CN101003538A - 用作抗精神病和抗肥胖药物的[1,4]二氮杂芳辛并[7,8,1－hi]吲哚衍生物 - Google Patents

用作抗精神病和抗肥胖药物的[1,4]二氮杂芳辛并[7,8,1－hi]吲哚衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供式(I)化合物：其中R1－R7为本文的定义。式(I)化合物为5HT2C激动剂或部分激动剂，可用于治疗多种疾病。

Description

用作抗精神病和抗肥胖药物的[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚衍生物
本申请是分案申请，其母案为申请日2003年4月23日、申请号为03814349.6、发明名称为“用作抗精神病和抗肥胖药物的[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚衍生物”的申请。
本发明涉及用作抗精神病和抗肥胖药物的[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚衍生物、其制备方法、包含它们的药用组合物以及它们的使用方法。
发明背景
大约5百万人患有精神分裂症。目前，对精神分裂症最普遍的治疗是使用“非典型”抗精神病药，这类药物拮抗多巴胺(D2)受体和5-羟色胺(5-HT2A)受体。尽管报道非典型抗精神病药物在效能以及副作用方面都优于典型抗精神药物，但是这些化合物并不足以治疗精神分裂症的所有症状，而且伴有难以处理的副作用，包括体重增加(Allison，D.B.等，Am.J.Psychiatry，156：1686-1696，1999；Masand，P.S.，Exp.Opin.Pharmacother.I：377-389，2000；Whitaker，R.，Spectrum LifeSciences.Decision Resources。2：1-9，2000)。可有效治疗精神分裂症的情绪障碍或认知障碍并且不会增加体重的新型抗精神病药物将是治疗精神分裂症的重大进步。
5-HT2C激动剂和部分激动剂是治疗精神分裂症的新方法。几个方面的证据都证实激动5-HT2C受体是一种治疗精神分裂症的方法。对5-HT2C拮抗剂的研究表明这些化合物提高突触多巴胺水平，可以对帕金森氏病动物模型产生有效作用(Di Matteo，V.等，Neuropharmacology37：265-272，1998；Fox，S.H.等，Experimental Neurology 151：35-49，1998)。由于精神分裂症的正向症状与多巴胺水平升高有关，具有与5-HT2C拮抗剂相反作用的化合物(例如5-HT2C激动剂和部分激动剂)应该降低突触多巴胺水平。最新的研究证实5-HT2C激动剂降低额叶前部皮质和伏隔核中多巴胺水平(Millan，M.J.等，Neuropharmacology 37：953-955，1998；Di Matteo，V.等，Neuropharmacology 38：1195-1205，1999；Di Giovanni，G.等，Synapse 35：53-61，2000)，人们认为氯氮平等药物通过额叶前部皮质和伏隔核脑区发挥关键性抗精神病作用。不同的是5-HT2C激动剂不会降低纹状体多巴胺水平，纹状体是与锥体束外副作用密切相关的大脑区。此外，最近的研究证实5-HT2C激动剂会降低腹侧被盖区(VTA)的点然作用，而不会降低黑质的点燃作用。相对于在黑质纹状体通路中，5-HT2c激动剂在中脑边缘通路的不同作用表明5-HT2C激动剂将具有边缘选择性并且产生典型抗精神病药物伴有的锥体外副作用的机会较小。
非典型抗精神病药物对5-HT2C受体具有高亲和力，用作5-HT2c受体拮抗剂或反向激动剂。体重增加是使用非典型抗精神病药物(例如氯氮平和奥氮平)可能产生的副作用，被认为是因为5-HT2C拮抗作用使得体重增加。相反，认为5-HT2C受体的兴奋作用导致食欲降低和体重下降(Walsh等，Psychopharmacology 124：57-73，1996；Cowen，P.J.等，Human Psychopharmacology 10：385-391，1995；Rosenzweig-Lipson，S.等，ASPET摘要，2000)。因此，5-HT2C激动剂和部分激动剂产生与目前非典型抗精神病药物伴有的体重增加的可能性较低。事实上，5-HT2C激动剂和部分激动剂对于治疗肥胖非常有用，肥胖是一种机体脂肪或脂肪组织过多的医学疾病，并且同时伴有例如II型糖尿病、心血管病、高血压、血脂过多、中风、骨关节炎、睡眠呼吸暂停、胆囊疾病疾病、痛风、某些癌症、某些不育症以及早死。5-HT2C激动剂和部分激动剂的其它治疗适应症包括强迫症、抑郁(例如抑郁症和严重抑郁发作)、恐慌症、睡眠障碍和饮食紊乱等。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供下式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20061014646800121
其中：
R1和R2独立为氢；羟基；卤基；氰基；氨甲酰基；2-6个碳原子的烷氧羰基；三氟甲基；三氟甲氧基；1-6个碳原子的烷基；1-6个碳原子的烷氧基；2-6个碳原子的链烷酰氧基；2-6个碳原子的链烷酰基；氨基；单-或二-烷基氨基，其中各个烷基有1-6个碳原子；2-6个碳原子的链烷酰氨基；1-6个碳原子的链烷磺酰基或1-6个碳原子的链烷磺酰氨基；
R3和R4独立为氢或1-6个碳原子的烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成选自以下的环状部分：5-8个碳原子的环烷；5-8个碳原子的环烯；6-9个碳原子的二环桥烷；6-9个碳原子的二环桥烯；吡喃或噻喃，噻喃中硫原子任选被氧化为亚砜或砜；其中环状部分可以任选被1-3个含1-6个碳原子的烷基取代；
R5、R6和R7独立为氢或1-6个碳原子的烷基；
虚线表示一个任选双键。
在本发明另一个实施方案中，提供一种治疗患有以下疾病的哺乳动物的方法：精神分裂症、精神分裂样障碍、分裂性情感障碍、妄想症、物质诱发性精神病、L-DOPA-诱发性精神病、阿耳茨海默氏痴呆性精神病、帕金森氏病性精神病；Lewy体病性精神病、痴呆、记忆缺陷、阿耳茨海默氏病性智力缺陷、双相性精神障碍、抑郁症、情绪发作、焦虑症、适应障碍、饮食紊乱、癫痫、睡眠障碍、偏头痛、性功能障碍、胃肠疾病、肥胖或者创伤、中风或脊髓损伤伴有的中枢神经系统缺陷，该方法包括给予所述哺乳动物至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明另一个实施方案中，提供一种药用组合物，其中包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
发明说明
本发明提供一组用作抗精神病和抗肥胖药物的下式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20061014646800131
其中：
R1和R2独立为氢；羟基；卤基；氰基；氨甲酰基；2-6个碳原子的烷氧羰基；三氟甲基；三氟甲氧基；1-6个碳原子的烷基；1-6个碳原子的烷氧基；2-6个碳原子的链烷酰氧基；2-6个碳原子的链烷酰基；氨基；单-或二-烷基氨基，其中各个烷基有1-6个碳原子；2-6个碳原子的链烷酰氨基；1-6个碳原子的链烷磺酰基或1-6个碳原子的链烷磺酰氨基；
R3和R4独立为氢或1-6个碳原子的烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成选自以下的环状部分：5-8个碳原子的环烷；5-8个碳原子的环烯；6-9个碳原子的二环桥烷；6-9个碳原子的二环桥烯；吡喃或噻喃，噻喃中硫原子任选被氧化为亚砜或砜；其中环状部分可以任选被1-3个含1-6个碳原子的烷基取代；
R5、R6和R7独立为氢或1-6个碳原子的烷基；
虚线表示一个任选双键。
R1优选氢、卤基、氰基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的链烷酰基或1-6个碳原子的链烷磺酰基。更优选R1为氢、卤基、三氟甲基或1-3个碳原子的烷基。在本发明的一个更优选实施方案中，R1在如上所示的[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚的9-位取代，或者对于R3和R4一起构成环状部分的四环类似物，R1在8位取代。
R2优选氢、卤基、氰基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的链烷酰基或1-6个碳原子的链烷磺酰基。更优选R2为氢、卤基、三氟甲基或1-3个碳原子的烷基。
R3和R4优选与它们所连接的碳原子一起构成选自以下的环状部分：5-8个碳原子的环烷，任选被1-3个含1-3个碳原子的烷基取代；5-8个碳原子的环烯，任选被1-3个含1-3个碳原子的烷基取代；吡喃或噻喃，噻喃中硫原子任选被氧化为亚砜或砜。更优选R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成5-8个碳原子的环烷、5-8个碳原子的环烯或噻喃。在本发明的一个更优选实施方案中，R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成环戊烷、环己烷或环己烯。
R5优选氢或1-3个碳原子的烷基，更优选氢。
R6优选氢或1-3个碳原子的烷基，更优选氢。
R7优选氢或1-3个碳原子的烷基，更优选氢。
在本发明的其它优选实施方案中，R1和R2独立选自氢、卤基、三氟甲基或1-3个碳原子的烷基，R5、R6和R7都为氢，R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成环戊烷、环己烷或环己烯。
本发明某些化合物含有不对称碳原子，由此产生包括对映异构体和非对映异构体的立体异构体。本发明涉及所述[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚衍生物的所有立体异构体以及这些异构体的混合物。整个申请中，在没有指明不对称中心的绝对构型时，本发明产品名称包括各独立立体异构体及各立体异构体的混合物。
当优选一种对映异构体时，在某些实施方案中其可以基本没有相应对映异构体。由此，基本没有其相应对映异构体的对映异构体是指通过分离技术分离的一种化合物或者制备出的没有相应的对映异构体的一种化合物。本发明使用的“基本没有”是指该化合物主要为一种对映异构体。在优选实施方案中，化合物的组成中优选对映异构体至少占约90％(重量)。本发明其它实施方案中，化合物的组成中优选对映异构体至少占约99％(重量)。优选的对映异构体可以通过本领域熟练技术人员已知的任何方法(包括高效液相色谱法(HPLC)以及生成并结晶手性盐)从外消旋混合物中分离出来，或者可通过本文介绍的方法制备。参见例如Jacques等， Enantiomers，Racemates and Resolutions(WileyInterscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等， Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，NotreDame，IN 1972)。
本文使用的烷基是指脂肪烃链，包括但不限于直链和支链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。低级烷基是指1-3个碳原子的烷基。
本文使用的链烷酰氨基是指基团R-C(＝O)-NH-，其中R为1-5个碳原子的烷基。
本文使用的链烷酰基是指基团R-C(＝O)-，其中R为1-5个碳原子的烷基。
本文使用的链烷酰氧基是指基团R-C(＝O)-O-，其中R为1-5个碳原子的烷基。
本文使用的链烷磺酰氨基是指基团R-S(O)2-NH-，其中R为1-6个碳原子的烷基。
本文使用的链烷磺酰基是指基团R-S(O)2-，其中R为1-6个碳原子的烷基。
本文使用的烷氧基是指基团R-O-，其中R为1-6个碳原子的烷基。
本文使用的氨甲酰基是指基团NH2-C(＝O)-。
本文使用的烷氧羰基是指基团R-O-C(＝O)-，其中R为1-5个碳原子的烷基。
本文使用的卤素(或卤基)是指氯、溴、氟和碘。
药学上可接受的盐包括单盐或二盐，由例如(但不限于)以下的有机酸和无机酸衍生得到：醋酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸以及类似的可接受的已知酸。
式I化合物的具体实例有：
1  3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
2  2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
3  3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
4  2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
5  3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
6  2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
7  3-甲基-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
8  2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
9  3-甲基-2，3，4，5，10，11，12，13-八氢-1H，9H-环庚三烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
10  2，3，4，5，10，11，12，13-八氢-1H，9H-环庚三烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]-吲哚；
11  3-甲基-2，3，4，5，11，12-六氢-1H，9H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]噻喃并[4，3-b]吲哚；
12  6-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
13  6-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
14  6-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11，12，13-八氢-1H，9H-环庚三烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
15  6-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
16  6-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12，13，13a-十氢-1H，8bH-环庚三烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
17  6-氯-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
18  6-氯-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
19  6-氯-2，3，4，5，10，11，12，13-八氢-1H，9H-环庚三烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
20  6-氯-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
21  6-氯-3-乙基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
22  6-氯-2，3，4，5，9，10，11，12，13，13a-十氢-1H，8bH-环庚三烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
23  6-氯-3-乙基-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
24  8-氟-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
25  8-氟-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
26  8-氟-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
27  8-氟-3-甲基-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
28  8-氟-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
29  8-氟-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
30  8-氟-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
31  8-氟-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
32  (+)-(8bR*，12aR*)-8-氟-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
33  (-)-(8bR*，12aR*)-8-氟-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
34  8-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
35  8-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
36  8-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
37  8-氯-3-甲基-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
38  8-氯-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
39  8-氯-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
40  8-氯-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
41  8-氯-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
42  (+)-(8bR*，12aR*)-8-氯-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
43  (-)-(8bR*，12aR*)-8-氯-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
44  3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H，9H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]噻喃并[4，3-b]吲哚；
45  (+)-(8bR*，11aR*)-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
46  (-)-(8bR*，11aR*)-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
47  (+)-(8bR*，12aR*)-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
48  (-)-(8bR*，12aR*)-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
和它们的药学上可接受的盐。
本发明还提供一种制备以上定义的式I化合物的方法，包括以下方法之一：
(a)使下式II化合物：
Figure A20061014646800191
其中R1、R2、R5和R7为本文的定义，R6为1-6个碳原子的烷基，
与下式III化合物反应：
Figure A20061014646800201
其中R3和R4为本文的定义，得到式I化合物，其中虚线为化学键，R6为1-6个碳原子的烷基；或者
(b)将R6为1-6个碳原子的烷基的本文定义的式I化合物脱烷基化，得到R6为氢的相应式(I)化合物；或者
(c)还原下式化合物：
其中R1-R6为本文的定义；得到以上定义的不存在虚线的式(I)化合物；或者
(d)将碱性式(I)化合物转化为它的药学上可接受的盐，反之亦然；或者
(e)从其混合物中分离出式(I)化合物的对映异构体或非对映异构体形式。
本发明[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚衍生物适合按照流程1的说明制备。除非另有说明，否则所使用的变量为用于式I的定义。在溶剂例如乙醚或四氢呋喃中，用合适的还原剂例如氢化铝锂或硼烷-THF将R6为烷基的适当取代的3，4，5，6-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂芳辛-2-酮(1)还原为1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[e][1，4]二氮杂芳辛(2)。在盐酸水溶液中，将所得的仲胺用亚硝酸钠亚硝基化得到亚硝基胺(3)，然后将其在醋酸中用合适的还原剂(例如氢化铝锂或锌)还原为肼(4)。在溶剂例如正丙醇中，用适当取代的酮或醛和酸(例如对甲苯磺酸)处理，使得肼(4)进行Fischer吲哚合成而得到本发明化合物(Ia)，其中R6为烷基并且存在所述任选双键。可以用Fischer吲哚产物(Ia)如下制备R6为氢的本发明化合物(Ib)：在溶剂例如回流下的1，2-二氯乙烷中，用合适的脱烷基化剂例如氯甲酸1-氯乙酯处理，然后在甲醇中回流一段时间。在酸介质例如醋酸中，用合适的还原剂例如氰基硼氢化钠进一步处理得到不存在任选双键的本发明化合物(Ic)。R6为烷基并且不存在任选双键的本发明化合物(Id)可以如下制备：在醋酸中直接用氰基硼氢化钠还原Fischer吲哚产物(Ia)，或者在适当碱例如碳酸钠或叔胺存在下，在溶剂例如二甲基甲酰胺中用适当的烷基卤或甲苯磺酸酯烷基化Ic。
Figure A20061014646800211
适合合成本发明化合物的取代的3，4，5，6-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂芳辛-2-酮是已知化合物，或者，本领域熟练技术人员可以按照例如流程2介绍的顺序很容易地制备。在合适碱例如氢氧化钾存在下，在溶剂例如DMSO-乙醇中用低聚甲醛处理适当取代的硝基甲苯(5)得到苯基乙醇(6)，将其按照标准步骤转化为溴化物(7)，例如用四溴化碳和三苯基膦在二氯甲烷中处理。在高温、高压容器中，将所述溴化物用适当烷基胺处理，转化为苯乙胺(8)，然后在碱例如碳酸钾存在下，在合适溶剂例如乙腈或二甲基甲酰胺中用溴代乙酸乙酯使所述苯乙胺烷基化。用氢溴酸处理使所得氨基酯(9)水解为酸，得到氨基酸(10)。然后在合适催化剂例如硫化碳载铂或碳载钯存在下，用氢还原芳族硝基，用偶合剂例如二环己基碳二亚胺在溶剂例如吡啶中处理使得环化为所需的3，4，5，6-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂芳辛-2-酮(1)。
Figure A20061014646800221
本发明化合物是大脑5-羟色胺受体2c亚型的激动剂和部分激动剂，因此可用于治疗精神疾病，包括精神病，例如精神分裂症(包括类偏狂型、错乱型、紧张型以及混合型)、精神分裂样障碍、分裂性情感障碍、妄想症、物质诱发性精神病以及其它未分类的精神病；L-DOPA-诱发性精神病；阿耳茨海默氏痴呆性精神病；帕金森氏病性精神病；Lewy体病性精神病；双相性精神障碍，例如I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍以及循环型双相性精神障碍；抑郁症，例如严重抑郁症、情绪恶劣性障碍、物质诱发性心境障碍以及其它未分类的抑郁症；情绪发作，例如严重抑郁发作、躁狂发作、混合型发作以及轻度躁狂发作；焦虑症，例如惊恐发作、广场恐怖症、恐慌症、特定恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、急性精神紧张性障碍、泛化性焦虑症、分离性焦虑症、物质诱发性焦虑症以及其它未分类的焦虑症；适应障碍，例如伴随焦虑和/或抑郁情绪的适应障碍；智力缺陷疾病，例如痴呆、阿耳茨海默氏病以及记忆缺陷；饮食紊乱(例如过食症、神经性暴食症或神经性食欲缺乏)；以及哺乳动物可能出现的上述精神疾病的混合型。举例来讲，情绪障碍(例如抑郁症或双相性精神障碍)常常伴随精神病(例如精神分裂症)。上述精神病的更详细说明可以参见Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，Washington，DC，American Psychiatric Association(1994)。
本发明化合物还可用于治疗癫痫；偏头痛；性功能障碍；睡眠障碍；胃肠疾病，例如胃肠运动障碍；肥胖及肥胖伴随性疾病(包括II型糖尿病、心血管疾病、高血压、血脂过多、中风、骨关节炎、睡眠呼吸暂停、胆囊疾病、痛风、某些癌症、某些不育症以及早死)。本发明化合物还可用于治疗与例如创伤、中风或脊髓损伤伴有的中枢神经系统缺陷。因此在所述疾病或创伤期间或之后，本发明化合物可用于改善或抑制中枢神经系统活性的进一步退化。上述改善包括维持或改善运动和运动性技能、控制、协调和力量。
用几种标准药理学测试方法确定本发明化合物作为5HT2C激动剂和部分激动剂的效能；在下文提供所使用的方法和结果。在各测试方法中，5-HT代表5-羟色胺，mCPP代表间氯苯基哌嗪，DOI代表1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)-异丙胺。
为了评价对5HT2C受体的高亲和力，用表达人5-羟色胺-2C(h-5-HT2C)受体的cDNA转染CHO(中国仓鼠卵巢)细胞系，将其维持在补充胎牛血清、谷氨酰胺和标记物(鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(GTP)和次黄嘌呤胸腺嘧啶核苷(HT))的DMEM(Dulbecco′s Modified Eagle Media)。让细胞在大培养皿中生长至融合，中间更换培养基并且分瓶培养。细胞融合后，刮擦收获细胞。将收获的细胞悬浮于一半体积的新鲜生理磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液，低速离心(900xg)。重复操作一次。用Polytron在#7设置将所收集的细胞在10体积50mM Tris.HCl，pH7.4和0.5mM EDTA中均浆15秒。以900xg离心以上均浆15min，除去细胞核粒和其它细胞碎屑。丢弃沉淀，将上清液以40,000xg再次离心30min。所得沉淀重新悬浮于少量Tris.HCl缓冲液，以10-25微升(μl)等分试样检测组织蛋白含量。在Lowry等(J.Biol.Chem.，193：265(1951)的蛋白检测方法中，用牛血清白蛋白(BSA)作为标准。悬浮细胞膜的体积用50mM Tris.HCl缓冲液(其中包含：0.1％抗坏血酸，10mM优降宁和4mM CaCl2)调节为组织蛋白浓度为1-2mg/ml的悬浮液。膜制品悬浮液(多次浓缩)等分为1ml试样，在-70℃储存直到下一步的结合实验。
结合测试在96孔微量滴定板进行，总体积200μl。在各个孔中加入：用pH7.4并且含有4mM CaCl2的50mM Tris.HCl缓冲液制成的60μl温育缓冲液；20μl[125I]DOI(S.A.，2200Ci/mmol，NEN LifeScience)。
用递增浓度的[125I]DOI饱和结合，[125I]DOI对人5-羟色胺5HT2c受体的离解常数KD为0.4nM。最后加入100.0μl含50μg受体蛋白的组织悬浮液引发反应。加入20.0μl 1Mm未标记的DOI测量非特异性结合。加入20.0ml受试化合物。在室温温育混合物60min。快速过滤中止温育。用Packard _Filtermate 196 Harvester将结合的配体-受体复合物滤取在96孔均一滤膜上。将所述滤盘上获得的结合的复合物用真空烘箱加热至60℃干燥，用40gl Microscint-20闪烁液在配置六(6)个光电倍增管检测器的Packard TopCount_上通过液体闪烁计数检测放射性。
特异性结合定义为总的结合放射性减去存在1uM未标记DOI的结合放射性量。存在不同浓度受试药物的结合表达为没有药物时特异性结合的百分数。然后将这些结果以log结合量的百分数对log受试药物浓度绘图。对各数据点的非线性回归分析得到受试化合物的IC50值以及Ki值，95％置信界限。或者，绘制各数据点下降的线性回归线，从该曲线可以读出IC50值，然后通过以下方程式求出Ki值：
K i = IC 50 1 + L / KD
其中L为使用的放射性配体的浓度，KD为所述配体对受体的离解常数，都表达为nM。
以下为多种对照化合物的Ki(95％置信区间)：
利坦色林    2.0(1.3-3.1)nM
酮色林      94.8(70.7-127.0)nM
米安色林    2.7(1.9-3.8)nM
氯氮平        23.2(16.0-34.0)nM
Methiothepin  4.6(4.0-6.0)nM
美西麦角      6.3(4.6-8.6)nM
洛沙平        33.0(24.0-47.0)nM
mCPP          6.5(4.8-9.0)nM
DOI           6.2(4.9-8.0)nM
本发明化合物在大脑5-HT2C产生激动反应的效能通过以下方法检测它们对钙流的作用来评价：在补充10％胎牛血清和非必须氨基酸的Dulbecco式改良Eagle培养基(DMEM)中培养稳定表达人5-HT2C受体的CHO细。将细胞以40K细胞/孔接种到底部透明、孔壁为黑色的96孔板中，24h后评价5-HT2C受体刺激的钙流。对于钙的研究，在37℃向细胞中加入含钙指示染料Fluo-3-AM的Hank氏缓冲盐水(HBS)60min。在室温用HBS洗涤细胞，转移到荧光成像板阅读器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)以获得钙图像。用氩离子激光在488nm激发，使用510-560nm发射过滤器。以1秒间隔捕获荧光图像和相对强度，在用FLIPR的内部射流模块检测10个基线后加入激动剂刺激细胞。荧光计数的增加与内部钙的增加相一致。
对于激动剂药理学的评价，不同浓度激动剂影响下的钙变化用荧光计数原始数据的最大值减去最小值而确定。然后将钙变化表达为5-HT的最大有效浓度时所观测到的反应的百分数，通过用4参数逻辑函数对log-浓度％最大5-HT反应曲线的非线性回归分析估计EC50值。
以下提供多种化合物的EC50和IC50：
5-HT    EC50    0.5nM
DOI     EC50    0.5nM
MCPP    EC50    5.4nM
以上各段介绍的标准实验测试方法的结果如下：
 5-HT2C亲和力  5-HT2C函数
化合物  KI(nM)  EC50(nM) Emax(％)
实施例1  35  48 45
实施例2  38  20 80
实施例3  41  37 50
实施例4  31  18  90
实施例5  10  68  50
实施例6  4  6  80
实施例7  24  74  60
实施例8  22  18  80
实施例9  19  275  25
实施例10  38  156  90
实施例11  38
实施例12  250
实施例13  34
实施例14  250
实施例15  131
实施例16  84
实施例17  156
实施例18  83
实施例19  4966
实施例20  111
实施例21  137
实施例22  50  326  60
实施例23  116
实施例24  93
实施例25  68
实施例26  176
实施例27  13  261  70
实施例28  12  36  80
实施例29  1  8  90
实施例30  16  36  90
实施例31  8  87  60
实施例32  2
实施例33  1.4
实施例34  15  81  40
实施例35  11  287  50
实施例36  12  467  40
实施例37  11.6  655  70
实施例38  9.3  87  90
实施例39  2  48  80
实施例40  20  81  80
实施例41  7.5  91  90
实施例42  5.1
实施例43  7.0
实施例44  1720
实施例45  362
实施例46  19  38  70
实施例47  135
实施例48  17  42  70
所以，本发明化合物对大脑5-羟色胺受体具有亲和力并且对其有激动或部分激动活性。因此，它们可用于治疗这类CNS疾病，包括精神病，例如精神分裂症(包括类偏狂型、错乱型、紧张型以及混合型)、精神分裂样障碍、分裂性情感障碍、妄想症、物质诱发性精神病以及其它未分类的精神病；L-DOPA-诱发性精神病；阿耳茨海默氏痴呆性精神病；帕金森氏病性精神病；Lewy体病性精神病；双相性精神障碍，例如I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍以及循环型双相性精神障碍；抑郁症，例如严重抑郁症、情绪恶劣性障碍、物质诱发性心境障碍以及其它未分类的抑郁症；情绪发作，例如严重抑郁发作、躁狂发作、混合型发作以及轻度躁狂发作；焦虑症，例如惊恐发作、广场恐怖症、恐慌症、特定恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、急性精神紧张性障碍、泛化性焦虑症、分离性焦虑症、物质诱发性焦虑症以及其它未分类的焦虑症；适应障碍，例如伴随焦虑和/或抑郁情绪的适应障碍；智力缺陷疾病，例如痴呆、阿耳茨海默氏病以及记忆缺陷；饮食紊乱(例如过食症、神经性暴食症或神经性食欲缺乏)；以及哺乳动物可能出现的上述精神疾病的混合型。举例来讲，情绪障碍或发作(例如抑郁症或抑郁发作)常常伴随精神病(例如精神分裂症)。上述精神病的更详细说明可以参见Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders，第4版，Washington，DC，AmericanPsychiatric Association(1994)。
本发明化合物还可用于治疗癫痫；偏头痛；性功能障碍；睡眠障碍；胃肠疾病，例如胃肠运动障碍；肥胖及肥胖伴随性疾病(包括II型糖尿病、心血管疾病、高血压、血脂过多、中风、骨关节炎、睡眠呼吸暂停、胆囊疾病、痛风、某些癌症、某些不育症以及早死)。本发明化合物还可用于治疗与例如创伤、中风或脊髓损伤伴有的中枢神经系统缺陷。因此在所述疾病或创伤期间或之后，本发明化合物可用于改善或抑制中枢神经系统功能的进一步退化。上述改善包括维持或改善运动和运动性技能、控制、协调和力量。
由此，本发明提供治疗哺乳动物(优选人)的上述各种疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量本发明化合物。本文使用的“治疗”是指部分或完全减缓、抑制、预防、改善和/或减轻所述疾病。例如，本发明使用的“治疗”包括部分或完全减缓、抑制或减轻所述疾病。本文使用的“哺乳动物”是指温血脊椎动物，例如人。
本发明还包括治疗或控制中枢神经系统的疾病状态或疾病的药用组合物，该组合物包含至少一种式I化合物、其混合物和/或其药用盐以及药学上可接受的载体。这样的组合物根据可接受的药学方法制备，例如Remingtons Pharmaceutical Sciences，第17版，主编Alfonso R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中介绍的方法。药学上可接受的载体是那些与制剂中其它成分相容以及生物学上可接受的载体。
本发明化合物可以单独或结合常规药用载体口服或胃肠外给药。合适的固体载体可以包括一种或多种物质，它们可以作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、充填剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或、片剂甭解剂或包囊材料。在散剂中，载体为与微细活性成分混合的微细固体。在片剂中，活性成分以适当比例与具有必要压缩特性的载体混合，然后压缩为所需的形状和大小。散剂和片剂优选包含最多99％的活性成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡以及离子交换树脂。
液体载体可用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。本发明活性成分可溶于或悬浮于药学上可接受的液体载体，例如水、有机溶剂、两者的混合物或者药学上可接受的油或脂肪。液体载体可以包含其它合适的药用添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂或渗透压-调节剂。口服或胃肠外给药的合适的液体载体实例包括水(特别包括上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二元醇)及其衍生物以及油(例如分馏的椰子油和花生油)。对于胃肠外给药，载体还可以为油性酯，例如油酸乙酯和豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体用于胃肠外给药的无菌液体形式组合物。用于增压组合物的液体载体可以为卤化烃或其它药学上可接受的推进剂。
为无菌溶液剂或混悬剂的液体药用组合物可以通过例如肌内、腹膜内或皮下注射给药。无菌溶液剂也可静脉内给药。口服给药可以为液体或固体组合物形式。
本发明化合物可以为常规栓剂通过直肠或阴道给药。对于鼻内或支气管的吸入或吹入给药，本发明化合物可以配制为水性或部分水性溶液，然后可将其以气溶胶形式使用。本发明化合物还可以通过使用包含活性化合物和载体的透皮贴剂透皮给药，所述载体对活性化合物是惰性的、对皮肤无毒并且可使药物经由皮肤系统吸收到血液而给药。载体可以采用许多形式，例如乳膏和软膏、糊剂、凝胶和封闭装置。乳膏和软膏可以为粘性液体或者水包油或油包水的半固体乳剂。由分散于石油或亲水性石油中的包含活性成分的可吸收粉末构成的糊剂也是合适的。各种封闭装置也可用于释放活性成分到血液中，例如半透膜，其中包括含有活性成分和(或没有)载体的贮库，或者包括含有活性成分的基质。其它封闭装置是文献中已知的。
优选药用组合物为单位剂型，例如为片剂、胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、粒剂或栓剂。在这样的剂型中，组合物细分为包含适当量活性成分的单位剂量；单位剂型可以为有包装的组合物，例如包装形式的粉末、小瓶、安瓿、再注满的注射器或含液体的小药囊。单位剂型可以为例如胶囊剂或片剂本身，或者可以为在包装中的适当数量的任何这样的组合物。
提供给某个患者的用量将根据给予的具体药物、给药目的(例如预防或治疗)、患者的状况、给药方式等变化。在治疗应用中，本发明化合物以足以治愈或者至少部分改善疾病及其并发病的症状的量给予患有疾病的患者。足以达到此目的的量定义为“治疗有效量”。在具体个案中治疗用剂量必须由主治医生主观确定。涉及的变化包括具体的疾病和患者的大小、年龄和反应模式。通常，初始剂量为约5mg/天，逐渐增加日剂量至约150mg/天，以提供人所需的剂量水平。
本发明使用的提供是指直接给予本发明化合物或组合物，或者给予将在身体内形成等量活性化合物或物质的前体药物衍生物或类似物。
本发明包括式I化合物的前体药物。本发明使用的前体药物是指能通过代谢方式(例如水解)在体内转化为式I化合物的化合物。各种形式的前体药物在本领域是已知的，参见例如Bundgaard，(ed.)，Design ofProdrugs，Elsevier(1985)；Widder等(ed.)，Methods in Enzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等，(ed).“Design andApplication of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191(1991)，Bundgaard等，Journal of Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285 etseq.(1988)；Higuchi和Stella(eds.)Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems，American Chemical Society(1975)。
以下实施例说明本发明代表性化合物的制备方法。
中间体1
4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[e][1，4]二氮杂芳辛-1-基胺
冷却至0℃的4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[e][1，4]二氮杂芳辛(1.2g，6.8mmol)的盐酸(2N，30mL)溶液中加入亚硝酸钠(0.9g，13mmol)的水(5mL)溶液。在0℃搅拌混合物1h，然后用固体碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，干燥后浓缩至浅褐色油状物。将油状物溶于THF(50mL)，加入氢化铝锂(1.0g，25mmol)的THF(50mL)悬浮液，在氮气氛下将混合物回流3h。在0℃小心地加入水破坏过量的氢化物。混合物用THF(200mL)稀释，过滤。真空蒸发滤液获得1.4g浅黄色油状标题化合物。
实施例1
3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并 [7，8，1-hi]吲哚
4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[e][1，4]二氮杂芳辛-1-基胺(1.55g，8.1mmol)的1-丙醇(100mL)溶液中加入环戊酮(5.23g，62.3mmol)，然后加入对甲苯磺酸一水合物(3.2g，16.8mmol)，将所得反应混合物回流40h。冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂获得褐色残余物。残余物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)、饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到0.50g白色固体标题化合物，mp 128-130℃。MS(ESI)m/z 241([M+H]+)。
元素分析：C16H20N2·0.04CH2Cl2
计算值：C，79.04；H，8.30；N，11.49
实测值：C，79.16；H，8.43；N，11.30
实施例2
2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲 哚
3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(90mg，0.36mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(0.15mL，1.3mmol)，在氮气氛下回流溶液24h。冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂，用甲醇(25mL)替代，在氮气氛下回流3h。真空除去溶剂，残余物用快速柱色谱法提纯(硅胶，含1.5％甲醇的二氯甲烷)获得27mg浅黄色油状标题化合物。油状物用1当量富马酸的乙醇溶液进一步处理生成富马酸盐，mp 180-183℃，其中包含少量的富马酸。MS(ESI)m/z 227([M+H]+)。
元素分析：C15H18N2·1.18C4H4O4
计算值：C，65.20；H，6.30；N，7.71
实测值：C，65.19；H，6.61；N，7.72
实施例3
3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛 并[7，8，1-hi]吲哚
3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.40g，1.7mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(95wt％，0.21g，3.2mmol)，在室温搅拌反应混合物1h。真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯∶己烷3∶2)得到0.40g浅色油状标题化合物。将60mg油状物用1当量富马酸的乙醇溶液处理生成富马酸盐，mp 159-161℃。MS(ESI)m/z 243([M+H]+)。
元素分析：C16H22N2·1.08C4H4O4
计算值：C，66.37；H，7.21；N，7.62
实测值：C，66.26；H，7.38；N，7.50
实施例4
2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]-二氮杂芳辛并 [7，8，1-hi]吲哚
3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.40g，1.6mmol)的二氯乙烷(80mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(1.2mL，10.8mmol)，在氮气氛下回流溶液24h。冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂，用甲醇(200mL)替代，在氮气氛下回流3h。真空除去溶剂，残余物用快速柱色谱法提纯(硅胶，含1.5％甲醇的二氯甲烷)获得0.27g乳白色固体标题化合物。此化合物的THF溶液用氯化氢进一步处理获得0.22g盐酸盐，mp 137-140℃。MS(ESI)m/z 229([M+H]+)。
元素分析：C15H20N2·2HCl·H2O
计算值：C，56.43；H，7.58；N，8.77
实测值：C，56.68；H，7.82；N，8.50
实施例5
3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑
4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[e][1，4]二氮杂芳辛-1-基胺(1.55g，8.1mmol)的1-丙醇(100mL)溶液中加入环己酮(4.73g，48.0mmol)，然后加入对甲苯磺酸一水合物(3.2g，16.8mmol)，将所得反应混合物回流40h。冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂获得褐色残余物。残余物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)、饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到1.2g白色固体标题化合物，mp 129-131℃。MS(ESI)m/z 255([M+H]+)。
元素分析：C17H22N2
计算值：C，80.27；H，8.72；N，11.01
实测值：C，80.18；H，8.87；N，10.76
实施例6
2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑
3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑(0.20g，0.79mmol)的二氯乙烷(15mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(0.80mL，7.2mmol)，在氮气氛下回流溶液24h。冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂，用甲醇(100mL)替代，在氮气氛下回流3h。真空除去溶剂，残余物用快速柱色谱法提纯(硅胶，含1.5％甲醇的二氯甲烷)获得0.10g浅黄色油状标题化合物。油状物用1当量富马酸的乙醇溶液进一步处理，过滤收集所得固体，用乙醚洗涤获得0.12g富马酸盐，mp 174-176℃。MS(ESI)m/z 241([M+H]+)。
元素分析：C16H20N2·C4H4O4·0.20C4H10O
计算值：C，67.29；H，7.06；N，7.55
实测值：C，67.50；H，6.99；N，7.42
实施例7
3-甲基-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔 唑
3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并-[7，8，1-jk]咔唑(0.46g，1.8mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(0.30g，4.5mmol)，在室温搅拌反应混合物1h。真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯∶己烷3∶2)得到0.30g浅色油状标题化合物。将100mg该化合物用1当量富马酸的乙醇溶液处理生成富马酸盐，mp 150-153℃。MS(ESI)m/z 257([M+H]+)。
元素分析：C17H24N2·C4H4O4
计算值：C，67.72；H，7.58；N，7.52
实测值：C，67.67；H，7.66；N，7.27
实施例8
2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑
2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑(0.20g，0.80mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(0.30g，4.5mmol)，在室温搅拌反应混合物1h。真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯∶己烷3∶2)得到0.12g油状标题化合物。此化合物用1当量富马酸的乙醇溶液处理生成富马酸盐，mp 169-171℃。MS(ESI)m/z243([M+H]+)。
元素分析：C16H22N2·C4H4O4
计算值：C，67.02；H，7.31；N，7.82
实测值：C，66.87；H，7.38；N，7.63
实施例9
3-甲基-2，3，4，5，10，11，12，13-八氢-1H，9H-环庚三烯并[b][1，4]二氮杂芳辛 并[7，8，1-hi]吲哚
4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[e][1，4]二氮杂芳辛-1-基胺(1.80g，9.4mmol)的1-丙醇(100mL)溶液中加入环庚酮(5.28g，47.0mmol)，然后加入对甲苯磺酸一水合物(3.2g，16.8mmol)，将所得反应混合物回流40h。冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂获得褐色残余物。残余物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)、饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到1.20g浅黄色固体标题化合物。将80mg该化合物用1当量富马酸的乙醇溶液处理生成富马酸盐，mp 190-192℃。MS(ESI)m/z 269([M+H]+)。
元素分析：C18H24N2·C4H4O4·0.20H2O
计算值：C，68.09；H，7.38；N，7.22
实测值：C，68.09；H，7.17；N，7.01
实施例10
2，3，4，5，10，11，12，13-八氢-1H，9H-环庚三烯并[b][1，4]-二氮杂芳辛并 [7，8，1-hi]吲哚
3-甲基-2，3，4，5，10，11，12，13-八氢-1H，9H-环庚三烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.15 g，0.56mmol)的二氯乙烷(15mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(0.80mL，7.2mmol)，在氮气氛下回流溶液24h。冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂，用甲醇(100mL)替代，在氮气氛下回流3h。真空除去溶剂，残余物用快速柱色谱法提纯(硅胶，含1.5％甲醇的二氯甲烷)获得60mg浅黄色油状标题化合物。将其用1当量富马酸的乙醇溶液进一步处理生成富马酸盐，mp 216-218℃。MS(ESI)m/z 255([M+H]+)。
元素分析：C17H22N2·C4H4O4
计算值：C，68.09；H，7.07；N，7.56
实测值：C，68.03；H，6.93；N，7.41
实施例11
3-甲基-2，3，4，5，11，12-六氢-1H，9H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]-噻喃并 [4，3-b]吲哚
4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[e][1，4]二氮杂芳辛-1-基胺(1.50g，8.1mmol)的1-丙醇(100mL)溶液中加入四氢-噻喃-4-酮(5.0g，43mmol)，然后加入对甲苯磺酸一水合物(3.2g，16.8mmol)，将所得反应混合物回流40h。冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂获得褐色残余物。残余物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)、饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到0.52g乳白色固体标题化合物，mp 123-125℃，含痕量乙酸乙酯。MS(ESI)m/z273([M+H]+)。
元素分析：C16H20N2S·0.20C4H8O2
计算值：C，69.57；H，7.51；N，9.66
实测值：C，69.40；H，7.27；N，9.64
中间体2
2-(2-氯-6-硝基-苯基)-乙醇
1-氯-2-甲基-3-硝基苯(171.6g，1.0mol)的DMSO(150mL)溶液中加入低聚甲醛(30.0g，1.0mol)，然后加入氢氧化钾(1.5g，0.027mol)的乙醇(10mL)溶液。将所得反应混合物在室温搅拌6天，加入水(2L)，混合物用盐酸(2N)中和。混合物用乙醚(2×1L)萃取，合并的有机层用水(1L)、饱和氯化钠(1L)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩至黄色固体。用快速柱色谱法提纯(硅胶，二氯甲烷∶己烷1∶2)得到110.0g初始原料和产物的混合物，然后获得66.0g黄色固体标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：7.80δ(m，2H)；7.45δ(t，1H)；4.90δ(宽峰，1H)；3.55δ(t，2H)；3.05δ(t，2H)。
中间体3
2-(2-溴-乙基)-1-氯-3-硝基-苯
2-(2-氯-6-硝基苯基)乙醇(33.0g，0.16mol)的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三苯基膦(43.0g，0.16mol)，将混合物冷却至0℃。通过加液漏斗滴加四溴化碳(54.4g，0.16mol)的二氯甲烷(100mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。真空除去溶剂，残余物用快速柱色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶9)获得39.0g黄色固体标题化合物。1HNMR(CDCl3)：7.70δ(d，1H)；7.60δ(d，1H)；7.35δ(t，1H)；3.60δ(t，2H)；3.45δ(t，2H)。
中间体4
[2-(2-氯-6-硝基-苯基)-乙基]-甲基-胺
在压力瓶中向甲胺的THF(2M，200mL)溶液中加入2-(2-溴-乙基)-1-氯-3-硝基-苯(14.0g，0.053mol)，在60℃搅拌反应混合物过夜，除去溶剂。固体残余物用氢氧化钠(1N，100mL)处理，水溶液用二氯甲烷(2×100mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)、饱和氯化钠(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩获得11.0g浅褐色油状标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：7.70δ(d，1H)；7.60δ(d，1H)；7.35δ(t，1H)；3.15δ(t，2H)；2.90δ(t，2H)；2.60δ(s，3H)；1.60δ(宽峰，1H)。
中间体5
{[2-(2-氯-6-硝基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸乙酯
将包含碳酸钾(3.54g，0.026mol)的[2-(2-氯-6-硝基-苯基)-乙基]-甲胺(11.0g，0.051mol)和溴代乙酸乙酯(8.56g，0.051mol)的乙腈(200mL)溶液在室温搅拌过夜。真空蒸发混合物，将水加入残余物，此混合物用碳酸钠碱化，然后用二氯甲烷(2×300mL)萃取，合并的有机层用饱和氯化钠(300mL)洗涤，干燥后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，二氯甲烷∶己烷1∶1)得到9.0g浅褐色油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.70δ(d，1H)；7.60δ(d，1H)；7.35δ(t，1H)；4.20δ(m，2H)；3.35δ(s，2H)；3.15δ(t，2H)；2.90δ(t，2H)；2.50δ(s，3H)；1.30δ(t，3H)。
中间体6
{[2-(2-氯-6-硝基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸
将溶于浓氢溴酸(48wt％水溶液，200mL)的{[2-(2-氯-6-硝基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸乙酯(11.0g，0.0365mol)在70℃搅拌过夜，然后真空减少至较小体积。将残余油状物溶于乙腈，真空蒸发溶液。重复此步骤直到除去水，剩下晶状残余物。产物直接用于下一步骤无需再提纯。
中间体7
7-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂芳辛-2-酮
将含有硫化碳载铂(5wt％，1.2g)的{[2-(2-氯-6-硝基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸(12g，约0.049mol，不是十分纯净)的甲醇(250mL)溶液在室温、氢压力50psi下氢化过夜。通过Celite过滤除去催化剂，真空蒸发滤液至干。将残余物溶于吡啶(1.5L)，冷却溶液至0℃，加入1，3-二环己基碳二亚胺(20.0g，0.097mol)。让反应混合物升至室温，在室温搅拌48h。除去溶剂，使残余物与10％盐酸成浆状，然后过滤。滤液用乙醚萃取，水相用碳酸钠碱化，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸发。用快速柱色谱法提纯(硅胶，二氯甲烷)得到4.0g白色固体标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：7.50δ(宽峰，1H)；7.30δ(d，1H)；7.20δ(s，1H)；7.00δ(d，1H)；3.18δ(s，2H)；2.80δ(宽峰s，4H)；2.40δ(s，3H)。
MS(ES)m/z 225([M+H]+)。
中间体8
7-氯-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[e][1，4]二氮杂芳辛
将内酰胺7-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂芳辛-2-酮(4.0g，0.021mol)的THF(100mL)溶液滴加到搅拌下的氢化铝锂(2.5g，0.063mol)的THF(100mL)悬浮液。将所得混合物在回流下搅拌3h，在0℃小心加入水破坏过量的氢化物。混合物用THF(200mL)稀释，过滤。真空蒸发滤液得到浅黄色油状标题化合物。
中间体9
7-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[e][1，4]二氮杂芳辛-1-基胺
冷却至0℃的7-氯-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[e][1，4]-二氮杂芳辛(4.0g，约0.021mol)的盐酸(2N，100mL)溶液中加入亚硝酸钠(2.5g，0.036mol)的水(20mL)溶液。搅拌混合物1h，用碳酸氢钠处理，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠(200mL)洗涤，干燥后浓缩至浅褐色油状物。将油状物溶于THF(50mL)，加入氢化铝锂(2.5g，0.063mol)的THF(100mL)悬浮液，将混合物回流3h。在0℃小心地加入水破坏过量的氢化物。混合物用THF(200mL)稀释，过滤。真空蒸发滤液得到3.5g浅黄色油状标题化合物。此油状物直接用于制备吲哚无需再提纯。MS(ES)m/z 226.5([M+H]+)。
实施例12
6-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并 [7，8，1-hi]吲哚
7-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[e][1，4]二氮杂芳辛-1-基胺(1.20g，5.32mmol)的1-丙醇(100mL)溶液中加入环戊酮(6.66g，79.14mmol)，然后加入对甲苯磺酸一水合物(3.2g，16.8mmol)，将所得反应混合物回流24h。冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂获得褐色残余物。残余物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(150mL)、饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到0.20g白色固体标题化合物，mp138-140℃。
MS(ESI)m/z 275([M+H]+)。
元素分析：C16H19ClN2
计算值：C，69.93；H，6.97；N，10.19
实测值：C，70.01；H，7.12；N，10.15
实施例13
6-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]-二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔 唑
7-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[e][1，4]-二氮杂芳辛-1-基胺(1.20g，5.32mmol)的1-丙醇(100mL)溶液中加入环己酮(4.73g，48.2mmol)，然后加入对甲苯磺酸一水合物(3.2g，16.8mmol)，将所得反应混合物回流24h。冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂获得褐色残余物。残余物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(150mL)、饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到0.52g白色固体标题化合物，mp 128-130℃。MS(ESI)m/z 289([M+H]+)。
元素分析：C17H21ClN2·0.08C6H14
计算值：C，71.00；H，7.54；N，9.47
实测值：C，70.92；H，7.74；N，9.50
实施例14
基-2，3，4，5，10，11，12，13-八氢-1H，9H-环庚三烯并[b] [1，4]二氮杂 芳辛并[7，8，1-hi]吲哚
7-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[e][1，4]-二氮杂芳辛-1-基胺(1.20g，5.32mmol)的1-丙醇(100mL)溶液中加入环庚酮(6.65g，59.3mmol)，然后加入对甲苯磺酸一水合物(3.2g，16.8mmol)，将所得反应混合物回流24h。冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂获得褐色残余物。残余物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(150mL)、饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到0.55g白色固体标题化合物，mp 132-134℃。MS(ESI)m/z 303([M+H]+)。
元素分析：C18H23ClN2
计算值：C，71.39；H，7.66；N，9.25
实测值：C，71.24；H，7.66；N，9.13
实施例15
6-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮 杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚
6-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.20g，0.73mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入过量氰基硼氢化钠(0.23g，3.65mmol)，在室温搅拌反应混合物5h。真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(150mL)、饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯∶己烷3∶2)得到66mg标题化合物。将其用1当量富马酸的乙醇溶液进一步处理生成富马酸盐，mp196-9℃。MS(ESI)m/z 277([M+H]+)。
元素分析：C16H21ClN2·C4H4O4·0.15H2O
计算值：C，60.73；H，6.45；N，7.08
实测值：C，60.73；H，6.35；N，6.84
实施例16
6-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12，13，13a-十氢-1H，8bH-环庚三烯并[b][1，4] 二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚
6-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11，12，13-八氢-1H，9H-环庚三烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.20g，0.66mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入过量氰基硼氢化钠(0.21g，3.3mmol)，在室温搅拌反应混合物5h。真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(150mL)、饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯∶己烷3∶2)得到0.17g标题化合物。将其用1当量富马酸的乙醇溶液进一步处理生成富马酸盐，mp 190-193℃。MS(ESI)m/z 305([M+H]+)。
元素分析：C18H25ClN2·C4H4O4
计算值：C，62.77；H，6.94；N，6.65
实测值：C，62.42；H，7.02；N，6.52
实施例17
6-氯-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]-二氮杂芳辛并[7，8，1- hi]吲哚
6-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.33g，1.20mmol)的二氯乙烷(80mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(1.2mL，10.8mmol)，将混合物回流24h。冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂，用甲醇(25mL)替代，再回流3h。然后冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂。将黑色残余物溶于二氯甲烷(200mL)，用氢氧化钠水溶液(1N，150mL)、饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，含1.5％甲醇的二氯甲烷)得到0.25g标题化合物。将46mg标题化合物用1当量富马酸的乙醇溶液进一步处理生成富马酸盐，mp 188-190℃。MS(ESI)m/z 261([M+H]+)。
元素分析：C15H17ClN2·C4H4O4·0.08C2H6O
计算值：C，60.48；H，5.69；N，7.36
实测值：C，60.90；H，5.75；N，6.95
实施例18
6-氯-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑
6-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑(0.36g，1.25mmol)的二氯乙烷(80mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(1.2mL，10.8mmol)，将混合物回流24h。冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂，用甲醇(25mL)替代，再回流3h。然后冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂。将黑色残余物溶于二氯甲烷(200mL)，用氢氧化钠水溶液(1N，150mL)、饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，含1.5％甲醇的二氯甲烷)得到0.30g标题化合物。将80mg标题化合物用1当量富马酸的乙醇溶液进一步处理生成富马酸盐，mp 208-210℃。MS(ESI)m/z275([M+H]+)。
元素分析：C16H19ClN2·C4H4O4·0.80C2H6O·0.30H2O
计算值：C，59.90；H，6.61；N，6.47
实测值：C，60.04；H，6.36；N，6.12
实施例19
6-氯-2，3，4，5，10，11，12，13-八氢-1H，9H-环庚三烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并 [7，8，1-hi]吲哚
6-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11，12，13-八氢-1H，9H-环庚三烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.30g，0.99mmol)的二氯乙烷(80mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(1.2mL，10.8mmol)，将混合物回流24h。冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂，用甲醇(25mL)替代，再回流3h。然后冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂。将黑色残余物溶于二氯甲烷(200mL)，用氢氧化钠水溶液(1N，150mL)、饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，含1.5％甲醇的二氯甲烷)得到0.28g标题化合物。将88mg标题化合物用1当量富马酸的乙醇溶液进一步处理生成富马酸盐，mp 208-210℃。MS(ESI)m/z 289([M+H]+)。
元素分析：C17H21ClN2·C4H4O4
计算值：C，62.30；H，6.22；N，6.92
实测值：C，62.22；H，6.37；N，6.77
实施例20
6-氯-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并 [7，8，1-hi]吲哚
6-氯-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.20g，0.77mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入过量氰基硼氢化钠(0.48g，3.85mmol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。真空除去溶剂，残余物用二氯甲烷(200mL)稀释，用氢氧化钠水溶液(1N，150mL)、饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，含1.5-5％甲醇的二氯甲烷)收集两种组分。第二种组分重36mg，表征为标题化合物。此化合物用1当量富马酸的乙醇溶液处理生成富马酸盐，mp 188-189℃。MS(ESI)m/z 263([M+H]+)。
元素分析：C15H19ClN2·C4H4O4
计算值：C，60.24；H，6.12；N，7.39
实测值：C，60.40；H，6.29；N，7.15
实施例21
6-氯-3-乙基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮 杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚
实施例20中介绍的色谱法获得的第一种组分重85mg，表征为标题化合物。此化合物用1当量富马酸的乙醇溶液处理生成富马酸盐，mp 199-201℃。MS(ESI)m/z 291([M+H]+)。
元素分析：C17H23ClN2·C4H4O4
计算值：C，61.99；H，6.69；N，6.88
实测值：C，62.02；H，6.77；N，6.72
实施例22
6-氯-2，3，4，5，9，10，11，12，13，13a-十氢-1H，8bH-环庚三烯并[b][1，4]二氮杂 芳辛并[7，8，1-hi]吲哚
6-氯-2，3，4，5，10，11，12，13-八氢-1H，9H-环庚三烯并[b]-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.20g，0.69mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入过量氰基硼氢化钠(0.21g，3.45mmol)，在室温搅拌反应混合物5h。真空除去溶剂，残余物用二氯甲烷(200mL)稀释，用氢氧化钠水溶液(1N，150mL)、饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，含1.5％-5％甲醇的二氯甲烷)得到67mg标题化合物。此化合物用1当量富马酸的乙醇溶液处理生成富马酸盐，mp 168-170℃。MS(ESI)m/z 291([M+H]+)。
元素分析：C17H23ClN2·C4H4O4
计算值：C，61.99；H，6.69；N，6.88
实测值：C，61.83；H，6.75；N，6.77
实施例23
6-氯-3-乙基-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1- jk]咔唑
6-氯-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑(0.20g，0.73mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入过量氰基硼氢化钠(0.23g，3.65mmol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。真空除去溶剂，残余物用二氯甲烷(200mL)稀释，用氢氧化钠水溶液(1N，150mL)、饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，含1.5％-5％甲醇的二氯甲烷)得到0.10g标题化合物。此化合物用1当量富马酸的乙醇溶液处理生成富马酸盐，mp 184-187℃。MS(ESI)m/z 305([M+H]+)。
元素分析：C18H25ClN2·C4H4O4
计算值：C，62.77；H，6.94；N，6.65
实测值：C，62.65；H，7.07；N，6.53
中间体10
2-(4-氟-2-硝基-苯基)-乙醇
4-氟-1-甲基-2-硝基苯(73.2g，0.47mol)的DMSO(75mL)溶液中加入低聚甲醛(14.1g，0.47mol)，然后加入氢氧化钾(0.75g)的乙醇(5mL)溶液。将所得反应混合物在室温搅拌6天，加入水(2L)，将混合物用盐酸(2N)中和。混合物用乙酸乙酯(1L)萃取，合并的有机层用水(1L)、饱和氯化钠(500mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩至黄色固体。用快速柱色谱法提纯(硅胶，1∶1二氯甲烷∶己烷至二氯甲烷)得到20.7g浅黄色油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.63δ(dd，1H)；7.40δ(dd，1H)；7.28δ(dd，1H)；3.90δ(t，3H)；3.10δ(t，2H)；1.55δ(宽峰，1H)。
中间体11
1-(2-溴-乙基)-4-氟-2-硝基-苯
2-(4-氟-2-硝基-苯基)-乙醇(20.7，0.11mol)的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三苯基膦(30.0g，0.11mol)，冷却混合物至0℃。通过加液漏斗滴加四溴化碳(40.0g，0.12mol)的二氯甲烷(100mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。真空除去溶剂，残余物用快速柱色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯∶己烷3∶7)获得24.0g黄色固体标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.70δ(d，1H)；7.40δ(dd，1H)；7.30δ(t的d，1H)；3.65δ(t，2H)；3.40δ(t，2H)。
中间体12
[2-(4-氟-2-硝基-苯基)-乙基]-甲基-胺
在压力瓶中向甲胺的THF(2M，200mL)溶液加入1-(2-溴-乙基)-4-氟-2-硝基-苯(13.2g，0.053mol)，在60℃搅拌反应混合物过夜，除去溶剂。固体残余物用氢氧化钠(1N，100mL)处理，水溶液用二氯甲烷(2×100mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)、饱和氯化钠(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩获得10.4g深褐色油状标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)：7.60δ(dd，1H)；7.35δ(dd，1H)；7.20δ(t的d，1H)；3.05δ(t，2H)；2.85δ(t，2H)；2.40δ(s，3H)；1.60δ(宽峰，1H)。
中间体13
{[2-(4-氟-2-硝基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸乙酯
将含碳酸钾(3.64g，0.026mol)的[2-(4-氟-2-硝基-苯基)-乙基]-甲基-胺(10.4g，0.053mol)和溴代乙酸乙酯(8.8g，0.053mol)的乙腈(200mL)溶液在室温搅拌过夜。真空蒸发混合物，将水加入残余物，然后用二氯甲烷(2×200mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠(300mL)洗涤，干燥后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，二氯甲烷∶己烷1∶1至二氯甲烷)得到10.0g浅褐色油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.65δ(dd，1H)；7.40δ(dd，1H)；7.25δ(dd，1H)；4.20δ(m，2H)；3.30δ(s，2H)；3.05δ(t，2H)；2.80δ(t，2H)；2.45δ(s，3H)；1.25δ(t，3H)。
中间体14
{[2-(4-氟-2-硝基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸
将溶于浓氢溴酸(48wt％水溶液，200mL)的{[2-(4-氟-2-硝基-苯基)-乙基]-甲基氨基}-乙酸乙酯(10.0g，0.035mol)在70℃搅拌过夜，然后真空减少至较小体积。将残余油状物溶于乙腈，真空蒸发溶液。重复此步骤直到除去水，剩下晶状残余物。产物直接用于下一步骤无需再提纯。1H NMR(DMSO)：8.00δ(dd，1H)；7.65δ(m，2H)；4.20δ(s，2H)；3.40δ(大的水峰使部分脂肪族共振模糊)；3.20δ(t，2H)；2.90δ(s，3H)。
中间体15
9-氟-4-甲基-3，4，5，6-四氢-1H-苯并[e][ 1，4]二氮杂芳辛-2-酮
将含有硫化碳载铂(5wt％，1.2g)的{[2-(4-氟-2-硝基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸(10.0g，约0.044mol，不是十分纯净)的甲醇(250mL)溶液在室温、50psi氢压力下氢化过夜。通过Celite过滤除去催化剂，真空蒸发滤液至干。将残余物溶于吡啶(1.5L)，冷却溶液至0℃，加入1，3-二环己基碳二亚胺(20.0g，0.097mol)。让反应混合物升至室温，在室温搅拌48h。除去溶剂，使残余物与10％盐酸成浆状，过滤。滤液用乙醚萃取，水相用碳酸钠碱化，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸发。用快速柱色谱法提纯(硅胶，二氯甲烷)得到2.0g白色固体标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.85δ(宽峰s，1H)；7.15δ(dd，1H)；6.95δ(t的d，1H)；6.80δ(dd，1H)；3.18δ(s，2H)；2.78δ(宽峰s，4H)；2.40δ(s，3H)。
中间体16
9-氟-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[e][1，4]二氮杂芳辛
将内酰胺9-氟-4-甲基-3，4，5，6-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂芳辛-2-酮(2.0g，0.0096mol)的THF(100mL)溶液滴加到搅拌下的氢化铝锂(1.2g)的THF(100mL)悬浮液。将所得混合物在回流下搅拌3h，在0℃小心加入乙酸乙酯破坏过量的氢化物。混合物用酒石酸钠钾水溶液(10％v/w，150mL)和饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。真空蒸发得到1.9g浅黄色油状标题化合物。
中间体17
9-氟-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[e][1，4]二氮杂芳辛-1-基胺
冷却至0℃的9-氟-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[e][1，4]二氮杂芳辛(1.9g，约0.0096mol)的盐酸(2N，100mL)溶液中加入亚硝酸钠(2.5g，0.036mol)的水(20mL)溶液。搅拌混合物1h，用碳酸氢钠处理，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠(200mL)洗涤，干燥后浓缩至浅褐色油状物。将油状物溶于THF(50mL)，加入氢化铝锂(2.5g，0.063mol)的THF(100mL)悬浮液，将混合物回流3h。在0℃小心地加入乙酸乙酯破坏过量的氢化物。混合物用酒石酸钠钾水溶液(10％v/w，150mL)和饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。真空蒸发得到1.9g浅黄色油状标题化合物。此油状物直接用于制备吲哚无需再提纯。MS(ES)m/z 210.1([M+H]+)。
实施例24
8-氟-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并 [7，8，1-hi]吲哚
9-氟-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[e][1，4]-二氮杂芳辛-1-基胺(4.0g，19.1mmol)的1-丙醇(300mL)溶液中加入环戊酮(14.3ml，169.6mmol)，然后加入对甲苯磺酸一水合物(10.3g，53.3mmol)，将所得反应混合物回流30h。冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂获得褐色残余物。残余物用乙酸乙酯(500mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(350mL)、饱和氯化钠水溶液(350mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到1.0g标题化合物。70.5mg游离胺用1当量富马酸的乙醇溶液处理生成富马酸盐，mp168-170℃。MS(ES)m/z 259.12([M+H]+)。
元素分析：C16H19FN2·C4H4O4·0.50C2H6O·0.50H2O
计算值：C，62.06；H，6.70；N，6.89
实测值：C，61.99；H，6.61；N，6.59
实施例25
8-氟-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]-二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔 唑
9-氟-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[e][1，4]-二氮杂芳辛-1-基胺(1.79g，8.5mmol)的1-丙醇(100mL)溶液中加入环己酮(9ml，86.8mmol)，然后加入对甲苯磺酸一水合物(3.5g，18.1mmol)，将所得反应混合物回流30h。冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂获得褐色残余物。残余物用二氯甲烷(300mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)、饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到0.57g标题化合物。50mg游离胺用1当量富马酸的乙醇溶液处理生成富马酸盐63.7mg，mp206-208℃。MS(ESI)m/z 273([M+H]+)。
元素分析：C17H21FN2·C4H4O4
计算值：C，64.93；H，6.49；N，7.21
实测值：C，64.98；H，6.46；N，6.95
实施例26
8-氟-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮 杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚
8-氟-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.23g，0.89mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(95wt％，0.20g，3.02mmol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。真空除去溶剂，残余物用二氯甲烷(200mL)稀释，用氢氧化钠水溶液(1N，150mL)、饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，含1.5％甲醇的二氯甲烷)得到0.11g无色油状标题化合物。油状物用1当量富马酸的乙醇溶液进一步处理生成富马酸盐，mp 180-182℃。MS(ES)m/z 261.13([M+H]+)
元素分析：C16H21FN2·C4H4O4
计算值：C，63.82；H，6.69；N，7.44
实测值：C，63.69；H，6.52；N，7.31
实施例27
8-氟-3-甲基-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]-二氮杂芳辛并 [7，8，1-jk]咔唑
8-氟-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑(0.12g，0.44mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(0.12g，1.76mmol)，在室温搅拌反应混合物4h。真空除去溶剂，残余物用二氯甲烷(200mL)稀释，用氢氧化钠水溶液(1N，150mL)、饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，含1.5％甲醇的二氯甲烷)得到60.0mg无色油状标题化合物。油状物用1当量富马酸的乙醇溶液进一步处理生成富马酸盐，mp 168-170℃。MS(ESI)m/z 275([M+H]+)。
元素分析：C17H23FN2·C4H4O4
计算值：C，64.60；H，6.97；N，7.17
实测值：C，64.64；H，7.09；N，7.07
实施例28
8-氟-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b] [1，4]-二氮杂芳辛并[7，8，1- hi]吲哚
8-氟-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.90g，3.48mmol)的二氯乙烷(200mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(1.5mL，13.8mmol)，将混合物回流24h。然后冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂，用甲醇(200mL)替代，再回流3h。冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂。将黑色残余物溶于二氯甲烷(200mL)，用氢氧化钠水溶液(1N，150mL)、饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，含1.5％-3％甲醇的二氯甲烷)得到0.59g白色固体标题化合物。0.18g以上固体用1当量富马酸的乙醇溶液进一步处理生成富马酸盐，mp 199-200℃。MS(ES)m/z 245.11([M+H]+)，MS(ES)m/z 286.14([M+ACN+H]+)。
元素分析：C15H17FN2·0.50C4H4O4·0.25C2H6O
计算值：C，66.97；H，6.58；N，8.93
实测值：C，66.84；H，6.32；N，8.93
实施例29
8-氟-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑
8-氟-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑(0.37g，3.48mmol)的二氯乙烷(100mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(1.0mL，9.18mmol)，将混合物回流24h。冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂，用甲醇(100mL)替代，再回流3h。然后冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂。将黑色残余物溶于二氯甲烷(200mL)，用氢氧化钠水溶液(1N，150mL)、饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，含1.5％-3％甲醇的二氯甲烷)得到0.27g标题化合物。0.23g以上固体用1当量富马酸的乙醇溶液进一步处理生成富马酸盐，mp 177-1 79℃。MS(ESI)m/z259([M+H]+)。
元素分析：C16H19FN2·C4H4O4·0.50C2H6O·0.30H2O
计算值：C，62.61；H，6.66；N，6.95
实测值：C，62.60；H，6.47；N，6.73
实施例30
8-氟-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并 [7，8，1-hi]吲哚
8-氟-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.41g，1.68mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(0.33g，4.99mmol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。真空除去溶剂，残余物用二氯甲烷(200mL)稀释，用氢氧化钠水溶液(1N，150mL)、饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，含1.5％-5％甲醇的二氯甲烷)得到0.35g无色油状标题化合物。油状物用1当量富马酸的乙醇溶液进一步处理生成富马酸盐，mp 169-170℃。MS(ES)m/z 247.13([M+H]+)。
元素分析：C15H19FN2·C4H4O4
计算值：C，62.97；H，6.40；N，7.73
实测值：C，62.69；H，6.24；N，7.59
实施例31
8-氟-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑
8-氟-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑(0.30g，1.16mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(0.22g，3.32mmol)，在室温搅拌反应混合物4h。真空除去溶剂，残余物用二氯甲烷(200mL)稀释，用氢氧化钠水溶液(1N，150mL)、饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，含1.5％-5％甲醇的二氯甲烷)得到0.23g无色油状标题化合物。油状物用1当量富马酸的乙醇溶液进一步处理生成富马酸盐，mp 189-190℃。MS(ESI)m/z261([M+H]+)。
元素分析：C16H21FN2·C4H4O4
计算值：C，63.82；H，6.69；N，7.44
实测值：C，63.43；H，6.85；N，7.24
实施例32
(+)-(8bR*，12aR*)-8-氟-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑
8-氟-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑(2.0g，7.68mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入二异丙基乙胺(1.98g，15.00mmol)和氯甲酸苄基酯(1.96g，11.50mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌过夜。混合物用饱和碳酸氢钠(150mL)和饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，二氯甲烷)得到2.0g相应的无色油状Cbz化合物。手性HPLC分离Cbz化合物(Chiralcel OJ，含7％水的甲醇/DEA)得到两部分。0.44g第I部分用溴化氢(30％的乙酸溶液，10mL)在室温处理2.5h。真空浓缩反应混合物。残余物用二氯甲烷(200mL)稀释，用氢氧化钠水溶液(1N，100mL)、饱和碳酸氢钠(150mL)和饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，二氯甲烷至含8％甲醇的二氯甲烷)得到0.10g标题化合物。油状物用1当量富马酸的乙醇溶液处理生成富马酸盐(0.090g，mp＞130℃)。[α]D 25＝+51.49°(c＝4.46mg/0.7mL，MeOH)。MS(EI)m/z 260(M+)。
元素分析：C16H21FN2·C4H4O4·0.40H2O
计算值：C，62.62；H，6.78；N，7.30
实测值：C，62.88；H，6.93；N，7.15
实施例33
(-)-(8bR*，12aR*)-8-氟-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑
0.62g实施例32的第II部分(手性HPLC分离8-氟-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑的Cbz化合物)用溴化氢(30％的乙酸溶液，10mL)在室温处理2.5h。真空浓缩反应混合物。残余物用二氯甲烷(200mL)稀释，用氢氧化钠水溶液(1N，100mL)、饱和碳酸氢钠(150mL)和饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，二氯甲烷至含8％甲醇的二氯甲烷)得到0.18g标题化合物。标题化合物用1当量富马酸的乙醇溶液处理生成富马酸盐0.21g，mp 94-96℃。[α]D 25＝-56.10°(c＝0.82％的MeOH溶液)。MS(ES)m/z 261.11([M+H]+)。
元素分析：C16H21FN2·0.18CH2Cl2
计算值：C，70.50 H，7.81N，10.16
实测值：C，70.53 H，8.11N，10.02
中间体18
2-(4-氯-2-硝基-苯基)-乙醇(已知化合物16764-17-3)
4-氯-1-甲基-2-硝基-苯(171.6g，0.5mol)的DMSO(150mL)溶液中加入低聚甲醛(30.0g，1.0mol)，然后加入氢氧化钾(1.5g，0.027mol)的乙醇(10mL)溶液。将所得反应混合物在室温搅拌6天，加入水(2L)，混合物用盐酸(2N)中和。混合物用乙醚(2×1L)萃取，合并的有机层用水(1L)、饱和氯化钠(1L)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩至黄色固体。用快速柱色谱法提纯(硅胶，二氯甲烷∶己烷1∶2)得到63.0g黄色固体标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：7.90δ(s，1H)；7.50δ(d，1H)；7.36δ(d，1H)；3.90δ(t，2H)；3.15δ(t，2H)；1.50δ(宽峰，1H)。
中间体19
1-(2-溴-乙基)-4-氯-2-硝基-苯
2-(4-氯-2-硝基-苯基)-乙醇(63.0g，0.31mol)的二氯甲烷(1L)溶液中加入三苯基膦(81.9g，0.31mol)，冷却混合物至0℃。通过加液漏斗滴加四溴化碳(103.6g，0.31mol)的二氯甲烷(100mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。真空除去溶剂，残余物用快速柱色谱法提纯(硅胶，二氯甲烷)获得78.0g浅褐色油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)：8.00δ(s，1H)；7.58δ(d，1H)；7.38δ(d，1H)；3.605δ(t，2H)；3.45δ(t，2H)。
中间体20
[2-(4-氯-2-硝基-苯基)-乙基]-甲基-胺
在压力瓶中向甲基胺的THF(2M，200mL)溶液加入1-(2-溴-乙基)-4-氯-2-硝基-苯(17.5g，0.066mol)，在60℃搅拌反应混合物过夜，除去溶剂。固体残余物用氢氧化钠(1N，100mL)处理，水溶液用二氯甲烷(2×100mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)、饱和氯化钠(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩获得14.9g褐色油状标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：7.95δ(d，1H)；7.67δ(dd，1H)；7.50δ(t，1H)；3.28δ(宽峰，1H)；2.85δ(t，2H)；2.64δ(t，2H)；2.20δ(s，3H)。
中间体21
{[2-(4-氯-2-硝基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸乙酯
将含碳酸钾(9.6g，0.07mol)的[2-(4-氯-2-硝基-苯基)-乙基]-甲基-胺(29.8g，0.14mol)和溴代乙酸乙酯(23.2g，0.14mol)的乙腈(500mL)溶液在室温搅拌过夜。真空蒸发混合物，将水加入残余物，然后用二氯甲烷(2×200mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠(300mL)洗涤，干燥后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，二氯甲烷)得到22.5g褐色油状标题化合物。1H NMR(DMSO)：7.98δ(d，1H)；7.68δ(dd，1H)；7.52δ(d，1H)；4.00δ(m，2H)；3.20δ(s，2H)；2.8δ(t，2H)；2.68δ(t，2H)；2.25δ(s，3H)；1.10δ(t，3H)。
中间体22
{[2-(4-氯-2-硝基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸
将溶于浓氢溴酸(48wt％水溶液，200mL)的{[2-(4-氯-2-硝基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸乙酯(22.5g，0.075mol)在70℃搅拌过夜，然后真空减少至较小体积。残余油状物溶于乙腈，真空蒸发溶液。重复此步骤直到除去水，剩下晶状残余物。产物(18.5g)直接用于下一步骤无需再提纯。
中间体23
9-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢-1H-苯并[e] [ 1，4]二氮杂芳辛-2-酮
将含有硫化碳载铂(5wt％，12.0g)的{[2-(4-氯-2-硝基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸(18.5g，约0.068mol，不是十分纯净)的甲醇(250mL)溶液在室温、50psi氢压力下氢化过夜。通过Celite过滤除去催化剂，真空蒸发滤液至干。将残余物溶于吡啶(2L)，冷却溶液至0℃，加入1，3-二环己基碳二亚胺(30.0g，0.145mol)。让反应混合物升至室温，在室温搅拌48h。除去溶剂，使残余物与10％盐酸成浆状，过滤。滤液用乙醚萃取，水相用碳酸钠碱化，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸发。用快速柱色谱法提纯(硅胶，二氯甲烷)得到5.1g白色固体标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.55δ(宽峰s，1H)；7.18δ(d，1H)；7.10δ(d，1H)；7.00δ(s，1H)；3.18δ(s，2H)；2.80δ(宽峰s，4H)；2.40δ(s，3H)。
中间体24
9-氯-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[e][1，4]二氮杂芳辛
将内酰胺9-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂芳辛-2-酮(5.1g，0.023mol)的THF(100mL)溶液滴加到搅拌下的氢化铝锂(3.0g，0.075mol)的THF(200mL)悬浮液。将所得混合物在回流下搅拌3h，在0℃小心加入乙酸乙酯破坏过量的氢化物。混合物用酒石酸钠钾水溶液(10％v/w，200mL)和饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。真空蒸发得到6.0g浅黄色油状标题化合物，含有少量杂质。
中间体25
9-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[e][1，4]二氮杂芳辛-1-基胺
冷却至0℃的9-氯-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[e][1，4]-二氮杂芳辛(6.0g，约0.023mol)的盐酸(1N，200mL)溶液中加入亚硝酸钠(4.0g，0.058mol)的水(20mL)溶液。搅拌混合物1h，用碳酸氢钠处理，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠(200mL)洗涤，干燥后浓缩至浅褐色油状物。将油状物溶于THF(50mL)，加入氢化铝锂(4.0g，0.10mol)的THF(100mL)悬浮液，将混合物回流3h。在0℃小心地加入乙酸乙酯破坏过量的氢化物。混合物用酒石酸钠钾水溶液(10％v/w，200mL)和饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。真空蒸发得到4.9g浅黄色油状标题化合物。油状物直接用于制备吲哚无需再提纯。1H MR(CDCl3)：7.25δ(s，1H)；7.00δ(d，2H)；3.00δ(m，2H)；2.90δ(m，2H)；2.78δ(m，2H)；2.40δ(s，3H)；2.30δ(t，2H)。
实施例34
8-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并 [7，8，1-hi]吲哚
9-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[e][1，4]-二氮杂芳辛-1-基胺(3.5g，15.5mmol)的1-丙醇(200mL)溶液中加入环戊酮(20.0ml，226.1mmol)，然后加入对甲苯磺酸一水合物(11.0g，57.8mmol)，将所得反应混合物回流30h。冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂获得褐色残余物。残余物用二氯甲烷(300mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)、饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到1.3g标题化合物。0.11g游离胺用1当量富马酸的乙醇溶液处理生成富马酸盐(0.12g，mp209-211℃)。MS(ES)m/z 275.1([M+H]+)。
元素分析：C16H19ClN2·C4H4O4
计算值：C，61.46；H，5.93；N，7.17
实测值：C，61.31；H，5.86；N，7.00
实施例35
8-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔 唑
9-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[e][1，4]-二氮杂芳辛-1-基胺(4.9g，22.0mmol)的1-丙醇(300mL)溶液中加入环己酮(25.0ml，240.0mmol)，然后加入对甲苯磺酸一水合物(10.0g，50.0mmol)，将所得反应混合物回流30h。冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂获得褐色残余物。残余物用二氯甲烷(300mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)、饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到3.05g标题化合物。0.335g游离胺用1当量富马酸的乙醇溶液处理生成富马酸盐(0.544g，mp 212-214℃)。MS(ES)m/z 289([M+H]+)。
元素分析：C17H21ClN2·C4H4O4·0.30H2O
计算值：C，61.48；H，6.29；N，6.83
实测值：C，61.46；H，6.28；N，6.75
实施例36
8-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮 杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚
8-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.20g，0.73mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(0.45g，6.80mmol)，在室温搅拌反应混合物2h。真空除去溶剂，残余物用二氯甲烷(200mL)稀释，用氢氧化钠水溶液(1N，150mL)、饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，含1.5％甲醇的二氯甲烷)得到0.13g无色油状标题化合物。油状物用1当量富马酸的乙醇溶液进一步处理生成富马酸盐，mp 179-181℃。MS(ES)m/z 277.10([M+H]+)。
元素分析：C16H21ClN2·C4H4O4
计算值：C，61.14；H，6.41；N，7.13
实测值：C，61.24；H，6。81；N，6.99
实施例37
8-氯-3-甲基-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]-二氮杂芳辛并 [7，8，1-jk]咔唑
8-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑(0.25g，0.86mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(0.22g，3.32mmol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。真空除去溶剂，残余物用二氯甲烷(200mL)稀释，用氢氧化钠水溶液(1N，150mL)、饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，含1.5％甲醇的二氯甲烷)得到80mg无色油状标题化合物。油状物用1当量富马酸的乙醇溶液进一步处理生成富马酸盐，mp 178-180℃。MS(ESI)m/z 291([M+H]+)。
元素分析：C17H23ClN2·C4H4O4
计算值：C，61.99；H，6.69；N，6.88
实测值：C，61.80；H，6.70；N，6.75
实施例38
8-氯-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]-二氮杂芳辛并[7，8，1- hi]吲哚
8-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(1.0g，3.64mmol)的二氯乙烷(200mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(2.0mL，18.35mmol)，回流24h。冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂，用甲醇(200mL)替代，再回流3h。冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂。将黑色残余物溶于二氯甲烷(200mL)，用氢氧化钠水溶液(1N，150mL)、饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，含1.5％-3％甲醇的二氯甲烷)获得0.70g白色固体标题化合物。0.12g以上固体用1当量富马酸的乙醇溶液进一步处理生成富马酸盐，mp 226-228℃。MS(ES)m/z261.09([M+H]+)，MS(ES)m/z 302.12([M+ACN+H]+)。
元素分析：C15H17ClN2·0.50C4H4O4
计算值：C，64.05；H，6.01；N，8.79
实测值：C，63.74；H，6.04；N，8.53
实施例39
8-氯-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑
8-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑(0.60g，2.08mmol)的二氯乙烷(100mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(1.5mL，13.76mmol)，回流24h。冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂，用甲醇(100mL)替代，再回流3h。冷却反应混合物至室温，真空除去溶剂。将黑色残余物溶于二氯甲烷(200mL)，用氢氧化钠水溶液(1N，150mL)、饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，含1.5％-3％甲醇的二氯甲烷)得到0.58g标题化合物。此固体用1当量富马酸的乙醇溶液进一步处理生成富马酸盐，mp 199-201℃。MS(ES)m/z 275.10([M+H]+)，MS(ES)m/z316.13([M+ACN+H]+)。
元素分析：C16H19ClN2·0.50C4H4O4
计算值：C，64.96；H，6.36；N，8.42
实测值：C，64.80；H，6.28；N，8.31
实施例40
8-氯-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b] [1，4]二氮杂芳辛并 [7，8，1-hi]吲哚
8-氯-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.60g，2.30mmol)的醋酸(100mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(0.60g，9.07mmol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。真空除去溶剂，残余物用二氯甲烷(200mL)稀释，用氢氧化钠水溶液(1N，150mL)、饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，含1.5％-5％甲醇的二氯甲烷)得到0.30g白色固体标题化合物。60mg此化合物用1当量富马酸的乙醇溶液进一步处理生成富马酸盐，mp 169-170℃。MS(ES)m/z 263.1([M+H]+)，MS(ES)m/z 304.1([M+ACN+H]+)。
元素分析：C15H19ClN2·C4H4O4·0.30C2H6O
计算值：C，59.95；H，6.37；N，7.13
实测值：C，59.95；H，6.54；N，7.17
实施例41
8-氯-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]-二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔 唑
8-氯-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑(2.2g，8.00mmol)的醋酸(200mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(95wt％,2.5g，40.0mmol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。真空除去溶剂，残余物用二氯甲烷(400mL)稀释，用氢氧化钠水溶液(1N，300mL)、饱和氯化钠(300mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，含1.5％-5％甲醇的二氯甲烷)得到1.67g标题化合物。0.116g标题化合物用1当量富马酸的乙醇溶液进一步处理生成富马酸盐，mp199-200℃。MS(ES)m/z 277.1([M+H]+)。
元素分析：C16H21ClN2·C4H4O4
计算值：C，61.14；H，6.41；N，7.13
实测值：C，60.86；H，6.43；N，6.99
实施例42
(+)-(8bR*，12aR*)-8-氯-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑
8-氯-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑(1.55g，5.60mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入二异丙基乙胺(1.80g，14.00mmol)和氯甲酸苄基酯(1.43g，8.40mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌4h。混合物用饱和碳酸氢钠(150mL)和饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，二氯甲烷)得到2.3g相应的无色油状Cbz化合物。手性HPLC分离Cbz化合物(Chiralcel OJ，含7％水的甲醇/DEA)得到两部分。0.53g第I部分用溴化氢(30％的乙酸溶液，15mL)在室温处理2.5h。真空浓缩反应混合物。残余物用乙醚充分洗涤，然后用二氯甲烷(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(150mL)和饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，二氯甲烷至含8％甲醇的二氯甲烷)得到0.32g标题化合物。标题化合物用1当量富马酸的乙醇溶液处理生成富马酸盐(0.24g，mp 170-173℃)。[α]D 25＝+8.95(c＝0.92％，MeOH)。MS(EI)m/z 277(M+)。
元素分析：C16H21ClN2·C4H4O4
计算值：C，61.14；H，6.41；N，7.13
实测值：C，61.16；H，6.41；N，6.91
实施例43
(-)-(8bR*，12aR*)-8-氯-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑
0.58g实施例42的第二部分(手性HPLC分离8-氯-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑的Cbz化合物)用溴化氢(30％的乙酸溶液，15mL)在室温处理2.5h。真空浓缩反应混合物。残余物用乙醚充分洗涤，然后用二氯甲烷(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(150mL)和饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，二氯甲烷至含8％甲醇的二氯甲烷)得到0.26g标题化合物。标题化合物用1当量富马酸的乙醇溶液处理生成富马酸盐(0.18g，mp 168-171℃)。[α]D 25＝-9.53°(c＝0.86％的MeOH溶液)。MS(ES)m/z 277.1([M+H]+)。
元素分析：C16H21ClN2·C4H4O4·0.20H2O
计算值：C，60.59；H，6.46；N，7.07
实测值：C，60.61；H，6.39；N，6.91
实施例44
3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H，9H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]噻喃 并[4，3-b]吲哚
3-甲基-2，3，4，5，11，12-六氢-1H，9H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]噻喃并[4，3-b]吲哚(0.10g，0.37mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(0.10g，1.51mmol)，在室温搅拌反应混合物5h。真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(150mL)、饱和氯化钠(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯∶己烷3∶2)得到26mg标题化合物。将其用1当量富马酸的乙醇溶液进一步处理生成富马酸盐，mp 187-9℃。MS(ESI)m/z 275([M+H]+)。
元素分析：C16H22N2S·C4H4O4
计算值：C，61.52；H，6.71；N，7.17
实测值：C，61.35；H，6.69；N，7.14
实施例45
(+)-(8bR*，11aR*)-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚
2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(2.10g，9.21mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中加入二异丙基乙胺(2.38g，18.42mmol)和氯甲酸苄基酯(2.36g，13.8mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌3h。混合物用饱和碳酸氢钠(200mL)和饱和氯化钠(200mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，二氯甲烷)得到3.17g相应的Cbz化合物。手性HPLC分离Cbz化合物(Chiralpak AD，乙醇)得到两部分。1.0g第I部分的甲醇(100mL)溶液中加入碳载钯(5wt％，0.22g)，将反应混合物在氢气氛下振荡(50psi)5h。过滤反应混合物(硅藻土)，真空除去溶剂得到0.53g浅黄色油状物。油状物用氯化氢(1.0N的乙醚溶液，5mL)处理。滤出所得沉淀，用乙醚洗涤，干燥获得0.53g为白色固体的标题化合物的盐酸盐，mp＞130℃。[α]D 25＝+57.4°(c＝1％，MeOH)。MS(ES)m/z 229.1([M+H]+)。
元素分析：C15H20N2·2.00HCl
计算值：C，59.80；H，7.36；N，9.30
实测值：C，60.07；H，7.91；N，9.11
实施例46
(-)-(8bR*，11aR*)-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚
1.1g实施例45的第II部分(手性HPLC分离2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚的Cbz化合物)的甲醇(100mL)溶液中加入碳载钯(5wt％，0.25g)，将反应混合物在氢气氛下(50psi)振荡5h。通过硅藻土过滤反应混合物，真空除去溶剂得到0.66g浅黄色油状物。油状物用氯化氢(1.0N的乙醚溶液，5mL)处理。滤出所得沉淀，用乙醚洗涤，干燥获得0.64g为白色固体的标题化合物的盐酸盐，mp＞130℃。[α]D 25＝-54.2°(c＝1％，MeOH)。
MS(ES)m/z 229.1([M+H]+)。
元素分析：C15H20N2·1.50HCl
计算值：C，63.66；H，7.66；N，9.90
实测值：C，63.36；H，7.86；N，9.61
实施例47
(+)-(8bR*，12aR*)-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]-二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑
2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑(0.95g，3.9mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入二异丙基乙胺(1.27g，9.80mmol)和氯甲酸苄基酯(1.00g，5.85mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌过夜。混合物用饱和碳酸氢钠(100mL)和饱和氯化钠(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩。用快速柱色谱法提纯(硅胶，二氯甲烷)得到相应的Cbz化合物。手性HPLC分离Cbz化合物(ChiralcelAD，8∶2己烷∶异丙醇)得到两部分。0.24g第I部分的甲醇(100mL)溶液中加入碳载钯(5wt％，0.10g)，将反应混合物在氢气氛下振荡(50psi)5h。通过硅藻土过滤反应混合物，真空除去溶剂得到0.14g浅黄色油状物。油状物用1当量富马酸的乙醇溶液处理生成富马酸盐0.126g，mp 139-140℃。[α]D 25＝+55.40°(c＝1％的MeOH溶液)。MS(ES)m/z243.1([M+H]+)。
元素分析：C16H22N2·C4H4O4
计算值：C，67.02；H，7.31；N，7.82
实测值：C，66.65；H，7.29；N，7.66
实施例48
(-)-(8bR*，12aR*)-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑
0.20g实施例47的第II部分(手性HPLC分离2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑的Cbz化合物)的甲醇(100mL)溶液中加入碳载钯(5wt％，0.25g)，将反应混合物在氢气氛下振荡(50psi)5h。通过硅藻土过滤反应混合物，真空除去溶剂得到0.088g浅黄色油状物。油状物用1当量富马酸的乙醇溶液处理生成富马酸盐0.087g，mp 139-140℃。
[α]D 25＝-53.80°(c＝1％的MeOH溶液)。MS(ES)m/z243.1([M+H]+)。
元素分析：C16H22N2·C4H4O4·0.20H2O
计算值：C，66.35；H，7.35；N，7.74
实测值：C，66.48；H，7.25；N，7.58。

Claims (30)

1.一种下式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2006101464680002C1
其中：
R1和R2独立为氢；羟基；卤基；氰基；氨甲酰基；2-6个碳原子的烷氧羰基；三氟甲基；三氟甲氧基；1-6个碳原子的烷基；1-6个碳原子的烷氧基；2-6个碳原子的链烷酰氧基；2-6个碳原子的链烷酰基；氨基；单-或二-烷基氨基，其中各个烷基具有1-6个碳原子；2-6个碳原子的链烷酰氨基；1-6个碳原子的链烷磺酰基或1-6个碳原子的链烷磺酰氨基；
R3和R4独立为氢或1-6个碳原子的烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成选自以下的环状部分：5-8个碳原子的环烷；5-8个碳原子的环烯；6-9个碳原子的二环桥烷；6-9个碳原子的二环桥烯；吡喃或噻喃，噻喃中硫原子任选被氧化为亚砜或砜；其中环状部分可以任选被1-3个含1-6个碳原子的烷基取代；
R5、R6和R7独立为氢或1-6个碳原子的烷基；
虚线表示任选双键。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立为氢、卤基、氰基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的链烷酰基或1-6个碳原子的链烷磺酰基。
3.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立为氢、卤基、三氟甲基或1-3个碳原子的烷基。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R1在式I的[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚环系的9-位取代。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成以下基团：5-8个碳原子的环烷，其任选被1-3个含1-3个碳原子的烷基取代；5-8个碳原子的环烯，其任选被1-3个含1-3个碳原子的烷基取代；吡喃或噻喃，噻喃中硫原子任选被氧化为亚砜或砜。
6.权利要求1-4任一项的化合物，其中R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成5-8个碳原子的环烷、5-8个碳原子的环烯、或噻喃。
7.权利要求1-4任一项的化合物，其中R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成环戊烷、环己烷或环己烯。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中R5为氢或1-3个碳原子的烷基。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中R6为氢或1-3个碳原子的烷基。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中R7为氢或1-3个碳原子的烷基。
11.权利要求1-7任一项的化合物，其中R5、R6和R7都为氢。
12.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立选自氢、卤基、三氟甲基或1-3个碳原子的烷基；R5、R6和R7都为氢；R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成环戊烷、环己烷或环己烯。
13.权利要求1的化合物，它为以下化合物之一：
a)3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
b)2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
c)3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
d)2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
e)6-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
f)6-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
g)6-氯-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
h)6-氯-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
i)6-氯-3-乙基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
j)8-氟-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
k)8-氟-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
l)8-氟-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
m)8-氟-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
n)8-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
o)8-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
p)8-氯-2，3，4，5，10，11-六氢-1H，9H-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；或
q)8-氯-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1的化合物，它为以下化合物之一：
(+)-(8bR*，11aR*)-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；或
(-)-(8bR*，11aR*)-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氢-1H，8bH-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
或其药学上可接受的盐。
15.权利要求1的化合物，它为以下化合物之一：
a)3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
b)2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
c)3-甲基-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
d)2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
e)6-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
f)6-氯-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]-咔唑；
g)6-氯-3-乙基-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
h)8-氟-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
i)8-氟-3-甲基-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
j)8-氟-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
k)8-氟-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
l)8-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
m)8-氯-3-甲基-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
n)8-氯-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；或
o)8-氯-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
或其药学上可接受的盐。
16.权利要求1的化合物，它为以下化合物之一：
(+)-(8bR*，12aR*)-8-氟-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
(-)-(8bR*，12aR*)-8-氟-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
(+)-(8bR*，12aR*)-8-氯-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
(-)-(8bR*，12aR*)-8-氯-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
(+)-(8bR*，12aR*)-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；或
(-)-(8bR*，12aR*)-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氢-1H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
或其药学上可接受的盐。
17.权利要求1的化合物，它为以下化合物之一：
a)3-甲基-2，3，4，5，10，11，12，13-八氢-1H，9H-环庚三烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
b)2，3，4，5，10，11，12，13-八氢-1H，9H-环庚三烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
c)6-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11，12，13-八氢-1H，9H-环庚三烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
d)6-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12，13，13a-十氢-1H，8bH-环庚三烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
e)6-氯-2，3，4，5，10，11，12，13-八氢-1H，9H-环庚三烯并[b][1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；或
f)6-氯-2，3，4，5，9，10，11，12，13，13a-十氢-1H，8bH-环庚三烯并[b]-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
或其药学上可接受的盐。
18.权利要求1的化合物，它为以下化合物之一：
a)3-甲基-2，3，4，5，11，12-六氢-1H，9H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]噻喃并[4，3-b]吲哚；或
b)3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氢-1H，9H-[1，4]二氮杂芳辛并[7，8，1-hi]噻喃并[4，3-b]吲哚；
或其药学上可接受的盐。
19.至少一种权利要求1-18任一项要求保护的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗患有以下疾病的哺乳动物：精神分裂症、精神分裂样障碍、分裂性情感障碍、妄想症、物质诱发性精神病、L-DOPA-诱发性精神病、阿耳茨海默氏痴呆性精神病、帕金森氏病性精神病、Lewy体病性精神病、痴呆、记忆缺陷、或阿耳茨海默氏病性智力缺陷。
20.权利要求19的用途，其中所述疾病为精神分裂症。
21.权利要求19或20的用途，其中所述哺乳动物为人。
22.至少一种权利要求1-18任一项要求保护的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗患有以下疾病的哺乳动物：双相性精神障碍、抑郁症、情绪发作、焦虑症、适应障碍或饮食紊乱。
23.权利要求22的用途，其中所述双相性精神障碍为I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍或循环型双相性精神障碍；所述抑郁症为严重抑郁症、情绪恶劣性障碍或物质诱发性心境障碍；所述情绪发作是严重抑郁发作、躁狂发作、混合型发作或轻度躁狂发作；所述焦虑症为惊恐发作、广场恐怖症、恐慌症、特定恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、急性精神紧张性障碍、泛化性焦虑症、分离性焦虑症或物质诱发性焦虑症。
24.权利要求22的用途，其中所述疾病为抑郁症或情绪发作。
25.至少一种权利要求1-18任一项要求保护的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗患有以下疾病的哺乳动物：癫痫、睡眠障碍、偏头痛、性功能障碍、胃肠疾病或肥胖。
26.权利要求25的用途，其中所述疾病为肥胖。
27.权利要求25或26的用途，其中所述哺乳动物为人。
28.至少一种权利要求1-18任一项要求保护的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗患有创伤、中风或脊髓损伤伴有的中枢神经系统缺陷的哺乳动物。
29.一种药用组合物，该组合物包含至少一种权利要求1-18任一项要求保护的式I化合物或其药学上可接受的盐；以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
30.一种制备权利要求1要求保护的式I化合物的方法，其包括以下步骤之一：
(a)使下式II化合物：
Figure A2006101464680009C1
其中R1、R2、R5和R7同权利要求1定义，R6为1-6个碳原子的烷基，与下式III化合物反应：
其中R3和R4同权利要求1定义，得到式I化合物，其中虚线为化学键，R6为1-6个碳原子的烷基；或者
(b)将R6为1-6个碳原子的烷基的权利要求1定义的式I化合物脱烷基化，得到R6为氢的相应式(I)化合物；或者
(c)还原下式化合物：
Figure A2006101464680009C3
其中R1-R6同权利要求1定义；得到权利要求1定义的不存在虚线的式(I)化合物；或者
(d)将碱性式(I)化合物转化为它的药学上可接受的盐，反之亦然；或者
(e)从式(I)化合物的混合物中分离出其对映异构体或非对映异构体形式。
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