DE60106641T2

DE60106641T2 - Cyclopenta[b][1,4] diazepino[6,7,1-hi]indole als 5ht2c antagonisten

Info

Publication number: DE60106641T2
Application number: DE60106641T
Authority: DE
Inventors: Louise Annmarie SABB; Lewis Robert VOGEL; Albert James NELSON; Joy Sharon ROSENZWEIG-LIPSON; Scott Gregory WELMAKER; Eileen Joan SABALSKI; David Michael Smith; Wai-Yin Anita CHAN; Miyoko Madelene ANTANE; Panolil Raveendranath; Sreenivasulu Megati
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2000-11-03
Filing date: 2001-11-01
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2021-11-02
Also published as: AU2002239463A1; DE60106641D1; EP1330457B1; EP1330457A2; ATE280170T1; ES2230382T3; WO2002042304A3; WO2002042304A2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indole und Derivate davon, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sie enthalten, und Zwischenverbindungen, welche bei ihrer Herstellung verwendet werden. Die wirksamen Verbindungen dieser Erfindung sind Serotonin-5-hydroxytryptamin-2_c (5HT_2c)-Rezeptoragonisten, welche für die Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, einschließlich, aber nicht beschränkt auf obsessive Zwangsstörungen, Depression, Angststörung, generalisierte Angststörung, Schizophrenie, Panikstörung, Migräne, Schlafstörung wie Schlaf-Apnoe, Essstörungen wie Hyperphagie, Fettsucht, Epilepsie und Verletzung des Rückenmarks brauchbar sind.
Hintergrund der Erfindung
Fettsucht ist eine medizinische Störung, gekennzeichnet durch einen Überschuss an Körperfett oder adipösem Gewebe. Co-Morbiditäten in Verbindung mit Fettsucht sind Diabetes Typ II, kardiovaskuläre Erkrankung, Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Schlaganfall, Osteoarthritis, Schlaf-Apnoe, Gallenblasenerkrankung, Gicht, einige Krebse, einige Unfruchtbarkeiten und frühe Sterblichkeit. Da der Prozentsatz der fettsüchtigen Personen sowohl in den USA, als auch im Ausland kontinuierlich steigt, wird von Fettsucht erwartet, dass es ein Hauptgesundheitsrisiko des 21. Jahrhunderts ist. Der Serotonin-5-hydroxytryptamin (5-HT)-Rezeptor ist ein G-Protein gekoppelter Rezeptor, welcher in Neuronen in vielen Bereichen des zentralen Nervensystems des Menschen exprimiert wird [Wilkinson, L.O. Und Dourish, C.T. in Serotonin Receptor Subtypes: Basic and Clinical Aspects (Hrsg. Peroutka, S.J.) 147–210 (Wiley-Liss, New York, 1991)]. Der 5HT_2c-Rezeptor (früher der 5HT_1c-Rezeptor genannt) ist ein prominenter Subtyp des Serotoninrezeptors, welcher im zentralen Nervensystem von sowohl Ratten, als auch Menschen gefunden wird. Er wird in sowohl kortikalen, als auch subkortikalen Bereichen weit exprimiert [Julius, D., MacDermott, A.B., Axel, R., Jessell, T.M. Science 241: 558–564 (1988)]. Studien bei mehreren Tierarten und bei Menschen haben gezeigt, dass der nicht-selektive 5HT_2c-Rezeptoragonist meta-Chlorphenylpiperazin (MCPP) Nahrungsaufnahme verringert [Cown, P.J., Clifford, E.M., Williams, C., Walsh, A.E.S., Fairburn, C.G. Nature 376: 577 (1995)]. Tecott et al. haben gezeigt, dass transgene Mäuse, denen es am 5HT_2c-Rezeptor mangelt, mehr und schwerer essen, als Mäuse vom Wildtyp [Tecott, L.H., Sun, L.M., Akana, S.F., Strack, A.M., Lowenstein, D.H., Dallman, M.F., Jullus, D. Nature 374: 542–546 (1995)]. Verbindungen dieser Erfindung sind 5HT_2c-Rezeptorsubtyp selektive Agonisten, welche gegenüber anderen Monoaminrezeptoren selektiv sind, eine Verringerung der Nahrungsaufnahme verursachen und eine Verringerung des Gewichtszuwachses ergeben. Weitere therapeutische Indikationen für 5HT_2c-Agonisten sind obsessive Zwangsstörungen, Depression, Panikstörung, Schizophrenie, Schlafstörungen, Essstörungen und Epilepsie.
Vom nicht-selektiven 5HT_2c-Agonisten meta-Chlorphenylpiperazin (m-CPP) ist gezeigt worden, dass er konditionierte Vermeidungsantwort (CAR) in Ratten blockiert, eine Wirksamkeit, die üblicherweise mit antipsychotischer Wirksamkeit bei Menschen in Verbindung gebracht wird [Martin, Gregory E.; Elgin, Jr., Robert J.; Mathiasen, Joanne R.; Davis, Coralie, B.; Kesslick, James M.; Baldy, William, J.; Shank, Richard P.; DiStefano, Deena L.; Fedde, Cynthia L.; Scott, Malcolm K., J. Med. Chem. 1989, 32, 1052–1056]. Kürzlicher haben zusätzliche Daten darauf hingewiesen, dass 5-HT_2c-Agonismus eine antipsychotisch-ähnliche Wirkung im CAR-Modell erzeugen kann [Browning, J.L.; Young, K.A.; Hicks, P.B., präsentiert auf dem 29. Jahrestreffen der Society of Neuroscience, Miami Beach, Florida, Oktober 1999, Abstrakt 830.12].
US-Patent 3914250 (21. Oktober, 1975) beschreibt 1,4-Diazepino-[6,5,4-jk]carbazole mit den Strukturen unten als Antikonvulsionsmittel.
Von Pyrrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepinen und 4,5-Dihydropyrrolo[3,2,1-jk][1,4]-benzodiazepinen ist durch Hester et al. (J. Med. Chem. 1970, 13, 827–835) beschrieben worden, dass sie Wirksamkeit auf der zentrale Nervensystem haben.
Diese Erfindung sieht Cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi] indole und Derivate vor, welche sich an 5HT_2cRezeptoren im CNS binden und diese aktivieren und für die Behandlung von CNS-Störungen brauchbar sind, welche von Modulation des 5HT_2c-Rezeptors profitieren können.
Beschreibung der Erfindung
Diese Erfindung sieht Verbindungen der Formel I mit der Struktur
vor, worin:
R₁ für Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Aryl, Acyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen oder -C(O)R' steht, worin R' Alkyl mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl, vorzugsweise Phenyl darstellt;
R₂ und R₃ jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -CH₂OH, fluoriertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -NH-SO₂-Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -SO₂-NH-Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylamid mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen pro Alkylkomponente, fluoriertes Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Aroyl oder Heteroaroyl darstellen;
R₄ und R₅ jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogen, fluoriertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -CN, -NH-SO₂-Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -SO₂-NH-Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylamid mit 1-6 Kohlenstoffatomen, (-CO-NHAlkyl), Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen pro Alkylkomponente, fluoriertes Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Aroyl oder Heteroaroyl darstellen;
R₆ und R₇ jeweils unabhängig Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder -CH₂-(Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen) darstellen;
und die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung anzeigt;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Wie hierin verwendet schließt Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe z.B. Arylalkyl, Alkylamino oder Alkoxy usw. gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen ein, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl und t-Butyl. Alkoxygruppen sind zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy. Cycloalkylgruppen können zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl sein.
In den hierin verwendeten Definitionen zeigen die fluorierten Alkyl und fluorierten Alkoxygruppen die spezifizierten Alkyl- oder Alkoxygruppen z.B. wie oben definiert mit einer Menge an Fluor-Substitution an, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Gruppe wie -CHF₂, -CF₃, -C₂F₅, -OCF₃ usw.
In den hierin verwendeten Definitionen hat Aryl als Gruppe oder Teil einer Gruppe, z.B. Arylalkyl, vorzugsweise 6-10 Kohlenstoffatome, z.B. Phenyl oder Naphthyl, insbesondere bevorzugt Phenyl. Heteroaryl als Gruppe oder Teil einer Gruppe, z.B. Heteroaroyl, schließt mono- oder bicyclische Ringe mit 5-10 Ringgliedern und 1-3 Heteroatomen, gleich oder unterschiedlich ein, ausgewählt aus O, N und S, zum Beispiel Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl. In den hierin verwendeten Definitionen wie für jedes von R₂, R₂. und R₃ und R₄ und R₅ ist die Aroylgruppe vorzugsweise Benzoyl. Die Heteroaroylgruppe ist vorzugsweise Thienoyl. Die Arylalkylgruppe ist vorzugsweise Benzyl.
Beispiele für Acyl sind Alkanoylgruppen mit 2-7 Kohlenstoffatomen, worin der Alkylanteil oben exemplarisch dargestellt wird, z.B. Acetyl, Propionoyl.
In den hierin offenbarten Verbindungen einschließlich Zwischenverbindungen können die Variablen, falls vorhanden, einen der folgenden Werte oder jede Kombination daraus haben:
R₁ kann zum Beispiel Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Benzoyl und Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen sein.
R₂ kann Wasserstoff, Alkyl oder fluoriertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -CH₂OH oder Cycloalkyl z.B. mit 5-7 Kohlenstoffatomen sein.
R₃ kann Wasserstoff, Alkyl oder fluoriertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -CH₂OH oder Cycloalkyl, z.B. mit 5-7 Kohlenstoffatomen sein.
R₄ kann Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogen, -CN, Amino oder fluoriertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein wie Trifluormethyl; insbesondere Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen.
R₅ kann Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogen, -CN, Amino oder fluoriertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein wie Trifluormethyl; insbesondere Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen.
R₆ kann Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen sein.
R₇ kann Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen sein.
Die gestrichelte Linie kann vorhanden oder abwesend sein. Die zwei Gruppen von Verbindungen innerhalb dieser Erfindung umfassen Verbindungen der Formeln:
worin R₁, R₄, R₅, R₆ und R₇ wie hierin oben definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Eine Untergruppe dieser Gruppe von Verbindungen umfasst jene, bei welchen R₁ für H oder Alkyl mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, vorzugsweise H oder -CH₃.
Eine weitere bevorzugte Gruppe der Verbindungen sind jene der Formeln oben, worin R₁ und R₇ für Wasserstoff stehen und R₄, R₅ und R₆ wie oben definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. In einer Untergruppe dieser Verbindungen stehen R₁, R₄ und R₅ jeweils für Wasserstoff und R₆ und R₇ sind wie oben definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. In einer weiteren bevorzugten Untergruppe stehen R₁, R₄, R₅ und R₆ für Wasserstoff und R₇ ist wie oben definiert.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen innerhalb dieser Erfindung sind jene der Formeln:
worin:
R₁ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht;
R₂ und R₃ jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -CH₂OH oder fluoriertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, wie Trifluormethyl;
R₄ und R₅ jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogen, -CN, Amino oder fluoriertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, wie Trifluormethyl;
R₆ und R₇ jeweils unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl darstellen;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Die 5HT_2c-Rezeptoragonisten dieser Erfindung sind brauchbar für die Behandlung oder Verhinderungen von Störungen in Säugern, vorzugsweise in Menschen, welche das zentrale Nervensystem einbeziehen, wie obsessive Zwangsstörungen, Depression, atypische Depression, bipolare Störungen, Angststörung, generalisierte Angststörung, Schizophrenie, Psychosen, Persönlichkeitsstörungen, organische geistige Störungen, Verhaltensstörungen in Verbindung mit Demenz oder altersbezogenen Zuständen, Aggressivität, Drogen- und Alkoholabhängigkeit, soziale Phobien, sexuelle Dysfunktionen, Panikstörungen, Migräne, Schlafstörungen wie Schlaf-Apnoe, Essstörungen wie Hyperphagie, Bulimie oder Anorexia nervosa, Fettsucht, Epilepsie und prämenstruelle Spannung.
Die Erfindung schließt auch die Verwendung der Verbindungen hierin bei der Herstellung von Medikamenten zur Verwendung als Behandlungen oder Präventivkuren zur Behandlung von Mängeln des zentralen Nevensystems in Verbindung mit Trauma, Schlaganfall, neurodegenerativen Erkrankungen oder toxischen oder infektiösen CNS-Störungen ein, einschließlich aber nicht beschränkt auf Enzephalitis oder Meningitis; oder kardiovaskulären Störungen einschließlich Thrombose; gastrointestinalen Störungen wie Fehlfunktion von gastrointestinaler Motilität und Diabetes insipidus. Dies schließt die Verbesserung oder Hemmung weiteren Zerfalls von Aktivität des zentralen Nervensystems während oder nach der fraglichen Krankheit oder Trauma ein. In diese Verbesserungen eingeschlossen sind Aufrechterhaltung oder Verbesserung von Motor und Motilitätsfähigkeiten, Kontrolle, Koordination und Stärke.
Diese Erfindung schließt die Verwendung einer pharmazeutisch oder therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bei der Herstellung von Medikamenten zum Behandeln von jedem dieser Zustände in einem Säuger ein.
Die Verbindungen dieser Erfindung enthalten asymmetrische Kohlenstoffatome und lassen daher optische Isomere und Diastereoisomere entstehen. Während sie ohne Bezug zu Stereochemie in Formel I gezeigt wird, schließt die vorliegende Erfindung solche optischen Isomere und Diastereomere ein; als auch die racemischen und getrennten, enantiomerenreinen R- und S-Stereoisomere; als auch andere Gemische aus den R- und S-Stereoisomeren und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Der Begriff „Alkyl" schließt sowohl gerad-, als auch verzweigtkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen und Cycloalkylgruppen ein. Halogen ist als Cl, Br, F und I definiert.
Pharmazeutisch annehmbare Salze können aus organischen und anorganischen Säuren gebildet werden, zum Beispiel Essig-, Propion-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Malon-, Mandel-, Äpfel-, Phthal-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phos phor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfon-, Naphthalinsulfon-, Benzolsulfon-, Toluolsulfon-, Kampfersulfon- und ähnlichen bekannten annehmbaren Säuren.
Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind jene, bei welchen R₁ für Wasserstoff steht. Besonders bevorzugt werden Verbindungen, welche enantiomerenreine Stereoisomere von Verbindungen sind, wo R₁ für Wasserstoff steht und der Pyrrolring reduziert ist.
Diese Erfindung sieht ebenfalls Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel (I) vor, welche Verfahren eine der Folgenden umfassen:

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R', R₂, R₃, R₄ und R₅ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel:
worin R₆ und R₇ wie oben definiert sind, und Cyclisieren des sich ergebenden Hydrazons, um eine entsprechende Verbindung der Formel (I) zu ergeben, worin R₁ für -C(O)R' steht und die optionale Bindung vorhanden ist; oder
b) Reduzieren einer Verbindung der Formel
worin R₂, R₄, R₅, R₆ und R₇ wie oben definiert sind, mit einem Reduktionsmittel, um eine entsprechende Verbindung der Formel (I) zu ergeben, worin R₃ für Wasserstoff steht und die optionale Bindung abwesend ist; oder
c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXIV):
worin R₂, R₄, R₅, R₆ und R₇ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R₃CHO, worin R₃ wie oben definiert ist, um eine entsprechende Verbindung der Formel (I) zu ergeben, worin die optionale Bindung abwesend ist; oder
d) Reduzieren einer Diazabenzo[cd]cyclopenta[a]azulen-6-on-Verbindung der Formel XXXV:
worin R₄, R₅, R₆ und R₇ wie oben definiert sind, mit einem Reduktionsmittel zu einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R₂ für Wasserstoff steht; oder
e) Reduzieren einer Verbindung der Formel (I), worin die optionale Bindung vorhanden ist, um eine Verbindung der Formel (I) vorzusehen, worin die optionale Bindung abwesend ist;
f) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (I), worin R₁ für Acyl oder -C(O)R' steht, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, worin R₁ für Wasserstoff steht; oder
g) Acylieren einer Verbindung der Formel (I), worin R₁ für Wasserstoff steht, mit einem Acylierungsmittel, welches die Gruppe -C(O)R' enthält, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, worin R₁ für Acyl oder -C(O)R' steht; oder
h) Alkylieren einer Verbindung der Formel (I), worin R₁ für Wasserstoff steht, mit einem Alkylierungsmittel, welches die Gruppe -R₁ enthält, worin R₁ für Alkyl oder Aryl steht, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, worin R₁ für Alkyl oder Aryl steht; oder
i) Entfernen einer Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel (I), worin mindestens ein Substituent eine Schutzgruppe trägt, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben; oder
j) Umwandeln einer basischen Verbindung der Formel (I) in ein Salz davon durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder umgekehrt; oder
k) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I), mit einer oder mehreren reaktiven Substituentengruppen in eine andere Verbindung der Formel (I); oder
l) Isolieren eines Isomers einer Verbindung der Formel (I) aus einem Gemisch daraus.

Bezüglich Schritt a) kann die Verbindung der Formel (I) durch die folgende Umsetzungsfolge hergestellt werden, welche die Schritte a1–a5 umfasst:

a1) Behandeln einer Benzodiazepinverbindung der Formel:
worin R_2', R₂, R₃, R₄ und R₅ wie hierin definiert sind, mit einem Acylierungsmittel, welches COR' und eine Base enthält, in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, um ein acyliertes Benzodiazepin der Formel:
zu ergeben, worin R' Alkyl mit von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl- oder Naphthylgruppe darstellt;
a2) Umsetzen des acylierten Benzodiazepins von Schritt a1) mit einem Nitrosierungsmittel, um eine acylierte Nitroso-benzodiazepinverbindung der Formel:
zu ergeben;
a3) Reduzieren der acylierten Nitroso-benzodiazepinverbindung von Schritt a2), um eine acylierte 1-Aminobenzodiazepinverbindung der Formel
zu ergeben.
a4) Umsetzen der acylierten 1-Aminobenzodiazepinverbindung von Schritt 3), um sie mit einer Cyclopentanonverbindung der Formel:
umzusetzen, worin R₆ und R₇ wie hierin definiert sind, um eine Cyclopentylidenamino-benzodiazepinverbindung der Formel:
vorzusehen;
a5) Cyclisieren der Cyclopentylidenamino-benzodiazepinverbindung von Schritt 4), um eine acylierte Verbindung der Formel:
vorzusehen, worin R_2', R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ wie hierin definiert sind.

Diese Erfindung sieht ebenfalls Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Erfindung vor, worin die Benzodiazepinverbindung von Schritt a1 oben anfänglich durch Reduktion eines entsprechend substituierten oder nicht-substituierten Benzodiazepindions hergestellt wird, wie unten gezeigt.
worin R₄ und R₅ wie hierin definiert sind.
Bezüglich Schritt b) kann die Verbindung der Formel (I) durch die folgende Umsetzungsfolge hergestellt werden, welche die Schritte 1–5 umfasst:

b1) Umsetzen einer gegebenenfalls substituierten Cyclopentaindol-5-carbonsäure der Formel XIII mit einem Aminosäureester der Formel XIV, worin R' eine Alkylgruppe mit von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, um einen gegebenenfalls substituierten Cyclopentaindol-5-carbonyl-amino-essigsäure-alkylester der Formel XV herzustellen;
worin R₂, R₄, R₅, R₆ und R₇ wie oben definiert sind und COOR" eine Estergruppe darstellt,
b2) Behandeln des gegebenenfalls substituierten Cyclopentaindol-5-carbonyl-amino-essigsäure-alkylesters der Formel XV von Schritt b1) mit einem Reduktionsmittel, um einen gegebenenfalls substituierten Cyclopenta[b]indol-5-carbonyl-amino-essigsäure alkylester der Formel XVI vorzusehen:
worin R₂, R₄, R₅, R₆ und R₇ wie oben definiert sind und COOR" eine Estergruppe darstellt,
b3) Hydrolysieren der reduzierten Esterverbindung der Formel XVI in Gegenwart einer Base, gefolgt von Behandlung mit einer Säure, um eine gegebenenfalls substituierte Diaza-benzo[cd]cyclopenta[a]azulen-4,7-dionverbindung der Formel XVII zu bilden:
worin R₂, R₄, R₅, R₆ und R₇ wie oben definiert sind, und
b4) Behandeln der gegebenenfalls substituierten Diaza-benzo[cd]cyclopenta[a]-azulen-4,7-dionverbindung der Formel XVII mit einem Reduktionsmittel, um eine Verbindung der Formel XVIII vorzusehen:

Bezüglich Schritt c) können die Verbindungen der Formel (I) durch die folgende Umsetzungsfolge hergestellt werden, welche die Schritte c1)–c5) umfasst:

c1) Umwandeln einer Cyclopenta[b]indolverbindung der Formel:
worin R₄, R₅, R₆ und R₇ wie hierin definiert sind, zu einer gegebenenfalls substituierten Cyclopenta[b]indol-4-ylacetamidverbindung der Formel:
worin R₄, R₅, R₆ und R₇ wie hierin definiert sind;
c2) Reduzieren des gegebenenfalls substituierten Cyclopenta[b]indol-4-ylacetamids von Schritt c1) in das entsprechende gegebenenfalls substituierte Cyclopenta[b]indol-4-yl-amin der Formel:
und
c3) Cyclisieren des Cyclopenta[b]indol-4-ylamins von Schritt c2) zu einer gegebenenfalls substituierten Diaza-benzo[cd]cyclopenta[a]azulenverbindung der Formel:

Das Verfahren oben umfasst ferner gegebenenfalls einen Anfangsschritt, worin die Cyclopenta[b]indolverbindung von Schritt c1) aus der Reduktion einer Cyclopenta[b]indolverbindung der Formel:
gebildet wird, worin R₄, R₅, R₆ und R₇ wie hierin definiert sind.
Eine alternative Synthese dieser Erfindung umfasst die Schritte:

cc1) Umwandeln einer gegebenenfalls substituierten Cyclopenta[b]indolverbindung der Formel:
um eine gegebenenfalls substituierte Nitrilverbindung der Formel:
herzustellen.
cc2) Reduzieren der gegebenenfalls substituierten Nitrilverbindung von Schritt aa1), um eine gegebenenfalls substituierte Aminverbindung der Formel:
vorzusehen und
cc3) Cyclisieren der Aminverbindung von Schritt cc2) unter Verwendung eines Aldehyds der Formel: R₃CHO, um eine gegebenenfalls substituierte Diaza-benzo[cd]cyclopenta[a]azulenverbindung der Formel:
vorzusehen, worin R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ wie hierin definiert sind.

Bezüglich Schritt d) können Verbindungen der Formel XXXV durch ein Verfahren hergestellt werden, welches die Schritte umfasst:

d1) Acylieren eines Cyclopentaindolmethylamins der Formel:
worin R₄, R₅, R₆ und R₇ wie oben definiert sind, mit einem Acylie rungsmittel der Formel:
worin L eine Abgangsgruppe darstellt, wie nach Stand der Technik bekannt, wie Halogen, vorzugsweise Br, Cl oder I, um eine acylierte Verbindung der Formel:
herzustellen;
d2) Cyclisieren der acylierten Verbindung von Schritt d1), z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Base in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, um eine gegebenenfalls substituierte Diazabenzo[cd]cyclopenta[a]azulen-6-onverbindung der Formel:
herzustellen.

Es versteht sich, dass die beginnenden, gegebenenfalls substituierten Cyclopentaindolmethylaminverbindungen von Schritt d1) oben durch eine Anzahl an synthetischen Verfahren hergestellt werden können, die nach Stand der Technik bekannt sind. Zusätzliche Schritte innerhalb des Umfangs dieser Erfindung zur Herstellung dieser Verbindung schließen ein:

dd1) Erlauben einer gegebenenfalls substituierten 2-Halogenphenylhydrazinverbindung der Formel:
worin Halo für Halogen steht, vorzugsweise Br oder I, und R₄ und R₅ wie oben definiert sind, sich mit einer gegebenenfalls substituierten Cyclopentanonverbindung der Formel:
umzusetzen, worin R₆ und R₇ wie oben definiert sind, um eine 5-Halogen-cyclopenta[b]indolverbindung der Formel:
herzustellen;
dd2) Umwandeln der 5-Halogen-cyclopenta[b]indolverbindung von Schritt dd1) in ein gegebenenfalls substituiertes Cyclopenta[b]indolaldehyd der Formel:
dd3) Umwandeln des gegebenenfalls substituierten Cyclopenta[b]indolaldehyds von Schritt dd2) in ein entsprechendes, gegebenenfalls substituiertes Cyclopenta[b]indol-5-carbaldehyd-oxim der Formel:
und
dd4) Behandeln des gegebenenfalls substituierten Cyclopenta[b]indol-5-carbaldehydoxims von Schritt dd3) mit einem Reduktionsmittel, um ein Cyclopentaindol-methylamin der Formel
herzustellen, worin R₄, R₅, R₆ und R₇ wie oben beschrieben sind.

Diese Erfindung sieht ebenfalls neuartige Verbindungen vor, welche als Zwischenverbindungen bei der Herstellung der hierin beschriebenen pharmazeutisch brauchbaren Verbindungen verwendet werden können:

wobei in jeder Formel R₄, R₅, R₆ und R₇ wie oben definiert sind und in Formel IX die Komponente X für Cl, Br oder I steht. Untergruppen dieser Zwischenverbindungen der Formeln IV, V, VI, VII, IX und X, welche durch die hierin beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, schließen jene ein, worin jedes von R₄, R₃, R₆ und R₇ für Wasserstoff steht. Eine weitere Gruppe von Verbindungen dieser Erfindung schließt jene ein, worin R₄ für Wasserstoff steht und R₅, R₆ und R₇ wie oben definiert sind. In einer weiteren Gruppe stehen R₄ und R₆ für Wasserstoff und R₅ und R₇ sind wie oben definiert. Eine weitere Gruppe dieser Erfindung umfasst jene Verbindungen, worin R₄, R₅ und R₆ für Wasserstoff stehen und R₇ wie oben definiert ist.
Unter den bevorzugteren Verbindungen dieser Gruppen sind:
5-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol;
5-Brom-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol;
5-Brom-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol;
5-Brom-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol;
1,2,3,4-Tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-carbaldehyd;
3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-carbaldehyd;
2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-carbaldehyd;
1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-carbaldehyd;
1,2,3,4-Tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-carbaldehyd-oxim;
3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-carbaldehyd-oxim;
2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-carbaldehyd-oxim;
1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-carbaldehyd-oxim;
C-(1,2,3,4-Tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-yl)-methylamin;
C-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-yl)-methylamin;
C-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-yl)-methylamin;
C-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-yl)-methylamin;
2-Chlor-N-(1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-ylmethyl)-acetamid;
2-Chlor-N-(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-ylmethyl)-acetamid;
2-Chlor-N-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-ylmethyl)-acetamid;
2-Chlor-N-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-ylmethyl)-acetamid;
2-Brom-N-(1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-ylmethyl)acetamid;
2-Brom-N-(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-ylmethyl)-acetamid;
2-Brom-N-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-ylmethyl)-acetamid;
2-Brom-N-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-ylmethyl)-acetamid;
2-Iod-N-(1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-ylmethyl)acetamid;
2-Iod-N-(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5- ylmethyl)-acetamid;
2-Iod-N-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-ylmethyl)-acetamid;
2-Iod-N-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-ylmethyl)-acetamid;
4,5,9,10-Tetrahydro-8H-5,7a-diaza-benzo[cd]cyclopenta[a]azulen-6-on;
8-Methyl-4,5,9,10-tetrahydro-8H-5,7a-diaza-benzo[cd]cyclopenta[a]azulen-6-on;
9-Methyl-4,5,9,10-tetrahydro-8H-5,7a-diaza-benzo[cd]cyclopenta[a]azulen-6-on und
10-Methyl-4,5,9,10-tetrahydro-8H-5,7a-diaza-benzo[cd]cyclopenta[a]azulen-6-on.
Spezieller können die Verbindungen dieser Erfindung gemäß dem folgenden Schema aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien oder Ausgangsmaterialien hergestellt werden, welche unter Verwendung von Verfahren der Literatur hergestellt werden können.
Schema 1 zeigt die Herstellung von repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung.
Schema 1
In Schema 1 wird ein substituiertes oder nicht substituiertes Benzodiazepindion mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid oder einem Boran-tetrahydrofurankomplex reduziert, um ein substituiertes oder nicht substituiertes Benzodiazepin zu ergeben. Das basische Stickstoff des Benzodiazepins wird mit einem Acylierungsmittel wie einem Säureanhydrid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin in einem organischen Lösungsmittel wie Ether acyliert, um Zwischenverbindung I zu ergeben. Zwischenverbindung I darf sich nun mit einem organischen oder anorganischen Nitrosierungsmittel wie t-Butylnitrit oder Natriumnitrit in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure oder Salzsäure umsetzen, um Nitrosoverbindungen II zu ergeben. Die Nitrosoverbindungen werden zu Hydrazinen III unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Zinkpulver in Essigsäure und Wasser reduziert. Die Hydrazine III dürfen sich mit substituierten oder nicht substituierten Cyclopentanonen in Säure wie Essigsäure bei 25–110°C umsetzen, um substituierte oder nicht substituierte Hydrazone der Formel
zu ergeben.
Die Hydrazone werden mit einer Säure wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Gegenwart von Wasser oder einem Alkohol wie 1-Propanol bei erhöhten Temperaturen wie 50–110°C behandelt, um geschützte, kondensierte Indole IV zu ergeben. Die kondensierten Indole IV können mit einer Base wie NaOH in einem polaren Lösungsmittel wie Wasser oder einem Alkohol behandelt werden, um die kondensierten Indole V zu ergeben, welche Produkte dieser Erfindung sind. Zusätzlich können kondensierte Indole V reduziert werden, wie durch katalytische Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium-auf-Kohlenstoff in einem organischen Lösungsmittel wie Ethanol in Gegenwart einer Spur Säure wie Trifluoressigsäure, um kondensierte Indoline VI zu ergeben, welche Produkte dieser Erfindung sind. Alternativ können kondensierte Indole IV reduziert werden, wie durch katalytische Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium-auf-Kohlenstoff in einem organischen Lösungsmittel wie Ethanol in Gegenwart einer Spur einer Säure wie Trifluoressigsäure, um kondensierte Indoline IX zu ergeben. Kondensierte Indoline IX sind racemische Gemische, welche unter Verwendung chiraler HPLC getrennt werden können, um getrennte Enantiomere zu ergeben, welche dann mit einer anorganischen Base wie NaOH in einem polaren Lösungsmittel wie Wasser oder Methanol bei erhöhten Temperaturen wie 50–100°C behandelt werden können, um die Acylgruppe zu entfernen, was Enantiomere VII und VIII ergibt, welche Produkte dieser Erfindung sind. Zum Schluss können kondensierte Indoline IX mit einem Reduktionsmittel wie einem Borantetrahydrofurankomplex reduziert werden, um kondensierte Indole X zu ergeben, welche Verbindungen dieser Erfindung sind. Enantiomere VII und VIII können auch durch chirale Salztrennung von racemischen kondensierten Indolinen VI unter Verwendung eines Trennmittels wie Benzoyl-Weinsäure in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol erhalten werden. Wie im Schema unten gezeigt ergibt Behandlung des sekundären Amins von VII und VIII mit einem Alkylierungsmittel R₁X wie einem Alkylhalogenid die entsprechenden Alkylderivate, welche Verbindungen dieser Erfindung sind.
Schema
Ein alternativer synthetischer Weg zu Hydrazinen III wird in Schema 1A beschrieben. Substituierte oder nicht substituierte Benzodiazepine I dürfen sich mit Allyl-N-[(mesitylsulfonyl)oxy]carbamat in Toluol unter Rückfluss umsetzen, um Verbindungen XII zu ergeben, Verbindungen XII dürfen sich mit einer katalytischen Menge von Tetrakis-triphenylphosphinpalladium und einer Base wie Diethylamin in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid umsetzen, um Hydrazine III zu ergeben. Hydrazine III werden wie in Schema 1A beschrieben zu kondensierten Indolen V umgewandelt.
Schema 1A
Ein alternativer Weg zu Hydrazonen IV ist, wo substituierte oder nicht substituierte Benzodiazepine I sich mit einem anorganischen Cyanat wie Natriumcyanat in einem organischen Lösungsmittel wie Acetonitril in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure bei erhöhten Temperaturen wie 35–75°C umsetzen dürfen, um einen Harnstoff zu ergeben. Der Harnstoff wird mit einem anorganischen Hypochlorit wie Natriumhypochlorit in einer Alkohol-Wasser-Lösung bei 0–25°C behandelt, um Hydrazine III zu ergeben. Hydrazine III in Lösung werden auf <25°C gekühlt und mit Essigsäure und substituierten oder nicht substituierten Cyclopentanonen behandelt und auf Raumtemperatur erwärmt, um Hydrazone IV zu ergeben. Hydrazone IV werden zu kondensierten Indolen v wie in Schema 1 beschrieben kondensiert.
Es versteht sich, dass die verfahren dieser Erfindung ferner analoge Schritte einschließen können, wobei die Schutzgruppe, welche auf die gegebenenfalls substituierten Benzodiazepine der Formel I in Schema I angewendet werden andere sind, als die oben verwendete Acetylgruppe. Andere herkömmliche Schutzgruppen, welche nach Stand der Technik bekannt sind, können ebenfalls verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Alkyl und Acylchloride, Alkyl oder Arylchlorformate wie Ethylchlorformat und Benzylchlorformat und Dialkylcarbonate und para-Nitrobenzolsulfonylchlorid.
Verbindungen dieser Erfindung wurden ebenfalls gemäß dem folgenden Schema 2 aus kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien oder Ausgangsmaterialien hergestellt, welche unter Verwendung von Verfahren der Literatur hergestellt werden können.
Schema 2
In Schema 2 darf sich eine 2-Hydrazinobenzoesäure XI mit einem Keton XII unter Fischer-Indol Standardbedingungen umsetzen. Diese Umsetzung wird in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure oder Essigsäure mit oder ohne einem Lösungsmittel wie Wasser oder Ethanol bei einer Temperatur über der Umgebungstempera tur wie 30–150°C durchgeführt.
Die sich ergebende Indol-Carbonsäure XIII wird mit einem Aminosäureester XIV wie einem L-Alaninmethylester in Gegenwart von Peptid-Kopplungsreagenzien wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBt) und einer Base wie Diisopropylethylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan gekoppelt.
Es versteht sich, dass der Aminosäureester XIV jeden nach Stand der Technik bekannten umfassen kann, welcher in Cyclisierungsverfahren wie in Schema 2 offenbart verwendet werden kann. Unter den am meisten bevorzugten sind jene, worin R" in Formel XIV Alkylgruppen mit von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellen, entweder gerade, verzweigt oder cyclisch. Unter den am meisten bevorzugten sind die kürzer-kettigen Ester, wie die Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl und t-Butylester.
Das sich ergebende Indolamid XV kann durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Metallkatalysators wie 5% Pd/C oder durch eine Hydridquelle wie Triethylsilan oder Boran in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure zu Indolinamid XVI reduziert werden.
Das Indolinamid XVI kann durch Hydrolyse des Esters mit einer Base wie Lithiumhydroxid und nachfolgender Behandlung mit einer Säure wie Essigsäure zum Bislactam XVII cyclisiert werden.
Das Bislactam XVII kann mit einem Reduktionsmittel wie Boran oder Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran zum Benzodiazepin XVIII reduziert werden, welche Verbindungen dieser Erfindung sind.
Wenn R₁ ≠ H ergibt Umsetzung von Benzodiazepin XVIII mit einem Alkylhalogenid wie Methyliodid oder einem Acylhalogenid wie Acetylchlorid oder einem Aroylchlorid wie Benzoylchlorid XIX, welche ebenfalls Verbindungen dieser Erfindung sind.
Ein alternativer synthetischer Weg zu Verbindungen dieser Klasse wird in Schema 3 skizziert. Ein Arylhydrazin XX darf sich mit einem Keton XII unter Fischer-Indol Standardbedingungen umsetzen. Diese Umsetzung wird in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure oder Essigsäure mit oder ohne einem Lösungsmittel wie Wasser oder Ethanol bei einer Temperatur über Umgebungstemperatur wie 30–150°C durchgeführt.
Das sich ergebende Indol XXI kann durch katalytische Hy drierung in Gegenwart eines Metallkatalysators wie 5% Pd/C oder durch eine Hydridquelle wie Triethylsilan oder Boran in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure zu Indolin XXII reduziert werden.
Schema 3
Das Indolin XXII kann mit einem passenden Elektrophil wie Chloracetamid (skizziert) oder einem entsprechenden synthetischen Äquivalent wie Chloracetonitril usw. in Gegenwart einer Base wie Diisopropylethylamin oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF oder DMSO gekoppelt werden, um das Amid XXIII zu ergeben.
Das Amid XXIII kann mit einem Reduktionsmittel wie Boran oder Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran zum Amin XXIV reduziert werden.
Das Amin XXIV kann durch Behandlung mit einem Aldehyd wie Formaldehyd oder Acetaldehyd in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen zum Benzodiazepin XXV cyclisiert werden, welche Verbindungen dieser Erfindung sind.
Wenn R₁ ≠ H ergibt Umsetzung von Benzodiazepin XXV mit einem Alkylhalogenid wie Methyliodid oder einem Acylhalogenid wie Acetylchlorid oder einem Aroylchlorid wie Benzoylchlorid XXVI, welche ebenfalls Verbindungen dieser Erfindung sind.
Ein Verfahren dieser Erfindung wird in Schema 3A unten veranschaulicht:
Schema 3A
Auf diesem alternativen Weg kann Indolin XXII mit einem passenden Elektrophil wie Chloracetonitril oder einem entsprechenden synthetischen Äquivalent in Gegenwart einer Base wie Diisopropylethylamin oder Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF oder DMSO gekoppelt werden, um das Nitril XXIIIa zu ergeben.
Das Nitril XXIIIa kann mit einem Reduktionsmittel wie Boran oder Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran zum Amin XXIV reduziert werden. Das Nitril XXIIIa kann auch durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol oder Ethylacetat zum Amin XXIV reduziert werden.
Diese Erfindung sieht ebenfalls neuartige Gruppen von Verbindungen vor, welche bei der Synthese der oben beschriebenen pharmazeutisch brauchbaren Verbindungen der Formel I brauchbar sind. Diese Verbindungen sind von der allgemeinen Formel XXIIa, einschließlich XXIII, XXIIIa und XXIV:
in welchen Formeln R₈ für -CH₂-C(O)-NH₂, -CH₂-CN oder -CH₂-CH₂-NH₂ steht; und R₄, R₅, R₆ und R₇ wie hierin definiert sind.
Zum Beispiel worin R₄, R₅, R₆ und R₇ jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogen, fluoriertes Alkyl mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CN, -NH-SO₂-Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -SO₂-NH-Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylamid mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen pro Alkylkomponente, fluoriertes Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Aroyl darstellen. Eine Untergruppe dieser Verbindungen schließt jene ein, worin R₄ und R₅ für Wasserstoff stehen und R₆ und R₇ wie oben definiert sind. Eine weitere Untergruppe dieser Verbindungen sind jene, worin R₄, R₅ und R₆ für Wasserstoff stehen und R₇ wie oben definiert ist.
Bevorzugte spezifische Verbindungen sind:
2-(2,3,3a,8b-Tetrahydro-1H-cyclopenta[b]indol-4-yl)-acetamid
2-(2,3,3a,8b-Tetrahydro-1H-cyclopenta[b]indol-4-yl)-acetonitril,
2-(2,3,3a,8b-Tetrahydro-1H-cyclopenta[b]indol-4-yl)-ethylamin.
Ein alternativer synthetischer Weg innerhalb des Umfangs der Erfindung wird durch Schema 3b angezeigt, welches die in Schemata 3 und 3a offenbarten Anfangs- und Schlussschritte teilt. Bei diesem Verfahren wird statt Reduzieren des Indols XXI zu Indolin XXII, wie in Schema 3 durchgeführt, das Indol XXI direkt zum entsprechenden Amid XXIIIb oder Nitril XXIIIc umgewandelt, welches dann zu den entsprechenden Aminen XXIVa und XXIV reduziert werden kann.
Schema 3b
Ein weiteres Verfahren zum Synthetisieren von Verbindungen dieser Erfindung wird in Schema 4 dargestellt, worin R₁, R₄, R₅, R₆ und R₇ wie oben definiert sind.
Schema 4
Ein 2-Bromphenylhydrazin XXVII darf sich mit einem Keton XXVIII unter Fisher-Indol Standardbedingungen umsetzen. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure mit oder ohne einem Lösungsmittel wie Wasser, Alkylalkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Dimethylformamid (DMF) bei einer Temperatur über Umgebungstemperatur wie 30–150°C durchgeführt.
Das sich ergebende Bromindol XXIX kann dann mit Reagens wie n-Butyllithium lithiert und mit Formyltransfermittel wie DMF, N-Formylmorpholin oder Ethylformat in einem annehmbaren Lösungsmittel wie Diethylether (Et₂O) oder Methyl-t-butylether (MTBE) von –78°C bis Umgebungstemperatur formyliert werden.
Das sich ergebende Indolaldehyd XXX wird unter Verwendung von Reagens wie Hydroxylamin, N- oder O-Benzyl geschütztem Hy droxylamin in Gegenwart einer geeigneten Base wie Pyridin oder Triethylamin (TEA) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Pyridin, Wasser oder Tetrahydrofuran (THF) in ein Indoloxim XXXI umgewandelt.
Das sich ergebende Indoloxim XXXI kann unter Verwendung einer Hydridquelle wie Lithiumaluminiumhydrid (LAH) oder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Metallkatalysators wie Palladium-auf-Kohlenstoff (Pd/C) oder Raney-Nickel zu Indolamin XXXII reduziert werden.
Das sich ergebende Indolamin XXXII kann mit Säurehalogenid XXXIII, wobei X eine annehmbare Abgangsgruppe ist, vorzugsweise ein Halogen wie Chloracetylchlorid, in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder TEA in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid acyliert werden.
Das sich ergebende Acylindol XXXIV kann in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumhydrid (NaH), Kaliumhydrid (KH) oder Lithiumhydrid (LiH) in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels wie THF, Dimethylacetamid (DMA) oder DMF zu Indolamid XXXV cyclisiert werden.
Indolamid XXXV kann mit Reagenzien wie Boran, LAH in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF, Et₂O oder MTBE zu Benzodiazepinindol XXXVI reduziert werden.
Umsetzung von Benzodiazepin XXXVII mit einem Alkylhalogenid mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie Methyliodid oder einem Acylhalogenid wie Acetylchlorid oder einem Aroylchlorid wie Benzoylchlorid ergibt Benzodiazepin XXXVIII.
Die Acylierungsschritte dieser Erfindung verstehen sich so, dass sie Umsetzungen der passenden Verbindung mit einem Acylierungsmittel und Umsetzungsbedingungen einschließen, die nach Stand der Technik bekannt sind. In diesen Schritten sind Acylierungsmittel brauchbar, einschließlich Säurehalogenide und Ester oder Anhydride der passenden aliphatischen Carbonsäure. Brauchbare Säurehalogenide schließen Acetylchlorid, Propionylchlorid, Isobutyrylchlorid, Benzoylchlorid usw. ein. Säureanhydride schließen Essigsäureanhydrid und Benzosäureanhydrid ein. Ähnlich verstehen sich Alkylierungsschritte hierin so, dass sie jedes relevante Alkylierungsmittel und Bedingungen einschließen, die nach Stand der Technik bekannt sind. Diese schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf die Verwendung von Alkylhalogeniden wie Methyliodid oder Alkyltosylaten oder Aldehydalkylierungsmitteln in Gegenwart eines anwendbaren Reduktionsmittels.
Pharmazeutisch annehmbare Salze können aus organischen und anorganischen Säuren gebildet werden, zum Beispiel Essig-, Propion-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Malon-, Mandel-, Äpfel-, Phthal-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfon-, Naphthalinsulfon-, Benzolsulfon-, Toluolsulfon-, Kampfersulfon- und ähnlichen bekannten pharmazeutisch annehmbaren Säuren. Die Verfahren hierin verstehen sich so, dass sie einen optionalen zusätzlichen Schritt des Bildens eines Salzes aus den Produkten durch Standardadditionsumsetzungen mit einer pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure einschließen.
Die Erfindung sieht ebenfalls ein Verfahren zum Trennen der Enantiomere der hierin beschriebenen Verbindungen vor. Ein Verfahren zum Trennen der (R, R)-Enantiomere dieser Verbindungen umfasst die Schritte:

a) Lösen von etwa 1 Äquivalent des racemischen Verbindungsgemisches eines Produkts dieser Erfindung in einer lösenden Menge eines Alkoholtrennmittels bei einer Temperatur von etwa 50°C zur Rückflusstemperatur für den Alkohol, vorzugsweise zwischen etwa 50°C und 70°C unter einer inerten Atmosphäre, um eine trennende Lösung zu erzeugen.
b) Behandeln der trennenden Lösung aus Schritt a) mit von etwa 0,1 bis etwa 0,35 Äquivalenten Dibenzoyl-L-Weinsäure, vorzugsweise von etwa 0,15 Äquivalenten bis etwa 0,3 Äquivalenten, bevorzugter von etwa 0,23 bis etwa 0,27 Äquivalenten, insbesondere bevorzugt von etwa 0,25 Äquivalenten, um das gewünschte (R, R)-Enantiomer aus der trennenden Lösung als die entsprechende Weinsäuresalzform auszufällen; und
c) Trennen des gewünschten Enantiomers aus der trennenden Lösung durch herkömmliche Mittel wie Filtration.

Es versteht sich, dass diesem Verfahren zusätzliche Schritte der Filtration und Reinigung folgen können, um die Reinheit und Ausbeute des gewünschten fraglichen Enantiomerprodukts zu verbessern.
In Schritt b) wird es bevorzugt, dass die Temperatur der trennenden Lösung bei einer Temperatur bei oder über 50°C, vorzugsweise näher zur Rückflusstemperatur des fraglichen Alkohols gehalten wird.
Der Alkoholbestandteil von Schritt a) kann einen einzelnen Alkohol oder eine Kombination aus zwei oder mehr Alkoholen umfassen, ausgewählt aus den nach Stand der Technik bekannten, in welchen die fragliche Verbindung gelöst werden kann. Unter den bevorzugten Alkoholen sind die im Handel erhältlichen und relativ niedrig siedenden Alkohole, welche 10 Kohlenstoffatome oder weniger umfassen, einschließlich Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, t-Butanol, Cyclohexanol usw.
Es versteht sich ebenfalls, dass das (S,S)-Enantiomer des oben erwähnten racemischen Gemisches dann aus der oben beschriebenen verbleibenden trennenden Lösung nach Sammlung des (R,R)-Weinsäuresalzes gereinigt und gesammelt werden könnte.
Die Erfindung sieht ebenfalls ein analoges Verfahren zum Trennen des (S,S)-Enantiomers aus den racemischen Gemischen von Verbindungen dieser Erfindung vor, wobei das Verfahren die oben angeführten Schritte a) bis c) umfasst, wobei Dibenzoyl-D-Weinsäure anstelle der Dibenzoyl-L-Weinsäure in Schritt b) verwendet wird. Vergleichbar kann das (R, R)-Enantiomer gesammelt und durch herkömmliche Mittel aus der verbleibenden Lösung gereinigt werden, nachdem das Weinsäuresalz des (S, S)-Enantiomers in diesem analogen Verfahren ausgefällt und entfernt wird.
Diese Erfindung umfasst ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen und Formulierungen, welche die hierin beschriebenen Verbindungen nutzen, welche eine pharmazeutisch oder therapeutisch wirksame Menge von einer oder mehreren Verbindungen dieser Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger oder Exzipienten umfassen.
Die Verbindungen dieser Erfindung können rein oder mit einem pharmazeutischen Träger zur Verabreichung formuliert werden, dessen Anteil durch die Löslichkeit und chemische Art der Verbindung, den gewählten Verabreichungsweg und pharmakologische Standardpraxis bestimmt wird. Der pharmazeutische Träger kann fest oder flüssig sein.
Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen einschließen, welche auch als Geschmacksmittel, Schmiermittel, Lösungsvermittler, Suspensionsmittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlussmittel fungieren können; es kann auch ein Einkapselungsmaterial sein. In Pulvern ist der Träger ein fein geteilter Feststoff, welcher sich in Vermischung mit dem fein geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Proportionen vermischt und in die gewünschte Form und Größe gepresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs. Geeignete feste Träger schließen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze ein.
Flüssige Träger werden beim Herstellen von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren und unter Druck gesetzten Zusammensetzungen verwendet. Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einem Gemisch aus beiden oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert werden. Der flüssige Träger kann weitere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe wie Lösungsvermittler, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksmittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren enthalten. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen Wasser (teilweise Zusatzstoffe wie oben enthaltend, z.B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung) Alkohole (einschließlich einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, z.B. Glycole) und ihre Derivate, Lecithine und Öle (z.B. fraktioniertes Kokosöl und Arachisöl) ein. Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester sein, wie Ethyloleat und Isopropylmyristat. Sterile flüssige Träger sind bei Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung brauchbar. Der flüssiger Träger für unter Druck gesetzte Zusammensetzungen kann halogenierter Kohlenwasserstoff sein oder anderes pharmazeutisch annehmbares Treibmittel.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum Beispiel durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion genutzt werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch oral entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform verabreicht werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können rektal oder vaginal in Form eines herkömmlichen Zäpfchens verwendet werden. Zur Verabreichung durch intranasale oder intrabronchiale Inhalation oder Insufflation können die Verbindungen dieser Erfindung in eine wässerige oder teilweise wässerige Lösung formuliert werden, welche dann in Form eines Aerosols genutzt werden kann. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch transdermal durch die Verwendung eines transdermalen Pflasters verabreicht werden, welches die wirksame Verbindung und einen Träger enthält, welcher zur aktiven Verbindung inert ist, nicht toxisch zur Haut ist und Abgabe des Wirkstoffs für systemische Absorption in den Blutstrom durch die Haut erlaubt. Der Träger kann jede Anzahl an Formen annehmen, wie Cremes und Salben, Pasten, Gels und Okklusionsmittel. Die Cremes und Salben können viskose Flüssigkeiten oder halbfeste Emulsionen des Typs entweder Öl-in-Wasser oder Wasser-in-Öl sein. Pasten, welche aus absorptiven Pulvern, dispergiert in Petroleum oder hydrophilem Petroleum bestehen, welche den Wirkstoff enthalten, können ebenfalls geeignet sein. Eine Vielfalt an Okklusionsmitteln kann verwendet werden, um den Wirkstoff in den Blutstrom abzugeben, wie eine halbdurchlässige Membran, welche ein Reservoir bedeckt, welche den Wirkstoff mit oder ohne Träger enthält, oder eine Matrix, welche den Wirkstoff enthält. Weitere Okklusionsmittel sind in der Literatur bekannt.
Eine pharmazeutisch oder therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen hierin versteht sich so, dass sie eine Menge der fraglichen Verbindung(en) umfasst, welche mindestens ein Minimum der gewünschten Wirkung beim Verhindern, Behandeln, Hemmen oder Handhaben der Symptome oder Ursachen der fraglichen Krankheit ergeben wird. Bevorzugter wird die Menge das Minimum sein, welches gebraucht wird, um die unerwünschten physiologischen Folgen der fraglichen Krankheit zu lindern oder zu entfernen und ihr Wiederauftreten hemmen oder verhindern wird.
Die Dosierungsanforderungen variieren mit den bestimmten eingesetzten Zusammensetzungen, dem Verabreichungsweg, der Schwere der gezeigten Symptome und der bestimmten behandelten Person. Basierend auf Ergebnissen, welche in pharmakologischen Standardtestverfahren erhalten wurden, wäre die geplante tägliche Dosierung an Wirkstoff 0,02 μg/kg – 750 μg/kg. Die Behandlung wird im Allgemeinen mit kleinen Dosierungen begonnen, welche geringer als die optimale Dosis der Verbindung sind. Danach wird die Dosierung gesteigert, bis die optimale Wirkung unter den Umständen erreicht ist; genaue Dosierungen zur oralen, parenteralen, nasalen oder intrabronchialen Verabreichung werden durch den verabreichenden Arzt basierend auf der Erfahrung mit der einzelnen behandelten Person bestimmt. Vorzugsweise befindet sich die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform, z.B. als Tabletten oder Kapseln. In solch einer Form wird die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, welche passende Mengen des Wirkstoffs enthalten; die Einheitsdosierungsformen können verpackte Zusammensetzungen sein, zum Beispiel verpackte Pulver, Vialen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, welche Flüssigkeiten enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette selbst sein, oder sie kann die passende Anzahl von jeder solcher Zusammensetzungen in Verpackungsform sein. Es versteht sich, dass die verabreichte Dosierung durch den gelernten Mediziner bestimmt werden wird, welcher die Bedürfnisse und physikalischen Eigenschaften des Empfängers und die Art und das Ausmaß der zu behandelnden oder verhindernden Krankheit berücksichtigt.
Das Folgende sieht die Herstellung von Verbindungen vor, welche für diese Erfindung repräsentativ sind.
Beispiel 1
1,2,3,4,9,10-Hexahydro-8H-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
A. 3-Acetyl-1,2,3,4,10-hexahydro-8H-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
4-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin (8,92 g, 46,9 mmol) wurde in Wasser (110 ml) und konz. HCl (6 ml) gelöst. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus NaNO₂ (3,20 g) in Wasser (10 ml) wurde tropfenweise über 10 Min. unter Rühren zugegeben. Nach Rühren für zusätzliche 20 Min. wurde die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (K₂CO₃), filtriert und die flüchtigen Substanzen wurden durch Abdampfen unter reduziertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in kristallisierter Essigsäure (80 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Pulverisiertes Zink (23 g) wurde portionsweise über 10 Min. zugegeben, während die Umsetzungstemperatur unter 30°C gehalten wurde. Nach Rühren für zusätzliche 1,5 Std. wurde das Umsetzungsgemisch durch ein Kissen aus Celite filtriert. Nach Waschen der Celite mit kristallisierter Essigsäure wurde Cyclopentanon (20 g, 952 mmol, 20 äquiv.) zu den vereinigten Filtraten zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde für 2 Std. unter Rühren erhitzt (Ölbad, 90–105°C) und durfte dann auf Raumtemperatur kühlen und über Nacht rühren.
Entfernung der Essigsäure durch Abdampfen unter reduziertem Druck ergab einen Rückstand, welcher zwischen 2,5 N NaOH und Ethylacetat aufgeteilt wurde. Die wässerige Phase wurde mit zusätzlichem Ethylacetat (3×) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel, eluierend mit 1–2% Methanol in Methylenchlorid gereinigt, um 2,36 g (9,36 mmol) von Zwischenverbindung A, 3-Acetyl-1,2,3,4,10-hexahydro-8H-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol als ein viskoses Öl zu ergeben.
Zwischenverbindung A (2,34 g, 9,20 mmol) wurde in MeOH gelöst. Die Lösung wurde mit 2,5N NaOH verdünnt und feste NaOH-Pellets wurden zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde in ein Ölbad bei 95°C für 6 Std. platziert, dann auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht gerührt. Die flüchtigen Substanzen wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Das Ethylacetat wurde abgetrennt und abgedampft und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und durch Chromatographie an Silicagel, eluierend mit 2–5% Methanol in Methylenchlorid gereinigt, um das Produkt von Beispiel 1 als einen hellgrauen Feststoff, 1,56 g (80%), Fp. 66–68°C zu ergeben.
Analyse berechnet für C₁₄H₁₆N₂
Theorie: %C, 79,21; %H, 7,60; %N, 13,20;
Gefunden: %C, 78,81; %H, 7,5; %N, 13,10.
Beispiel 2
1,2,3,4,8,9,10,10a-Octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]-diazepino [6,7,1-hi]indol
Verfahren A.
Die Verbindung von Beispiel 1 (1,56 g, 7,35 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (53 ml) gelöst und in einem Eis/Wasserbad gekühlt. 1,5M BH₃ in THF (34 ml) wurden tropfenweise langsam zugegeben und für zusätzliche 15 Min. gerührt, nachdem die Zugabe vollständig war. Wasser wurde langsam zugegeben, um die Umsetzung zu löschen, gefolgt von 2,5N NaOH und 50% NaOH, bis das Umsetzungsgemisch basisch war (die gelbe Farbe verschwand). Nach Extraktion mit Ethylacetat (3×) wurde die organische Phase vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, welcher durch Chromatographie an Silicagel, eluierend mit 3–10% MeOH in Methylenchlorid gereinigt wurde, um 600 mg (38%) des Produkts als einen gelben Feststoff zu ergeben: Fp. 64–68°C.
Analyse berechnet für C₁₄H₁₈N₂ · 0,2 H₂O
Berechnet: %C, 77,17; %H, 8,51; %N, 12,86;
Gefunden: %C, 77,13; %H, 8,18; %N, 12,61.
Verfahren B.
3-Acetyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]-indol
Zwischenverbindung A von Beispiel 1 (2,07 g, 8,12 mmol) wurde in EtOH gelöst und über 10% Pd-auf-Kohlenstoff (0,25 g) in einem Parr-Schüttler bei 55 lbs Wasserstoffdruck hydriert. Nach 5 Std. wurde das Umsetzungsgemisch durch Celite filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, welcher durch Chromatographie an Silicagel, eluierend mit 0,3–2% MeOH in Methylenchlorid gereinigt wurde, um 1,84 g (87%) 3-Acetyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino [6,7,1-hi]indol als weißen Feststoff zu ergeben, Fp.: 111–113°C.
Analyse berechnet für C₁₆H₂₀N₂O + 0,20 H₂O
Theorie: %C, 73,93; %H, 7,91; %N, 10,78;
Gefunden: %C, 74,05; %H, 7,91; %N, 10,79.
3-Acetyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol wurde in konz. HCl gelöst und unter Rühren in einem Ölbad (110°C) für 12 Std. erhitzt. Nach Kühlen wurde das Umsetzungsgemisch mit 2,5N NaOH und 50% NaOH basisch gemacht, in Methylenchlorid extrahiert, getrocknet (MgSO₄), fil triert und konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel, eluierend mit 1–20% MeOH in Methylenchlorid gereinigt, um das Produkt als einen gelben Feststoff zu ergeben, Fp.: 76–79°C.
Beispiel 3
Die Verbindung von Beispiel 2 wurde an einer Chiralsäule, eluierend mit MeOH, welches 0,1% Diethylamin enthielt, chromatographiert.
Peak Eins wurde als gelber Feststoff erhalten; Fp.: 51–54°C und als (7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-Octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]-indol identifiziert.
Analyse berechnet für: C₁₄H₁₈N₂ + 0,20 H₂O
Theorie: %C, 78,46; %H, 8,47; %N, 13,07;
Gefunden: %C, 77,09; %H, 8,50; %N, 12,72.
Peak Zwei wurde als gelber Feststoff erhalten, Fp.: 43–36°C. Dieser Peak wurde als ein Gemisch aus 92,3% (7bR,l0aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-Octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol und 7,7% (7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-Octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol identifiziert.
Beispiel 4
3-Acetyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b] [1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol wurde an einer Chiralcel-AD Chiralsäule (20 × 250 mm), eluierend mit 100 MeOH bei Raumtemperatur chromatographiert, Nachweisverfahren: UV/VIS bei 254 nm.
A. Peak Eins wurde als farbloses viskoses Öl erhalten, identifiziert als (7bS,10aS)-3-Acetyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol.
Analyse berechnet für C₁₆H₂₀N₂O + 0,60 H₂O
Theorie: %C, 71,93; %H, 8,00; %N, 10,49.
Gefunden: %C, 72,06; %H, 7,79; %N, 10,73.
OR.: [alpha]25/D=+118 (19,2 mg/ml) MeOH)
(7bS,10aS)-3-Acetyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol wurde mit festem NaOH in MeOH unter Rückfluss behandelt, um (7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol zu ergeben, Fp.: 54–56°C.
O.R.: [alpha] 25/D = +134,18 (10,359 mg/ml, MeOH).
B. Peak Zwei wurde als farbloses viskoses Öl erhalten, identifiziert als (7bR,10aR)-3-Acetyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol.
Analyse berechnet für C₁₆H₂₀N₂O + 0,80 H₂O
Theorie: %C, 70,98; %H, 8,04; %N, 10,35;
Gefunden: %C, 70,94; %H, 7,73; %N, 10,22.
O.R.: [alpha]25/D=–132 (10,2 mg/ml MeOH).
(7bR,10aR)-3-Acetyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol wurde mit festem NaOH in MeOH unter Rückfluss behandelt, um (7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-Octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol zu ergeben, Fp: 57–59°C.
Analyse berechnet für: C₁₄H₁₈N₂;
Theorie: %C, 77,81; %H, 8,49; %N, 12,96;
Gefunden: %C, 78,01; %H, 8,64; %N, 12,90.
Beispiel 5
(Chirale Salztrennung von 1,2,3,4,8,9,10,10a-Octahydro-7bH-cyclopenta[bl[1,4]-diazepino[6,7,1-hilindol)
(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-Octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
Die Verbindung von Beispiel 2 (10,0 g, 46,7 mmol) wurde in Isopropanol (500 ml) bei 65–70°C unter Stickstoff gelöst und Dibenzoyl-L-Weinsäure (4,18 g, 11,7 mmol) wurde auf einmal zugegeben. Die sich ergebenden Feststoffe wurden bei 70–75°C für zwei Std. aufgeschlämmt, auf Raumtemperatur gekühlt und bei 10°C für 12 Std. gelagert. Die Feststoffe wurden filtriert und zweimal mit Isopropanol (15 ml) gewaschen. Die Feststoffe wurden wieder in heißem (80°C) Isopropanol (400 ml) für 1,5 Std. aufgeschlämmt, auf Raumtemperatur gekühlt und bei 10°C für 12 Std. gelagert. Die Feststoffe wurden filtriert und zweimal mit Isopropanol (15 ml) gewaschen und luftgetrocknet, um 7,3 g (79,9%) des Dibenzoyl-L-Weinsäuresalzes der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben, Fp: 163–5°C.
Analyse berechnet für C₁₄H₁₈N₂ · 0,5 C₁₈H₁₄N₈ · 0,4 C₃H₈O
Berechnet: %C, 69,60; %H, 6,75; %N, 6,70;
Gefunden: %C, 69,80; %H, 6,73; %N, 6,58.
O.R.: [alpha]25/D=–138,4 (1 mg/ml, MeOH).
Das obige Tartratsalz (9,5 g, 12,1 mmol) wurde in Ethylace tat (950 ml) aufgeschlämmt und 1N Salzsäure wurde zugegeben (25,0 ml, 25,0 mmol). Die Aufschlämmung wurde durch atmosphärische Destillation (72–77°C) zu einem Volumen von 275 ml konzentriert, auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht bei 10°C gelagert. Die Feststoffe wurden filtriert und zweimal mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen und luftgetrocknet, um 5,7 g (92,8%) des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 246–249°C, zerfallen.
Das HCl-Salz (5,6 g) wurde in Ethanol (100 ml) bei Rückfluss gelöst. Nach Kühlen auf Raumtemperatur bildeten sich Nadelähnliche Kristalle. Das Gemisch wurde über Nacht bei 10°C gelagert. Die Feststoffe wurden filtriert und zweimal mit Ethanol (10 ml) gewaschen und vakuumgetrocknet (57°C/0,1mm), um 3,8 g (67,8%) weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 252–253°C, zerfallen.
Analyse berechnet für : C₁₄H₁₈N₂ · HCl;
Berechnet: %C, 67,05; %H, 7,64; %N, 11,17;
Gefunden: %C, 66,74; %H, 7,54; %N, 11,09.
Beispiel 6
5-Methyl-1,2,3,4,9,10-hexahydro-8H-cyclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol
Durch das gleiche Verfahren wie für Beispiel 1 beschrieben wurde 4-Acetyl-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin (3,64 g, 17,8 mmol) in 246 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff umgewandelt, Fp. 168–170°C.
Analyse berechnet für C₁₄H₁₈N₂ · 0,1 H₂O;
Berechnet: %C, 78,98; %H, 8,04; %N, 12,28;
Gefunden: %C, 78,87; %H, 8,15; %N, 12,04.
Beispiel 7
(2S)-(rel-7bR,10aR)-2-Methyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1,-hi]indol
A. 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopenta[b]indol-5-carbonsäure
Zu einer gerührten Lösung aus 2-Hydrazinobenzoesäurehydrochlorid (53 mmol, 10,0 g) und Cyclopentanon (58 mmol, 4,9 g) in 1,4-Dioxan (100 ml) wurde tropfenweise konzentrierte H₂SO₄ (~18M, 63 mmol, 3,5 ml) zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde für 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. ¹H NMR Analyse einer rohen Aliquote zeigte vollständige Umsetzung an. Die Umsetzung durfte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde dann zu Trockenheit konzentriert, um einen roten Feststoff zu ergeben, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 10,8 (s, 1H), 7,6–7,0 (m, 3H), 2,8 (m, 4H), 2,4 (m, 2H).
B. Ethyl-(2S)-2-[(1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-5-yl-carbonyl)amino]-propanoat
Zu einer gerührten, gekühlten (0°C) Lösung aus rohem 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopenta[b]-indol-5-carbonsäure (60 mmol, 12 g), L-Alaninethylester (72 mmol, 11 g), 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC) (72 mmol, 14 g), 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) (72 mmol, 10 g) in CH₂Cl₂ (100 ml) wurde langsam Diisopropylethylamin (360 mmol, 46 g) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht gerührt, während es auf Raumtemperatur erwärmte. Die Umsetzung wurde in vacuo konzentriert und das sich ergebende Öl wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässerigen NH₄Cl, NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem braunen Öl konzentriert. Der Rohstoff wurde durch Chromatographie durch Silicagel (Biotage), eluierend mit 15% Ethylacetat-Hexanen gereinigt, um ein gelbes Öl (8,4 mmol, 2,5 g, 16% Ausbeute über 2 Schritte) zu ergeben.
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 10,9 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 4,47 (t, 1H), 4,08 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 1,42 (d, 3H), 1,15 (t, 3H).
C. Ethyl(2S)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-hexahydrocyclopenta[b]indol-5-yl-carbonyl)-amino]propanoat
Eine Lösung aus Ethyl(2S)-2-[(1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-5-ylcarbonyl)-amino]-propanoat (8,4 mmol, 2,5 g) in Ethanol (40 ml) wurde zu einem Gemisch aus 5% Palladium-auf-Kohlenstoff (2 g) in Ethanol (20 ml) zugegeben. Konzentrierte Salzsäure (10 ml) wurde zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde bei 45 psi für 4 Stunden hydriert. Das Umsetzungsgemisch wurde durch Celite filtriert. Das Filterbett wurde gut mit Ethanol gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden konzentriert. Das sich ergebende Öl wurde zwischen 1N NaOH und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein Öl (1,9 g, 6,1 mmol, 73% Ausbeute) zu ergeben.
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8,7 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,68 (m, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,31 (m, 1H), 1,16 (t, 3H).
D. (2S)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-Hexahydrocyclopenta[b]indol-5-ylcarbonyl)amino]propansäure
Eine 1M wässerige Lithiumhydroxidlösung (13 mmol, 13 ml) wurde zu einer Lösung aus Ethyl-(2S)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-hexahydrocyclopenta[b]indol-5-ylcarbonyl)-amino]propanoat (6,1 mmol, 1,9 g) in THF (50 ml) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde in vacuo konzentriert und mit 0,1N HCl und Ethylacetat verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben (1,6 g, 6,1 mmol, quantitative Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 12,4 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,70 (br s, 1H), 6,40 (t, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,63 (t, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,30 (d, 3H).
E. (2S)-2-Methyl-2,3,8,9,10,10a-hexahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1,4-dion
Eine Lösung aus (2S)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-Hexahydrocyclopenta[b]indol-5-yl-carbonyl)amino]propansäure (6,1 mmol, 1,6 g) wurde in Essigsäure gelöst (50 ml) und für 18 Std. auf Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung durfte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde zu Trockenheit konzentriert. Das rohe Material wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel; 1:1 Ethylacetat-Hexane) gereinigt, um zwei Diastereomere vorzusehen: weniger polares Produkt (0,88 mmol, 0,23 g, 14%) und polareres Produkt (0,18 mmol, 45 mg, 3%). Die gemischten Fraktionen wurden ebenfalls gesammelt, um weitere 3,9 mmol (1,0 g, 64%) Material zu ergeben. Weniger polares Produkt (A)
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8,2 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,16 (t, 1H), 4,86 (dt, 1H), 3,87 (m, 2H), 1,92 (m, 2H) , 1,75 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,26 (d, 3H), 1,06 (m, 1H).
(2S)-(rel-7bR,10aR)-2-Methyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
Ein Gemisch aus Diastereomeren von (2S)-2-Methyl-2,3,8,9,10,10a-hexahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol- 1,4-dion (3,9 mmol, 1,0 g) wurde in 1M BH₃ · THF (15 ml) suspendiert und für 18 Std. auf Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit Methanol gelöscht und konzentriert. Der sich ergebende Feststoff wurde in 1N NaOH suspendiert und bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. Die wässerige Phase wurde dann mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um einen gelben Feststoff (3,5 mmol), 0,80 g, 90%) zu ergeben. Blitz-Chromatographie durch Silicagel (Gradient-Elution 5%–10% Methanol-Chloroform) ergab zwei Diastereomere. Dem weniger polaren Produkt wurde willkürlich die R,R-Konfiguration zugewiesen und dem polareren Produkt die S,S-Konfiguration.
Analyse berechnet für C₁₅H₂₀N₂ · 1,5 mol H₂O:
C, 70,56; H, 9,08; N, 10,97.
Gefunden: C, 70,24; H, 9,58; N, 10,81.
MS ((+)APCI, m/e (%)) 229 (100, [M+H]⁺).
IR (fest ATR, cm^–1) 2960, 2880, 2310, 1460, 1440, 1210, 1160, 1120, 1090, 1070.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7,32 (t, J = 7,56 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,82 (d, J = 16,84 Hz, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 8,54 Hz, 10,74 Hz, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,04–1,69 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 4H).
[a]_D +99 (c. 0,11, DMSO).
Beispiel 8
(2S)-(rel-7bS,10aS)-2-Methyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b]-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
Dem Verfahren von Verfahren 7F folgend, sah das polarere Material das Produkt vor dem die S,S-Konfiguration zugewiesen wurde.
Anal. berechnet für C₁₅H₂₀N₂ · 1,1 mol H₂O
C, 72,60; H, 9,02; N, 11,29;
Gefunden: C, 72,63; H, 8,80; N, 10,95:
MS ((+)APCI, m/e (%)) 229 (100, [M+H]⁺).
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 6,86 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,82 (d, J = 15,86 Hz, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,41 (dd, J = 3,17 Hz, 13,4 Hz, 2H), 3,21 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 3,9 Hz, 13,2 Hz, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,55 (m, 4H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[a]_D +38 (c. 0,10, DMSO).
Beispiel 9
(2R)-(rel-7bR,10aR)-2-Methyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
A. Methyl-(2R)-2-[(1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-5-yl-carbonyl)amino]-propanoat
Folgen des Verfahrens von Verfahren 7B ergab unter Einsatz von D-Alaninmethylester (64 mmol, 8,9 g) ein gelbes Öl (4,9 mmol, 1,4 g),
¹H NMR (DMSO-d⁶, 300 MHz) δ 10,8 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,0 (t, 1H), 4,5 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,76 (m, 4H), 2,42 (m, 2H), 1,42 (d, 3H).
B. Methyl (2R)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-Hexahydrocyclopenta[b]indol-5-ylcarbonyl)-amino]propanoat
Dem Verfahren von Verfahren 7C folgend wurde Methyl-(2R)-2-[(1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta-[b]indol-5-ylcarbonyl)-amino]propanoat (4,9 mmol, 1,4 g) unter Verwendung von 5% Pd/C (1,5 g) hydriert und konzentriert HCl (7 ml) in Methanol (25 ml), um ein Öl zu ergeben (2,7 mmol, 0,77 g, 55%),
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8,34 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,41 (t, 1H), 4,39 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,61 (m, 4H), 1,35 (d, 3H), 1,29 (m, 1H).
C. (2R)-2-[(1,2,3a,4,8b-Hexahydrocyclopenta[b]indol-5-ylcarbonyl)amino]-propansäure
Dem Verfahren von Verfahren 7D folgend, wurde Methyl(1R)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-hexa-hydrocyclopenta[b]indol-5-ylcarbonyl)-amino]propanoat (2,7 mmol, 0,77 g) unter Verwendung von 1M wässerigem Lithiumhydroxid (5,9 ml) in THF (20 ml) zur Säure hydrolysiert, um ein oranges Öl zu ergeben, welches direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 12,4 (br s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,9 (br s, 1H), 6,4 (t, 1H), 4,33 (m, 2H), 3,62 (t, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,32 (d, 3H).
D. (2R)-2-Methyl-2,3,8,9,10,10a-hexahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino-[6,7,1-hi]indol-1,4-dion
Dem Verfahren von Verfahren 7E folgend, wurde (2R)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-hexahydrocyclo-penta[b]indol-5-ylcarbonyl)-amino]propansäure durch Refluxieren in Essigsäure (50 ml) cyclisiert. Reinigung durch Blitz-Chromatographie durch Silicagel (Elution mit 5% Methanol-Chloroform) sah jedes Diastereomer vor: weniger polares Produkt (1,5 mmol, 0,39 g, 56% über 2 Schritte) willkürlich markiert als die R,R-Konfiguration, und polareres Produkt (0,47 mmol, 0,11 g, 17% über 2 Schritte), markiert als die S,S-Konfiguration.
Weniger polares Produkt (A)
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8,2 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 4,87 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 1,94 (m, 3H), 1,76 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,28 (d, 3H).
E. (2R)-(rel-7bR,10aR)-2-Methyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
Dem Verfahren von Verfahren 7F folgend, wurde (2R)-(rel-7bR,10aR)-2-Methyl-2,3,8,9,10,10a-hexahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1,4-dion (1,5 mmol, 0,39 g) wurde mit 1M BH₃·THF (10 ml) reduziert, um einen gelben Feststoff zu ergeben (0,47 mmol, 0,11 g, 31%).
Anal. berechnet für C₁₅H₂₀N₂·0,15 mol H₂O:
C, 77,98; H, 8,86; N, 12,12;
Gefunden: C, 77,72; H, 9,03; N, 11,89.
MS ((+)ESI, m/e(%)) 457 (17, [2M+H]⁺), 307 (81, [M+H+DMSO]⁺), 229 (100, [M+H]⁺).
IR (fest ATR, cm^–1) 3240, 2950, 2870, 1590, 1460, 1350, 1290, 1270, 740.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 6,8(d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,80, 3,71 (ABq, J_AB = 16,1 Hz, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,35 (dd, J = 3,17 Hz, 12,93 Hz, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,75 (dd, J = 4,39 Hz, 12,93 Hz, 1H), 2,49 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,56 (m, 4H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 3H);
[a]_D –82 (c. 0,10, DMSO).
Beispiel 10
(2R)-(rel-7bS,10aS)-2-Methyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b]-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
Dem Verfahren von Verfahren 7F folgend wurde (2R)-(rel-7bS,10aS)-2-Methyl-2,3,8,9,10,10a-hexahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1,4-dion (0,47 mmol, 0,11 g) mit 1M BH₃·THF (8 ml) reduziert, um das Produkt (0,27 mmol, 61 mg, 57%) zu ergeben.
MS ((+)APCI, m/e (%)) 457 (20, [2M+H]⁺), 229 (100, [M+H]⁺).
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 6,85 (d, J = 7,08 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 5,6 Hz, 9,0 Hz, 1H), 3,79, 3,51 (ABq, J_AB= 15,1 Hz, 2H), 3,70 (dt, J = 2,9 Hz, 9,0 Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,06 (dd, J = 2,1 Hz, 12,1 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,43(m, 1H), 1,92–1,30 (m, 6H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Beispiel 11
(2R,7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-Octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-2-ylmethanol
A. Methyl-(2S)-3-hydroxy-2-[(1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-5-yl-carbonyl)amino]propanoat
Folgen des Verfahrens von Verfahren 7B unter Einsatz von L-Serinmethylester (64 mmol; 9,9 g) ergab einen gelben Feststoff (8,9 mmol, 2,7 g, 14%).
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 10,8 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,56 (q, 1H), 3,82 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,76 (m, 4H), 2,42 (m, 2H).
B. Methyl-(2S)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-hexahydrocyclopenta[b]indol-5-yl-carbonyl)amino]-3-hydroxypropanoat
Dem Verfahren von Verfahren 7C folgend wurde Methyl-(2S)-3-hydroxy-2-[(1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-5-yl-carbonyl) amino]propanoat (8,9 mmol, 2,7 g) unter Verwendung von 5% Pd/C (2 g) hydriert und konzentriert HCl (10 ml) in Methanol (25 ml), um das rohe Produkt (8,9 mmol, 2,7 g, quantitative) zu ergeben.
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8,3 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 5,80 (br s, 2H), 4,45 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,0–1,55 (m, 6H).
C. (2S)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-Hexahydrocyclopenta[b]indol-5-yl-carbonyl)amino]-3-hydroxypropansäure
Dem Verfahren von Verfahren 7D folgend, wurde Methyl-(2S)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-hexahydrocyclopenta[b]indol-5-yl-carbonyl)-amino]-3-hydroxypropanoat (8,9 mmol, 2,7 g) unter Verwendung von 1M wässerigem Lithiumhydroxid (40 ml) in THF (40 ml) zur Säure hydrolysiert, um ein rotes Öl (1,5 mmol, 430 mg, 17%) zu ergeben.
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7,92 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,43 (t, 1H), 4,39 (m, 2H), 3,63 (br m, 4H), 2,0–1,2 (m, 6H).
D. (2S)-2-(Hydroxymethyl)-2,3,8,9,10,10a-hexahydro7bH-cyclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol-1,4-dion
Dem Verfahren von Verfahren 7E folgend wurde (2S)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-hexahydrocyclopenta[b]indol-5-yl-carbonyl)amino]-3-hydroxypropansäure (1,5 mmol, 430 mg) durch Refluxieren in Essig säure (40 ml) cyclisiert. Reinigung durch Blitz-Chromatographie durch Silicagel (Elution mit 5% Methanol-Chloroform) sah jedes Diastereomer vor: weniger polares Produkt (0,55 mmol, 0,15 g, 37%) willkürlich markiert als die R,R-Konfiguration, und polareres Produkt (0,26 mmol, 0,070 g, 17%), markiert als die S,S-Konfiguration.
Weniger polares Produkt (A)
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8,44 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,39 (dd, 1H), 4,22 (t, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 2,0–1,5 (m, 6H).
E. (2R)-(rel-7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-Octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol-2-ylmethanol
Dem Verfahren von Verfahren 7F folgend wurde (2S)-(rel-7bS,10aS)-2-Hydroxymethyl-2,3,8,9,10,10a-hexahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol-1,4-dion (0,26 mmol, 0,070 g) mit 1M BH₃·THF (1 ml) reduziert, um einen Feststoff (0,17 mmol, 0,046 g, 65%) zu ergeben.
MS ((+)APCI, m/e(%)) 323 (35, [M+H+DMSO]⁺, 245 (100, [M+H]⁺).
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 6,85 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,86, 3,50 (ABq, J_AB = 14,9 Hz, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,70 (dt, J = 2,9 Hz, 9,0 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,40 (m, 2H).
Beispiel 12
rel-(4S,7bS,10aS)-4-Methyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol
A. 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopenta[b]indol
Konzentrierte Schwefelsäure (~18M, 35 ml) wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus Phenylhydrazin (510 mmol, 50 ml) und Cyclopentanon (45 ml, 510 mmol) in Wasser (250 ml) zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde für 30 Min. auf Rückfluss erhitzt und durfte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Die Flüssigkeit wurde vom Umsetzungsgemisch dekantiert, was einen roten, gummiartigen Feststoff hinterließ. Hexane (500–600 ml) wurden zu dem Kolben zugegeben und das Gemisch wurde auf Rückfluss erhitzt. Die gelbe Hexanlösung wurde heiß von dem Gemisch dekantiert und in einen Gefrierapparat platziert (Kristallisation beginnt sofort). Mehr Hexane werden zu dem Kolben zugegeben und das Verfahren wird zweimal unter Verwendung von einem Gesamtvo lumen von 1500 ml Hexanen wiederholt. Nach 1 Std. in dem Gefrierapparat wurde der Feststoff aus den Kolben gesammelt und getrocknet, was das bekannte Indol (410 mmol, 65 g, 80%) vorsah.
Analyse berechnet für C₁₁H₁₁N: C, 84,04; H, 7,05; N, 8,91;
Gefunden: C, 83,92; H, 7,12; N, 8,85.
B. 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydrocyclopenta[b]indol
Ein Gemisch aus 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopenta[b]indol (11 mmol, 1,8 g), 5% Pd/C (0,5 g) und konzentrierter Salzsäure (1,2 ml) wurde bei 45 psi auf einem Parr-Schüttler hydriert. Nach 3 Std. wurde das Gemisch von dem Schüttler entfernt und durch Celite filtriert. Das Festbett wurde mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert. Das rohe Öl wurde in 1N HCl gelöst und mit Ether gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit 2,5N NaOH bis pH >10 behandelt, dann mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um das rohe Indolin zu ergeben. Das Material wurde durch Blitz-Säulenchromatographie durch Silicagel (Biotage, Elution mit 10% Ethylacetat-Hexanen) gereinigt, um das bekannte Indolin (7,6 mmol, 1,2 g, 69%) als ein klares Öl zu ergeben.
Anal. berechnet für C₁₁H₁₃N: C, 82,97; H, 8,23; N, 8,80;
Gefunden: C, 82,61; H, 8,35; N, 8,72.
C. 2-(2,3,3a,8b-Tetrahydrocyclopenta[b]indol-4(1H)-yl)-acetamid
Zu einer gerührten Lösung aus 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydrocyclopenta[b]indol (130 mmol, 21 g) in DMF (5 ml) wurde Diisopropylethylamin (400 mmol, 70 ml) zugegeben, gefolgt von 2-Chloracetamid (270 mmol, 25 g). Das Umsetzungsgemisch wurde auf 100°C für 18 Std, erhitzt. Die Umsetzung wurde konzentriert und mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Material wurde durch Blitz-Säulenchromatographie durch Silicagel (Elution mit 60% Ethylacetat-Hexanen) gereinigt, um einen gelben Feststoff zu ergeben (90 mmol, 20 g, 69%).
Anal. berechnet für C₁₃H₁₆N₂O: C, 72,19 ; H, 7,46; N, 12,95.
Gefunden: C, 72,45; H, 7,57; N, 12,64.
MS ((+)APCI, m/e (%)) 217 (100, [M+H]⁺).
IR (fest ATR, cm^–1) 3450, 2930, 2870, 1680, 1480, 1150, 740.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7,20 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,48 (dt, J = 0,73 Hz, 7,3 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,70, 3,58 (ABq, J_AB = 17,1 Hz, 2H), 3,64 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,56 (m, 3H), 1,40 (m, 1H).
D. 2-(2,3,3a,8b-Tetrahydrocyclopenta[b]indol-4(1H)-yl)ethylamin
2-(2,3,3a,8b-Tetrahydrocyclopenta[b]indol-4(1H)-yl)acetamid (90 mmol, 20 g) wurde in 1M BH₃∙THF (200 ml) gelöst und für 18 Std. auf Rückfluss erhitzt. Das Umsetzungsgemisch durfte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde dann langsam mit Methanol gelöscht. Die Lösung wurde konzentriert, in Methanol gelöst und wieder konzentriert. Das sich ergebende Öl wurde mit Ether verdünnt und zweimal mit 1N HCl extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit 2,5N NaOH bis pH >10 behandelt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Anal. berechnet für C₁₃H₁₈N₂ · 0, 55 mol H₂O:
C, 73,58; H, 9,07; N, 13,20;
Gefunden: C, 73,62; H, 8,80; N, 12,83.
MS (EI, m/e(%)) 202 (10, M⁺), 172 (100), 130 (20).
IR (Film ATR, cm^–1) 2950, 2870, 1605, 1480, 1250 (br), 730.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 6,89 (dd, J = 0,73 Hz, 7,3 Hz, 2H), 6,42 (dt, J = 0,73 Hz, 7,3 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,62 (dt, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,58 (m, 3H), 1,43 (m, 1H).
E. rel-(4S,7bS,10aS)-4-Methyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
2-(2,3,3a,8b-Tetrahydrocyclopenta[b]indol-4(1H)-yl)ethylamin (4,9 mmol, 1,0 g) wurde in Ethanol (25 ml) bei Raumtemperatur gelöst und Trifluoressigsäure (4,9 mmol, 380 μl) wurde zugegeben, gefolgt von Acetaldehyd (4,9 mmol, 280 μl). Die Umsetzung wurde über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Das Umsetzungsgefäß wurde gekühlt und dann in vacuo konzentriert. Das sich ergebende Öl wurde zwischen CHCl₃ und 1N NaOH aufgeteilt. Die wässerige Phase wurde wieder mit CHCl₃ extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit 1N NaOH gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um ein braunes Öl (23,8 mmol) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Blitzchromatographie (SiO₂), eluierend mit 10% MeOH/CHCl₃ gereinigt, um zwei racemische Diastereomere zu ergeben.
Weniger polares Produkt:
Rf 0,5 (A) 10% Et₃N/EtOAC
MS ((+)APCI, m/e(%)) 229 (100, [M+H]⁺).
IR (Film ATR, cm^–1) 2940, 2860, 1600, 1460, 1430, 1330, 1300, 1230, 1070, 750.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 6,88 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,45 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,80–2,67 (m, 2H), 2,05 (br m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,52 (m, 2H), 1,37 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Beispiel 13
rel-(4R,7bS,10aS)-4-Methyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
Das Titelprodukt wurde in Beispiel 12E hergestellt, bei Isolieren des polareren Produkts.
Rf 0,39 (B) 10% Et₃N/EtOAc
MS ((+)APCI, m/e(%)) 229 (100, [M+H]⁺).
IR (Film ATR, cm^–1) 2950, 2930, 2860, 1600, 1460, 1430, 1320, 1230, 1050, 750.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,0 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 4,7 Hz, 8,6 Hz, 1H), 3,68 (dt, J = 2,7 Hz, 8,9 Hz, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,82–2,70 (m, 2H), 2,3 (br m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,64–1,48 (m, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,17 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Beispiel 14 Fisher-Indol Synthese von 5-Brom-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol:
Ein Gemisch aus 2-Bromphenylhydrazin-hydrochlorid (130 g, 0,582 mol) und Cyclopentanon (60 ml, 0,678 mol) in 4% Schwefelsäure (1 l) wurde für 6 Std. auf 98–100°C erhitzt. Dieses durfte dann über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen. Nach 12 Std. wurde die Flüssigkeit dekantiert, was einen roten, gummiartigen Feststoff hinterließ. (5:1) Hexan:EtOAc (1,5 l) wurde zu dem Kolben zugegeben und das Gemisch wurde heiß filtriert. Die organische Schicht wurde in vacuo konzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben, welches sich beim Stehenlassen verfestigte, um 77,4 g (59%) eines braunen Feststoffs zu ergeben.
R_f = 0,54 (Hexan:EtOAc);
¹H NMR (CDCl₃) δ 8,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,51 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,20–7,60 (m, 4H), 4,5–4,6 (m, 1H), 4,2-4,4 (m, 3H), 4,1–4,2 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,39 (s, 3H);
¹³C NMR (DMSO) δ 144,8, 139,6, 126,4, 123,2, 121,4, 121,0, 118,1, 104,9, 29,0, 26,3, 25,0;
IR,(KBr): υ_max3436, 2941, 2856, 1616, 1575, 1463, 1416, 1295, 1210, 1094, 768, 729, 629, 463 cm^–1.
Analyse für C₁₁H₁₀BrN:
Berechnet: C, 55,91; H, 4,24; N, 5,93;
Gefunden: C, 57,13; H, 4,22; N, 5,97.
Beispiel 15 Formulierung zu 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopenta[b]indol-5-carbaldehyd:
Eine Lösung aus 5-Brom-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol (15,5 g, 65,1 mmol) in MTBE (130 ml) wurde in einem Eisbad auf 0–5°C gekühlt, bevor n-BuLi in Hexanen (2,5M, 57,5 ml, 144 mmol) langsam zugegeben wurde, während das Umsetzungsgemisch unter 20°C gehalten wurde. Nach 30 Min. wurde DMF (50,5 ml, 0,652 mmol) langsam zugegeben. Etwas fester Niederschlag bildete sich bei Zugabe. Dieses wurde unter diesen Bedingungen für eine zusätzliche Stunde gerührt, dann wurde das Eisbad entfernt, um es dem Umsetzungsgemisch zu erlauben, sich auf Rt zu erwärmen. MTBE (130 ml) und Wasser (100 ml) wurden zugegeben. Die zwei Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit MTBE (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 15,4 g (127 %) Rohprodukt als hellbraunen Feststoff zu ergeben.
R_f = 0,41 (5:1 Hexan:EtOAc);
¹H NMR (CDCl₃) δ 10,1 (s, 1H), 9,9 (bs, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,7–3,0 (m, 4H), 2,4–2,6 (m, 2H);
¹³C NMR (CDCl₃) δ 193,7, 146,0, 138,5, 127,1, 125,7, 120,3, 119,7, 118,9, 28,8, 25,7, 24,2; GC/MS 185, 158, 128, 115, 102, 91, 77, 70, 63, 57, 51, 45, 39, 39;
IR, (KBr): υ_max 3394, 2909, 2862, 2799, 2727, 1668, 1565, 1472, 1352, 1185, 1124, 780, 662 cm^–1.
Beispiel 16 Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopenta[b]indol-5-carbaldehydoxim:
Ein Gemisch aus 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopenta[b]indol-5-carbaldehyd (100 mg, 0,54 mmol) und Hydroxylamin-hydrochlorid (60 mg, 0,86 mmol) in (2:1) Pyridin:H₂O (4,5 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 16 Std. wurden CHCl₃ (25 ml) und H₂O (15 ml) zu dem Umsetzungsgemisch zugegeben. Die zwei Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit 1N HCl (2 × 10 ml), H₂O (10 ml) extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 117 mg (108%) Rohprodukt als braunes Öl zu ergeben.
R_f = 0,50 (20:1 CHCl₃:CH₃OH);
¹H NMR (CDCl₃) δ 9,50 (bs, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,3–7,5 (m, 1H), 6,8–7,0 (m, 2H), 2,6–2,8 (m, 4H), 2,2–2,5 (m, 2H).
Beispiel 17 Oxim-Reduktion zu 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopenta[b]indol-5-ylmethylamin
Eine Lösung aus 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopenta[b]indol-5-carbaldehydoxim (1,6 g, 8,1 mmol) in THF (30 ml) wurde in einem Eisbad unter Ar auf 0–5°C gekühlt. LAH (0,93 g, 24,5 mmol) wurde in kleinen Portionen zugegeben. Nach 2 Std. wurde das Eisbad entfernt, um das Umsetzungsgemisch über 16 Std. auf Rt zu erwärmen, bevor eine gesättigte Na₂SO₄ Lösung (1,5 ml) tropfenweise zugegeben wurde, um das überschüssige Reagens zu löschen. Nach 30 Min. Rühren wurde festes Na₂SO₄ und Et₂O (30 ml) zugegeben. Die Suspension wurde filtriert und in vacuo konzentriert, um 1,05 g (69%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben.
¹H NMR (CDCl₃) δ 9,3 (bs, 1H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,7–3,0 (m, 4H), 2,4–2,6 (m, 2H), 1,6 (bs, 2H);
¹³C NMR (CDCl₃) δ 144,0, 140,0, 125,1, 125,2, 119,0, 118,9, 117,4, 45,3, 28,8, 25,9, 24,1; IR (KBr): υ_max 3417, 3352, 3289, 3055, 2897, 2849, 1615, 1582, 1419, 1325, 1229, 1129, 1000, 897, 741 cm^–1.
Analyse für C₁₂H₁₄N₂:
Berechnet: C, 77,42; H, 7,53; N, 15,05;
Gefunden: C, 74,60; H, 7,31; N, 13,52.
Beispiel 18
Eintopf-reduktive Aminierung zu 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopenta[b]indol-5-yl-methylamin:
Ein Gemisch aus 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopenta[b]indol-5-carbaldehyd (578 mg, 3,12 mmol), Hydroxylamin-hydrochlorid (238 mg, 3,42 mmol) und Pyridin (3 ml) in THF (15 ml) wurde bei Rt gerührt. Nach 5,5 Std. wurde das Umsetzungsgemisch in einem Eisbad auf 0–5°C gekühlt, bevor LAH-Pulver (474 mg, 12,5 mmol) portionsweise zugegeben wurde. Das Umsetzungsgemisch wurde dann über Nacht auf Rt erwärmt, bevor eine gesättigte Na₂SO₄ Lösung (1 ml) tropfenweise zugegeben wurde, um das überschüssige Reagens zu löschen. Nach 30 Min. Rühren wurde festes Na₂SO₄ und Et₂O (30 ml) zugegeben. Die Suspension wurde filtriert und in vacuo konzentriert, um 338 mg (58%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Beispiel 19 Acylierung zu 2-Chlor-N-(1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-5-ylmethyl)-acetamid:
Eine Lösung aus 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopenta[b]indol-5-ylmethyl amin (100 mg, 0,538 mmol) und Pyridin (0,1 ml, 1,23 mmol) in CH₂Cl₂ (2 ml) wurde auf 0–5°C in einem Eisbad unter Ar gekühlt, bevor Chloracetylchlorid (62 μl, 0,59 mmol) zugegeben wurde. Nach 1 Std, wurde das Eisbad entfernt um es der Umsetzung zu erlauben, sich auf Rt zu erwärmen. Nach zusätzlichen 12 Std. wurden H₂O (3 ml) und CHCl₃ (3 ml) zugegeben. Die zwei Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Reinigung auf SiO₂, eluiert mit (40:1) CHCl₃:CH₃OH, ergab 80 mg (57%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff.
Rf = 0,52 (40:1 CHCl₃ : CH₃OH);
¹H NMR (CDCl₃) δ 9,37 (bs, 1H), 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 (bs, 1H), 7,01 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 2,7–3,0 (m, 4H), 2,4–2,6 (m, 2H);
¹³C NMR (CDCl₃) δ 167,6, 145,0, 139,8, 125,4, 121,4, 121,2, 120,9, 120,2, 119,4, 43,0, 41,9, 29,2, 26,4, 24,8.
Beispiel 20 Sieben-gliedriger Ringschluss zu 3,4,9,10-Tetrahydro-8H-cyclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol-2-(1H)-on:
Zu einer Suspension aus NaH (124 mg, 3,10 mmol) in DMF (3 ml) wurde 2-Chlor-N-(1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-5-yl-methyl)acetamid (135 mg, 0,515 mmol) in DMF (3 ml) bei Rt unter Ar zugegeben. Nach 16 Std, wurde H₂O (2 ml) zugegeben, um das überschüssige Reagens zu löschen, Hz entwickelte sich bei Zugabe. Nach zusätzlichen 30 Min. wurden CHCl₃ (20 ml) und H₂O (10 ml) zugegeben. Die beiden Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit CHCl₃ (10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Reinigung an SiO₂, eluiert mit (30:1) CHCl₃: CH₃OH ergab 67 mg (58%) der Titelverbindung als einen braunen Feststoff.
R_f = 0,53 (20:1 CHCl₃:CH₃OH);
¹H NMR (CDCl₃) δ 7,99 (bs, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,56 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,7–3,0 (m, 4H), 2,4–2,6 (m, 2H);
¹³C NMR (CDCl₃) δ 170,0, 146,6, 139,4, 125,1, 121,4, 119,6, 119,2, 118,8, 118,5, 51,3, 44,5, 28,7, 25,1, 25,0.
Beispiel 21 Reduktion zu 3,4,9,10-Tetrahydro-8H-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol:
Zu einer Suspension aus 3,4,9,10-Tetrahydro-8H-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-2(1H)-on (67 mg, 0,30 mmol) in Et₂O (7 ml) wurde LAH-Pulver (28 mg, 0,74 mmol) langsam bei Rt unter Ar zugegeben. Nach 16 Std. wurde zusätzliches Et₂O (5 ml) zugegeben, gefolgt von der tropfenweise Zugabe von gesättigter Na₂SO₄ Lösung (0,1 ml). H₂-Gas entwickelte sich bei Zugabe. Es wurde zusätzliches Et₂O (8 ml) zugegeben, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 44 mg (70%) der Titelverbindung als einen gelben Sirup zu ergeben.
¹H NMR (CDCl₃) δ 7,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,0 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,99 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,8–2,9 (m, 4H), 2,4–2,2,6 (m, 2H).
Beispiel 22 Herstellung von 1,2,3,4,8,9,10,10a-Octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]indol
Zu einer Lösung aus 3,4,9,10-Tetrahydro-8H-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol (61 mg, 0,29 mmol) in TFA (2 ml), welche in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde BH₃.THF (0,7 ml, 0,7 mmol, 1M THF) langsam unter Ar zugegeben. Nach 4 Std. wurde das Umsetzungsgemisch in vacuo konzentriert, dann wurden CHCl₃ (3 ml) und 1N HCl (3 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Std. gerührt, bevor die beiden Schichten getrennt wurden. Die wässerige Schicht wurde mit 5N NaOH zu pH 13–14 basisch gemacht, dann mit CHCl₃ (3 × 3 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 36 mg (58%) der Titelverbindung als dünnen weißen Film zu ergeben.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 6,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,81, 3,47 (ABq, J_AB = 15,1 Hz, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,55–2,80 (m, 2H), 2,15 (bs, 1H), 1,3–2,0 (m, 6H).
Beispiel 23
1,2,3,4,9,10-Hexahydro-8H-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
Zu einer Suspension aus Benzodiazepin (92,0 g, 0,62 mol) und K₂CO₃ (90,2 g, 0,65 mol, –325 Maschen) in CH₃CN (1000 ml) wurde Essigsäure-anhydrid (63,4 g, 58,6 ml, 0,62 mol) in 0,5 Std. zugegeben (das Umsetzungsgemisch wurde in Eiswasser gekühlt, um die Temperatur des Umsetzungsgemisches zwischen 15–22°C zu halten). Die Suspension wurde für 0,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. (Kontrolle TLC nach 30 Min., Eluent Ethylacetat:MeOH 9:1). Das Umsetzungsgemisch wurde eingedampft und zum Rückstand wurde Wasser (400 ml) zugegeben. Die Suspension wurde in Eis gekühlt, filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen (50 ml × 2), unter Vakuum getrocknet, um 109,7 g 4-Acetylbenzodiazepin als weißen Feststoff zu ergeben, Ausbeute 93%).
Herstellung von Hydrazin (4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-1-ylamin
4-Acetylbenzodiazepin (28,5 g, 50,15 m) und Allyl-N-[(mesitylsulfonyl)-oxy]carbamat (53,8 g, 0,18 m) wurden in Toluol (270 ml) vereinigt und unter Rückfluss für 2,5 Std. erhitzt. Die Umsetzung wurde mit 0,5N NaOH gelöscht. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration entfernt und das wässerige Filtrat wurde mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, welcher in Methylenchlorid (490 ml) gelöst und mit Diethylamin (51 ml, 5 äq.) und Tetrakis-triphenylphosphinpalladium (115 mg, 0,001 äq.) behandelt wurde. Nach Rühren für 2 Std. bei Raumtemperatur wurden die flüchtigen Substanzen unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel, eluierend mit 10–20% Methanol in Ethylacetat gereinigt, um 4-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-1-ylamin (13,5 g, 44%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Herstellung von Hydrazon
4-Acetyl-N-cyclopentyliden-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-1-amin
4-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin (30 g, 0,158 m) wurde in kristallisierter Essigsäure (287 ml) gelöst. Tert-Butylnitrit (20,6 ml) wurde zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Mittlerweile wurde ein 2 1 Rundbodenkolben mit einem mechanischen Rührer von oben, Stickstoff-Einlassrohr und einem Tropftrichter ausgestattet. Pulverisiertes Zink (32,8 g) wurde in Wasser (88 ml) mit kräftigem Rühren suspendiert. Wenn eine TLC (Silicagel, 5% Methanol in Methylenchlorid) anzeigte, dass das gesamte Benzodiazepin in die Nitrosoverbindung umgewandelt worden war, wurde das Zink-Wasser Gemisch in einem Eisbad gekühlt und die Nitrosolösung wurde tropfenweise über 1,5 Std. mit kräftigem Rühren zugegeben. Als die gesamte Nitrosolösung zugegeben worden war, wurde das Eisbad entfernt und Rühren wurde für weitere 30 Minuten fortgesetzt. Cyclopentanon (41,8 ml) wurde zum Umsetzungsgefäß zugegeben, welches das Hydrazin (erzeugt in situ) enthielt, welches dann in ein vorgeheiztes Ölbad platziert und bei 75–85°C (innere Temperatur) erhitzt wurde. Das Erhitzen wurde fortgesetzt, bis kein Hydrazin mehr vorhanden war, wie durch TLC an Silicagel angezeigt, eluierend mit 10% Methanol in Ethylacetat (2 Std.). Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Umsetzungsgemisch mit Methylenchlorid (600 ml) verdünnt und bei Raumtemperatur gerührt. Das nicht lösliche Material wurde durch Filtration getrennt und mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) gewaschen. Die Schichten wurden vereinigt und eingedampft, um rohes Hydrazon 64 g zu ergeben.
3-Acetyl-1,2,3,4,10-hexahydro-8H-cyclopenta[b][1,4]-diazemino[6,7,1-hi]indol
Das rohe Hydrazon (64 g) wurde in 1-Propanol (385 ml) gelöst. p-Toluolsulfonsäurehydrat (32 g) wurde zugegeben und das Umsetzungsgefäß wurde in ein vorgeheiztes Ölbad platziert. Das Umsetzungsgemisch wurde unter Rückfluss für etwa 2,5 Std. erhitzt (TLC-Analyse zeigte kein verbleibendes Hydrazon). Das Heizbad wurde entfernt und das Umsetzungsgemisch wurde für zusätzliche 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Ethylacetat (1200 ml) verdünnt und in einem Eisbad gekühlt. 2,5N NaOH wurde unter Kühlen und Rühren zugegeben, bis die wässerige Phase basisch blieb (Indikatorpapier, pH 12). Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 × 300 ml) extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit einer Portion Ethylacetat rückextrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft, um einen dunkelbraunen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel, eluierend mit 0,5–2% Methanol in Methylenchlorid gereinigt, um 22,46 g (56%) 3-Acetyl-1,2,3,4,10-hexahydro-8H-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol als viskoses Öl zu ergeben.
3-Acetyl-1,2,3,4,10-hexahydro-8H-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol (2,34 g, 9,20 mmol) wurde in MeOH gelöst. Die Lösung wurde mit 2,5N NaOH verdünnt und feste NaOH-Pellets wurden zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde in ein Ölbad bei 95°C für 6 Std. platziert, dann auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht gerührt. Die flüchtigen Substanzen wurden unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Das Ethylacetat wurde abgetrennt und eingedampft und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und durch Chromatographie an Silicagel, eluierend mit 2–5% Methanol in Methylenchlorid gereinigt, um das Produkt von Beispiel 23 als hellgrauen Feststoff zu ergeben; 1,56 g (80%), Fp: 66–68°C.
Analyse berechnet für C₁₄H₁₆N₂;
Theorie: %C, 79,21; %H, 7,60; %N, 13,20;
Gefunden: %C, 78,81; %H, 7,5 ; %N, 13,10.
Beispiel 24
1,2,3,4,8,9,10,10a-Octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]-diazepino [6,7,1-hi]indol
Verfahren A.
Die Verbindung von Beispiel 23 (1,56 g, 7,35 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (53 ml) gelöst und in einem Eis/Wasserbad gekühlt. 1,5M BH₃ in THF (34 ml) wurde tropfenweise langsam zugegeben und für zusätzliche 15 Min. gerührt. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde langsam Wasser zugegeben, um die Umsetzung zu löschen. Diesem folgten 2,5N NaOH und 50% NaOH, bis das Umsetzungsgemisch basisch war (die gelbe Farbe verschwand). Nach Extraktion mit Ethylacetat (3×) wurden die organischen Phasen vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, welcher durch Chromatographie an Silicagel, eluierend mit 3–10% MeOH in Methylenchlorid gereinigt wurde, um 600 mg (38%) des Produkts als gelben Feststoff zu ergeben: Fp. 64–68°C.
Anal. berechnet für C₁₄H₁₈N₂ · 0,2 H₂O
Berechnet: %C, 77,17; %H, 8,51; %N, 12,86;
Gefunden: %C, 77,13; %H, 8,18; %N, 12,61.
Verfahren B.
4-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-1-carboxamid
Zu einer Lösung aus 4-Acetylbenzodiazepin (20,0 g, 0,105 mol) in Acetonitril (100 ml) bei Raumtemperatur wurde Natriumcyanat (27,4 g, 0,42 mol) zugegeben. Die sich ergebende Suspension wurde auf 50°C erhitzt und dann wurde Trifluoressigsäure (24,0 g, 0,21 mol) langsam tropfenweise über 30 Min. zugegeben. Erhitzen wurde bei 50°C für 1 Std. fortgesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, um einen weißen Rückstand zu ergeben. Wasser (160 ml) wurde zu dem Rückstand zugegeben und das Gemisch wurde in Eis für 1 Std. gekühlt. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und mit kaltem Wasser gewaschen. Nach Trocknen unter Haus-Vakuum wurden 23,6 g (96%) Produkt als ein weißer Feststoff erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO): δ 7,2–7,5 (4H, m), 5,76 (2H, br.s), 4,46 (2H, br.s), 3,61 (2H, br.s), 2,0 (3H, zwei Singuletten).
GC-MS: 98%;
HPLC Reinheit (Bereich %): 97,4%
LC-MS: 96,7%.
4-Acetyl-N-cyclopentyliden-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-1-amin
Zu einem Gemisch aus Ethanol (95 ml) und Wasser (95 ml) wurden Natriumhydroxid-Pellets (11,5 g, 0,288 mol) zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und dann wurde 4-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-1-carboxamid (19,2 g, 0,082 mol) zugegeben. Zu der milchigen Suspension wurde bei 4°C Natriumhypochlorit (94,0 ml, 0,164 mol, 10–13%) über 10 Min. zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt. Eine klare Lösung wurde beobachtet. Nach 2 Std. wurde das Umsetzungsgemisch in einem Eisbad gekühlt und Essigsäure (82,0 ml) wurde zugegeben. Zu dieser Lösung wurde Cyclopentanon (8,3 g, 0,988 mol) zugegeben. Nach 1,5 Std. bei Raumtemperatur wurde das Umsetzungsgemisch in einem Eisbad gekühlt und mit 10N Natriumhydroxid neutralisiert. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (125 ml, 50 ml × 2) und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, um einen Sirup 17,8 g (Ausbeute 80%) des Hydrazonprodukts zu ergeben. Das rohe Hydrazon wurde ohne weitere Reinigung in der Fischer-Indol-Cyclisierung verwendet.
LC-MS: 93%.
GC-MS: 94%.
3-Acetyl-1,2,3,4,10-hexahydro-8H-cyclopenta[b][1,4]-diazepino [6,7,1-hi]indol
Zu einem gummiartigen bernsteinfarbigen Hydrazon (0,78 g, 94% rein durch GC) wurde eine Lösung aus 4% wäss. H₂SO₄ (5 ml H₂O + 0,2 ml konz. H₂SO₄) zugegeben. Die klare Umsetzungsgemischlösung wurde für 1 Std. auf Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen des Umsetzungsgemisches wurde es mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit 5% NaHCO₃-Lösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Filtration und Abdampfen der flüchtigen Substanzen von dem Filtrat ergab 0,48 g 3-Acetyl-1,2,3,4,10-hexahydro-8H-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol als einen von weiß abweichenden Feststoff (66%).
NMR (300 MHz, DMSO): δ 7,22 (1H, m), 6,8 (2H, m), 4,85 (2H, zwei Singuletten), 4,18 (2H, m), 3,98 (2H, m), 2,7 (4H, m), 2,46 (2H, m), 2,04 (3H, zwei Singuletten).
GC-MS: 98%.
Zu 5% Pd/C (3,5 g) wurden Ethanol (360 ml), 3-Acetyl-1,2,3, 4,10-hexahydro-8H-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol (35,8 g, 0,141 mol) und konz. HCl (13,9 ml, 0,141 mol) zugegeben. Die Suspension wurde in einem Parr-Apparat bei 35 psi für 4 Std. hydriert. Das Umsetzungsgemisch wurde durch Celite filtriert, mit Ethanol (100 ml × 2) gewaschen und eingedampft, um 46,4 g rohes 3-Acetyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-hydrochloridsalz zu ergeben, welches als solches im nächsten Schritt verwendet wurde.
Zu einem Kolben, ausgestattet mit einem Rückflusskondensator, wurden KOH (79,4 g), MeOH (136 ml) und Wasser (36 ml) zugegeben. Als sich das KOH löste, exothermisierte das Umsetzungsgemisch zu Rückfluss, dann wurde es zu einer klaren Lösung (Claisen alkalisch). Die obige Lösung (warm oder heiß) wurde zum kondensierten Indolin (46,4 g) zugegeben und die sich ergebende Suspension wurde für 15 Std. refluxiert. Beim Kühlen des Umsetzungsgemisches auf Raumtemperatur kristallisierte 1,2,3,4,8,9,10,10a-Octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino-[6,7,1-hi]indol aus dem Umsetzungsgemisch aus. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser (50 ml × 4) gewaschen. Das nasse Produkt (28,8 g) wurde in Wasser (300 ml) bei Raumtemperatur für 30 Min. aufgeschlämmt, filtriert, mit Wasser (30 ml × 6) gewaschen und unter Haus-Vakuum bei 40°C für 6 Std, getrocknet, um 26,72 g (88,6% über zwei Schritte: Reduktion und Entschützung) des Produkts von Beispiel 24 zu ergeben.
HPLC: (97,89% Bereich)
NMR (300 MHz, DMSO) δ 6,86 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,53 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,9 (1H, br.t), 3,81 (1H, d, J = 15 Hz), 3,48 (1H, d, J = 15 Hz), 3,04–3,15 (2H, m), 2,2 (1H, br.s), 1,85–2,0 (1H, m), 1,73–1,84 (1H, m), 1,34–1,72 (4H, m).
GC-MS: 99,9%.
Beispiel 25
3-Acetyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]-indol
3-Acetyl-1,2,3,4,10-hexahydro-8H-cyclopenta[b][1,4]diazepino [6,7,1-hi]indol (2,07 g, 8,12 mmol) wurde in EtOH gelöst und über 10% Pd-auf-Kohlenstoff (0,25 g) in einem Parr-Schüttler bei 55 lbs Wasserstoffdruck hydriert. Nach 5 Std. wurde das Umsetzungsgemisch durch Celite filtriert, um den Katalysator zu ent fernen, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, welcher durch Chromatographie an Silicagel, eluierend mit 0,3–2% MeOH in Methylenchlorid gereinigt wurde, um 1,84 g (87%) 3-Acetyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol als einen weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 111–113°C.
Analyse berechnet für C₁₆H₂₀N₂O + 0,20 H₂O
Theorie: %C, 73,93; %H, 7,91; %N, 10,78;
Gefunden: %C, 74,05; %H, 7,91; %N, 10,79.
3-Acetyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol wurde in konz. HCl gelöst und unter Rühren in einem Ölbad (110°C) für 12 Std. erhitzt. Nach Kühlen wurde das Umsetzungsgemisch mit 2,5 N NaOH und 50% NaOH basisch gemacht, in Methylenchlorid extrahiert, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel, eluierend mit 1–20% MeOH in Methylenchlorid gereinigt, um das Produkt von Beispiel 24 als einen gelben Feststoff zu ergeben; Fp. 76–79°C.
Beispiel 26
Die Verbindung von Beispiel 24 wurde an einer Chiralal-Säule, eluierend mit MeOH chromatographiert, welche 0,1% Diethylamin enthielt.
Peak Eins wurde als gelber Feststoff erhalten, Fp. 51–54°C und als (7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol identifiziert.
Anal. berechnet für: C₁₄H₁₈N₂ + 0,20 H₂O;
Theorie: %C, 78,46; %H, 8,47; %N, 13,07;
Gefunden: %C, 77,09; %H, 8,50; %N, 12,72.
Peak Zwei wurde als gelber Feststoff erhalten, Fp. 43-36°C. Dieser Peak wurde identifiziert als ein Gemisch aus 92,3 (7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-Octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol und 7,7% identifiziertem (7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-Octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol.
Beispiel 27
3-Acetyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol (Beispiel Nr. 25) wurde an einer Chiralcel AD chiralen Säule (20 × 250 mm), eluierend mit 100 MeOH bei Raumtemperatur chromatographiert, Nachweisverfahren: UV/VIS bei 254 nm.
A. Peak Eins wurde als farbloses viskoses Öl erhalten, identifiziert als [7bS,10aS)-3-Acetyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol.
Anal. berechnet für C₁₆H₂₀N₂O + 0,60 H₂O.
Theorie: %C, 71,93; %H, 8,00; %N, 10,49;
Gefunden: %C, 72,06; %H, 7,79; %N, 10,73.
O.R.: [alpha]25/D = +118 (19,2 mg/ml) MeOH)
(7bS,10aS)-3-Acetyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol wurde mit festem NaOH in MeOH unter Rückfluss behandelt, um (7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-Octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol zu ergeben, Fp. 54–56°C.
O.R.: [alpha]25/D = +134,18 (10,359 mg/ml, MeOH)
B. Peak Zwei wurde als ein farbloses viskoses Öl erhalten, identifiziert als (7bR,10aR)-3-Acetyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol.
Anal. berechnet für C₁₆H₂₀N₂ + 0,80 H₂O
Theorie: %C, 70,98; %H, 8,04; %N, 10,35;
Gefunden: %C, 70,94; %H, 7,73; %N, 10,22.
O.R.: [alpha]25/D = –132 (10,2 mg/ml MeOH).
(7bR,10aR)-3-Acetyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol wurde mit festem NaOH in MeOH unter Rückfluss behandelt, um (7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-Octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]-indol zu ergeben, Fp. 57–59°C.
Anal. berechnet für C₁₄H₁₈N₂
Theorie: %C, 77,81; %H, 8,49; %N, 12,96;
Gefunden: %C, 78,01; %H, 8,64; %N, 12,90.
Beispiel 28 (chirale Salztrennung von Beispiel Nr. 24)
(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-Octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
Die Verbindung von Beispiel 24 (10,0 g, 46,7 mmol) wurde in Isopropanol (500 ml) bei 65–70°C unter Stickstoff gelöst und Dibenzoyl-L-Weinsäure (4,18 g, 11,7 mmol) wurde auf einmal zugege ben. Die sich ergebenden Feststoffe wurden bei 70–75°C für zwei Std. aufgeschlämmt, auf Raumtemperatur gekühlt und bei 10°C für 12 Std. gelagert. Die Feststoffe wurden filtriert und zweimal mit Isopropanol (15 ml) gewaschen. Die Feststoffe wurden wieder in heißem (80°C) Isopropanol (400 ml) für 1,5 Std. aufgeschlämmt, auf Raumtemperatur gekühlt und bei 10°C für 12 Std. gelagert. Die Feststoffe wurden filtriert und zweimal mit Isopropanol (15 ml) gewaschen und luftgetrocknet, um 7,3 g (79,9%) des Dibenzoyl-L-Weinsäuresalzes der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 163-5°C.
Anal. berechnet für C₁₄H₁₈N₂ · 0,5 C₁₈H₁₄O₈ · 0,4 C₃H₈O
Berechnet: %C, 69,60; %H, 6,75; %N, 6,70;
Gefunden: %C, 69,80; %H, 6,73; %N, 6,58.
O.R.: [alpha]25/D = –138,4 (1 mg/ml, MeOH).
Das obige Tartratsalz (9,5 g, 12,1 mmol) wurde in Ethylacetat (950 ml) aufgeschlämmt und 1N Salzsäure wurde zugegeben (25,0 ml, 25,0 mmol). Die Aufschlämmung wurde durch atmosphärische Destillation (72–77°C) zu einem Volumen von 275 ml konzentriert, auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht bei 10°C gelagert. Die Feststoffe wurden filtriert und zweimal mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen und luftgetrocknet, um 5,7 g (92,8%) des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 246–249°C, zerfallen.
Das HCl-Salz (5,6 g) wurde in Ethanol (100 ml) bei Rückfluss gelöst. Nach Kühlen auf Raumtemperatur bildeten sich Nadelähnliche Kristalle. Das Gemisch wurde über Nacht bei 10°C gelagert. Die Feststoffe wurden filtriert, zweimal mit Ethanol (10 ml) gewaschen und Vakuum-getrocknet (57°C/0,1mm), um 3,8 g (67,8%) weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 252–253°C, zerfallen.
Anal. berechnet für C₁₄H₁₈N₂ · HCl
Berechnet: %C, 67,05; %H, 7,64; %N, 11,17;
Gefunden: %C, 66,74; %H, 7,54; %N, 11,09.
Beispiel 29
1,2,3,4,8,9,10,10a-Octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol
A. 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopenta[b]indol
Konzentrierte Schwefelsäure (∼18 M, 35 ml) wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus Phenylhydrazin (510 mmol, 50 ml) und Cyclopentanon (45 ml, 510 mmol) in Wasser (250 ml) zugegeben.
Das sich ergebende Gemisch wurde für 30 Min. auf Rückfluss erhitzt und durfte dann auf Raumtemperatur abkühlen. Die Flüssigkeit wurde vom Umsetzungsgemisch dekantiert, was einen roten, gummiartigen Feststoff hinterließ. Hexane (500–600 ml) wurden zu dem Kolben zugegeben und das Gemisch wurde auf Rückfluss erhitzt. Die gelbe Hexanlösung wurde heiß vom Gemisch dekantiert und in den Gefrierapparat platziert (Kristallisation beginnt sofort). Mehr Hexane werden zum Kolben zugegeben und das Verfahren wird zwei weitere Male unter Verwendung eines Gesamtvolumens von 1500 ml Hexanen wiederholt. Nach 1 Std. in dem Gefrierapparat wurde der Feststoff aus den Kolben gesammelt und getrocknet, was das bekannte Indol (410 mmol, 65 g, 80%) vorsah.
Anal. berechnet für C₁₁H₁₁N: C, 84,04; H, 7,05; N, 8,91;
Gefunden: C, 83,92; H, 7,12; N, 8,85.
B. 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydrocyclopenta[b]indol
Ein Gemisch aus 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopenta[b]indol (11 mmol, 1,8 g), 5% Pd/C (0,5 g) und konzentrierter Salzsäure (1,2 ml) wurde bei 45 psi auf einem Parr-Schüttler hydriert. Nach 3 Std. wurde das Gemisch von dem Schüttler entfernt und durch Celite filtriert. Das Festbett wurde mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert. Das rohe Öl wurde in 1N HCl gelöst und mit Ether gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit 2,5N NaOH zu pH >10 behandelt und dann mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um das rohe Indolin zu ergeben. Das Material wurde durch Blitz-Säulenchromatographie durch Silica (Biotage, Elution mit 10% Ethylacetat-Hexanen) gereinigt, um das bekannte Indolin (7,6 mmol, 1,2 g, 69%) als klares Öl zu ergeben.
Anal. berechnet für C₁₁H₁₃N: C, 82,97; H, 8,23; N, 8,80;
Gefunden: C, 82,61; H, 8,35; N, 8,72.
C. 2-(2,3,3a,8b-Tetrahydrocyclopenta[b]indol-4(1H)-yl)-acetamid
Zu einer gerührten Lösung aus 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydrocyclopenta[b]indol (130 mmol, 21 g) in DMF (50 ml) wurde Diisopropylethylamin (400 mmol, 70 ml) zugegeben, gefolgt von 2-Chloracetamid (270 mmol, 25 g). Das Umsetzungsgemisch wurde für 18 Std. auf 100°C erhitzt. Die Umsetzung wurde konzentriert und mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Material wurde durch Blitz-Säulenchromatographie durch Silicagel (Elution mit 60% Ethylacetat-Hexanen) gereinigt, um einen gelben Feststoff (90 mmol, 20 g, 69%) zu ergeben.
Anal. berechnet für C₁₃H₁₆N₂O: C, 72, 19; H, 7, 46; N, 12, 95;
Gefunden: C, 72,45; H, 7,57; N, 12,64.
MS ((+)APCI, m/e(%)) 217(100, [M+H]⁺).
IR (fest ATR, cm^–1) 3450, 2930, 2870, 1680, 1480, 1150, 740.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7,20 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,48 (dt, J = 0,73 Hz, 7,3 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,70, 3,58 (ABq, J_AB = 17,1 Hz, 2H), 3,64 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,56 (m, 3H), 1,40 (m, 1H).
D. 2-(2,3,3a,8b-Tetrahydrocyclopenta[b]indol-4(1H)-yl)acetonitril
Zu einer gerührten Lösung aus 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydrocyclopenta[b]indol (22 mmol, 3,5 g) in DMSO (44 ml) wurden 60% Natriumhydrid (24 mmol, 0,97 g) portionsweise zugegeben, gefolgt von 2-Chloracetonitril (33 mmol, 2,1 ml). Das Umsetzungsgemisch wurde bei Umgebungsemperatur für 18 Std. gerührt und dann wurden zusätzliche 60% Natriumhydrid (22 mmol, 0,88 g) und 2-Chloracetonitril (24 mmol, 1,5 ml) zugegeben. Die Umsetzung wurde für 18 Std. auf 60°C erhitzt. Die Umsetzung wurde konzentriert und mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Material wurde durch Blitz-Säulenchromatographie durch Silicagel (Elution mit 60% Ethylacetat-Hexanen) gereinigt, um das gewünschte Material zu ergeben.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7,25 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 4,30–3,70 (m, 4H), 2,10–1,50 (m, 6H).
MS ((–)APCI, m/e(%)) 198(40, [M]).
E. 2(2,3,3a,8b-Tetrahydrocyclopenta[b]indol-4(1H)-yl)-ethylamin
2-(2,3,3a,8b-Tetrahydrocyclopenta[b]indol-4(1H)-yl)acetamid (90 mmol, 20 g) wurde in 1M BH₃·THF (200 ml) gelöst und für 18 Std. auf Rückfluss erhitzt. Das Umsetzungsgemisch durfte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde dann langsam mit Methanol gelöscht. Die Lösung wurde konzentriert, in Methanol gelöst und wieder konzentriert. Das sich ergebende Öl wurde mit Ether ver dünnt und zweimal mit 1N HCl extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit 2,5N NaOH zu pH >10 behandelt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein gelbes Öl vorzusehen.
Anal. berechnet für C₁₃H₁₈N₂ · 0,55 mol H₂O
C, 73,58; H, 9,07; N, 13,20;
Gefunden: C, 73,62; H, 8,80; N, 12,83.
MS (EI, m/e(%)) 202(10, M⁺), 172 (100), 130 (20).
IR (Film ATR, cm^–1) 2950, 2870, 1605, 1480, 1250(br), 730.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 6,89 (dd, J = 0,73 Hz, 7,3 Hz, 2H), 6,42 (dt, J = 0,73 Hz, 7,3 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,62 (dt, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,58 (m, 3H), 1,43 (m, 1H).
F. 1,2,3,4,8,9,10,10a-Octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]-indol
Eine Lösung aus 2(2,3,3a,8b-Tetrahydrocyclopenta[b]indol-4(1H)-yl)ethylamin (25 mmol, 5,0 g) wurde in Ethanol (125 ml) bei Raumtemperatur gelöst und Trifluoressigsäure (25 mmol, 1,9 ml) wurde zugegeben, gefolgt von wässerigem Formaldehyd (25 mmol, 37%, 1,9 ml). Die Umsetzung wurde für eine Stunde zu Rückfluss erhitzt und eine Aliquote wurde entfernt, konzentriert und ein NMR wurde angefertigt, welches zeigte, dass die Umsetzung vollständig war. Das Umsetzungsgefäß wurde gekühlt und dann in vacuo konzentriert. Das sich ergebende Öl wurde zwischen CHCl₃ und 1N NaOH aufgeteilt. Die wässerige Phase wurde wieder mit CHCl₃ extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit 1N NaOH gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um ein braunes Öl (23,8 mmol) zu ergeben. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie (SiO₂), eluierend mit 5% MeOH/CHCl₃ gereinigt, um einen gelben, wachsigen Feststoff zu ergeben (13 mmol, 2,7 g, 52%).
Anal. berechnet für C₁₄H₁₈N₂ · 0,15 mol H₂O:
C, 77,49; H, 8,50; N, 12,91;
Gefunden: C, 77,13; H, 8,07; N, 12,77.
MS ((+)APCI, m/e(%)) 215 (100, (M+H]⁺).
IR (fest ATR, cm^–1) 3210, 2910, 2860, 2810, 1590, 1460, 1430, 1340, 1290, 750.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 6,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,8, 3,48 (ABq, J_AB = 15,13 Hz, 2H), 3,69 (dt, J = 2,9 Hz, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,29 (br m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,68–1,48 (m, 3H), 1,40 (m, 1H).
Beispiel 30
rel-(4S7,bS,10aS)-4-Methyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol
2-(2,3,3a,8b-Tetrahydrocyclopenta[b]indol-4(1H)-yl)ethylamin (4,9 mmol, 1,0 g) wurde in Ethanol (25 ml) bei Raumtemperatur gelöst und Trifluoressigsäure (4,9 mmol, 380 μl) wurde zugegeben, gefolgt von Acetaldehyd (4,9 mmol, 37%, 280 μl). Die Umsetzung wurde über Nacht zu Rückfluss erhitzt. Das Umsetzungsgefäß wurde gekühlt und dann in vacuo konzentriert. Das sich ergebende Öl wurde zwischen CHCl₃ und 1N NaOH aufgeteilt. Die wässerige Phase wurde wieder mit CHCl₃ extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit 1N NaOH gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um ein braunes Öl (23,8 mmol) zu ergeben. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie (SiO₂), eluierend mit 10% MeOH/CHCl₃ gereinigt, um die beiden racemischen Diastereomere zu ergeben.
Weniger polares Produkt:
Rf 0,5 (A) 10% Et₃N/EtOAc
MS ((+)APCI, m/e(%)) 229 (100, [M+H]⁺).
IR (Film ATR, cm^–1) 2940, 2860, 1600, 1460, 1430, 1330, 1300, 1230, 1070, 750.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 6,88 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,45 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,80–2,67 (m, 2H), 2,05 (br m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,52 (m, 2H), 1,37 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Beispiel 31
rel-(4R7bS,10aS)-4-Methyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[bl[1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol
Hergestellt in Beispiel 30 beim Isolieren des polareren Produkts.
Rf 0,39 (B) 10% Et₃N/EtOAc
MS ((+)APCI, m/e(%)) 229 (100, [M+H]⁺).
IR (Film ATR, cm^–1) 2950, 2930, 2860, 1600, 1460, 1430, 1320, 1230, 1050, 750.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,0 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 4,7 Hz, 8,6 Hz, 1H), 3,68 (dt, J = 2,7 Hz, 8,9 Hz, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,82–2,70 (m, 2H), 2,3 (br m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,64–1,48 (m, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,17 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Beispiel 32
(2S)-(rel-(7bR,10aR)-2-Methyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol
A. 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopenta[b]indol-5-carbonsäure
Zu einer gerührten Lösung aus 2-Hydrazinobenzoesäure-hydrochlorid (53 mmol, 10,0 g) und Cyclopentanon (58 mmol, 4,9 g) in 1,4-Dioxan (100 ml) wurde tropfenweise konzentrierte H₂SO₄ (∼18M, 63 mmol, 3,5 ml) zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde für 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. ¹H NMR Analyse einer rohen Aliquote zeigte vollständige Umsetzung an. Die Umsetzung durfte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde dann zu Trockenheit konzentriert, um einen roten Feststoff zu ergeben, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 10,8 (s, 1H), 7,6–7,0 (m, 3H), 2,8 (m, 4H), 2,4 (m, 2H).
B. Ethyl-(2S)-2-[(1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-5-yl-carbonyl)amino]-propanoat
Zu einer gerührten, gekühlten (0°C) Lösung aus roher 1,2,3, 4-Tetrahydrocyclopenta[b]indol-5-carbonsäure (60 mmol, 12 g), L-Alaninethylester (72 mmol, 11 g), 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC) (72 mmol, 14 g), 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) (72 mmol, 10 g) in CH₂Cl₂ (100 ml) wurde langsam Diisopropylethylamin (360 mmol, 46 g) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht gerührt, während es sich auf Raumtemperatur erwärmte. Die Umsetzung wurde in vacuo konzentriert und das sich ergebende Öl wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässerigen NH₄Cl, NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem braunen Öl konzentriert. Das rohe Material wurde durch Chromatographie durch Silicagel (Biotage), eluierend mit 15% Ethylacetat-Hexanen gereinigt, um ein gelbes Öl zu ergeben (8,4 mmol, 2,5 g, 14%).
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 10,9 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 4,47 (t, 1H), 4,08 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 1,42 (d, 3H), 1,15 (t, 3H).
C. Ethyl-(2S)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-hexahydrocyclopenta[b]indol-5-ylcarbonyl)-amino]propanoat
Eine Lösung aus Ethyl-(2S)-2-[(1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-5-ylcarbonyl)-amino]propanoat (8,4 mmol, 2,5 g) in Ethanol (40 ml) wurde zu einem Gemisch aus 5% Palladium-auf-Kohlenstoff (2 g) in Ethanol (20 ml) zugegeben. Konzentrierte Salzsäure (10 ml) wurde zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde bei 45 psi für 4 Stunden hydriert. Das Umsetzungsgemisch wurde durch Celite filtriert. Das Filterbett wurde gut mit Ethanol gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden konzentriert. Das sich ergebende Öl wurde zwischen 1N NaOH und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein Öl zu ergeben (1,9 g, 6,1 mmol, 73%).
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8,7 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,68 (m, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,31 (m, 1H), 1,16 (t, 3H) .
D. (2S)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-Hexahydrocyclopenta[b]indol-5-yl-carbonyl)-amino]propansäure
Eine 1M wässerige Lithiumhydroxidlösung (13 mmol, 13 ml) wurde zu einer Lösung aus Ethyl-(2S)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-hexahydrocyclopenta[b]indol-5-ylcarbonyl)-amino]propanoat (6,1 mmol, 1,9 g) in THF (50 ml) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde in vacuo konzentriert und mit 0,1N HCl und Ethylacetat verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein gelbes Öl (1,6 g, 6,1 mmol, quantitativ) zu ergeben.
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 12,4 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,70 (br s, 1H), 6,40 (t, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,63 (t, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,30 (d, 3H).
E. (2S)-2-Methyl-,2,3,8,9,10,10a-hexahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]indol-1,4-dion
Eine Lösung aus (2S)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-Hexahydrocyclopenta[b]indol-5-yl-carbonyl)amino]propansäure (6,1 mmol, 1,6 g) wurde in Essigsäure (50 ml) gelöst und für 18 Std. auf Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung durfte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde zu Trockenheit konzentriert. Das rohe Material wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel; 1:1 Ethylacetat-Hexanen) gereinigt, um zwei Diastereomere vorzusehen: weniger polares Produkt (0,88 mmol, 0,23 g, 14%) und polareres Produkt (0,18 mmol, 45 mg, 3%). Die gemischten Fraktionen wurden ebenfalls gesammelt, um weitere 3,9 mmol (1,0 g, 64%) Material vorzusehen. Weniger polares Produkt (A)
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8,2 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,16 (t, 1H), 4,86 (dt, 1H), 3,87 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,26 (d, 3H), 1,06 (m, 1H).
F. (2S)-(rel-7bR,10aR)-2-Methyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bA-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
Ein Gemisch aus Diastereomeren von (2S)-2-Methyl-2,3,8,9,10,10a-hexahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1,4-dion (3,9 mmol, 1,0 g) wurde in 1M BH₃·THF (15 ml) suspendiert und für 18 Std. auf Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit Methanol gelöscht und konzentriert. Der sich ergebende Feststoff wurde in 1N NaOH suspendiert und bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. Die wässerige Phase wurde dann mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um einen gelben Feststoff (3,5 mmol, 0,80 g, 90%) zu ergeben. Blitzchromatographie durch Silicagel (Gradientelution 5%–10% Methanol-Chloroform) ergab die beiden Diastereomere. Dem weniger polaren Produkt wurde willkürlich die R,R-Konfiguration zugewiesen, und dem polareren Produkt die S,S-Konfiguration.
Anal. berechnet für C₁₅H₂₀N₂ · 1,5 mol H₂O:
C, 70,56; H, 9,08; N, 10,97;
Gefunden: C, 70,24; H, 9,58; N, 10,81.
MS ((+)APCI, m/e(%)) 229 (100, [M+H]⁺).
IR (fest ATR, cm^–1) 2960, 2880, 2310, 1460, 1440, 1210, 1160, 1120, 1090, 1070.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7,32 (t, J = 7,56 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,82 (d, J = 16,84 Hz, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 8,54 Hz, 10,74 Hz, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,04–1,69 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 4H).
[a]_D +99 (c. 0,11, DMSO).
Beispiel 33
(2S)-(rel-7bS,10aS)-2-Methyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
Dem Verfahren von Beispiel 32F folgend, sah das polarere Material das Produkt vor, welchem die S,S-Konfiguration zugewiesen wurde.
Anal. berechnet für C₁₅H₂₀N₂ · 1,1 mol H₂O
C, 72,60; H, 9,02; N, 11,29;
Gefunden: C, 72,63; H, 8,80; N, 10,95.
MS ((+)APCI, m/e (%)) 229 (100, [M+H]⁺).
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 6,86 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,73(d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,82 (d, J = 15,86 Hz, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,41 (dd, J = 3,17 Hz, 13,4 Hz, 2H), 3,21 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 3,9 Hz, 13,2 Hz, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,55 (m, 4H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[a]_D +38 (c. 0,10, DMSO).
Beispiel 34
(2R)-(rel-7bR,10aR)-2-Methyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bHcyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
A. Methyl-(2R)-2-[(1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-5-yl-carbonyl)amino]-propanoat
Dem Verfahren von Verfahren 1B folgend, ergab Einsatz von D-Alanin-methylester (64 mmol, 8,9 g) ein gelbes Öl (4,9 mmol, 1,4 g, 8%).
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 10,8 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,0 (t, 1H), 4,5 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,76 (m, 4H), 2,42 (m, 2H), 1,42 (d, 3H).
B. Methyl-(2R)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-hexahydrocyclopenta[b]indol-5-ylcarbonyl)-amino]propanoat
Dem Verfahren von Verfahren 1C folgend wurde Methyl-(2R)-2-[(1,2,3,4-tetra-hydrocyclopenta[b]indol-5-ylcarbonyl)-amino]propanoat (4,9 mmol, 1,4 g) unter Verwendung von 5% Pd/C (1,5 g) hydriert und konzentriert HCl (7 ml) in Methanol (25 ml), um ein Öl (2,7 mmol, 0,77 g, 55%) zu ergeben.
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8,34 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,41 (t, 1H), 4,39 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,60 (s,3H), 1,89 (m, 1H), 1,61 (m, 4H), 1,35 (d, 3H), 1,29 (m, 1H).
C. (2R)-2-((1,2,3,3a,4,8b-Hexahydrocyclopenta[b]indol-5-yl-carbonyl)amino]-propansäure
Dem Verfahren von Verfahren 1D folgend wurde Methyl(2R)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-hexahydrocyclopenta[b]indol-5-ylcarbonyl)amino]propanoat (2,7 mmol, 0,77 g) unter Verwendung von 1M wässerigem Lithiumhydroxid (5,9 ml) in THF (20 ml) zur Säure hydrolysiert, um ein oranges Öl zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 12,4 (br s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,9 (br s, 1H), 6,4 (t, 1H), 4,33 (m, 2H), 3,62 (t, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,32 (d, 3H).
D. (2R)-2-Methyl-2,3,8,9,10,10a-Hexahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino-[6,7,1-hi]indol-1,4-dion
Dem Verfahren von Verfahren 1E folgend, wurde (2R)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-cyclopenta[b]indol-5-ylcarbonyl)amino]propansäure durch Refluxieren in Essigsäure (50 ml) cyclisiert. Reinigung durch Blitz-Chromatographie durch Silicagel (Elution mit 5% Methanol-Chloroform) sah jedes Diastereomer vor: weniger polares Produkt (1,5 mmol, 0,39 g, 56% über 2 Schritte), willkürlich als die R,R-Konfiguration bezeichnet, und polareres Produkt (0,47 mmol, 0,11 g, 17% über 2 Schritte), als die S,S-Konfiguration bezeichnet.
Weniger polares Produkt (A)
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8,2 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 4,87 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 1,94 (m, 3H), 1,76 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,28 (d, 3H).
E. (2R)-(rel-7bR,10aR)-2-Methyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b]-[1,4]diazepino-[6,7,1-hi]indol
Dem Verfahren von Verfahren 1F folgend wurde (2R)-(rel-7bR,10aR)-2-Methyl-2,3,8,9,10,10a-hexahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1,4-dion (1,5 mmol, 0,39 g) mit 1M BH₃·THF (10 ml) reduziert, um einen gelben Feststoff (0,47 mmol, 0,11 g, 31%) zu ergeben.
Anal. berechnet für C₁₅H₂₀N₂ · 0,15 mol H₂O
C, 77,98; H, 8,86; N, 12,12:
Gefunden: C, 77,72; H, 9,03; N, 11,89.
MS ((+)ESI, m/e(%)) 457 (17, [2M+H]⁺), 307 (81, [M+H+DMSO]⁺), 229 (100, [M+H]⁺).
IR, (fest ATR, cm^–1) 3240, 2950, 2870, 1590, 1460, 1350, 1290, 1270, 740.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 6,8(d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,80, 3,71 (ABq, J_AB = 16,1 Hz, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,35 (dd, J = 3,17 Hz, 12,93 Hz, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,75 (dd, J = 4,39 Hz, 12,93 Hz, 1H), 2,49 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,56 (m, 4H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[a]_D –82 (c. 0,10, DMSO).
Beispiel 35
(2R)-(rel-7bS,10aS)-2-Methyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b]-[1,4]diazepino-[6,7,1-hi]indol
Dem Verfahren von Beispiel 32F folgend, wurde (2R)-(rel-7bS,10aS)-2-Methyl-2,3,8,9,10,10a-hexahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l,4-dion (0,47 mmol, 0,11 g) wurde mit 1M BH₃·THF (8 ml) reduziert, um das Produkt (0,27 mmol, 61 mg, 57%) zu ergeben.
MS ((+)APCI, m/e (%)) 457 (20, [2M+H]⁺), 229 (100, [M+H]⁺).
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 6,85 (d, J = 7,08 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 5,6 Hz, 9,0 Hz, 1H), 3,79, 3,51 (ABq, J_AB = 15,1 Hz, 2H), 3,70 (dt, J = 2,9 Hz, 9,0 Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,06 (dd, J = 2,1 Hz, 12,1 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,92–1,30 (m, 6H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Beispiel 36
(2R,7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]indol-2-ylmethanol
A. Methyl-(2S)-3-hydroxy-2-[(1,2,3,4-Tetrahydrocyclopenta[b]indol-5-yl-carbonyl)amino]propanoat
Dem Verfahren von Beispiel 32B folgend ergab Einsatz von L-Serin-methylester (64 mmol, 9,9 g) einen gelben Feststoff (8,9 mmol, 2,7 g, 14%).
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 10,8 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,56 (q, 1H), 3,82 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,76 (m, 4H), 2,42 (m, 2H).
B. Methyl-(2S)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-Hexahydrocyclopenta[b]indol-5-ylcarbonyl)-amino-3-hydroxypropanoat
Dem Verfahren von Beispiel 32C folgend wurde Methyl-(2S)-3-hydroxy-2-[(1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-5-ylcarbonyl)amino]propanoat (8,9 mmol, 2,7 g) unter Verwendung von 5% Pd/C (2 g) und konzentrierter HCl (10 ml) in Methanol (25 ml) hydriert, um das rohe Produkt (8,9 mmol, 2,7 g, quantitativ) zu ergeben.
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8,3 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 5,80 (br s, 2H), 4,45 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,0–1,55 (m, 6H).
B. (2S)-2[(1,2,3,3a,4,8b-Hexahydrocyclopenta[b]indol-5-yl-carbonyl]amino}-3-hydroxypropansäure
Dem Verfahren von Beispiel 32D folgend wurde Methyl-(2S)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-hexahydrocyclopenta[b]indol-5-ylcarbonyl)amino]-3-hydroxypropanoat (8,9 mmol, 2,7 g) unter Verwendung von 1M wässerigem Lithiumhydroxid (40 ml) in THF (40 ml) zur Säure hydrolysiert, um ein rotes Öl (1,5 mmol, 430 mg, 17%) zu ergeben.
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7,92 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,43 (t, 1H), 4,39 (m, 2H), 3,63 (br m, 4H), 2,0–1,2 (m, 6H).
C. (2S)-2-(Hydroxymethyl)-2,3,8,9,10,10a-hexahydro-7bX-cyclopenta[b]-[1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol-1,4-dion
Dem Verfahren von Beispiel 32E folgend, wurde (2S)-2-[(1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-cyclopenta[b]indol-5-ylcarbonyl)amino]-3-hydroxypropansäure (1,5 mmol, 430 mg) durch Refluxieren in Essigsäure (40 ml) cyclisiert. Reinigung durch Blitz-Chromatographie durch Silicagel (Elution mit 5% Methanol-Chloroform) sah jedes Diastereomer vor: weniger polares Produkt (0,55 mmol, 0,15 g, 37%) willkürlich als die R,R-Konfiguration bezeichnet, und polareres Produkt (0,26 mmol, 0,070 g, 17%), bezeichnet als die S,S-Konfiguration.
Weniger polares Produkt (A)
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8,44 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,39 (dd, 1H), 4,22 (t, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 2,0–1,5 (m, 6H).
D. (2R)-(rel-7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-Octahydro-7bX-cyclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol-2-ylmethanol
Dem Verfahren von Beispiel 32F folgend wurde (2S)-(rel- 7bS,l0aS)-2-Hydroxy-methyl-2,3,8,9,10,10a-hexahydro-7bH-cyclopenta[b]-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1,4-dion (0,26 mmol, 0,070 g) mit 1M BH₃·THF (1 ml) reduziert, um einen Feststoff (0,17 mmol, 0,046 g, 65%) zu ergeben.
MS ((+)APCI, m/e(%)) 323(35, [M+H+DMSO]⁺, 245(100, [M+H]⁺).
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 6,85 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,86, 3,50(ABq, J_AB = 14,9 Hz, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,70 (dt, J = 2,9 Hz, 9,0 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,40 (m, 2H).
Die Fähigkeit der Verbindungen dieser Erfindung, als 5HT_2C-Agonisten zu wirken, wurde in mehreren pharmakologischen Standardtestverfahren begründet; die verwendeten Verfahren und erhaltenen Ergebnisse werden unten vorgesehen.
Testverfahren
5HT_2C-Rezeptorbindunastestverfahren
Um die hohe Affinität für den 5HT_2C-Rezeptor zu bewerten, wurde eine CHO (Eierstöcke von Chinesischen Hamstern) Zelllinie, transfiziert mit der cDNA, welche den humanen 5-Hydroxy-tryptamin2_c (h5HT2_c)-Rezeptor exprimiert, in DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Media) gehalten, versehen mit fötalem Kälberserum, Glutamin und den Markern: Guaninphosphoribosyltransferase (GTP) und Hypoxanthinethymidin (HT). Die Zellen durften in großen Kulturschalen mit zwischenzeitlichen Wechseln der Medien und Splitting zu Konfluenz wachsen. Nach Erreichen von Konfluenz wurden die Zellen durch Abkratzen geerntet. Die geernteten Zellen wurden in halbem Volumen von frischer physiologischer Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (PBS) suspendiert und bei niedriger Geschwindigkeit (900 × g) zentrifugiert. Dieser Arbeitsgang wurde einmal wiederholt. Die gesammelten Zellen wurden dann mit einem Polytron bei Einstellung Nr. 7 für 15 Sek. in zehn Volumina von 50 mM Tris.HCl, pH 7,4 und 0,5 mM EDTA homogenisiert. Das Homogenat wurde bei 900 × g für 15 Minuten zentrifugiert, um nukleare Partikel und andere Zelldebris zu entfernen. Das Pellet wurde verworfen und der Flüssigkeitsüberstand bei 40000 × g für 30 Min. zentrifugiert. Das sich ergebende Pellet wurde in einem kleinen Volumen Tris.HCl-Puffer resuspendiert und der Gewebe-Proteingehalt wurde in Aliquoten von 10–25 Mikroliter (μl) Volumina bestimmt. Rinderserum Albumin (BSA) wurde als Standard in der Pro teinbestimmung durch das Verfahren von Lowry et al., (J. Biol. Chem., 193:265 (1951) verwendet. Das Volumen der suspendierten Zellmembranen wurde mit 50 mM Tris.HCl-Puffer angepasst, welcher 0,1% Ascorbinsäure, 10 mM Pargylin und 4 mM CaCl₂ enthielt, um eine Gewebe-Proteinkonzentration von 1–2 mg pro ml Suspension zu ergeben. Die Präparat-Membransuspension (vielfach konzentriert) wurde in 1 ml Volumina aliquotiert und bei –70°C bis zur Verwendung in nachfolgenden Bindungsversuchen gelagert.
Bindungsmessungen wurden in einem 96-Mulden Mikrotiterschalenformat bei einem Gesamtvolumen von 200 μl durchgeführt. Zu jeder Mulde wurde zugegeben: 60 μl Inkubationspuffer, hergestellt in 50 mM Tris.HCl-Puffer, pH 7,4 und enthaltend 4 mM CaCl₂; 20 μl [¹²⁵I] DOI (S.A., 2200 Ci/mmol, NEN Life Science).
Die Dissoziationskonstante KD von [¹²⁵I] DOI bei menschlichem Serotonin 5HT_2C-Rezeptor war 0,4 nM durch Sättigungsbindung bei steigenden Konzentrationen von [¹²⁵I] DOI. Die Umsetzung wurde durch die finale Zugabe von 100,0 μl Gewebesuspension gestartet, welche 50 μg Rezeptorprotein enthielt. Nicht-spezifische Bindung wird in Gegenwart von 1 μM unmarkiertem DOI, zugegeben in 20,0 μl Volumen gemessen. Die Testverbindungen wurden in 20,0 ml zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 60 Min. inkubiert. Die Inkubation wurde durch Schnellfiltration gestoppt.
Der gebundene Ligand-Rezeptor-Komplex wurde an einem 96 Mulden Unifilter mit einem Packard^® Filtermate 195 Harvester abfiltriert. Der an der Filterscheibe gefangene gebundenen Komplex wurde in einem Vakuumofen, erhitzt auf 60°C, getrocknet und die Radioaktivität wurde durch Flüssigkeitsszintillation mit 40 μl Microscint-20 Szintillant in einem Packard TopCount^®, ausgestattet mit sechs (6) Photomultiplikator-Detektoren gemessen.
Die spezifische Bindung ist definiert als die gesamte gebundene Radioaktivität weniger der Menge, welche in Gegenwart von 1 μM unmarkiertem DOI gebunden ist. Bindung in Gegenwart von variierenden Konzentrationen an Testarzneien wird als Prozent von spezifischer Bindung in Abwesenheit von Arznei ausgedrückt. Diese Ergebnisse werden dann als log o gebunden vs. log Konzentration von Testarznei geplottet. Nicht lineare Regressionsanalyse von Datenpunkten ergibt sowohl die IC50, als auch die Ki-Werte von Testverbindungen mit 95% Konfidenzgrenzen. Alternativ wird eine lineare Regressionslinie von der Senkung von Datenpunkten geplottet, von welcher der IC50-Wert von der Kurve abge lesen werden kann und der Ki-Wert durch Lösen der folgenden Gleichung bestimmt wird:
worin L die Konzentration des verwendeten radioselektiven Ligands darstellt und die KD die Dissoziationskonstante des Ligands für den Rezeptor darstellt, beide ausgedrückt in nM.

Die folgenden Ki's werden für verschiedenen Referenzverbindungen vorgesehen: Ki-Wert und 95% Konfidenzintervall.

Ritanserin	2,0 (1,3–3,1) nM
Ketanserin	94,8 (70,7–127,0) nM
Mianserin	2,7 (1,9–3,8) nM
Clozapin	23,2 (16,0–34,0) nM
Methiothepin	4,6 (4,0–6,0) nM
Methysergid	6,3 (4,6–8,6) nM
Loxapin	33,0 (24,0–47,0) nM
mCPP	6,5 (4,8–9,0) nM
DOI	6,2 (4,9–8,0) nM

Stimulation von [³H] Inositol-Monophosphat Herstellung durch 5HT_2C-Agonisten
CHO-Zellen, transfiziert mit der cDNA, welche den humanen 5-HT_2C-Rezeptor exprimiert, wurden in Dulbecco's modifiziertem Eagle-Medium (DMEM), ergänzt durch 10% fötales Rinderserum und nicht-essentielle Aminosäuren kultiviert. Bei Erreichen von Konfluenz wurden die Zellen unter Verwendung von PBS/EDTA geerntet und in 24 Mulden Schalen bei einer anfänglichen Dichte von 2,5 × 10⁵ Zellen pro Mulde plattiert. Ein (1) ml Haltemedium, welches 1 μCi/ml Myo-[³H]inositol enthielt, wurde zu jeder Mulde zugegeben.
Nach 48 Stunden Markieren wurden die Zellen einmal mit 0,5 ml DMEM gewaschen, enthaltend 25 mM HEPES und 10 mM LiCl, dann mit dem Medium für 30 Min. vorinkubiert (Antagonisten wurden falls getestet in diesem Zeitraum eingeschlossen). Am Ende der Vorinkubation wurde das Medium entfernt, die Zellen wurden dann mit Testverbindungen (in Gegenwart von Antagonisten, falls erforderlich) für 30 Min. inkubiert. Die Umsetzung wurde durch Entfer nung der Inkubationslösung und Zugabe von 0,5 ml eiskalter 5% PCA, gefolgt von 15 bis 30 Min. Inkubation auf Eis beendet. 200 μl von 0,5 M Tes/1,5 M K₂CO₃ wurden zu jeder Mulde zugegeben, um auf pH 7 zu neutralisieren, und die Schalen wurden für weitere 15 bis 30 Min. auf dem Eis belassen, um alle Salze auszufällen. Die flüssigen und festen Phasen wurden durch Zentrifugation getrennt.
Eine Portion (350 μl) der oberen wässerigen Phase wurde auf Dowex AG-1X8 (Formatform, 100–200 Maschen) Säulen aufgebracht. Die Säulen wurden dann schrittweise mit 10 ml Wasser und 10 ml von 25 mM Ammoniumformat gewaschen, um freies Myo-[³H]inositol bzw. deacyliertes Phosphoinositol zu entfernen. Zum Schluss wurden 10 ml von 0,2M Ammoniumformatlösung auf die Säulen aufgebracht, um [³H]-Inositol-monophosphat ([³H]IP₁) direkt in Szintillationsvialen zu eluieren. Von diesem Eluat wurde 1 ml verwendet, um Radioaktivität durch Szintillationszählung zu bestimmen.
Agonist-stimulierte Gehalte von [³H]Inositol-monophosphat (IP₁) wird als Prozentsatz der Response ausgedrückt, welche bei einer maximal wirksamen Konzentration von 5-HT (10 μM) beobachtet wird. Eine 3-Parameter Logikfunktion wird verwendet, um Schätzung von EC₅₀/IC₅₀-Antagonisten zu erzeugen. Die Antagonisten werden in Gegenwart von 10 μM 5-HT getestet.
Die folgenden Daten werden für verschiedene Referenzverbindungen vorgesehen:
Wirkungen von Verbindungen auf das Fütterungsverhalten bei Ratten
Acht (8) männliche Sprague-Dawley Ratten mit einem Gewicht von 150–180 g wurden in einzelnen Käfigen getrennt und an eine pulverisierte Diät für 2 Wochen akklimatisiert. Während dieses Zeitraums und während des Testverfahrens wurden die Nahrungsschale und die Tiere täglich gewogen. Nach dem Akklimatisierungszeitraum mussten die Tiere für 24 Stunden fasten und ihnen wurde dann entweder Vehikel oder eine von 4 Dosen der Testverbindung injiziert. Die Nahrungsaufnahme wurde bei 2 und 24 Stunden nach Verbindungsverabreichung getestet. Zu bewertende Ver bindungen wurden 1–2 × pro Woche injiziert, bis alle Tiere alle Dosen der Testverbindung erhalten hatten. Die Anordnung der Dosen wurde unter Verwendung eines modifizierten Latin-Square Designs gewählt. Zusätzliche Studien können bei saturierten Ratten am Beginn des Dunkelzyklus durchgeführt werden. Verbindungen wurden i.p., s.c. oder p.o. injiziert. Am Ende der Studie wurden die Wirkungen der Testverbindung auf Nahrungsaufnahme unter Verwendung von wiederholten Messungen ANOVA bewertet. Die Daten wurden gesammelt waren 2 Stunden Nahrungsaufnahme (g). Die Daten wurden einem Einweg-ANOVA mit post-hoc t-Tests unterworfen, um Gruppenunterschiede zu schätzen. Wo passend wurden ED₅₀-Werte errechnet. Der ED₅₀-Wert ist die Dosis, welche eine 50% Verringerung der Nahrungsaufnahme während des Testzeitraums erzeugt.
Ergebnisse Ergebnisse von in vitro Testverfahren
Ergebnisse von in vivo 5HT_2C Nahrungsaufnahme bei Ratten (24 Std. Fasten)

Claims

Verbindung der Formel:
worin: R₁ für Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Aryl, Heteroaryl oder -C(O)R' steht, worin R' ein Alkyl mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Heteroaryl darstellt; R₂ und R₃ jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -CH₂OH, fluoriertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -NH-SO₂-Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -SO₂-NH-Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylamid mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen pro Alkylkomponente, fluoriertes Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Aryl, Heteroaryl, Aroyl oder Heteroaroyl darstellen; R₄ und R₅ jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogen, fluoriertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -CN, -NH-SO₂-Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -SO₂-NH-Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylamid mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen pro Alkylkomponente, fluoriertes Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Aroyl oder Heteroaroyl darstellen; R₆ und R₇ jeweils unabhängig Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Cy cloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder -CH₂-(Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen) darstellen; und die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung anzeigt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch, worin R₁ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Benzoyl oder Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen steht.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R₂ für oder Wasserstoff, Alkyl oder fluoriertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -CH₂OH oder Cycloalkyl mit 5-7 Kohlenstoffatomen steht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R₃ Wasserstoff, Alkyl oder fluoriertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -CH₂OH oder Cycloalkyl mit 5-7 Kohlenstoffatomen darstellt.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R₄ Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogen, -CN, Amino oder fluoriertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R₅ Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -CN, Amino oder fluoriertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R₆ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellt.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R₇ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1 mit einer der Formeln:
worin R₁, R₄, R₅, R₆ und R₇ wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 9, worin R₁ und R₇ Wasserstoff darstellen und R₁, R₄, R₅ und R₆ wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1 mit einer der Formeln:
worin: R₁ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellt; R₂ und R₃ jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -CH₂OH oder fluoriertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; R₄ und R₅ jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogen, -CN, Amino oder fluoriertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; R₆ und R₇ jeweils unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl darstellen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, welche eine der Folgenden ist: 1,2,3,4,9,10-Hexahydro-8H-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol; 1,2,3,4,8,9,10,10a-Octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol; 3-Acetyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]-indol; (7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b]-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]-indol; 6-Methyl-1,2,3,4,9,10-hexahydro-8H-cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol; (2S)-(rel-7bR,10aR)-2-Methyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol; (2S)-(rel-7bS,10aS)-2-Methyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7b H-cyclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol; (2R)-(rel-7bR,10aR)-2-Methyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7b-H-cyclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol; (2R)-(rel-7bS,10aS)-2-Methyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7b-H-cyclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol; (2R,7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-Octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol-2-ylmethanol; rel-(4S,7bS,10aS)-4-Methyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol oder rel-(4R,7bS,10aS)-4-Methyl-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten umfasst.
Verwendung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikament zur Behandlung von Schizophrenie in einem Säuger.
Verwendung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von obsessiver Zwangsstörung, Depression, Angststörung, Panikstörung, Angststörung, generalisierter Angststörung, Fettsucht oder Epilepsie in einem Säuger.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 beansprucht, welches eines der Folgenden umfasst: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R', R₂, R₃, R₄ und R₅ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel:
worin R₆ und R₇ wie in Anspruch 1 definiert sind, und Cyclisieren des sich ergebenden Hydrazons, um eine entsprechende Verbindung der Formel (I) zu ergeben, worin R₁ für -C(O)R' steht und die optionale Bindung vorhanden ist; oder b) Reduzieren einer Verbindung der Formel
worin R₂, R₄, R₅, R₆ und R₇ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Reduktionsmittel, um eine entsprechende Verbindung der Formel (I) zu ergeben, worin R₃ für Wasserstoff steht und die optionale Bindung abwesend ist; oder c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXIV):
worin R₂, R₄, R₅, R₆ und R₇ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R₃CHO, worin R₃ wie oben definiert ist, um eine entsprechende Verbindung der Formel (I) zu ergeben, worin die optionale Bindung abwesend ist; d) Reduzieren einer Diazabenzo[cd]cyclopenta[a]azulen-6-on-Verbindung der Formel XXXV:
worin R₄, R₅ und R₇ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Reduktionsmittel zu einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R₂ für Wasserstoff steht; oder e) Reduzieren einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, worin die optionale Bindung vorhanden ist, um eine Verbindung der Formel (2) vorzusehen, worin die optionale Bindung abwesend ist; f) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, worin R₁ für Acyl oder -C(O)R' steht, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, worin R₁ für Wasserstoff steht; oder g) Acylieren einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, worin R₁ für Wasserstoff steht, mit einem Acylierungsmittel, welches die Gruppe -C(O)R' enthält, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, worin R₁ für Acyl oder -C(O)R' steht; oder h) Alkylieren einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 beansprucht, worin R₁ für Wasserstoff steht, mit einem Alkylierungsmittel, welches die Gruppe -R₁ enthält, worin R₁ für Alkyl oder Aryl steht, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, worin R₁ für Alkyl oder Aryl steht; oder i) Entfernen einer Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, worin mindestens ein Substituent eine Schutzgruppe trägt, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben; oder j) Umwandeln einer basischen Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in ein Salz davon durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder umgekehrt; oder k) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, mit einer oder mehreren reaktiven Substituentengruppen in eine andere Verbindung der Formel (I); oder l) Isolieren eines Isomers einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 beansprucht, aus einem Gemisch daraus.
Verbindung der Formel:
worin R₄, R₅, R₆ und R₇ wie in Anspruch 1 oder Ansprüchen 5 bis 8 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 17, welche eine der Folgenden ist: 5-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol; 5-Brom-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol; 5-Brom-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol oder 5-Brom-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol.
Verbindung der Formel:
worin R₄, R₅, R₆ und R₇ wie in Anspruch 1 oder Ansprüchen 5 bis 8 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 19, welche eine der Folgenden ist: 1,2,3,4-Tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-carbaldehyd; 3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta(b]indol-5-carbaldehyd; 2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-carbaldehyd; oder 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-carbaldehyd.
Verbindung der Formel:
worin R₄, R₅, R₆ und R₇ wie in Anspruch 1 oder Ansprüchen 5 bis 8 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 21, welche eine der Folgenden ist: 1,2,3,4-Tetrahydro-cyclopenta(b]indol-5-carbaldehyd-oxim; 3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-carbaldehyd-oxim; 2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-carbaldehyd-oxim; oder 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-carbaldehyd-oxim.
Verbindung der Formel:
worin R₄, R₅, R₆ und R₇ wie in Anspruch 1 oder Ansprüchen 5 bis 8 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 23, welche eine der Folgenden ist: C-(1,2,3,4-Tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-yl)-methylamin; C-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-yl)-methylamin; C-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-yl)-methylamin, oder C-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-yl)-methylamin.
Verbindung der Formel:
worin R₄, R₅, R₆ und R₇ wie in Anspruch 1 oder Ansprüchen 5 bis 8 definiert sind und X ausgewählt wird aus Cl, Br oder I.
Verbindung nach Anspruch 25, welche ausgewählt wird aus der Gruppe von: 2-Chlor-N-(1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-ylmethyl)-acetamid; 2-Chlor-N-(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-ylmethyl)-acetamid; 2-Chlor-N-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-ylmethyl)-acetamid; 2-Chlor-N-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-ylmethyl)-acetamid; 2-Brom-N-(1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-ylmethyl)-acetamid; 2-Brom-N-(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-ylmethyl)-acetamid; 2-Brom-N-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-ylmethyl)-acetamid; 2-Brom-N-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-ylmethyl)-acetamid; 2-Iod-N-(1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-ylmethyl)acetamid; 2-Iod-N-(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-ylmethyl)-acetamid; 2-Iod-N-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-ylmethyl)-acetamid oder 2-Iod-N-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-5-ylmethyl)-acetamid.
Verbindung der Formel:
worin R₄, R₅, R₆ und R₇, wie in Anspruch 1 oder Ansprüchen 5–8 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 27, welche eine der Folgenden ist: 4,5,9,10-Tetrahydro-8H-5,7a-diaza-benzo[cd]cyclopenta[a]azulen-6-on; 8-Methyl-4,5,9,10-Tetrahydro-8H-5,7a-diaza-benzo[cd]cyclopenta[a]azulen-6-on; 9-Methyl-4,5,9,10-Tetrahydro-8H-5,7a-diaza-benzo[cd]cyclopenta[a]azulen-6-on oder 10-Methyl-4,5,9,10-Tetrahydro-8H-5,7a-diaza-benzo[cd]cyclopenta[a]azulen-6-on.
Verbindung mit einer der Formeln:
worin R₄, R₅, R₆ und R₇ jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogen, fluoriertes Alkyl mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CN, -NH-SO₂-Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -SO₂-NH-Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylamid mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen pro Alkylkomponente, fluoriertes Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Aryl, Heteroaryl, Aroyl oder Heteroaroyl darstellen.
Verbindung nach Anspruch 29, worin R₄ und R₅ Wasserstoff darstellen und R₆ und R₇ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 29, worin R₄, R₅ und R₆ Wasserstoff darstellen und R₇ wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verbindung nach Anspruch 29, welche 2-(2,3,3a,8b-Tetrahydro-1H-cyclopenta[b]indol-4-yl)-acetamid ist.
Verbindung nach Anspruch 29, welche eine der Folgenden ist: 2-(2,3,3a,8b-Tetrahydro-1H-cyclopenta[b]indol-4-yl)-acetamid; 2-(2,3,3a,8b-Tetrahydro-1H-cyclopenta[b]indol-4-yl)-acetonitril oder 2-(2,3,3a,8b-Tetrahydro-1H-cyclopenta[b]indol-4-yl)-ethylamin.