）インドール合成を行わせるようにし、本発明の（Ｉａ）の化合物（ここで、Ｒ^６はアルキルであり、任意の二重結合が存在する）を得る。本発明の化合物（ここで、Ｒ^６は水素である）（Ｉｂ）は、フィッシャーインドール生成物（Ｉａ）を還流下にある１,２−ジクロロエタンなどの溶媒中、クロロギ酸１−クロロエチル等の適当な脱アルキル化剤と反応させ、つづいて一定の期間メタノール中で還流することにより生成してもよい。さらには適当な還元剤、例えば、シアノホウ水素化ナトリウム／酸溶媒、例えば酢酸で処理して本発明の化合物（任意の二重結合は存在しない）（Ｉｃ）を得る。本発明の化合物（Ｒ^６はアルキルであり、任意の二重結合は存在しない）（Ｉｄ）は、フィッシャーインドール生成物（Ｉａ）をシアノホウ水素化ナトリウム／酢酸で直接還元するか、あるいはまたジメチルホルムアミドなどの溶媒中、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは第三アミンの存在下、（Ｉｃ）を適当なハロゲン化アルキルまたはトシラートでアルキル化するかのいずれかにより調製することができる。

本発明の化合物の合成に適する置換されている３,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン−２−オンは既知の化合物であるか、または当業者であればスキーム２に示される反応経路を用いて容易に調製することができる。適宜置換されているニトロトルエン（５）を、ＤＭＳＯ−エタノールなどの溶媒中、水酸化カリウムなどの適当な塩基の存在下でパラホルムアルデヒドで処理してフェニルエタノール（６）を得、それを標準的操作を用いて、例えば、塩化メチレン中、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理してブロミド（７）に変換する。そのブロミドを、高圧容器中、高温にて適当なアルキルアミンと反応させることによりフェニルエチルアミン（８）に変換し、そのフェニルエチルアミンを、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でブロモ酢酸エチルでアルキル化させる。得られたアミノエステル（９）を臭化水素酸で処理することにより酸に加水分解してアミノ酸（１０）を得る。硫化処理した炭素上白金または炭素上パラジウムなどの適当な触媒の存在下で芳香族ニトロ基を水素で還元した後、所望の３,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン−２−オン（１）への環化は、ピリジンなどの溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング剤で処理して行う。

本発明の化合物は２ｃサブタイプの脳セロトニン受容体でのアゴニストおよび部分アゴニストであり、かくして妄想型、解体型、緊張型および非定型型などの統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発の精神異常および特に限定されない精神異常のような精神異常；Ｌ−ＤＯＰＡ誘発の精神病；アルツハイマー痴呆に伴う精神病；パーキンソン病に伴う精神病；レヴィー小体疾患に伴う精神病；双極性障害、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害および気分循環性障害；抑鬱障害、例えば、大鬱障害、気分変調性障害、物質誘発の気分障害および特に限定されない抑鬱障害；気分病歴、例えば、大鬱病歴、躁病歴、混合病歴および軽躁病歴；不安障害、例えば、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、病的恐怖症、対人恐怖、脅迫障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、分離不安障害、物質誘発の不安障害および特に限定されない不安障害；適応障害、例えば、不安および／または抑鬱気分を伴う適応障害；知的欠損障害、例えば、痴呆、アルツハイマー病および記憶障害；摂食障害（例えば、過食症、多食症または拒食症）および哺乳動物にて存在する可能性のあるこれらの精神障害の組み合わせを含む、精神病の治療に対して影響力がある。例えば、抑鬱障害または双極性障害などの気分障害は統合失調症などの精神障害に付随することが多い。上記した精神異常のより完全な記載はDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第４版、Washington、DC、American Psychiatric Association（１９９４）に見ることができる。

本発明の化合物はまた、てんかん；片頭痛；性的機能不全；睡眠障害；胃腸障害、例えば、胃腸運動の異常；および肥満、その結果として生じる、ＩＩ型糖尿病、心血管疾患、高血圧、高脂血症、発作、変形性関節症、睡眠時無呼吸、胆嚢疾患、痛風、ある種の癌、ある種の不妊症および早死を含む、併存疾患の治療に対して影響力がある。本発明の化合物はまた、例えば、外傷、発作および脊髄損傷に付随する中枢神経系の欠損の治療に用いることもできる。したがって、本発明の化合物を用いて問題の疾病または外傷の間のまたはその後の中枢神経系の活性のさらなる低下を改善または阻害することができる。これらの改善には運動機能の維持または改善、制御、調整および強化が含まれる。

本発明の化合物の５ＨＴ_２Ｃアゴニストおよび部分アゴニストとして作用する能力を数種の標準的薬理試験操作を用いて確立した。使用された操作および得られた結果を以下に示す。その試験操作において、５−ＨＴは５−ヒドロキシトリプタミンを意味し、ｍＣＰＰはメタ−クロロフェニルピペラジンを意味し、ＤＯＩは１−（２,５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル）イソプロピルアミンを意味する。

５ＨＴ_２Ｃ受容体に対する高親和性を評価するのに、ヒト５−ヒドロキシトリプタミン−２Ｃ（ｈ−５−ＨＴ_２Ｃ）受容体を発現するｃＤＮＡでトランスフェクトしたＣＨＯ（チャイニーズ・ハムスター・オーバリー）細胞を、ウシ胎仔血清、グルタミンおよびマーカー：グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＧＴＰ）およびハイポキサンチンチミジン（ＨＴ）を補足したＤＭＥＭ（Dulbecco's Modified Eagle Media）に維持した。細胞を大きな培養皿にて、中間にて培地を取りかえ、スプリッティングしながら、密集するまで増殖させた。全面成長に達した後、細胞を削り落とすことで収穫した。収穫した細胞を半分の容量の新たな生理リン酸緩衝食塩水（ＦＢＳ）溶液に懸濁させ、低速（９００ｘｇ）で遠心分離に付した。この操作をもう一度繰り返した。ついで、集めた細胞を、１０倍容量の５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．４）および０．５ｍＭＥＤＴＡ中、ポリトロンを用いて＃７にセットして１５秒間均質にした。そのホモジネートを９００ｘｇで１５分間遠心分離に付し、核子および他の細胞残骸を除去した。ペレットを捨て、上清の流体を４００００ｘｇで３０分間再び遠心分離に付した。得られたペレットを少量のトリス塩酸バッファーに再び懸濁させ、組織蛋白含量を１０−２５マイクロリットル（μｌ）容量のアリコートにて測定した。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を、ロウリーらの方法（J. Biol. Chem.、１９３：２６５（１９５１））による蛋白測定の標体として用いた。懸濁させた細胞膜の容量を５０ｍＭのトリス塩酸バッファー（０．１％アスコルビン酸、１０ｍＭパーギリンおよび４ｍＭＣａＣｌ_２含有）で調節し、１ｍｌの懸濁液当たり１−２ｍｇの組織蛋白濃度を得た。調製膜懸濁液（数倍の濃度）を１ｍｌの容量にアリコートし、その後の結合実験に用いるまで−７０℃で貯蔵した。

結合測定は総容量２００μｌの９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマットにて行った。各ウェルに、５０ｍＭトリス塩酸バッファー（ｐＨ７．４）で作られ、４ｍＭＣａＣｌ_２を含有するインキュベーションバッファー（６０μｌ）；［^１２５Ｉ］ＤＯＩ（２０μｌ）（Ｓ．Ａ．、２２００Ｃｉ／ミリモル、NEN Life Science）を加えた。
ヒトセロトニン５ＨＴ_２Ｃ受容体での［^１２５Ｉ］ＤＯＩの離離定数ＫＤは、［^１２５Ｉ］ＤＯの濃度を上げながら結合を飽和させることによれば０．４ｎＭであった。最後に５０μｇの受容体蛋白を含有する１００．０μｌの組織懸濁液を添加することにより反応を開始させた。２０．０μｌの容量にて添加された１μＭの標識されていないＤＯＩの存在下で非特異的結合を測定する。試験化合物を２０．０ｍｌにて添加した。混合物を室温にて６０分間インキュベートした。そのインキュベーションを急速濾過により停止させた。リガンド−受容体の結合した複合体を９６ウェルユニフィルター（Packard （登録商標）Filtermate 196 Harvester）で濾過した。そのフィルターディスクに捕獲した結合した複合体を６０℃に加熱した真空オーブンにて乾燥させ、６基の光電子増倍管検出器を備えたPackard TopCount（登録商標）にて４０μｌのマイクロシント（Microscint）−２０シンチラントを用いる液体シンチレーションによりその放射活性を測定した。

特異的結合を全放射活性結合量から１μＭの非標識ＤＯＩの存在下での結合量を差し引いたものと定義する。種々の濃度の試験薬剤の存在下での結合を薬剤の存在しない特異的結合のパーセントとして表す。ついで、これらの結果を対数結合％ｖｓ試験薬剤の対数濃度としてプロットする。データーを非線形回帰分析に付して試験化合物のＩＣ_５０とＫ_ｉ値の両方を９５％信頼限界にて得る。別法として、データの線形下降回帰線をプロットし、その曲線からＩＣ_５０値を読み取り、次式：
Ｋ_ｉ＝ＩＣ_５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
［式中、Ｌは使用した放射活性なリガンドの濃度であり、ＫＤはリガンドの受容体に対する解離定数であって、共にｎＭで表す］
を解くことによりそのＫ_ｉ値を決定することができる。

以下のＫ_ｉ（９５％信頼限界）が種々の対照となる化合物について提供される：
リタンセリン（Ritanserin）２.０（１.３−３.１）ｎＭ
ケタンセリン（Ketanserin）９４.８（７０.７−１２７.０）ｎＭ
ミアンセリン（Mianserin）２.７（１.９−３.８）ｎＭ
クロザピン（Clozapine）２３.２（１６.０−３４.０）ｎＭ
メチオセピン（Methiothepin）４.６（４.０−６.０）ｎＭ
メチセルギド（Methysergide）６.３（４.６−８.６）ｎＭ
ロキサピン（Loxapine）３３.０（２４.０−４７.０）ｎＭ
ｍＣＰＰ６.５（４.８−９.０）ｎＭ
ＤＯＩ６.２（４.９−８.０）ｎＭ

本発明の化合物が脳の５−ＨＴ_２Ｃでアゴニスト応答を引き起こす能力を以下の操作を用いてカルシウム動員についての効果を測定することにより評価した：１０％ウシ胎仔血清および非必須アミノ酸を補足したダルベッコ（Dulbecco）修正イーグル（Eagle）培地（ＤＭＥＭ）にてヒト５−ＨＴ_２Ｃ受容体を安定して発現するＣＨＯ細胞を培養した。細胞を９６−ウェルの透明な底面で黒色壁のプレートに４０Ｋ細胞／ウェルの密度で２４時間置き、５−ＨＴ_２Ｃ受容体−刺激のカルシウム動員を評価した。カルシウム実験では、細胞にカルシウムインジケーター色素フルオ−３−ＡＭ／ハンク緩衝食塩水（ＨＢＳ）を３７℃で６０分間負荷した。室温でＨＢＳを用いて細胞を洗浄し、カルシウム画像を獲得するために蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices、Sunnyvale、CA）に移した。アルゴンイオンレーザーを用いて４８８ｎｍで励起させ、５１０−５６０ｎｍの発光フィルターを用いた。蛍光画像および相対強度を１秒間隔で捕獲し、ＦＬＩＰＲの内部流体モジュールを用いて１０回ベースラインを測定した後、アゴニストを添加することで細胞を刺激した。蛍光数の増加は細胞内カルシウムの増加に相当する。

アゴニストの薬理を評価するために、種々の濃度のアゴニストに対して応答するカルシウムの変化を、修正していない蛍光数のデータの最大値から最小値を引く算定方法を用いて測定した。ついで、カルシウム変化を５−ＨＴの最大有効濃度で観察された応答のパーセンテージとして表し、対数％濃度の最大５−ＨＴ応答曲線を４−パラメーターロジスティック関数を用いる非線形回帰分析に付してＥＣ_５０値を評価した。

以下のＥＣ_５０およびＩＣ_５０が種々の対照となる化合物について提供される：
５−ＨＴＥＣ_５００.５ｎＭ
ＤＯＩＥＣ_５００.５ｎＭ
ｍＣＰＰＥＣ_５０５.４ｎＭ

上段に記載の標準的実験操作の結果は次のとおりであった：

このように本発明の化合物は脳セロトニン受容体に対して親和性を有し、そのアゴニストまたは部分アゴニスト活性を有する。かくして、該化合物は、妄想型、解体型、緊張型および非定型型などの統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発の精神異常および特に限定されない精神異常のような精神異常；Ｌ−ＤＯＰＡ誘発の精神病；アルツハイマー痴呆に伴う精神病；パーキンソン病に伴う精神病；レヴィー小体疾患に伴う精神病；双極性障害、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害および気分循環性障害；抑鬱障害、例えば、大鬱障害、気分変調性障害、物質誘発の気分障害および特に限定されない抑鬱障害；気分病歴、例えば、大鬱病歴、躁病歴、混合病歴および軽躁病歴；不安障害、例えば、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、病的恐怖症、対人恐怖、脅迫障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、分離不安障害、物質誘発の不安障害および特に限定されない不安障害；適応障害、例えば、不安および／または抑鬱気分を伴う適応障害；知的欠損障害、例えば、痴呆、アルツハイマー病および記憶障害；摂食障害（例えば、過食症、多食症または拒食症）および哺乳動物にて存在する可能性のあるこれらの精神障害の組み合わせを含む、精神病の治療に対して影響力がある。例えば、抑鬱障害または病歴などの気分障害または病歴は統合失調症などの精神障害に付随することが多い。上記した精神異常のより完全な記載はDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第４版、Washington、DC、American Psychiatric Association（１９９４）に見ることができる。

本発明の化合物はまた、てんかん；片頭痛；性的機能不全；睡眠障害；胃腸障害、例えば、胃腸運動の異常；および肥満、その結果として生じる、ＩＩ型糖尿病、心血管疾患、高血圧、高脂血症、発作、変形性関節症、睡眠時無呼吸、胆嚢疾患、痛風、ある種の癌、ある種の不妊症および早死を含む、併存疾患の治療に対しても影響力がある。本発明の化合物はまた、例えば、外傷、発作および脊髄損傷に付随する中枢神経系の欠損の治療に用いることもできる。したがって、本発明の化合物を用いて問題の疾病または外傷の間のまたはその後の中枢神経系の活性のさらなる低下を改善または阻害することができる。これらの改善には運動機能の維持または改善、制御、調整および強化が含まれる。

かくして、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける上記した各疾病の治療方法であって、治療上有効量の本発明の化合物をその治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。本明細書にて用いる「治療」とは、障害を部分的または完全に緩和、阻害、防止、改善および／または軽減することを意味する。例えば、本明細書で用いられる「治療」は、問題の症状を部分的にまたは完全に緩和、阻害または軽減することを包含する。本明細書にて用いられる「哺乳動物」とはヒトなどの温血脊椎動物をいう。

本発明はまた、少なくとも一の式Ｉの化合物、その混合物および／またはその医薬上許容される塩、およびそのための医薬上許容される担体を含む、中枢神経系の病態または症状を治療または制御するための医薬組成物も含む。かかる組成物はRemingtons Pharmaceutical Sciences、第１７版、Alfonoso R. Gennaro編、Mack Publishing Company、Easton、PA（１９８５）に記載されるような許容される製薬技法により調製される。医薬上許容される担体は、処方中の他の成分と適合し、生物学的に許容されるものである。

本発明の化合物は、ニートにて、または通常の医薬担体と組み合わせて経口的または非経口的に投与することができる。適用可能な固体担体は、矯味矯臭剤、滑沢剤、安定化剤、懸濁化剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤あるいはカプセル化物質としても作用しうる１種またはそれ以上の物質を包含しうる。散剤においては、担体は微細化された活性成分と混合されるところの微細化固体である。錠剤においては、活性成分を適当な割合にて必要とする圧縮特性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧縮する。適当な固体担体として、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。

液体担体は、液剤、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルを調製するのに用いられる。本発明の活性成分は、水などの医薬上許容される液体担体、有機溶媒、その混合液または医薬上許容される油脂に溶かすか、または懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、バッファー、保存剤、甘味剤、矯味矯臭剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤などの他の適当な医薬添加剤を含有しうる。経口または非経口投与用の液体担体の適当な例として、水（特に、上記した添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびその誘導体、ならびに油（例えば、分別ココヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体はオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。滅菌液体担体は非経口投与用の滅菌液体形の組成物に用いられる。加圧組成物用の液体担体はハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤とすることができる。

滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により投与することができる。滅菌溶液はまた静脈内に投与することもできる。経口投与は液体または固体組成物のいずれかの形態とすることができる。

本発明の化合物は、通常の坐剤の形態にて、直腸または膣を介して投与してもよい。鼻腔内または気管支内吸入または吹送による投与の場合、本発明の化合物は水性または一部水性の溶液に処方し、それをエアロゾルの形態にて利用することができる。本発明の化合物はまた経皮パッチの使用を介して経皮的に投与されてもよく、そのパッチは活性な化合物および該活性化合物に不活性で、皮膚に対して非毒性であり、全身性吸収の薬剤を皮膚を通して血流にデリバリーすることを可能とする担体を含有する。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび密封装置などの種々の形態とすることができる。クリームおよび軟膏は、粘性の液体または水中油型または油中水型の半固体のエマルジョンであってもよい。活性成分を含有するペトローリアムまたは親水性ペトローリアムに分散させた吸収性粉末を含むペーストも適当である。担体と共にまたはなしで活性成分を含有するリザバーを覆う半透膜、または活性成分を含有するマトリックスなどの、種々の密封装置を用いて活性成分を血流に放出することもできる。文献には他の密封装置も記載されている。

好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、散剤、液剤、懸濁液、エマルジョン、顆粒または坐剤のような単位剤形である。かかる形態において、組成物は適量の活性成分を含有する単位用量に細分割され；単位剤形は包装された組成物、例えばパック入り散剤、バイアル、アンプル、予備充填シリンジまたは液体含有のサッシェとすることができる。単位剤形は、例えば、一のカプセルまたは錠剤とすることができ、あるいは適当な数のかかる組成物をパッケージ形態としたものとすることもできる。

患者への投与量は、何が投与されるか、予防または治療などの投与の目的、および患者の状態、投与方法などに応じて変化するであろう。治療の用途において、本発明の化合物は、一の疾患を既に患っている患者に対して、該疾患または合併症の徴候を治癒または少なくとも部分的に軽減するのに十分な量にて提供される。このことを達成するのに適する量は「治療上有効な量」と定義される。特定の事象の治療に使用されるべき用量は顧問医が主観的に決定しなければならない。可変因子として、個々の症状、患者の大きさ、年齢および応答パターンが挙げられる。出発用量は約５ｍｇ／日であり、日用量を徐々に増加させ、約１５０ｍｇ／日とし、ヒトにおける所望の用量レベルを得るのが一般的である。

本明細書にて用いられる「提供する」とは、本発明の化合物または組成物を直接投与するか、または体内で等量の活性化合物または物質を形成するであろうプロドラッグ誘導体または類似体を投与することを意味する。
本発明は式Ｉの化合物のプロドラッグを包含する。本明細書にて用いられる「プロドラッグ」は、代謝手段により（例えば、加水分解により）インビボにて式Ｉの化合物に変換可能な化合物を意味する。種々の形態のプロドラッグが、例えば、Bundgaard（編）、Design of Prodrugs, Elsevier（１９８５）；Widderら（編）、Methods in Enzymology、第４巻、Academic Press（１９８５）；Krogsgaard−Larsenら（編）泥esign and Application of Prodrugs、Textbook of Drug Design and Development”、第５巻、１１３−１９１（１９９１）；Bundgaardら、Journal of Drug Delivery Reviews、８：１−３８（１９９２）、Bundgaard、J. of Pharmaceutical Sciences、７７：２８５ et seq.（１９８８）；およびHiguchiおよびStella（編）Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems、American Chemical Society（１９７５）に記載されているように、当該分野にて知られている。

以下の実施例は本発明の代表的な化合物の製造を説明するものである。
中間体１
４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン−１−イルアミン
０℃に冷却した４−メチル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン（１.２ｇ、６.８ミリモル）の塩酸（２Ｎ、３０ｍＬ）中溶液に、水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０.９ｇ、１３ミリモル）を添加した。その混合物を０℃で１時間攪拌し、ついで炭酸水素ナトリウム固体で中和し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、明褐色油にまで濃縮した。この油をＴＨＦ（５０ｍＬ）に再び溶かし、水素化アルミニウムリチウム（１.０ｇ、２５ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中懸濁液に添加し、その混合物を窒素下で３時間還流した。過剰量の水素化物を０℃で水を注意して添加することにより破壊した。該混合物をＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、１.４ｇの標記化合物を明黄色油として得た。

実施例１
３−メチル−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］−ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール
４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン−１−イルアミン（１.５５ｇ、８.１ミリモル）の１−プロパノール（１００ｍＬ）中溶液に、シクロペンタノン（５.２３ｇ、６２.３ミリモル）を、つづいてｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（３.２ｇ、１６.８ミリモル）を加え、その得られた反応混合物を４０時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去して褐色残渣を得た。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン１：１）に付して精製し、０.５０ｇの標記化合物を白色固体として得た。融点：１２８−１３０℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_２０Ｎ_２・０.０４ＣＨ_２Ｃｌ_２として
計算値（％）：Ｃ，７９.０４；Ｈ，８.３０；Ｎ，１１.４９
測定値（％）：Ｃ，７９.１６；Ｈ，８.４３；Ｎ，１１.３０

実施例２
２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール
３−メチル−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール（９０ｍｇ、０.３６ミリモル）のジクロロエタン（１０ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（０.１５ｍＬ、１.３ミリモル）を加え、その溶液を窒素下で２４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去し、メタノール（２５ｍＬ）と置き換え、窒素下でさらに３時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１．５％メタノール）に付して精製し、２７ｍｇの標記化合物を明黄色油として得た。その油をさらに一当量のフマル酸／エタノールで処理し、フマル酸塩を形成させた。融点：１８０−１８３℃。それはわずかに過剰量のフマル酸を含有した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１５Ｈ_１８Ｎ_２・１.１８Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として
計算値（％）：Ｃ，６５.２０；Ｈ，６.３０；Ｎ，７.７１
測定値（％）：Ｃ，６５.１９；Ｈ，６.６１；Ｎ，７.７２

実施例３
３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール
３−メチル−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール（０.４０ｇ、１.７ミリモル）の酢酸（５０ｍＬ）中溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（９５重量％、０.２１ｇ、３.２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン３：２）に付して精製し、０.４０ｇの標記化合物を明色油として得た。６０ｍｇのこの油を一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：１５９−１６１℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_２１.０８Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として
計算値（％）：Ｃ，６６.３７；Ｈ，７.２１；Ｎ，７.６２
測定値（％）：Ｃ，６６.２６；Ｈ，７.３８；Ｎ，７.５０

実施例４
２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］−ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール
３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール（０.４０ｇ、１.６ミリモル）のジクロロエタン（８０ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（１.２ｍＬ、１０.８ミリモル）を加え、該溶液を窒素下で２４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去し、メタノール（２００ｍＬ）と置き換え、さらに３時間窒素下で還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１．５％メタノール）に付して精製し、０.２７ｇの標記化合物をオフホワイト固体として得た。この化合物のＴＨＦ溶液をさらに塩化水素で処理し、０.２２ｇの塩酸塩を得た。融点：１３７−１４０℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_２２ＨＣｌＨ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５６.４３；Ｈ，７.５８；Ｎ，８.７７
測定値（％）：Ｃ，５６.６８；Ｈ，７.８２；Ｎ，８.５０

実施例５
３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール
４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン−１−イルアミン（１.５５ｇ、８.１ミリモル）の１−プロパノール（１００ｍＬ）中溶液に、シクロヘキサノン（４.７３ｇ、４８.０ミリモル）、つづいてｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（３.２ｇ、１６.８ミリモル）を加え、得られた反応混合物を４０時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去して褐色残渣を得た。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン１：１）に付して精製し、１.２ｇの標記化合物を白色固体として得た。融点：１２９−１３１℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１７Ｈ_２２Ｎ_２として
計算値（％）：Ｃ，８０.２７；Ｈ，８.７２；Ｎ，１１.０１
測定値（％）：Ｃ，８０.１８；Ｈ，８.８７；Ｎ，１０.７６

実施例６
２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール
３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール（０.２０ｇ、０.７９ミリモル）のジクロロエタン（１５ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（０.８０ｍＬ、７.２ミリモル）を加え、該溶液を窒素下で２４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去し、メタノール（１００ｍＬ）と置き換え、さらに３時間窒素下で還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１．５％メタノール）に付して精製し、０.１０ｇの標記化合物を明黄色油として得た。該油をさらに一当量のフマル酸／エタノールで処理し、その得られた固体を濾過により集め、エーテルで洗浄して０.１２ｇのフマル酸塩を得た。融点：１７４−１７６℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_２０Ｎ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４０.２０Ｃ_４Ｈ_１０Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６７.２９；Ｈ，７.０６；Ｎ，７.５５
測定値（％）：Ｃ，６７.５０；Ｈ，６.９９；Ｎ，７.４２

実施例７
３−メチル−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］−
ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール
３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール（０.４６ｇ、１.８ミリモル）の酢酸（５０ｍＬ）中溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（０.３０ｇ、４.５ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン３：２）に付して精製し、０.３０ｇの標記化合物を明色油として得た。この化合物（１００ｍｇ）を一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：１５０−１５３℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として
計算値（％）：Ｃ，６７.７２；Ｈ，７.５８；Ｎ，７.５２
測定値（％）：Ｃ，６７.６７；Ｈ，７.６６；Ｎ，７.２７

実施例８
２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール
２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール（０.２０ｇ、０.８０ミリモル）の酢酸（５０ｍＬ）中溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（０.３０ｇ、４.５ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン３：２）に付して精製し、０.１２ｇの標記化合物を油として得た。この化合物を一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：１６９−１７１℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として
計算値（％）：Ｃ，６７.０２；Ｈ，７.３１；Ｎ，７.８２
測定値（％）：Ｃ，６６.８７；Ｈ，７.３８；Ｎ，７.６３

実施例９
３−メチル−２,３,４,５,１０,１１,１２,１３−オクタヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール
４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン−１−イルアミン（１.８０ｇ、９.４ミリモル）の１−プロパノール（１００ｍＬ）中溶液に、シクロヘプタノン（５.２８ｇ、４７.０ミリモル）を、つづいてｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（３.２ｇ、１６.８ミリモル）を加え、その得られた反応混合物を４０時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去して褐色残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン１：１）に付して精製し、１.２０ｇの標記化合物を明黄色固体として得た。この化合物（８０ｍｇ）を一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：１９０−１９２℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１８Ｈ_２４Ｎ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４０.２０Ｈ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６８.０９；Ｈ，７.３８；Ｎ，７.２２
測定値（％）：Ｃ，６８.０９；Ｈ，７.１７；Ｎ，７.０１

実施例１０
２,３,４,５,１０,１１,１２,１３−オクタヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］［１,４］−ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール
３−メチル−２,３,４,５,１０,１１,１２,１３−オクタヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール（０.１５ｇ、０.５６ミリモル）のジクロロエタン（１５ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（０.８０ｍＬ、７.２ミリモル）を加え、該溶液を窒素下で２４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去し、メタノール（１００ｍＬ）と置き換え、さらに３時間窒素下で還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１．５％メタノール）に付して精製し、６０ｍｇの標記化合物を明黄色油として得た。この化合物をさらに一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：２１６−２１８℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１７Ｈ_２２Ｎ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として
計算値（％）：Ｃ，６８.０９；Ｈ，７.０７；Ｎ，７.５６
測定値（％）：Ｃ，６８.０３；Ｈ，６.９３；Ｎ，７.４１

実施例１１
３−メチル−２,３,４,５,１１,１２−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］−チオピラノ［４,３−ｂ］インドール
４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン−１−イルアミン（１.５０ｇ、８.１ミリモル）の１−プロパノール（１００ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロ−チオピラン−４−オン（５.０ｇ、４３ミリモル）を、つづいてｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（３.２ｇ、１６.８ミリモル）を加え、その得られた反応混合物を４０時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去して褐色残渣を得た。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン１：１）に付して精製し、０.５２ｇの標記化合物をオフホワイト固体として得た。融点：１２３−１２５℃（微量の酢酸エチルを含む）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_２０Ｎ_２Ｓ０.２０Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２として
計算値（％）：Ｃ，６９.５７；Ｈ，７.５１；Ｎ，９.６６
測定値（％）：Ｃ，６９.４０；Ｈ，７.２７；Ｎ，９.６４

中間体２
２−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−エタノール
１−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（１７１.６ｇ、１.０モル）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中溶液に、パラホルムアルデヒド（３０.０ｇ、１.０モル）を、つづいて水酸化カリウム（１.５ｇ、０.０２７モル）／エタノール（１０ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温で６日間攪拌し、水（２Ｌ）を加え、混合物を塩酸（２Ｎ）で中和した。混合物をエチルエーテル（２ｘ１Ｌ）で抽出し、合した有機層を水（１Ｌ）、飽和塩化ナトリウム（１Ｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、黄色固体にまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：ヘキサン１：２）に付して精製し、１１０.０ｇの混合物（出発物質と生成物の混合物）を、ついで６６.０ｇの標記化合物を黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７.８０ δ（ｍ，２Ｈ）；７.４５ δ（ｔ，１Ｈ）；４.９０ δ（ブロード，１Ｈ）；３.５５ δ（ｔ，２Ｈ）；３.０５ δ（ｔ，２Ｈ）。

中間体３
２−（２−ブロモ−エチル）−１−クロロ−３−ニトロ−ベンゼン
２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）エタノール（３３.０ｇ、０.１６モル）の塩化メチレン（５００ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（４３.０ｇ、０.１６モル）を添加し、該混合物を０℃に冷却した。四臭化炭素（５４.４ｇ、０.１６モル）／塩化メチレン（１００ｍＬ）を滴下漏斗を用いて滴下した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン１：９）に付して精製し、３９.０ｇの標記化合物を黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７.７０ δ（ｄ，１Ｈ）；７.６０ δ（ｄ，１Ｈ）；７.３５ δ（ｔ，１Ｈ）；３.６０ δ（ｔ，２Ｈ）；３.４５ δ（ｔ，２Ｈ）。

中間体４
［２−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン
圧力容器中のメチルアミンのＴＨＦ中溶液（２Ｍ、２００ｍＬ）に、２−（２−ブロモエチル）−１−クロロ−３−ニトロ−ベンゼン（１４.０ｇ、０.０５３モル）を加え、反応混合物を６０℃で一夜攪拌して溶媒を除去した。固体残渣を水酸化ナトリウム（１Ｎ、１００ｍＬ）で処理し、その水性物を塩化メチレン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮し、１１.０ｇの標記化合物を明褐色油として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７.７０ δ（ｄ，１Ｈ）；７.６０ δ（ｄ，１Ｈ）；７.３５ δ（ｔ，１Ｈ）；３.１５ δ（ｔ，２Ｈ）；２.９０ δ（ｔ，２Ｈ）；２.６０ δ（ｓ，３Ｈ）；１.６０ δ（ブロード，１Ｈ）。

中間体５
｛［２−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミノ｝−酢酸エチルエステル
［２−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−エチル］−メチルアミン（１１.０ｇ、０.０５１モル）およびブロモ酢酸エチル（８.５６ｇ、０.０５１モル）の炭酸カリウム（３.５４ｇ、０.０２６モル）含有のアセトニトリル（２００ｍＬ）中溶液を室温で一夜攪拌した。該混合物を真空下で蒸発させ、該残渣に水を加え、この混合物を炭酸ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタン（２ｘ３００ｍＬ）で抽出し、合した有機層を飽和塩化ナトリウム（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：ヘキサン１：１）に付して精製し、９.０ｇの標記化合物を明褐色油として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７.７０ δ（ｄ，１Ｈ）；７.６０ δ（ｄ，１Ｈ）；７.３５ δ（ｔ，１Ｈ）；４.２０ δ（ｍ，２Ｈ）；３.３５ δ（ｓ，２Ｈ）；３.１５ δ（ｔ，２Ｈ）；２.９０ δ（ｔ，２Ｈ）；２.５０ δ（ｓ，３Ｈ）；１.３０ δ（ｔ，３Ｈ）。

中間体６
｛［２−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミノ｝−酢酸
｛［２−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミノ｝−酢酸エチルエステル（１１.０ｇ、０.０３６５モル）を濃臭化水素酸（水中４８重量％、２００ｍＬ）に溶かし、７０℃で一夜攪拌させ、ついで真空下でその容量を少量にまで減少させた。残りの油をアセトニトリルに溶かし、該溶液を真空下で蒸発させた。この操作を水が除去され、結晶性残渣が残るまで繰り返した。この物質をさらに精製することなく次工程に用いた。

中間体７
７−クロロ−４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン−２−オン
硫化炭素上白金（５重量％、１．２ｇ）を含有するメタノール（２５０ｍＬ）中の｛［２−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミノ｝−酢酸（１２ｇ、約０.０４９モル、あまり純粋なものではない）を室温および５０ｐｓｉの水素圧の下で一夜水素化した。セライトを介する濾過により触媒を除去し、濾液を真空下で蒸発乾固させた。残渣をピリジン（１.５Ｌ）に溶かし、該溶液を０℃に冷却し、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２０.０ｇ、０.０９７モル）を加えた。反応混合物を放置して室温にまで加温し、室温で４８時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を１０％塩酸でスラリー状にして濾過した。濾液をエーテルで抽出し、水相を炭酸ナトリウムで塩基性にし、ついでジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン）に付して精製し、４.０ｇの標記化合物を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７.５０ δ（ブロード，１Ｈ）；７.３０ δ（ｄ，１Ｈ）；７.２０ δ（ｓ，１Ｈ）；７.００ δ（ｄ，１Ｈ）；３.１８ δ（ｓ，２Ｈ）；２.８０ δ（ブロード，４Ｈ）；２.４０ δ（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

中間体８
７−クロロ−４−メチル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾチン
ラクタム７−クロロ−４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン−２−オン（４.０ｇ、０.０２１モル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を水素化アルミニウムリチウム（２.５ｇ、０.０６３モル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に滴下した。得られた混合物を還流温度で３時間攪拌し、０℃で水を注意して添加することで過剰量の水素化物を破壊した。混合物をＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液を真空下で蒸発させて標記化合物を明黄色油として得た。

中間体９
７−クロロ−４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン−１−イルアミン
０℃に冷却した７−クロロ−４−メチル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン（４.０ｇ、約０.０２１モル）の塩酸（２Ｎ、１００ｍＬ）中溶液に、水（２０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２.５ｇ、０.０３６モル）を添加した。混合物を１時間攪拌し、炭酸水素ナトリウムで処理し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和塩化ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、明褐色油にまで濃縮した。該油をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、水素化アルミニウムリチウム（２.５ｇ、０.０６３モル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中懸濁液に添加し、該混合物を３時間還流した。０℃で水を注意して添加することで過剰量の水素化物を破壊した。混合物をＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液を真空下で蒸発させて３.５ｇの標記化合物を明黄色油として得た。この油をさらに精製することなくインドール形成のために使用した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２６.５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１２
６−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール
７−クロロ−４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン−１−イルアミン（１.２０ｇ、５.３２ミリモル）の１−プロパノール（１００ｍＬ）中溶液に、シクロペンタノン（６.６６ｇ、７９.１４ミリモル）を、つづいてｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（３.２ｇ、１６.８ミリモル）を加え、その得られた反応混合物を２４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去して褐色残渣を得た。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン１：１）に付して精製し、０.２０ｇの標記化合物を白色固体として得た。融点：１３８−１４０℃。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１９ＣｌＮ_２として
計算値（％）：Ｃ，６９.９３；Ｈ，６.９７；Ｎ，１０.１９
測定値（％）：Ｃ，７０.０１；Ｈ，７.１２；Ｎ，１０.１５

実施例１３
６−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］−ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール
７−クロロ−４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン−１−イルアミン（１.２０ｇ、５.３２ミリモル）の１−プロパノール（１００ｍＬ）中溶液に、シクロヘキサノン（４.７３ｇ、４８.２ミリモル）を、つづいてｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（３.２ｇ、１６.８ミリモル）を加え、その得られた反応混合物を２４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去して褐色残渣を得た。該残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン１：１）に付して精製し、０.５２ｇの標記化合物を白色固体として得た。融点：１２８−１３０℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１７Ｈ_２１ＣｌＮ_２０.０８Ｃ_６Ｈ_１４として
計算値（％）：Ｃ，７１.００；Ｈ，７.５４；Ｎ，９.４７
測定値（％）：Ｃ，７０.９２；Ｈ，７.７４；Ｎ，９.５０

実施例１４
６−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,１０,１１,１２,１３−オクタヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール
７−クロロ−４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン−１−イルアミン（１.２０ｇ、５.３２ミリモル）の１−プロパノール（１００ｍＬ）中溶液に、シクロヘプタノン（６.６５ｇ、５９.３ミリモル）を、つづいてｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（３.２ｇ、１６.８ミリモル）を加え、その得られた反応混合物を２４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去して褐色残渣を得た。該残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン１：１）に付して精製し、０.５５ｇの標記化合物を白色固体として得た。融点：１３２−１３４℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１８Ｈ_２３ＣｌＮ_２として
計算値（％）：Ｃ，７１.３９；Ｈ，７.６６；Ｎ，９.２５
測定値（％）：Ｃ，７１.２４；Ｈ，７.６６；Ｎ，９.１３

実施例１５
６−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール
６−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール（０.２０ｇ、０.７３ミリモル）の酢酸（５０ｍＬ）中溶液に、過剰量のシアノホウ水素化ナトリウム（０.２３ｇ、３.６５ミリモル）を加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン３：２）に付して精製し、６６ｍｇの標記化合物を得た。これをさらに一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：１９６−９℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４０.１５Ｈ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６０.７３；Ｈ，６.４５；Ｎ，７.０８
測定値（％）：Ｃ，６０.７３；Ｈ，６.３５；Ｎ，６.８４

実施例１６
６−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−デカヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロヘプタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール
６−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,１０,１１,１２,１３−オクタヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール（０.２０ｇ、０.６６ミリモル）の酢酸（５０ｍＬ）中溶液に、過剰量のシアノホウ水素化ナトリウム（０.２１ｇ、３.３ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン３：２）に付して精製し、０.１７ｇの標記化合物を得た。これをさらに一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：１９０−１９３℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１８Ｈ_２５ＣｌＮ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として
計算値（％）：Ｃ，６２.７７；Ｈ，６.９４；Ｎ，６.６５
測定値（％）：Ｃ，６２.４２；Ｈ，７.０２；Ｎ，６.５２

実施例１７
６−クロロ−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］−ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール
６−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール（０.３３ｇ、１.２０ミリモル）のジクロロエタン（８０ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（１.２ｍＬ、１０.８ミリモル）を加え、その混合物を２４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去してメタノール（２５ｍＬ）と置き換え、さらに３時間還流した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。暗色残渣を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶かし、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１．５％メタノール）に付して精製し、０.２５ｇの標記化合物を得た。この物質（４６ｍｇ）をさらに一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：１８８−１９０℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１５Ｈ_１７ＣｌＮ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４０.０８Ｃ_２Ｈ_６Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６０.４８；Ｈ，５.６９；Ｎ,７.３６
測定値（％）：Ｃ，６０.９０；Ｈ，５.７５；Ｎ，６.９５

実施例１８
６−クロロ−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール
６−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール（０.３６ｇ、１.２５ミリモル）のジクロロエタン（８０ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（１.２ｍＬ、１０.８ミリモル）を加え、その混合物を２４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去し、メタノール（２５ｍＬ）と置き換え、さらに３時間還流した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。暗色残渣を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶かし、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ，１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１．５％メタノール）に付して精製し、０.３０ｇの標記化合物を得た。この物質（８０ｍｇ）をさらに一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：２０８−２１０℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４０.８０Ｃ_２Ｈ_６Ｏ０.３０Ｈ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５９.９０；Ｈ，６.６１；Ｎ，６.４７
測定値（％）：Ｃ，６０.０４；Ｈ，６.３６；Ｎ，６.１２

実施例１９
６−クロロ−２,３,４,５,１０,１１,１２,１３−オクタヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール
６−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,１０,１１,１２,１３−オクタヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール（０.３０ｇ、０.９９ミリモル）のジクロロエタン（８０ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（１.２ｍＬ、１０.８ミリモル）を加え、その混合物を２４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去してメタノール（２５ｍＬ）と置き換え、さらに３時間還流した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。暗色残渣を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶かし、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１．５％メタノール）に付して精製し、０.２８ｇの標記化合物を得た。この物質（８８ｍｇ）をさらに一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：２０８−２１０℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１７Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として
計算値（％）：Ｃ，６２.３０；Ｈ，６.２２；Ｎ，６.９２
測定値（％）：Ｃ，６２.２２；Ｈ，６.３７；Ｎ，６.７７

実施例２０
６−クロロ−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール
６−クロロ−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール（０.２０ｇ、０.７７ミリモル）の酢酸（５０ｍＬ）中溶液に、過剰量のシアノホウ水素化ナトリウム（０.４８ｇ、３.８５ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中１.５−５％メタノール）に付して精製し２成分を集めた。第二成分はその重さが３６ｍｇであり、標記化合物として特徴付けられた。この化合物を一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：１８８−１８９℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１５Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として
計算値（％）：Ｃ，６０.２４；Ｈ，６.１２；Ｎ，７.３９
測定値（％）：Ｃ，６０.４０；Ｈ，６.２９；Ｎ，７.１５

実施例２１
６−クロロ−３−エチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール
実施例２０に記載のクロマトグラフィー操作由来の第一成分はその重さが８５ｍｇであり、標記化合物として特徴付けられた。この化合物を一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：１９９−２０１℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１７Ｈ_２３ＣｌＮ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として
計算値（％）：Ｃ，６１.９９；Ｈ，６.６９；Ｎ，６.８８
測定値（％）：Ｃ，６２.０２；Ｈ，６.７７；Ｎ，６.７２

実施例２２
６−クロロ−２,３,４,５,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−デカヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロヘプタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール
６−クロロ−２,３,４,５,１０,１１,１２,１３−オクタヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール（０.２０ｇ、０.６９ミリモル）の酢酸（５０ｍＬ）中溶液に、過剰量のシアノホウ水素化ナトリウム（０.２１ｇ、３.４５ミリモル）を加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中１.５％ないし５％メタノール）に付して精製し、６７ｍｇの標記化合物を得た。この化合物を一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：１６８−１７０℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１７Ｈ_２３ＣｌＮ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として
計算値（％）：Ｃ，６１.９９；Ｈ，６.６９；Ｎ，６.８８
測定値（％）：Ｃ，６１.８３；Ｈ，６.７５；Ｎ，６.７７

実施例２３
６−クロロ−３−エチル−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール
６−クロロ−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール（０.２０ｇ、０.７３ミリモル）の酢酸（５０ｍＬ）中溶液に、過剰量のシアノホウ水素化ナトリウム（０.２３ｇ、３.６５ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中１.５％ないし５％メタノール）に付して精製し、０.１０ｇの標記化合物を得た。この化合物を一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：１８４−１８７℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１８Ｈ_２５ＣｌＮ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として
計算値（％）：Ｃ，６２.７７；Ｈ，６.９４；Ｎ，６.６５
測定値（％）：Ｃ，６２.６５；Ｈ，７.０７；Ｎ，６.５３

中間体１０
２−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エタノール
４−フルオロ−１−メチル−２−ニトロベンゼン（７３.２ｇ、０.４７モル）のＤＭＳＯ（７５ｍＬ）中溶液に、パラホルムアルデヒド（１４.１ｇ、０.４７モル）を、つづいてエタノール（５ｍＬ）中の水酸化カリウム（０.７５ｇ）を加えた。得られた反応混合物を室温で６日間攪拌し、水（２Ｌ）を加え、混合物を塩酸（２Ｎ）で中和した。該混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出し、合した有機層を水（１Ｌ）、飽和塩化ナトリウム（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、黄色固体にまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１塩化メチレン：ヘキサンから塩化メチレンに）に付して精製し、２０.７ｇの標記化合物を明黄色油として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７.６３ δ（ｄｄ，１Ｈ）；７.４０ δ（ｄｄ，１Ｈ）；７.２８ δ（ｄｄ，１Ｈ）；３.９０ δ（ｔ，３Ｈ）；３.１０ δ（ｔ，２Ｈ）；１.５５ δ（ブロード，１Ｈ）。

中間体１１
１−（２−ブロモ−エチル）−４−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン
２−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エタノール（２０.７、０.１１モル）の塩化メチレン（５００ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（３０.０ｇ、０.１１モル）を添加し、混合物を０℃に冷却した。四臭化炭素（４０.０ｇ、０.１２モル）／塩化メチレン（１００ｍＬ）を滴下漏斗を介して滴下した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン３：７）に付して精製し、２４.０ｇの標記化合物を黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７.７０ δ（ｄ，１Ｈ）；７.４０ δ（ｄｄ，１Ｈ）；７.３０ δ（ｔのｄ，１Ｈ）；３.６５ δ（ｔ，２Ｈ）；３.４０ δ（ｔ，２Ｈ）。

中間体１２
［２−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン
圧力容器中のメチルアミンのＴＨＦ中溶液（２Ｍ、２００ｍＬ）に、１−（２−ブロモ−エチル）−４−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（１３.２ｇ、０.０５３モル）を加え、反応混合物を６０℃で一夜攪拌して溶媒を除去した。固体残渣を水酸化ナトリウム（１Ｎ、１００ｍＬ）で処理し、該水性物を塩化メチレン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮し、１０.４ｇの標記化合物を暗褐色油として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７.６０ δ（ｄｄ，１Ｈ）；７.３５ δ（ｄｄ，１Ｈ）；７.２０ δ（ｔのｄ，１Ｈ）；３.０５ δ（ｔ，２Ｈ）；２.８５ δ（ｔ，２Ｈ）；２.４０ δ（ｓ，３Ｈ）；１.６０ δ（ブロード，１Ｈ）。

中間体１３
｛［２−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミノ｝−酢酸エチルエステル
［２−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（１０.４ｇ、０.０５３モル）およびブロモ酢酸エチル（８.８ｇ、０.０５３モル）の炭酸カリウム（３.６４ｇ、０.０２６モル）含有のアセトニトリル（２００ｍＬ）中溶液を室温で一夜攪拌した。該混合物を真空下で蒸発させ、該残渣に水を加え、ついでジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和塩化ナトリウム（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：ヘキサン１：１から塩化メチレンへ）に付して精製し、１０.０ｇの標記化合物を明褐色油として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７.６５ δ（ｄｄ，１Ｈ）；７.４０ δ（ｄｄ，１Ｈ）；７.２５ δ（ｄｄ，１Ｈ）；４.２０ δ（ｍ，２Ｈ）；３.３０ δ（ｓ，２Ｈ）；３.０５ δ（ｔ，２Ｈ）；２.８０ δ（ｔ，２Ｈ）；２.４５ δ（ｓ，３Ｈ）；１.２５ δ（ｔ，３Ｈ）。

中間体１４
｛［２−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミノ｝−酢酸
｛［２−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エチル］−メチルアミノ｝−酢酸エチルエステル（１０.０ｇ、０.０３５モル）を濃臭化水素酸（水中４８重量％、２００ｍＬ）に溶かし、７０℃で一夜攪拌し、その容量を真空下で少量にまで減少させた。残りの油をアセトニトリルに溶かし、該溶液を真空下で蒸発させた。この操作を水が除去され、結晶性の残渣が残るまで繰り返した。この物質をさらに精製することなく次工程に用いた。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８.００ δ（ｄｄ，１Ｈ）；７.６５ δ（ｍ，２Ｈ）；４.２０ δ（ｓ，２Ｈ）；３.４０ δ（水の大きなピークのため脂肪族化合物の共鳴が不明瞭となっている）；３.２０ δ（ｔ，２Ｈ）；２.９０ δ（ｓ，３Ｈ）。

中間体１５
９−フルオロ−４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン−２−オン
硫化炭素上白金（５重量％、１．２ｇ）を含有するメタノール（２５０ｍＬ）中の｛［２−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミノ｝−酢酸（１０.０ｇ、約０.０４４モル、あまり純粋なものではない）を室温および５０ｐｓｉの水素圧の下で一夜水素化した。セライトを介する濾過により触媒を除去し、濾液を真空下で蒸発乾固させた。残渣をピリジン（１.５Ｌ）に溶かし、該溶液を０℃に冷却し、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２０.０ｇ、０.０９７モル）を加えた。反応混合物を放置して室温にまで加温し、室温で４８時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を１０％塩酸でスラリー状にして濾過した。濾液をエーテルで抽出し、水相を炭酸ナトリウムで塩基性にし、ついでジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン）に付して精製し、２.０ｇの標記化合物を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７.８５ δ（ブロード，１Ｈ）；７.１５ δ（ｄｄ，１Ｈ）；６.９５ δ（ｔのｄ，１Ｈ）；６.８０ δ（ｄｄ，１Ｈ）；３.１８ δ（ｓ，２Ｈ）；２.７８ δ（ブロード，４Ｈ）；２.４０ δ（ｓ，３Ｈ）。

中間体１６
９−フルオロ−４−メチル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾチン
ラクタム９−フルオロ−４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン−２−オン（２.０ｇ、０.００９６モル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を水素化アルミニウムリチウム（１.２ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中攪拌懸濁液に滴下した。得られた混合物を還流温度で３時間攪拌し、０℃にて酢酸エチルを注意して添加することで過剰な水素化物を破壊した。混合物を水性酒石酸カリウムナトリウム（１０％ｖ／ｗ、１５０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。真空下で蒸発させて１.９ｇの標記化合物を明黄色油として得た。

中間体１７
９−フルオロ−４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン−１−イルアミン
０℃に冷却した９−フルオロ−４−メチル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン（１.９ｇ、約０.００９６モル）の塩酸（２Ｎ、１００ｍＬ）中溶液に、水（２０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２.５ｇ、０.０３６モル）を添加した。混合物を１時間攪拌し、炭酸水素ナトリウムで処理し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和塩化ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて明褐色油にまで濃縮した。該油をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、水素化アルミニウムリチウム（２.５ｇ、０.０６３モル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中懸濁液に添加し、その混合物を３時間還流した。０℃にて酢酸エチルを注意して添加することで過剰な水素化物を破壊した。混合物を水性酒石酸カリウムナトリウム（１０％ｖ／ｗ、１５０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。真空下で蒸発させて１.９ｇの標記化合物を明黄色油として得た。この油をさらに精製することなくインドール形成のために用いた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１０.１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例２４
８−フルオロ−３−メチル−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール
９−フルオロ−４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン−１−イルアミン（４.０ｇ、１９.１ミリモル）の１−プロパノール（３００ｍＬ）中溶液に、シクロペンタノン（１４.３ｍｌ、１６９.６ミリモル）を、つづいてｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（１０.３ｇ、５３.３ミリモル）を加え、得られた反応混合物を３０時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去して褐色残渣を生成した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３５０ｍＬ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（３５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン１：１）に付して精製し、１.０ｇの標記化合物を得た。７０.５ｍｇの遊離アミンを一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：１６８−１７０℃。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５９.１２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１９ＦＮ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４０.５０Ｃ_２Ｈ_６Ｏ０.５０Ｈ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６２.０６；Ｈ，６.７０；Ｎ，６.８９
測定値（％）：Ｃ，６１.９９；Ｈ，６.６１；Ｎ，６.５９

実施例２５
８−フルオロ−３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］−ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール
９−フルオロ−４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン−１−イルアミン（１.７９ｇ、８.５ミリモル）の１−プロパノール（１００ｍＬ）中溶液に、シクロヘキサノン（９ｍｌ、８６.８ミリモル）を、つづいてｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（３.５ｇ、１８.１ミリモル）を加え、得られた反応混合物を３０時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去して褐色残渣を生成した。残渣を塩化メチレン（３００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン１：１）に付して精製し、０.５７ｇの標記化合物を得た。５０ｍｇの遊離アミンを一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩（６３.７ｍｇ）を形成させた。融点：２０６−２０８℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１７Ｈ_２１ＦＮ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として
計算値（％）：Ｃ，６４.９３；Ｈ，６.４９；Ｎ，７.２１
測定値（％）：Ｃ，６４.９８；Ｈ，６.４６；Ｎ，６.９５

実施例２６
８−フルオロ−３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール
８−フルオロ−３−メチル−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール（０.２３ｇ、０.８９ミリモル）の酢酸（５０ｍＬ）中溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（９５重量％、０.２０ｇ、３.０２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中１．５％メタノール）に付して精製し、０.１１ｇの標記化合物を無色油として得た。該油をさらに一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：１８０−１８２℃。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６１.１３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_２１ＦＮ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として
計算値（％）：Ｃ，６３.８２；Ｈ，６.６９；Ｎ，７.４４
測定値（％）：Ｃ，６３.６９；Ｈ，６.５２；Ｎ，７.３１

実施例２７
８−フルオロ−３−メチル−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］−ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール
８−フルオロ−３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール（０.１２ｇ、０.４４ミリモル）の酢酸（５０ｍＬ）中溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（０.１２ｇ、１.７６ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中１．５％メタノール）に付して精製し、６０.０ｍｇの標記化合物を無色油として得た。該油をさらに一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：１６８−１７０℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１７Ｈ_２３ＦＮ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として
計算値（％）：Ｃ，６４.６０；Ｈ，６.９７；Ｎ，７.１７
測定値（％）：Ｃ，６４.６４；Ｈ，７.０９；Ｎ，７.０７

実施例２８
８−フルオロ−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］−ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール
８−フルオロ−３−メチル−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール（０.９０ｇ、３.４８ミリモル）のジクロロエタン（２００ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（１.５ｍＬ、１３.８ミリモル）を添加し、その混合物を２４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去し、メタノール（２００ｍＬ）と置き換え、さらに３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。暗色残渣を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶かし、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１．５％ないし３％メタノール）に付して精製し、０.５９ｇの標記化合物を白色固体として得た。その固体の０.１８ｇをさらに一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：１９９−２００℃。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４５.１１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８６.１４（［Ｍ＋AＣＮ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１５Ｈ_１７ＦＮ_２０.５０Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４０.２５Ｃ_２Ｈ_６Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６６.９７；Ｈ，６.５８；Ｎ，８.９３
測定値（％）：Ｃ，６６.８４；Ｈ，６.３２；Ｎ，８.９３

実施例２９
８−フルオロ−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール
８−フルオロ−３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール（０.３７ｇ、３.４８ミリモル）のジクロロエタン（１００ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（１.０ｍＬ、９.１８ミリモル）を加え、その混合物を２４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去し、メタノール（１００ｍＬ）と置き換え、さらに３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。暗色残渣を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶かし、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１．５％ないし３％メタノール）に付して精製し、０.２７ｇの標記化合物を得た。その固体の０.２３ｇをさらに一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：１７７−１７９℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１９ＦＮ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４０.５０Ｃ_２Ｈ_６Ｏ０.３０Ｈ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６２.６１；Ｈ，６.６６；Ｎ，６.９５
測定値（％）：Ｃ，６２.６０；Ｈ，６.４７；Ｎ，６.７３

実施例３０
８−フルオロ−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール
８−フルオロ−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール（０.４１ｇ、１.６８ミリモル）の酢酸（５０ｍＬ）中溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（０.３３ｇ、４.９９ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中１．５％ないし５％メタノール）に付して精製し、０.３５ｇの標記化合物を無色油として得た。該油をさらに一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：１６９−１７０℃。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４７.１３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１５Ｈ_１９ＦＮ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として
計算値（％）：Ｃ，６２.９７；Ｈ，６.４０；Ｎ，７.７３
測定値（％）：Ｃ，６２.６９；Ｈ，６.２４；Ｎ，７.５９

実施例３１
８−フルオロ−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール
８−フルオロ−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール（０.３０ｇ、１.１６ミリモル）の酢酸（５０ｍＬ）中溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（０.２２ｇ、３.３２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中１．５％ないし５％メタノール）に付して精製し、０.２３ｇの標記化合物を無色油として得た。該油をさらに一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：１８９−１９０℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_２１ＦＮ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として
計算値（％）：Ｃ，６３.８２；Ｈ，６.６９；Ｎ，７.４４
測定値（％）：Ｃ，６３.４３；Ｈ，６.８５；Ｎ，７.２４

実施例３２
（＋）−（８ｂＲ*,１２ａＲ*）−８−フルオロ−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール
８−フルオロ−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール（２.０ｇ、７.６８ミリモル）の塩化メチレン（２００ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１.９８ｇ、１５.００ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（１.９６ｇ、１１.５０ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン）に付して精製し、２.０ｇの対応するＣｂｚ化合物を無色油として得た。Ｃｂｚ化合物をキラルＨＰＬＣ分離（Chiralcel OJ、メタノール／ＤＥＡ中７％水）に付し、２つのフラクションを得た。０.４４ｇのフラクションＩを臭化水素（酢酸中３０％、１０ｍＬ）を用い室温で２.５時間処理した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレンから塩化メチレン中８％メタノール）に付して精製し、０.１０ｇの標記化合物を得た。該油を一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。（０.０９０ｇ、融点＞１３０℃）。［α］_Ｄ ^２５＝＋５１.４９°（ｃ＝４.４６ｍｇ／０.７ｍＬ、ＭｅＯＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋）。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_２１ＦＮ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４０.４０Ｈ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６２.６２；Ｈ，６.７８；Ｎ，７.３０
測定値（％）：Ｃ，６２.８８；Ｈ，６.９３；Ｎ，７.１５

実施例３３
（−）−（８ｂＲ*,１２ａＲ*）−８−フルオロ−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール
実施例３２のフラクションＩＩ（０.６２ｇ）（８−フルオロ−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾールのＣｂｚ化合物をキラルＨＰＬＣ分離に付したフラクション）を臭化水素（酢酸中３０％、１０ｍＬ）を用いて室温で２.５時間処理した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレンから塩化メチレン中８％メタノール）に付して精製し、０.１８ｇの標記化合物を得た。これを一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩（０.２１ｇ）を形成させた。融点：９４−９６℃。［α］_Ｄ ^２５＝−５６.１０°（ｃ＝ＭｅＯＨ中０.８２％溶液）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６１.１１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_２１ＦＮ_２０.１８ＣＨ_２Ｃｌ_２として
計算値（％）：Ｃ，７０.５０Ｈ，７.８１Ｎ,１０.１６
測定値（％）：Ｃ，７０.５３Ｈ，８.１１Ｎ,１０.０２

中間体１８
２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−エタノール（既知化合物１６７６４−１７−３）
４−クロロ−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（１７１.６ｇ、０.５モル）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中溶液に、パラホルムアルデヒド（３０.０ｇ、１.０モル）を、つづいてエタノール（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（１.５ｇ、０.０２７モル）を添加した。得られた反応混合物を室温で６日間攪拌し、水（２Ｌ）を加え、該混合物を塩酸（２Ｎ）で中和した。混合物をエチルエーテル（２ｘ１Ｌ）で抽出し、合した有機層を水（１Ｌ）、飽和塩化ナトリウム（１Ｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、黄色固体にまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：ヘキサン１：２）に付して精製し、６３.０ｇの標記化合物を黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７.９０ δ（ｓ，１Ｈ）；７.５０δ（ｄ，１Ｈ）；７.３６δ（ｄ，１Ｈ）；３.９０δ（ｔ，２Ｈ）；３.１５δ（ｔ，２Ｈ）；１.５０ δ（ブロード，１Ｈ）。

中間体１９
１−（２−ブロモ−エチル）−４−クロロ−２−ニトロ−ベンゼン
２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−エタノール（６３.０ｇ、０.３１モル）の塩化メチレン（１Ｌ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（８１.９ｇ、０.３１モル）を添加し、その混合物を０℃に冷却した。塩化メチレン（１００ｍＬ）中の四臭化炭素（１０３.６ｇ、０.３１モル）を滴下漏斗を介して滴下した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）に付して精製し、７８.０ｇの標記化合物を明褐色油として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８.００ δ（ｓ，１Ｈ）；７.５８ δ（ｄ，１Ｈ）；７.３８ δ（ｄ，１Ｈ）；３.６０５ δ（ｔ，２Ｈ）；３.４５ δ（ｔ，２Ｈ）。

中間体２０
［２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン
圧力容器中のメチルアミンのＴＨＦ中溶液（２Ｍ、２００ｍＬ）に、１−（２−ブロモ−エチル）−４−クロロ−２−ニトロ−ベンゼン（１７.５ｇ、０.０６６モル）を添加し、その反応混合物を６０℃で一夜攪拌し、溶媒を除去した。固体残渣を水酸化ナトリウム（１Ｎ、１００ｍＬ）で処理し、水性相を塩化メチレン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮し、１４.９ｇの標記化合物を褐色油として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７.９５ δ（ｄ，１Ｈ）；７.６７ δ（ｄｄ，１Ｈ）；７.５０ δ（ｔ，１Ｈ）；３.２８ δ（ブロード，１Ｈ）；２.８５ δ（ｔ，２Ｈ）；２.６４ δ（ｔ，２Ｈ）；２.２０ δ（ｓ，３Ｈ）。

中間体２１
｛［２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミノ｝−酢酸エチルエステル
［２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（２９.８ｇ、０.１４モル）およびブロモ酢酸エチル（２３.２ｇ、０.１４モル）の炭酸カリウム（９．６ｇ、０．０７モル）含有のアセトニトリル（５００ｍＬ）中溶液を室温で一夜攪拌した。混合物を真空下で蒸発させ、該残渣に水を加え、ついでジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和塩化ナトリウム（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン）に付して精製し、２２.５ｇの標記化合物を褐色油として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７.９８ δ（ｄ，１Ｈ）；７.６８ δ（ｄｄ，１Ｈ）；７.５２ δ（ｄ，１Ｈ）；４.００ δ（ｍ，２Ｈ）；３.２０ δ（ｓ，２Ｈ）；２.８８ δ（ｔ，２Ｈ）；２.６８ δ（ｔ，２Ｈ）；２.２５ δ（ｓ，３Ｈ）；１.１０ δ（ｔ，３Ｈ）。

中間体２２
｛［２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミノ｝−酢酸
｛［２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミノ｝−酢酸エチルエステル（２２.５ｇ、０.０７５モル）を濃臭化水素酸（水中４８重量％、２００ｍＬ）に溶かし、７０℃で一夜攪拌し、その容量が少量になるまで真空下で減少させた。残りの油をアセトニトリルに溶かし、該溶液を真空下で蒸発させた。この操作を水が除去され、結晶性の残渣が残るまで繰り返した。この物質（１８.５ｇ）をさらに精製することなく次の工程に使用した。

中間体２３
９−クロロ−４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン−２−オン
硫化炭素上白金（５重量％、１２．０ｇ）を含有するメタノール（２５０ｍＬ）中の｛［２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミノ｝−酢酸（１８.５ｇ、約０.０６８モル、あまり純粋なものではない）を室温および５０ｐｓｉの水素圧の下で一夜水素化した。セライトを介する濾過により触媒を除去し、濾液を真空下で蒸発乾固させた。残渣をピリジン（２Ｌ）に溶かし、該溶液を０℃に冷却し、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３０.０ｇ、０.１４５モル）を加えた。反応混合物を放置して室温にまで加温し、室温で４８時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を１０％塩酸でスラリー状にして濾過した。濾液をエーテルで抽出し、水相を炭酸ナトリウムで塩基性にし、ついでジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン）に付して精製し、５.１ｇの標記化合物を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７.５５ δ（ブロード，１Ｈ）；７.１８ δ（ｄ，１Ｈ）；７.１０ δ（ｄ，１Ｈ）；７.００ δ（ｓ，１Ｈ）；３.１８ δ（ｓ，２Ｈ）；２.８０ δ（ブロード，４Ｈ）；２.４０ δ（ｓ，３Ｈ）。

中間体２４
９−クロロ−４−メチル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾチン
ラクタム９−クロロ−４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン−２−オン（５.１ｇ、０.０２３モル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を水素化アルミニウムリチウム（３.０ｇ、０.０７５モル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中攪拌懸濁液に滴下した。得られた混合物を還流温度で３時間攪拌し、０℃で酢酸エチルを注意して添加することで過剰な水素化物を破壊した。該混合物を水性酒石酸カリウムナトリウム（１０％ｖ／ｗ、２００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。真空下で蒸発させて６.０ｇの標記化合物を、不純物をマイナーな量にて含む、明黄色油として得た。

中間体２５
９−クロロ−４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン−１−イルアミン
０℃に冷却した９−クロロ−４−メチル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン（６.０ｇ、約０.０２３モル）の塩酸（１Ｎ、２００ｍＬ）中溶液に、水（２０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（４.０ｇ、０.０５８モル）を添加した。混合物を１時間攪拌し、炭酸水素ナトリウムで処理し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和塩化ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、明褐色油にまで濃縮した。該油をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、水素化アルミニウムリチウム（４.０ｇ、０.１０モル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中懸濁液に添加し、該混合物を３時間還流した。０℃にて酢酸エチルを注意して添加することで過剰な水素化物を破壊した。混合物を水性酒石酸カリウムナトリウム（１０％ｖ／ｗ、２００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。真空下で蒸発させて４.９ｇの標記化合物を明黄色油として得た。該油をさらに精製することなくインドール形成のために使用した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７.２５ δ（ｓ，１Ｈ）；７.００ δ（ｄ，２Ｈ）；３.００ δ（ｍ，２Ｈ）；２.９０ δ（ｍ，２Ｈ）；２.７８ δ（ｍ，２Ｈ）；２.４０ δ（ｓ，３Ｈ）；２.３０ δ（ｔ，２Ｈ）。

実施例３４
８−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール
９−クロロ−４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン−１−イルアミン（３.５ｇ、１５.５ミリモル）の１−プロパノール（２００ｍＬ）中溶液に、シクロペンタノン（２０.０ｍｌ、２２６.１ミリモル）を、つづいてｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（１１.０ｇ、５７.８ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を３０時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去して褐色残渣を生成した。残渣を塩化メチレン（３００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン１：１）に付して精製し、１.３ｇの標記化合物を得た。０.１１ｇの遊離アミンを一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩（０.１２ｇ、融点：２０９−２１１℃）を形成させた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７５.１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として
計算値（％）：Ｃ，６１.４６；Ｈ，５.９３；Ｎ，７.１７
測定値（％）：Ｃ，６１.３１；Ｈ，５.８６；Ｎ，７.００

実施例３５
８−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］−ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール
９−クロロ−４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン−１−イルアミン（４.９ｇ、２２.０ミリモル）の１−プロパノール（３００ｍＬ）中溶液に、シクロヘキサノン（２５.０ｍｌ、２４０.０ミリモル）を、つづいてｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（１０.０ｇ、５０.０ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を３０時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去して褐色残渣を生成した。残渣を塩化メチレン（３００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン１：１）に付して精製し、３.０５ｇの標記化合物を得た。０.３３５ｇの遊離アミンを一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩（０.５４４ｇ）を形成させた。融点：２１２−２１４℃。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１７Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４０.３０Ｈ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６１.４８；Ｈ，６.２９；Ｎ，６.８３
測定値（％）：Ｃ，６１.４６；Ｈ，６.２８；Ｎ，６.７５

実施例３６
８−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール
８−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール（０.２０ｇ、０.７３ミリモル）の酢酸（５０ｍＬ）中溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（０.４５ｇ、６.８０ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中１．５％メタノール）に付して精製し、０.１３ｇの標記化合物を無色油として得た。該油をさらに一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：１７９−１８１℃。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７７.１０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として
計算値（％）：Ｃ，６１.１４；Ｈ，６.４１；Ｎ，７.１３
測定値（％）：Ｃ，６１.２４；Ｈ，６.８１；Ｎ，６.９９

実施例３７
８−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］−ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール
８−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール（０.２５ｇ、０.８６ミリモル）の酢酸（５０ｍＬ）中溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（０.２２ｇ、３.３２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中１．５％メタノール）に付して精製し、８０ｍｇの標記化合物を無色油として得た。該油をさらに一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：１７８−１８０℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１７Ｈ_２３ＣｌＮ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として
計算値（％）：Ｃ，６１.９９；Ｈ，６.６９；Ｎ，６.８８
測定値（％）：Ｃ，６１.８０；Ｈ，６.７０；Ｎ，６.７５

実施例３８
８−クロロ−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］−ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール
８−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール（１.０ｇ、３.６４ミリモル）のジクロロエタン（２００ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（２.０ｍＬ、１８.３５ミリモル）を加え、２４時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去し、メタノール（２００ｍＬ）と置き換え、さらに３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。暗色残渣を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶かし、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）、で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１．５％から３％メタノール）に付して精製し、０.７０ｇの標記化合物を白色固体として得た。０.１２ｇの上記した固体をさらに一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：２２６−２２８℃。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６１.０９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０２.１２（［Ｍ＋ＡＣＮ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１５Ｈ_１７ＣｌＮ_２０.５０Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として
計算値（％）：Ｃ，６４.０５；Ｈ，６.０１；Ｎ，８.７９
測定値（％）：Ｃ，６３.７４；Ｈ，６.０４；Ｎ，８.５３

実施例３９
８−クロロ−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール
８−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール（０.６０ｇ、２.０８ミリモル）のジクロロエタン（１００ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（１.５ｍＬ、１３.７６ミリモル）を加え、２４時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去し、メタノール（１００ｍＬ）と置き換え、さらに３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。暗色残渣を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶かし、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１．５％から３％メタノール）に付して精製し、０.５８ｇの標記化合物を得た。この固体をさらに一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：１９９−２０１℃。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７５.１０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１６.１３（［Ｍ＋ＡＣＮ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１９ＣｌＮ_２０.５０Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として
計算値（％）：Ｃ，６４.９６；Ｈ，６.３６；Ｎ，８.４２
測定値（％）：Ｃ，６４.８０；Ｈ，６.２８；Ｎ，８.３１

実施例４０
８−クロロ−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール
８−クロロ−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール（０.６０ｇ、２.３０ミリモル）の酢酸（１００ｍＬ）中溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（０.６０ｇ、９.０７ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中１．５％から５％メタノール）に付して精製し、０.３０ｇの標記化合物を白色固体として得た。６０ｍｇのこの化合物をさらに一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：１６９−１７０℃。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６３.１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０４.１（［Ｍ＋ＡＣＮ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１５Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４０.３０Ｃ_２Ｈ_６Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５９.９５；Ｈ，６.３７；Ｎ，７.１３
測定値（％）：Ｃ，５９.９５；Ｈ，６.５４；Ｎ，７.１７

実施例４１
８−クロロ−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］−
ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール
８−クロロ−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール（２.２ｇ、８.００ミリモル）の酢酸（２００ｍＬ）中溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（９５重量％、２.５ｇ、４０.０ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレン（４００ｍＬ）で希釈し、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、３００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中１．５％から５％メタノール）に付して精製し、１.６７ｇの標記化合物を得た。０.１１６ｇの該化合物をさらに一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：１９９−２００℃。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７７.１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として
計算値（％）：Ｃ，６１.１４；Ｈ，６.４１；Ｎ，７.１３
測定値（％）：Ｃ，６０.８６；Ｈ，６.４３；Ｎ，６.９９

実施例４２
（＋）−（８ｂＲ*,１２ａＲ*）−８−クロロ−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール
８−クロロ−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール（１.５５ｇ、５.６０ミリモル）の塩化メチレン（２００ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１.８０ｇ、１４.００ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（１.４３ｇ、８.４０ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を室温で４時間攪拌した。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン）に付して精製し、２.３ｇの対応するＣｂｚ化合物を無色油として得た。そのＣｂｚ化合物をキラルＨＰＬＣ分離（Chiralcel OJ、メタノール／ＤＥＡ中７％水）に付して２つのフラクションを得た。０.５３ｇのフラクションＩを臭化水素（酢酸中３０％、１５ｍＬ）を用いて室温で２．５時間処理した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで十分に洗浄し、ついで塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレンから塩化メチレン中８％メタノール）に付して精製し、０.３２ｇの標記化合物を得た。これを一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩（０.２４ｇ、融点：１７０−１７３℃）を形成させた。［α］_Ｄ ^２５＝＋８.９５（ｃ＝０.９２％、ＭｅＯＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２７７（Ｍ＋）。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として
計算値（％）：Ｃ，６１.１４；Ｈ，６.４１；Ｎ，７.１３
測定値（％）：Ｃ，６１.１６；Ｈ，６.４１；Ｎ，６.９１

実施例４３
（−）−（８ｂＲ*,１２ａＲ*）−８−クロロ−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール
実施例４２からの０.５８ｇのフラクションＩＩ（８−クロロ−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾールのＣｂｚ化合物のキラルＨＰＬＣ分離体）を臭化水素（酢酸中３０％、１５ｍＬ）を用いて室温で２.５時間処理した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで十分に洗浄し、ついで塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレンから塩化メチレン中８％メタノール）に付して精製し、０.２６ｇの標記化合物を得た。これを一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩（０.１８ｇ、融点：１６８−１７１℃）を形成させた。［α］_Ｄ ^２５＝−９.５３°（ｃ＝ＭｅＯＨ中０.８６％溶液）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７７.１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４０.２０Ｈ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６０.５９；Ｈ，６.４６；Ｎ，７.０７
測定値（％）：Ｃ，６０.６１；Ｈ，６.３９；Ｎ，６.９１

実施例４４
３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］チオピラノ［４,３−ｂ］インドール
３−メチル−２,３,４,５,１１,１２−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］チオピラノ［４,３−ｂ］インドール（０.１０ｇ、０.３７ミリモル）の酢酸（５０ｍＬ）中溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（０.１０ｇ、１.５１ミリモル）を加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン３：２）に付して精製し、２６ｍｇの標記化合物を得た。これをさらに一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩を形成させた。融点：１８７−９℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_２ＳＣ_４Ｈ_４Ｏ_４として
計算値（％）：Ｃ，６１.５２；Ｈ，６.７１；Ｎ，７.１７
測定値（％）：Ｃ，６１.３５；Ｈ，６.６９；Ｎ，７.１４

実施例４５
（＋）−（８ｂＲ*,１１ａＲ*）−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール
２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール（２.１０ｇ、９.２１ミリモル）の塩化メチレン（２５０ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２.３８ｇ、１８.４２ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（２.３６ｇ、１３.８ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン）に付して精製し、３.１７ｇの対応するＣｂｚ化合物を得た。そのＣｂｚ化合物をキラルＨＰＬＣ分離（Chiralpak AD、エタノール）に付し、２つのフラクションを得た。フラクションＩ（１.０ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に、炭素上パラジウム（５重量％、０.２２ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で５時間振盪させた。反応混合物を濾過（セライト）し、溶媒を真空下で除去して０.５３ｇの明黄色油を得た。該油を塩化水素（ジエチルエーテル中１.０Ｎ、５ｍＬ）で処理した。得られた沈殿物を濾過し、洗浄（ジエチルエーテル）し、乾燥させて０.５３ｇの標記化合物を白色固体の塩酸塩として得た。融点＞１３０℃；［α］_Ｄ ^２５＝＋５７.４°（ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２９.１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_２２.００ＨＣｌとして
計算値（％）：Ｃ，５９.８０；Ｈ，７.３６；Ｎ，９.３０
測定値（％）：Ｃ，６０.０７；Ｈ，７.９１；Ｎ，９.１１

実施例４６
（−）−（８ｂＲ*,１１ａＲ*）−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール
実施例４５からのフラクションＩＩ（１.１ｇ）（２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドールのＣｂｚ化合物のキラルＨＰＬＣ分離体）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に、炭素上パラジウム（５重量％、０.２５ｇ）を添加し、その反応混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で５時間振盪させた。反応混合物を濾過（セライト）し、溶媒を真空下で除去して０.６６ｇの明黄色油を得た。該油を塩化水素（ジエチルエーテル中１.０Ｎ、５ｍＬ）で処理した。得られた沈殿物を濾過し、洗浄（ジエチルエーテル）し、乾燥させて０.６４ｇの標記化合物を白色固体の塩酸塩として得た。融点＞１３０℃。［α］_Ｄ ^２５＝−５４.２°（ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２９.１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_２１.５０ＨＣｌとして
計算値（％）：Ｃ，６３.６６；Ｈ，７.６６；Ｎ，９.９０
測定値（％）：Ｃ，６３.３６；Ｈ，７.８６；Ｎ，９.６１

実施例４７
（＋）−（８ｂＲ*,１２ａＲ*）−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］−ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール
２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール（０.９５ｇ、３.９ミリモル）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１.２７ｇ、９.８０ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（１.００ｇ、５.８５ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン）に付して精製し、対応するＣｂｚ化合物を得た。該Ｃｂｚ化合物をキラルＨＰＬＣ分離（Chiralcel AD、８：２ヘキサン：イソプロパノール）に付して２つのフラクションを得た。フラクションＩ（０.２４ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に炭素上パラジウム（５重量％、０.１０ｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で５時間振盪させた。反応混合物を濾過（セライト）し、溶媒を真空下で除去して０.１４ｇの明黄色油を得た。該油を一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩（０.１２６ｇ）を形成させた。融点：１３９−１４０℃。［α］_Ｄ ^２５＝＋５５.４０°（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％溶液）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４３.１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として
計算値（％）：Ｃ，６７.０２；Ｈ，７.３１；Ｎ，７.８２
測定値（％）：Ｃ，６６.６５；Ｈ，７.２９；Ｎ，７.６６

実施例４８
（−）−（８ｂＲ*,１２ａＲ*）−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］−ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール
実施例４７からのフラクションＩＩ（０.２０ｇ）（２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾールのＣｂｚ化合物のキラルＨＰＬＣ分離体）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に炭素上パラジウム（５重量％、０.２５ｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で５時間振盪させた。反応混合物を濾過（セライト）し、溶媒を真空下で除去して０.０８８ｇの明黄色油を得た。該油を一当量のフマル酸／エタノールで処理してフマル酸塩（０.０８７ｇ）を形成させた。融点：１３９−１４０℃；［α］_Ｄ ^２５＝５３.８０°（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％溶液）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４３.１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４０.２０Ｈ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６６.３５；Ｈ，７.３５；Ｎ，７.７４
測定値（％）：Ｃ，６６.４８；Ｈ，７.２５；Ｎ，７.５８

Claims

式Ｉ：

［式中
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、炭素数２ないし６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数１ないし６のアルコキシ、炭素数２ないし６のアルカノイルオキシ、炭素数２ないし６のアルカノイル、アミノ、各アルキルが１ないし６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノ、炭素数２ないし６のアルカンアミド、炭素数１ないし６のアルカンスルホニルまたは炭素数１ないし６のアルカンスルホンアミドであり；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、水素または炭素数１ないし６のアルキルであるか、またはＲ^３およびＲ^４はそれらの結合する炭素と一緒になって炭素数５ないし８のシクロアルカン、炭素数５ないし８のシクロアルケン、炭素数６ないし９の架橋した二環式アルカン、炭素数６ないし９の架橋した二環式アルケン、ピランまたはチオピラン（ここで、硫黄原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化されていてもよい）から選択される環状部分を形成し、ここで該環状部分は炭素数１ないし６の１ないし３個のアルキル部分で置換されていてもよく；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素または炭素数１ないし６のアルキルであって；
点線は任意の二重結合を示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｒ^１およびＲ^２が独立して水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数１ないし６のアルコキシ、炭素数２ないし６のアルカノイルまたは炭素数１ないし６のアルカンスルホニルであるところの請求項１記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２が独立して水素、ハロ、トリフルオロメチルまたは炭素数１ないし３のアルキルであるところの請求項１記載の化合物。
Ｒ^１が式Ｉの［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール環系の９−位で置換されているところの請求項１ないし３のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^３およびＲ^４がそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数１ないし３の１ないし３個のアルキル部分で置換されていてもよい炭素数５ないし８のシクロアルカン、炭素数１ないし３の１ないし３個のアルキル部分で置換されていてもよい炭素数５ないし８のシクロアルケン、ピランまたはチオピランを形成し、ここで、硫黄原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化されていてもよいところの請求項１ないし４のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^３およびＲ^４がそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数５ないし８のシクロアルカン、炭素数５ないし８のシクロアルケンまたはチオピランを形成するところの請求項１ないし４のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^３およびＲ^４がそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘキセンを形成するところの請求項１ないし４のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^５が水素または炭素数１ないし３のアルキルであるところの請求項１ないし７のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^６が水素または炭素数１ないし３のアルキルであるところの請求項１ないし８のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^７が水素または炭素数１ないし３のアルキルであるところの請求項１ないし９のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、各々、水素であるところの請求項１ないし７のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２が独立して水素、ハロ、トリフルオロメチルまたは炭素数１ないし３のアルキルから選択され；Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が各々水素であり；Ｒ^３およびＲ^４がそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘキセンを形成するところの請求項１記載の化合物。
ａ）３−メチル−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
ｂ）２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
ｃ）３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
ｄ）２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
ｅ）６−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
ｆ）６−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
ｇ）６−クロロ−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
ｈ）６−クロロ−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
ｉ）６−クロロ−３−エチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
ｊ）８−フルオロ−３−メチル−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
ｋ）８−フルオロ−３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
ｌ）８−フルオロ−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
ｍ）８−フルオロ−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
ｎ）８−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
ｏ）８−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
ｐ）８−クロロ−２,３,４,５,１０,１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；または
ｑ）８−クロロ−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
の一つの化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
（＋）−（８ｂＲ*,１１ａＲ*）−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；または
（−）−（８ｂＲ*,１１ａＲ*）−２,３,４,５,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
の一つの化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
ａ）３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
ｂ）２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
ｃ）３−メチル−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
ｄ）２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
ｅ）６−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
ｆ）６−クロロ−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
ｇ）６−クロロ−３−エチル−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
ｈ）８−フルオロ−３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
ｉ）８−フルオロ−３−メチル−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
ｊ）８−フルオロ−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
ｋ）８−フルオロ−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
ｌ）８−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
ｍ）８−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
ｎ）８−クロロ−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；または
ｏ）８−クロロ−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
の一つの化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
（＋）−（８ｂＲ*,１２ａＲ*）−８−フルオロ−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
（−）−（８ｂＲ*,１２ａＲ*）−８−フルオロ−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
（＋）−（８ｂＲ*,１２ａＲ*）−８−クロロ−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
（−）−（８ｂＲ*,１２ａＲ*）−８−クロロ−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
（＋）−（８ｂＲ*,１２ａＲ*）−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；または
（−）−（８ｂＲ*,１２ａＲ*）−２,３,４,５,８ｂ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｊｋ］カルバゾール；
の一つの化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
ａ）３−メチル−２,３,４,５,１０,１１,１２,１３−オクタヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
ｂ）２,３,４,５,１０,１１,１２,１３−オクタヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
ｃ）６−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,１０,１１,１２,１３−オクタヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
ｄ）６−クロロ−３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−デカヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロヘプタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
ｅ）６−クロロ−２,３,４,５,１０,１１,１２,１３−オクタヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；または
ｆ）６−クロロ−２,３,４,５,９,１０,１１,１２,１３,１３ａ−デカヒドロ−１Ｈ,８ｂＨ−シクロヘプタ［ｂ］［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］インドール；
の一つの化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
ａ）３−メチル−２,３,４,５,１１,１２−ヘキサヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］チオピラノ［４,３−ｂ］インドール；または
ｂ）３−メチル−２,３,４,５,９,１０,１１,１２−オクタヒドロ−１Ｈ,９Ｈ−［１,４］ジアゾジノ［７,８,１−ｈｉ］チオピラノ［４,３−ｂ］インドール；
の一つの化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発の精神異常、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発の精神病；アルツハイマー痴呆に伴う精神病；パーキンソン病に伴う精神病、レヴィー小体疾患に伴う精神病；痴呆；記憶障害；またはアルツハイマー病に伴う知的障害から選択される症状を患っている哺乳動物の治療方法であって、その症状を患っている哺乳動物に、治療上有効量の請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を少なくとも一つ、あるいはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
該症状が統合失調症であるところの請求項１９記載の方法。
哺乳動物がヒトであるところの請求項１９または請求項２０記載の方法。
双極性障害、抑鬱障害、気分病歴、不安障害、適応障害または摂食障害から選択される症状を患っている哺乳動物の治療方法であって、該症状を患っている哺乳動物に治療上有効量の請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
双極性障害が双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害または気分循環性障害であり；抑鬱障害が大鬱障害、気分変調性障害または物質誘発の気分障害であり；気分病歴が大鬱病歴、躁病歴、混合病歴または軽躁病歴であり；不安障害がパニック発作、広場恐怖症、パニック障害、病的恐怖、対人恐怖、脅迫障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、分離不安障害または物質誘発の不安障害であるところの請求項２２記載の方法。
症状が抑鬱障害または気分病歴であるところの請求項２２記載の方法。
てんかん；睡眠障害；片頭痛；性的機能不全；胃腸障害；または肥満から選択される症状を患っている哺乳動物を治療する方法であって、その症状を患っている哺乳動物に、治療上有効量の請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を少なくとも一つ、あるいはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
症状が肥満であるところの請求項２５記載の方法。
哺乳動物がヒトであるところの請求項２５または請求項２６記載の方法。
外傷、発作または脊髄損傷に伴う中枢神経系欠損を患っている哺乳動物を治療する方法であって、その症状を患っている哺乳動物に、治療上有効量の請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を少なくとも一つ、あるいはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を少なくとも一つ、あるいはその医薬上許容される塩；および医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、以下の工程：
（ａ）式ＩＩ：

ＩＩ
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^７は請求項１における記載と同意義であり、Ｒ^６は炭素数１ないし６のアルキルを意味する］
で示される化合物を、式ＩＩＩ：

ＩＩＩ
［式中、Ｒ^３およびＲ^４は請求項１における記載と同意義である］
で示される化合物と反応させ、式Ｉの化合物（点線は結合であって、Ｒ^６は炭素数１ないし６のアルキルである）を得る工程；または
（ｂ）請求項１に記載の式Ｉの化合物（Ｒ^６は炭素数１ないし６のアルキルである）を脱アルキル化して対応する式（Ｉ）の化合物（Ｒ^６は水素である）を得る工程；または
（ｃ）式：

（ＩＡ）
［式中、Ｒ^１−Ｒ^６は請求項１における記載と同意義である］
で示される化合物を還元し、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（点線は存在しない）を得る工程；または
（ｄ）式（Ｉ）の塩基性化合物をその医薬上許容される塩に変換するか、あるいはその逆に変換する工程；または
（ｅ）エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物から式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を分離する工程、
の一の工程を含む、方法。