TW200307540A - [1, 4]Diazocino[7, 8, 1-hi] indole derivatives as antipsychotic and antiobesity agents - Google Patents

Description

200307540 玖、發明說明： 【發明所屬技術領域】 本發明係關於可作爲抗精神病藥及抗肥胖劑之[)，4]二 羊環并[7,8，l-hi]呵晚衍生物、其製造方法、含有該化 合物之醫藥組成物，及使用方法。 【先前技術】 發明背景 精神分裂症影響約5百萬人，目前精神分裂症之最廣 泛性治療爲”非典型”抗精神病藥，其結合多巴胺（D 2 )受 器捨抗劑與血淸素（5-HT2A )受器拮抗劑，雖然先前已報 告非典型抗精神病藥之效力及副作用傾向高於典型抗精神 病藥’但此等藥物無法治療所有精神分裂症之症狀，且伴 隨者不確疋的副作用’包括增重（Allision，D. B. et. al，Am. J. Psychiatry, L5A： 1686-1696, 1999 ； M a s and，P· S ·，E xp · Opin. Pharmacother. 1: 3 7 7 - 3 8 9, 2 0 0 0 ； Witaker，R·， Spectrum Life Sciences. Decision Resources. 2:1-9, 2 0 〇 〇 )。在精神分裂症中治療情緒失調或認知損害而不產 生增重之有效的新穎抗精神病藥在精神分裂症之治療中可 代表顯著的進步。 5-HT2C催動劑及部分催動劑表現一種對於精神分裂症 治療之新穎治療方法，數組證據支持5-HT2C受器催動作 爲精神分裂症治療上之一種角色，5-HT2C拮抗劑之硏究 推論此等化合物增加多巴胺之突觸量且在帕金森氏症之動 物模式中可爲有效的（Di Matteo，V·，et· al·， 200307540

Neuropharmacology 17.: 2 6 5 - 2 7 2, 1 9 9 8； Fox，S· H.，et· al.5 Experimental Neurology 1 5 1: 35-49，1 9 9 8 ) ° 因爲精神分 裂症之正向症狀與多巴胺之增加量有關，具有與5-H T2C 掊抗劑相反作用之彼等化合物如5-HT2C催動劑及部分催 動劑應減少突觸性多巴胺之量。最近硏究已展現5-HT2C 催動劑減少在前額葉皮質及前庭耳蝸神經核之多巴胺量 (Millan，M· J·, et. al·，Neuropharmacology 3 7: 953-955，1 998 ; Di Matteo，V·，et, al·，Neuropharmacology 3 8: 1195-1205, 1999 ； Di Giovanni，G· et· al·，Synapse 53-61，2000 )，腦區域被認爲 是媒介藥物如氯氮平（clozapine)之重要抗精神病藥效 果。相反地，5-HT2C催動劑不會減少在紋狀體之多巴胺 量，腦區域與椎體外副作用最有關，此外，最近硏究展現 5-HT2C 催動劑在腹蓋膜區（ventral tegmental area，VTA) 降低衝動，而非在黑質。5-HT2C催動劑在中緣 (mesolimbic )路徑相對於黑紋狀體路徑之不同效果推測 5-HT2C催動劑具有邊緣選擇性且爲較少可能產生與典型 抗精神病藥有關之錐體外副作用。 非典型抗精神病藥與5-HT2C受器之高親和性及作爲5-HT2C受器拮抗劑或反轉催動劑之功能，增重爲與非典型 抗精神病藥如氯氮平及歐拉氮平（olanzapine)之不確定 的副作用，且已推測5-HT2C拮抗劑與體重增加有關。反 言之，5-HT2C受器之刺激已知會造成降低食物攝取及體 重(Walsh et. al., Psychopharmacology 1,2.4,: 57-73，1 9 9 6 ； Cowen, P. J.5 et. al.5 Human Psychopharmacology UL： 200307540 385-391，1 9 9 5 ； Rosenzweig-Lipson，S . e t. al·，ASPET a b s t r a c t，2 0 0 〇 )。由於此結果，5 · Η T 2 c催動劑及部份催動 劑將較少可能產生與現今非典型抗神經病有關之體重增 加。事實上，5-HT2C催動劑及部分催動劑爲肥胖治療之 大興趣之一，醫學上失調之特徵爲體脂肪或脂肪組織過多 並與第Π型糖尿病、心血管疾病、高血壓、高脂血症、 中風、骨關節炎、睡眠呼吸暫停、膽囊疾病、痛風、一些 癌症、一些不孕症及早期死亡率之合倂發生有關。其它 5 - Η T 2 c催動劑及部分催動劑之治療說明，包括強迫症、 抑鬱（如抑鬱症及重鬱症發作（major depressive episodes))、恐慌症、睡眠失調及進食失調。 【發明內容】 發明摘述 在一具體實施例中，本發明提供式（I )化合物

其中 R1及R2爲各自獨立之氫、羥基、鹵素、氰基、羰醯胺 基、2至6個碳原子之羰烷氧基、三氟甲基、三氟 甲氧基、1至6個碳原子之烷基、1至6個碳原子 200307540 之烷氧基、2至6個碳原子之烷醯氧基、2至6個 碳原子之烷醯基、胺基、單或二烷基胺基（其中毎 一烷基有1至6個碳原子）、2至6個碳原子之烷醯 胺基、1至6個碳原子之烷磺醯基或1至6個碳原 子之烷磺醯胺基； R3及R4爲各自獨立之氫或1至6個碳原子之烷基，或 R3及R4 —起與其所依附之碳原子形成一環狀部份， 環狀部分選自5至8個碳原子之環烷、5至8個碳 原子之環烯、6至9個碳原子之銜接雙環烷、6至9 個碳原子之銜接雙環烯、其中硫原子可選擇被氧化 成亞®或碾之哌喃或噻哌喃，其中環狀部分可選擇 以1至3個之1至6個碳原子之烷基部分取代； R5、R6及R7爲各自獨立之氫或1至6個碳原子之院基； 及 虛線代表一個可選擇的雙鍵； 或其醫藥可接受鹽。 在本發明之另一具體實施例中，提供治療哺乳類遭受 精神分裂症、精神分裂型失調、情感分裂症 (schizoaffective disorder)、妄想症（delusional disorder)、物質誘導性精神病症（substance-induced psychotic disorder)、L-D0PA誘導性精神病、與阿茲海 默氏症痴呆有關之精神病、與帕金森氏症痴呆有關之精神 病、與勞瑞（Lewy )體疾病有關之精神病、痴呆、記憶 缺陷、與阿茲海默氏症有關之智能缺陷、兩極性情感失調 200307540 (bipolar disorders )、抑鬱症、情緒發作（mood episodes )、 焦慮症、調節失調（adjustment disorders)、進食失調、 癲癇症、睡眠失調、偏頭痛、性失能、腸胃道失調、肥胖， 或與創傷、中風或脊索傷害有關之中樞神經系統缺陷之方 法，包括施予哺乳類至少一種式（I )化合物或其醫藥上 可接受鹽。 在本發明之另一具體實施例中，提供一種醫藥組成物， 其含有至少一種式（I)化合物或其醫藥上可接受鹽以及 至少一種醫藥上可接受載劑或賦形劑。 發明說明 依據本發明，其提供一群式（I )之抗精神病劑及抗肥 胖劑：

其中 R1及R2爲各自獨立之氫、羥基、鹵素、氰基、羰醯胺 基、2至6個碳原子之羰烷氧基、三氟甲基、三氟 甲氧基、1至6個碳原子之烷基、1至6個碳原子之 烷氧基、2至6個碳原子之烷醯氧基、2至6個碳原 子之烷醯基、胺基、單或二烷基胺基（其中每一烷 200307540 基有1至6個碳原子）、2至6個碳原子之烷醯胺基、 1至6個碳原子之烷磺醯基或1至6個碳原子之烷 磺醯胺基； R3及R4爲各自獨立之氫或1至6個碳原子之烷基，或 R3及R4 —起與其所依附之碳原子形成一環狀部份， 環狀部分選自5至8個碳原子之環烷、5至8個碳 原子之環烯、6至9個碳原子之銜接雙環烷、6至9 個碳原子之銜接雙環烯、其中硫原子可選擇被氧化 成亞珮或楓之哌喃或噻哌喃，其中環狀部分可選擇 以1至3個之1至6個碳原子之烷基部分取代； R5、R6及R7爲各自獨立之氫或1至6個碳原子之烷基； 及 虛線代表一個可選擇的雙鍵； 或其醫藥可接受鹽。 R1較佳爲氫、鹵素、氰基、三氟甲基、1至6個碳原 子之烷基、1至6個碳原子之烷氧基、2至6個碳原子之 烷醯基或1至6個碳原子之烷磺醯基；更較佳之Ri爲氫、 鹵素、三氟甲基或1至3個碳原子之烷基，在另更較佳之 本發明具體實施例中，R1在如上所示之[1，4]二吖辛環并 [7 5 8，1 - h i ]吲哚之9 -位置上被取代，或於四環類似物，其 中R3及R4 —起形成環狀部份時，Rl在8_位置上被取代。 R2較佳爲氫、鹵素、氰基、三氟甲基、1至6個碳原 子之烷基、1至6個碳原子之烷氧基、2至6個碳原子之 烷醯基或1至ό個碳原子之烷磺醯基；更較佳之R2爲氫、 -10- 200307540 鹵素、三氟甲基或1至3個碳原子之烷基。 較佳之R3及R4 —起與其所依附之碳原子形成環狀部 份，環狀部份選自5至8個碳原子之環烷（可選擇以1至 3個烷基部份（1至3個碳原子之烷基）取代）、5至8個 碳原子之環烯（可選擇以1至3個烷基部份（1至3個碳 原子之烷基）取代）、其中硫原子可選擇被氧化成亞楓或 楓之哌喃或噻哌喃。更佳之R3及R4 —起與其所依附之碳 原子形成5至8個碳原子之環烷、5至8個碳原子之環烯 或噻哌喃。在本發明之更較佳具體實施例中，R3及R4 — 起與其所依附之碳原子形成環戊烷、環己烷或環己烯。 R5較佳爲氫或1至3個碳原子之烷基，且更佳爲氫。 R6較佳爲氫或1至3個碳原子之烷基，且更佳爲氫。 R7較佳爲氫或1至3個碳原子之烷基，且更佳爲氫。 在本發明之再其它具體實施例中，R1及R2各自獨立 選自氫、鹵素、三氟甲基或1至3個碳原子之烷基，R5、 R6及R7爲各自爲氫，且R3及R4 —起與其所依附之碳原 子形成環戊烷、環己烷或環己烯。 本發明之一些化合物含有非對稱碳原子，因此引發立 體異構物，包括鏡像異構物及非對映異構物，本發明係關 於[1，4]二吖辛環并[7，8，1-hi]吲哚衍生物之所有立體異構 物，以及此立體異構物之混合物。此申請案之全文中之本 發明產物之名稱，在未指明非對稱中心之絕對構形處，意 欲包含各別立體異構物以及立體異構物之混合物。 在鏡像異構物爲較佳處，一些具體實施例中提供大體 -11- 200307540 上無相對應之鏡像異構物，因此，大體上無相對應鏡像異 構物之鏡像異構物與經由分離技術分離或分開或製備無相 對應之鏡像異構物之化合物有關，在此所使用之”大體上 無”意指此化合物由顯著較大部分之一種鏡像異構物所構 成。在較佳具體實施例中，此化合物由至少約9 0重量％ 之較佳鏡像異構物所構成，在本發明之其他具體實施例 中，此化合物由至少約9 9重量％之較佳鏡像異構物所組 成。較佳鏡像異構物可以此項技藝中彼等習知之方法自外 消旋混合物分離，包括高效率液體色層分析（HP LC )及 對掌鹽類之形成及結晶或以此處所述之方法製備。例如可 參見 Jacques，e t al·，Enantiomers. Racemates and Resolutions ( Wiley Interscience，New York，1981); Wilen， S.H·，et al·，Tetrahedron 33: 2725 ( 1977); Eliel，E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds ( McGraw-Hill，NY, 1962 ); Wilen，S.H· Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 2 6 8 ( E . L . E1 i e 1, Ed” U n i v . of Notre Dame Press, Notre Dame，IN 1 972) o 此處使用之烷基係指脂肪族烴鏈且包括，但不限於， 直鏈或分支鏈如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、 正己基及異己基。低級烷基係指具有1至3個碳原子之烷 基。 此處使用之烷醯胺基係指R-C( = 0)-NH-基，其中R爲1 至5個碳原子之烷基。 -12- 200307540 此處使用之烷醯基係指R-C( = 0)_基，其中R爲1至5個碳 原子之院基。 此處使用之烷醯氧基係指R-C( = 0)-0-基，其中R爲1至5 個碳原子之烷基。 此處使用之烷磺醯胺基係指R - S (Ο ) 2 - N Η -基，其中R爲1 至6個碳原子之烷基。 此處使用之烷磺醯基係指R-S(0)2-基，其中R爲1至6個 碳原子之烷基。 此處使用之烷氧基係指R-Ο-基，其中R爲1至6個碳原子 之院基。 此處使用之羰醯胺基係指nh2-c( = o)-基。 此處使用之羰烷氧基係指R-0-C( = 0) -基，其中R爲1至5 個碳原子之烷基。 此處使用之鹵素係指氯、溴、氟及碘。 醫藥上可接受鹽類包括單及雙鹽，爲彼等衍生自如有 機及無機酸，如（但不限於）乙酸、乳酸、檸檬酸、肉 桂酸、酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙 二酸、蘋果酸、草酸、丙酸、氫氯酸、氫溴酸、磷酸、 硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、 甲苯磺酸、水楊酸、苯甲酸及相似之已知可接受酸。 式I化合物之特定實施例爲： 3 -甲基-2,3,4,5，10，11-六氫-11^91^環戊[1)][1，4]二吖辛環 并[7,8，l-hi]吲哚； 200307540 2,3,4,5，10，11-六氫-111，9：«-環戊[13][1，4]二吖辛環并 [7，8，1 - h i ]吲哚； 3 -甲基-2,3,4,5,9，10，11，11&-八氫-111，863^-環戊[13；|[1，4]二 吖辛環并-[7,8，l-hi]吲哚； 2,3,4,5,9，10，11，11 a-八氫- lH，8bH-環戊[b][l，4]二吖辛環 并[7,8，l-hi]吲哚；

3-甲基_2,3,4,5,9，10，11,12-八氫-111-[1，4]二吖辛環并 [7,8，l-jk]咔唑； 2,3,4,5,9，10，1 1，12-八氫-1H-[1，4]二吖辛環并[7,8，l-jk]咔 口坐； 3-甲基-2,3,4,5,813,9，10，11，12，12&-十氫-111-[1，4]二吖辛 環并[7,8，l-jk]-咔唑； 2,3,4,5,8b，9，10，ll，12，12a-十氫-1H-[1，4]二吖辛環并 [7,8，l-jk]咔唑； 3-甲基-2,3,4,5，10，11，12，13-八氫-111，9^1-環庚[15][1，4]二吖 辛環并-[7,8，l-hi]吲哚； 2,3,4,5，10，11，12，13-八氫-111，91環庚[13][1，4]二吖辛環并 [7,8，l-hi]-D弓[哚； 3-甲基-2,3,4,5，11，12-六氫-111，911-[1，4]二吖辛環并 [7,8,1-11丨]噻哌喃-[4,3-13]吲哚； 6-氯-3-甲基-2,3,4,5，10，11-六氫-111，911-環戊[13][154]-二 吖辛環并[7,8，l-hi]吲哚； 6-氯-3-甲基-2,3,4,5,9，10，11，12-八氫-11^[1,4]二吖辛環 -14- 200307540 并[7,8，1-〗1(]-咔唑； 6-氯-3-甲基-2,3，4,5, 10, 11,12,13-八氫-1H，9H-環庚 [&][1，4]-二吖辛環并[7,8，1-11丨]吲哚； 6-氯-3-甲基-2,3,4,5,9，10，ll，lla-八氫-lH，8bH-環戊 [6] [1，4]-二吖辛環并[7,8, 1-hi]吲哚； 6-氯-3-甲基-2,3,4,5,9，10,11，12,13，13&-十氫-111，813}1-環 庚-[b][l，4]二吖辛環并[7,8，l-hi]吲哚； 6-氯-2,3,4,5，10，11-六氫-111，91^環戊[13][1，4]二吖辛環并 [7,8，l-hi]吲哚； 6-氯- 2,3,4,5,9，10，ll，12-八氫-lH-[l54]二吖辛環并[7,8，l-jk]咔唑； 6-氯-2,3,4,5，10，11，12，13-八氫-111，911-環庚[1^][1，4]二吖 辛環并-[7,8,1-hi]呵哚； 6-氯-2,3,4,5,9，10，11，11&-八氫-111，81^-環戊[13][1，4]二吖 辛環并-[7,8，l-hi]吲哚； 6-氯-3-乙基-2,3,4,5,9，10，11，11&-八氫-111，81^-環戊 [13][1，4]-二吖辛環并[7,8,1-11丨]吲哚； 6-氯-2,3,4,5,9，10，ll，12，13，13a-十氫-lH，8bH-環庚 [13][1，4]-二吖辛環并[7,8，1-11丨]吲哚； 6-氯-3-乙基-2,3,4,5,813,9,10，11，12，12&-十氫-111-[1，4]二 吖辛環并-[7,8,l-jk]咔唑； 8-氟-3-甲基-2,3,4,5，10，11-六氫-111，911-環戊[13][1，4]-二 吖辛環并[7,8，l-hi]吲哚； 200307540 8-氟-3-甲基-2,3,4,5,9，10，11，12-八氫-111-[1，4]二吖辛環 并[7,8,l-jk]-咔唑； 8 -氟-3-甲基-2,3,4,5,9，10，ll，lla-八氫-lH，8bH-環戊 [13][1，4]-二吖辛環并[758，1-11丨]吲哚； 8-氟-3-甲基-2,3,4,5,81)，9,10，1.1，12，123-十氫-1^1-[1，4]二 吖辛環并-[7,8，1-」1^]咔唑； 8-氟-2,3,4,5，10，11-六氫-111，911-環戊[13][154]二吖辛環并 [7,8，l-hi]吲哚； 8-氟-2,3,4,5,9，10，11，12-八氫-111-[1，4]二吖辛環并[758,1-jk]咔唑； 8-氟-2,3,4,5,9，10,11，118-八氫-111，81^-環戊[1)][1，4]二吖 辛環并-[7,8，l-hi]吲哚； 8-氟-2,3,4,5,813,9，10，11，12,12&-十氫-11^[1，4]二吖辛環 并[7,8，l-jk]-咔唑； (+ )-(8七11*，12&尺*)-8-氟-2,3,4,5,813,9，10，11，12，12&-十氫-111-[1，4]-二吖辛環并[7,8，1」1^咔唑； (-)-(8bR*，12aR*)-8-氟-2,3,4,5,81^，9510，11，12，12&-十氫-111-[1，4]-二吖辛環并[758，1-』1^]咔唑； 8-氯-3-甲基-2,3,4,5，10，11-六氫-1115911-環戊[6][1，4]-二 吖辛環并[7,8，l-hi]吲哚； 8-氯-3-甲基-2,3,4,5,9，10，11，12-八氫-11[1，4]二听辛環 并[7,8，l-jk]-咔唑； 8-氯-3-甲基-2,3,4,5,9，10，ll，lla-八氫-lH，8bH -環戊 -16- 200307540 [6][1，4]-二吖辛環并[7,8，1-11丨]吲哚； 8-氯-3-甲基-2,3,4,5,813,9，10，11，12，12&-十氫-111-[1，4]二 吖辛環并-[7,8，l-jk]咔唑； 8-氯-2,3,4,5，10,11-六氫-1115911-環戊[/?][1，4]二吖辛環并 [7,8, 1—hi]卩弓[哚； 8-氯-2,3,4,5,9，10，11，12-八氫-111-[1，4]二吖辛環并 [7,8，l-jk]咔唑； 8-氯-2,3,4,5,9，10，11，11&-八氫-111，81)11-環戊[办][1，4]二吖 辛環并-[7,8，l-hi]P弓丨哚； 8-氯-2,3,4,5,81)，9，10,11，12，12&-十氫-111-[1，4]二吖辛環 并[7,8，l-jk]-咔唑； (+ )-(8七11*，12&尺*)-8-氯-2,3,4,5,81)，9，10，11，12，12&-十氫-1^[1，4]-二吖辛環并[7,8，1-〗1^]咔唑； (-)-(8七11*，12311*)-8-氯-2,3,4,5,813,9，10，11，12，12&-十氫- 111-[1，4]-二吖辛環并[7,8，1-〗1^咔唑； 3-甲基-2,3,4,5,9，10,11，12-八氫-111，9^[1，4]二吖辛環并 [7,8，l-hi]噻哌喃[4,3-b]阿哚； ( + )- (8bR*，llaR*)-2,3,4,5,9，10，ll，lla-八氫-lH，8bH-環 戊[b][l，4]-二吖辛環并[7,8，l-hi]吲哚； (〇-(8511*，11311*)-2,3,4,5,9，10，11，11&-八氫-111，8七11-環戊 [1)][1，4]-二吖辛環并[7,8，1-111]吲哚； ( + )-(8bR*，12aR*)-2,3,4,5,8b，9,10，ll，12，12a-十氫-1H· [1，4]二吖辛環并-[7,8，1-』1<]咔唑； 200307540 (-)-(8bR*，12aR*)-2,3,4,5,8b，9，10，ll，12，12a- 十氫-ifj-[1，4 ]二吖辛環并-[7，8，1 - j k ]咔唑； 及其醫藥上可接受鹽類。 本發明亦提供一種製備如上定義之式1化合物之方法， 此方法包含下列之一： (a)式Π化合物

其中R1、R2、R5及R7如此處定義且R6表不1至6個碳原 子之烷基，與式ΠΙ化合物反應： rR3

III 其中R3及R4如此處定義，以得到式I化合物’其中虛線 爲一鍵且R6表示1至6個碳原子之院基；或 (b )去烷基化如此處定義之式I化合物’其中R 6表示1 至6個碳原子之烷基，以得到對應之式（I )化合物’ 其中R6爲氫；

-18- 200307540 (C )還原式（IA )化合物

其中Ri-R6如此處定義；以得到如上述定義之式（I ) 化合物，其中虛線不存在； Φ 或 (d )轉化鹼性式（I )化合物成其醫藥上可接受鹽， 或反之亦然； 或 (e )由其混合物分離式（I )化合物之鏡像異構物或 非對映異構物。 本發明之[1，4]二吖辛環并[7,8,1-hi]吲哚衍生物可如圖 解I之說明便利地製備’所使用之變量如式1定義’除非另 有g明，適當經取代之3,4,5,6-四氫-1H-苯并[e][l，4]二吖 _環-2-酮（1)(其中^6爲烷基），被還原成1，2,3,4,556-六 氯-苯并[e][l，4]二吖辛環（2 ) ’以適當還原劑如氫化鋁鋰 或甲硼烷-THF於溶劑中如乙醚或四氫呋喃。以於水溶液 氯氯酸之亞硝酸鈉將結果之二次胺亞硝化得到亞硝胺 (3 )，其隨後以適當還原劑如氫化鋁鋰或於乙酸之鋅還原 -19- 200307540 成肼（4 )，以適當經取代丙酮或乙醛及酸如P -甲苯磺酸於 溶劑如η -丙醇之肼（4 )經歷費歇爾（F i s c h e r )吲哚合成 處理，得到本發明之之化合物（Ia )，其中R6爲烷基且存 在可選擇雙鍵。其中R6爲氫之本發明之化合物（lb )可產 自費歇爾吲哚產物，其經適當去烷基劑如氯甲酸1 -氯乙酯 於溶劑中如回流1，2 -二氯乙烷處理，隨後於甲醇中回流一 段時間。進一步以適當還原劑如氫化氰硼鈉於酸介質中如 乙酸得到本發明之化合物（I c )，其中可選擇的雙鍵不存 在。其中R6爲烷基及可選擇雙鍵不存在之本發明化合物 (I d )可經由費歇爾吲哚產物（I a )直接以於乙酸中之氫 化氰硼鈉處理或可選擇經由Ic與適當烷基鹵化物或甲苯擴 酸鹽之烷化作用，於適當鹼如碳酸氫鈉或三級胺於溶劑如 二甲基甲醯胺存在下。

-20- 200307540 圖解i 經取代3,4,5,6 -四氫-1H -苯并[eH1，4]二^辛環_2 -酮作 爲本發明化合物之合成爲已知的化合物或可快速以一種此 項技藝中被教示使用者製備，例如’在圖解2中說明之順 序。適當之經取代硝甲苯（5 )在適當鹼（如氫氧化鉀） 於溶劑（如D M S Ο -乙醇）之存在下’以三聚甲醛處理，而 得到苯基乙醇（6 )，其可使用標準步驟被轉化成溴化物 (7 )，如以於二氯甲烷之四溴化碳及三苯膦處理，以適 · 當烷基胺在提升溫度下之高壓瓶中處理將此溴化物轉化成 苯乙胺（8 )，且經烷化之苯乙胺與溴乙酸乙酯在鹼（如 碳酸鉀）於適當溶劑（如乙腈或二甲基甲醯胺）存在下反 應。以氫溴酸處理生成之胺基酯（9 )而水解成酸，得到 胺基酸（1 〇 )。在適合的催化劑存在下（如在硫化碳上之 ' 鈀或在碳上之鈀），隨後以氫還原芳香族硝基，環化成所 要求之3,4,5,6 -四氫-1Η -苯并[e][l，4]二吖辛環-2 -酮（1) 以對偶劑（如二環己基羰二亞胺）於溶劑（如吡啶）處 鲁 理而完成。 -21- 200307540

圖解II 本發明之化合物爲在腦血淸素受器之2c亞型上之催動 劑及部分催動劑，因而對於心理失調之治療上爲重要的， 包括精神病如精神分裂症（包括偏執型、紊亂型、緊張型 及無顯著特點型）、精神分裂型失調、情感分裂症、妄想 症、物質誘導性精神病，及其它無特定之精神病；L_D0PA 誘導性精神病；與阿玆海默氏症有關之精神病；與帕金森 氏症痴呆有關之精神病；與勞瑞（Lewy )體疾病有關之 精神病；兩極性情感失調如第I型兩極失調、第Π型兩極 失調，及循環性精神病；抑鬱症如重鬱症（major depressive disorder )、情緒惡劣症（dysthyrnic disorder )、物質誘導 性情緒失調，及其它無特定之抑鬱失調；情緒發作如重鬱 發作、躁鬱型發作、混合型發作；焦慮症如恐慌性攻擊、 懼曠症（agoraphobia )、恐慌症、特定性恐懼症、社交恐 -22- 200307540 懼症、強迫症、創傷後壓力症、急性壓力症、廣泛性焦慮 症（generalized anxiety disorders)、分離焦慮症、物質誘 導性焦慮症，及其它無特定之焦慮症；調節失調如具有焦 慮及/或抑鬱情緒之調節失調；智能缺乏症如痴呆、阿玆 海默氏症及記憶缺乏；進食失調（例如過度攝食 (hyperphagia )、貪食症（b u 1 i m i a )或神經性厭食症 (anorexia nervosa))及可存於哺乳類中之此等心理失調 之合倂型。例如，情緒失調如抑鬱症或兩極性情感失調常 常伴隨精神病症如精神分裂症。前述心理失調之更完整說 明可被發現於 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， 4th edition, Washington， DC， American Psychiatric Association ( 1 994 )。 本發明之化合物對於癲癇症、偏頭痛、性失能、睡眠 失調、腸胃道失調如腸胃道運動性障礙及肥胖之治療亦爲 重要的，含隨後之合倂發作，包括第II型糖尿病、心血管 疾病、高血壓、高血脂、中風、骨關節炎、睡眠呼吸暫停、 膽囊疾病、痛風、一些癌症、一些不孕症及早期死亡率。 本發明之化合物亦可用於治療中樞神經系統缺陷，例如與 創傷、中風及脊索傷害有關之中樞神經系統缺陷，因此本 發明之化合物可用於改善或抑制在疾病或創傷時或之後之 進一步的該中樞神經系統活性之變性，此等改良被包括者 爲維持或改善運動或運動技能、控制、協調及強度。 使用數種標準藥理學試驗步驟建立本發明化合物作用 爲5-HT2dS動劑及部分催動劑之能力；於下列提供使用之 -23- 200307540 步驟及獲得之結果，在試驗步驟中，5-ΗΤ代表5-羥基色胺， m C P P代表間-氯苯基六氫吡阱，且D Ο I代表1 - ( 2，5 -二 甲氧基-4-碘苯基）異丙胺。 爲了評估5 Η T 2 c受器之高親和性，將表現人類5 -羥基-色胺- 2C(h-5-HT2C)受器之cDNA轉染於CHO (中國倉鼠卵巢）細胞，該細胞維持於補充胎牛血 淸、麩胺酸及標記：鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶 (guaninephosphoribosyl transferase, G T P )及次黃 · 嘌口令胸腺喷 Π定（hypoxanthinethymidine, HT)之 DMEM (Dulbecco’s Modified Eagle Media )中 。在培養 基中間物改變及分開之大培養盤中使細胞生長至匯 合，到達匯合時，藉由括除以收取細胞，將經收取 的細胞懸浮於一半量之新鮮生理磷酸鹽緩衝食鹽水 (PBS )溶液並以低速（9 0 0 X g )離心。重複此操作 超過一次以上，經收集的細胞然後以polytron設定 於 #7 15 秒於 10 倍量之 50mM Tris.HCl pH 7.4 及 0.5mM · ED ΤΑ中均質化。於9 0 0 x g下離心此均質物15分鐘以 移除核粒及其它細胞碎片。將沉澱小塊拋棄且懸浮 液於4 0，0 0 0 X g下再離心3 0分鐘，結果之沉澱小塊再 懸浮於小量T r i s · H C 1緩衝液且測定1 0 - 2 5微升（// 1 ) 中之組織蛋白質內容物。以Lowry等人（J. Biol. C h e m ·，1 9 3 : 2 6 5 ( 1 9 5 1 ))之蛋白質測定中使用牛血 淸白蛋白（B S A )作爲標準，此懸浮細胞膜之體積 以含有〇.1%抗壞血酸、1〇111]\4巴吉林（卩31871丨116)及 -24- 200307540 4 m M C a C 1 2之5 0 ηι Μ T r i s . H C 1緩衝液調整得到組織蛋 白濃度爲每毫升1 - 2毫克之懸浮液’取此製備膜懸浮 液（多次濃縮）1毫升量並儲存於-7 0 °C直到隨後之 結合實驗中使用。 以20 0 μΐ之總量在96孔微量平盤格式中執行結合測量， 每一孔添加60μ1之於50mM Tris.HCl緩衝液，ρΗ7·4製備並 含有4mM CaCl2、20μ1之[125I] DOI製成之培育緩衝液（S.A.，

2200 Ci/mmol, NEN Life Science) 0

經由增加[125I] DO I之濃度之飽和結合，在人類血淸素 5HT2C受器之[125I] DOI之解離常數KD爲0·4ηΜ，此反應以 最終添加含有50pg之受器蛋白質之ΙΟΟ.ΟμΙ組織懸浮液起 始，在ΙμΜ未標示DOI添加於20·0μ1量之存下測量非專一 性結合，試驗化合物被加於2 0 · 0ml中，此混合物在室溫中 培育6 0分鐘，經由快速過濾以停止反應，經結合之配體_ 受器複合物在具Packard®.Filteirmate 1 96收集器之96孔單 過濾中過濾出，經結合複合物被抓在過濾盤上，於真空箱 中乾燥加熱至60 C並以40μ1 Microscint-20閃爍之液體 閃爍於經裝備6個光電倍加管偵測器之Packard Top Count⑧中測量放射活性。 專一性結合被定義爲總放射活性減去在i μΜ未標 定DOI存在下之結合量，在各種濃度之試驗藥物存在下之 結合以無藥物存在時之專一性結合之百分比來表示。此等 結果然後以1 〇 g %結合對1 〇 g試驗藥物濃度作圖，資料點之 -25- 200307540 非線性回歸分析產生試驗化合物之1 c5°及Ki値兩者’具9 5 % 信賴區間，或者，標定資料點下降之線性回歸線’由可讀 出曲線之IC5。値並由下列平衡式決定Ki値z

Ki = ]〇50

1+L/KD 其中L爲被使用之放射活性配體之濃度’且KD爲此受器配 體之解離常數，兩者以nM表示。 · 以各種參考化合物提供下列I，s ( 9 5 %之信賴區間）：

2.0 ( 1.3-3.1) nM 94.8 ( 70.7- 1 27.0 ) nM 2.7 ( 1.9-3.8) nM 23.2 ( 16.0-34.0) nM 4.6(4.0-6.0) nM 6.3( 4.6-8.6 ) nM 3 3.0 ( 24.0-47.0 ) nM 6.5 ( 4.8-9.0) nM 6.2 ( 4.9-8.0 ) nM

利塔斯林（R i t a n s e r i η ) 凱塔斯林（Ketanserin) 米安斯林（Mianserin) 氯氮平（Clozapine)

美索色平（Methiothepin) 美西索價（Methysergide) 羅貝易平(Loxapine) mCPP DOI 本發明化合物在腦5-^2。產生催動劑反應之能力，經 由測定其在使用下列步驟之鈣動員之效果來評估：將穩定 表現人類5-HT2C受器之CHO細胞培養於補充10%胎牛血淸 -26- 200307540 及非必需胺基酸之Dulbecco’s midified Eagle’s培養基 (DMEM )中，在經刺激5-HT2C受器之鈣動員之評估前， 細胞以每孔40K細胞之密度被放置於96孔乾淨平底黑孔平 盤中2 4小時。？ 了鈣硏究，在3 7 °C將細胞裝於鈣指示劑 Fluo-3-AM 之漢克氏緩衝食鹽水（Hank’s buffered saline， HBS ) 60分鐘，細胞以HBS在室溫下淸洗並轉移至螢光度 量圖像平盤讀數機（FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale， CA )以獲取鈣圖像。在4 8 8nm之激發以氬離子雷射達到並 使用5 1 0 - 5 6 0nm放射過濾器。螢光圖像及相對強度在1秒 間距中被捕捉且細胞經由使用FLIPER之內部流體力學模 組之1 〇基線測量後添加催動劑而刺激細胞，在螢光計數中 之增加對應於細胞內鈣之增加。 於催動劑藥理學之評估上，使用尙未處理之螢光計數 ^ 資料之最大値減最小値計算對不同濃度之催動劑反應之鈣 改變，然後鈣改變以5 -HT之最大有效濃度所觀察到的改 變百分比表示，且EC5。値以使用4-參數符號邏輯函數之對 H 數-濃度％最大量5-HT反應曲線之非線性回歸分析估算。 各種參考化合物提供下列EC5()及IC5。的値：

5-HT EC5〇 0.5nM

DOI EC5〇 0.5nM MCPP EC5〇 5 ·4ηΜ 前段所述標準實驗試驗步驟之結果如下： -27- 200307540 5-HT2e親和性 5-HT2e函數 化合物 ΚΙ ( nM) EC5〇 ( nM) Emax ( %) 實施例1 35 48 45 實施例2 38 20 80 實施例3 41 37 50 實施例4 31 18 90 實施例5 10 68 50 實施例6 4 6 80 實施例7 24 74 60 實施例8 22 18 80 實施例9 19 275 25 實施例10 38 156 90 實施例11 38 實施例12 250 實施例13 34 實施例14 250 實施例15 131 實施例16 84 實施例17 156 實施例18 83 實施例19 4966 實施例20 111 實施例21 137 實施例22 50 326 60 實施例23 116 實施例24 93 實施例25 68 -28- 200307540 實施例26 176 實施例27 13 261 70 實施例28 12 36 80 實施例29 1 8 90 實施例30 16 36 90 實施例3 1 8 87 60 實施例32 2 實施例33 1.4 實施例34 15 81 40 實施例3 5 11 287 50 實施例36 12 467 40 實施例37 11 .6 655 70 實施例38 9.3 87 90 實施例39 2 48 80 實施例4 0 20 81 80 實施例41 7.5 91 90 實施例42 5.1 實施例43 7.0 實施例44 1720 實施例4 5 362 實施例46 19 38 70 實施例47 135 實施例48 17 42 70

因此本發明之化合物具有對腦血淸素受器之親和性及 催動劑或部分催動劑活性，因而其對於此等CN S失調之治 療爲重要的，包括精神病如精神分裂症（包括偏執型、紊 亂型、緊張型及無顯著特點型）、精神分裂型失調、情感 分裂症、妄想症、物質誘導性精神病，及無其它特定之精 -29- 200307540 神病；L-D Ο PA誘導性精神病；與阿玆海默氏症有關之精 神病；與帕金森氏症痴呆有關之精神病；與勞瑞體疾病有 關之精神病；兩極性情感失調如第I型兩極失調、第II型 兩極失調，及循環性精神病；抑鬱症如重鬱症、情緒惡劣 症、物質誘導性情緒失調，及無其它特定之抑鬱失調；情 緒發作如重鬱發作、躁鬱型發作、混合型發作；焦慮症如 恐慌性攻擊、懼曠症、恐慌症、特定性恐懼症、社交恐懼 症、強迫症、創傷後壓力症、急性壓力症、廣泛性焦慮症、 分離焦慮症、物質誘導性焦慮症，及無其它特定之焦慮症； 調節失調如具有焦慮及/或抑鬱情緒之調節失調；智能缺 乏症如痴呆、阿玆海默氏症及記憶缺乏；進食失調（例如 過度攝食、貪食症或神經性厭食症）及可存於哺乳類中之 此等心理失調之合倂型。例如，情緒失調如抑鬱症或兩極 性情感失調常常伴隨精神病症如精神分裂症。前述心理失 調之更兀整說明可被發現於Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, Washington, DC, American Psychiatric Association ( 1994) 〇 本發明之化合物對於癲癇症、偏頭痛、性失能、睡眠 失調、腸胃道失調如腸胃道運動性障礙及肥胖之治療亦爲 重要的，含隨後之合倂發作，包括第I〗型糖尿病、心血管 疾病、高血壓、高血脂、中風、骨關節炎、睡眠呼吸暫停、 膽囊疾病、痛風、一些癌症、一些不孕症及早期死亡率。 本發明之化合物亦可用於治療中樞神經系統缺陷，例如與 創、中風及脊索傷害有關之中樞神經系統缺陷，因此本 -30- 200307540 # s月t ft合物可用於改善或抑制在疾病或創傷時或之後之 1-步* s勺該中樞神經系統活性之變性，此等改良被包括者 爲維持或3^善運動或運動技能、控制、協調及強度。 因此本發明提供治療上列於哺乳類中之每一疾病之方 & ’較佳爲人類，此等方法包含提供治療上有效量之本發 明化合物於需要之哺乳類。在此所使用之經由，，治療，，，其 意指部份或完全地減輕、抑制、預防、改善及/或緩解此 失調’例如’在此所使用之，，治療，，包括部份或完全地減輕、 抑制或緩解有問題之病況。在此使用之，，哺乳類動物，，係指 溫血脊椎動物，如人類。 亦包含於本發明者爲用來治療或控制中樞神經系統之 疾病狀態或病況之醫藥組成物，其包含至少一種式I化合 物、其混合物及/或其醫藥鹽類，及一種醫藥上可接受載 劑，此等組成物依據可接受的製藥步驟製備，如描述於 Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17th edition, e d. Alfonoso R. Gennaro, Mark Publishing Company, Easton, PA ( 1 9 8 5 )。醫藥可接受載劑爲彼等與調配物中其它成分 協調者並爲生物學上可接受的。 本發明之化合物可由口服或非口服施予，單獨或與習 用醫藥載劑合倂，可應用之固體載劑可爲一或多種物質， 包括亦可作爲增味劑、潤滑劑、溶解劑、懸浮劑、塡充劑、 助流劑、壓製輔助劑、結合劑或錠劑分解劑或膠囊物質。 在粉劑中，載劑可爲被細碎分割的固體，其與被細碎分割 之活性成分混合。在錠劑中，活性成分可與具有必要之壓 -31- 200307540 製性質以適合的比例與活性成分混合並擠壓成所欲之形狀 及大小，粉劑及錠劑可含有多至9 9重量％之活性成分。 適合之固體載劑包括，例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、 乳糖、糊精、澱粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基 纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶、低熔點鱲及離子交換樹脂。 亦可使用適合於製備溶液、懸浮液、乳劑、糖漿 及酏劑之液體載劑，本發明之活性成分可被溶解或 懸浮於醫藥上可接受液體載劑如水、有機溶劑、或 其混合物，或醫藥上可接受的油或脂肪。液體組成 物可含有其它適何的醫藥添加劑如溶解劑、乳化劑、 緩衝劑、防腐劑、增甜劑、增味劑、懸浮劑、增稠 劑、增色劑、黏性調節劑、穩定劑、滲透壓調節劑。 適合口服及非口服給藥之液體載劑之例包括水（特 別是含有如上之添加劑，例如纖維素衍生物，較佳 爲羧甲基纖維素鈉）、醇類（包括一元醇及多元醇， 例如乙二醇）或其衍生物，及油（例如經分餾的椰 子油及花生油）。於非口服給藥，載劑亦可爲油狀酯 如油酸乙酯或肉豆蔻異丙酯。無菌溶液載劑被使用 於非口服給藥之無菌液體型式組成物中，於經高壓 處理之組成物之液體載劑可爲鹵化烴或其它醫藥上 可接受推進劑。 爲無菌溶液或懸浮液之液體醫藥組成物可經由， 例如，肌肉內、腹腔內或皮下注射施予，無菌溶液 亦可以靜脈內施予，適合口服施予可爲液體或固體 -32- 200307540 兩者任一種之組成物型式。 本發明之化合物可以習用栓劑型式由直腸或陰道 施予，於鼻內或氣管內吸入或噴注時，本發明之化 合物可被調配成一種水溶液或部分水性溶液，然後 其可以噴霧劑型式被利用。本發明之化合物亦可經 皮施予，其透過含有活性化合物及對活性化合物爲 惰性、對皮膚無毒性且能使藥劑經由皮膚之全身性 吸收遞送至血流中之載劑之經皮貼布之使用。此載 _ 劑可採任何種類型式如乳霜及油膏、糊狀物、膠體 及閉塞裝置，乳霜及油膏可爲水包油或油包水型式 兩者任一之黏稠液體或半固體乳劑。含活性成分之 含有分散於石油或親水性石油之吸收性粉末的糊狀 物亦爲合適的。可使用各種閉塞裝置以釋放活性成 分至血流中，如一種覆蓋含載劑或不含載劑之活性 成分之儲存器之半滲透膜，或一種含活性成分之基 質，於文獻中已知之其它閉塞裝置。 φ 較佳之醫藥組成物爲單位劑量型式，例如藥錠、 膠囊、粉末、溶液、懸浮液、乳劑、顆粒，或栓劑， 在此型式中，此組成物被次分成含有適當量之活性 成分之單位劑；此單位劑量型式可爲經包裝的組成 物，例如經包裝的粉末、小玻璃瓶、安瓿、預先塡 充的注射器或含有液體之小藥囊。單位劑量型式可 爲，例如，一種膠囊或其藥錠，或其可爲適當數量 之任何此等包裝型式之組成物。 -33- 200307540 提供於病患之量將依據所施予者；施予之目的， 如預防或治療；及病患之狀態；施予方法等，在治 療應用中，本發明之化合物被提供於已遭受足夠量 要治療之疾病的病患或至少部分改善疾病及其倂發 症症候。一種足夠量以完成者被定義爲”治療上有效 量”，在特定情況之治療中使用之劑量必須由主治醫 師主觀性地決定，涉及之變量包括特定情況及病患 之體積、年齡及反應樣式，一般而言，起始劑爲約 每日5 m g，逐漸增加每日劑量至約每日1 5 0 m g，以提 供於人類中之所欲劑量。 在此所使用之”提供”，意指直接施予本發明之化 合物或組成物，或施予一種前藥衍生物或類似物， 其在體內將形成等量之活性化合物或物質。 ~ 本發明包括式I化合物之前藥，在此所使用之”前 藥”，意指一種化合物在活體中經由代謝方法（例如 經由水解）能夠轉化成式I化合物，前藥之各種型式 鲁 在此項技藝中爲已知，例如，如在B u n d g a a r d，（ e d ·), Design of Prodrugs, Elsevier ( 1 9 8 5 ) ； Widder，e t a 1 . (e d . ) ，Methods in Enzymology，v o 1 . 4, Academic

Press ( 1 9 8 5 ) ； Krogsgarrd-Larsen, e t a 1 . ( e d.) ， “Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (19 9 1 ) ’’ ； Bundgaard, e t a 1 . ? Journal of Drug

Delivery Reviews, 8:1-38 ( 1 9 9 2 ) ； Bundgaard, J . of -34- 200307540

Pharmaceutical Sciences, 7 7:2 8 5 e t s e q. ( 1 9 8 8 )； 及 Higuchi and S t e 11 a( e d s . ) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1 9 7 5 ) 〇 【實施方式】 下列實施例說明本發明代表性化合物之生產。 中間產物1

4 -甲基- 3,4,5,6 -四氫-2H -苯并[e][l，4]二吖辛環-1-基 將亞硝酸鈉（〇 · 9 g，1 3 m m ο 1 e )於水（5 m 1 )加至已冷 卻至〇它之4-甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-苯并[6][1，4]二吖 辛環（1.2g，6.8mmol)於氫氯酸（2N, 30ml)之溶液中， 在〇 °C將此混合物攪拌1小時，然後以固體碳酸氫鈉 中和並以乙酸乙酯（3 X 1 0 0 m 1 )提取，經合倂之有 機層以飽和水溶液氯化鈉（2 0 0 m 1 )洗滌、乾燥及 φ 濃縮成淡棕色油。將此油再溶解於T H F ( 5 0 m 1 )中， 並加入於THF( 50ml)之氫化鋰鋁（1.0g，25mmole)， 並將混合物於氮氣下再回流3小時，過多氫化物在0 °C下經由謹慎添加水而被破壞，此混合物以THF (2 0 0 ml)稀釋並過濾，在真空中蒸發濾液得到呈 淡黃色油之1 . 4 g標題化合物。 實施例1 -35- 200307540 3-甲基-2,3,4,5，10，11-六氫-11^9«^環戊|>][1，4]二吖 辛環并-[7，8，1 - h i ]-吲哚

於4 -甲基- 3,4,5,6 -四氫- 2H-苯并[e][l，4]二DY半環-1-基胺（1.5 5 g，8.1 mmol)於卜丙醇（l〇〇ml)之溶液中加 入環戊酮（5.23g, 62.3mmole)’隨後加入ρ -甲苯磺酸單水 合物（3.2g，16.8mmole)，生成之反應混合物被回流40小 時，將反應混合物冷卻至室溫並於真空中移除溶劑以產生 棕色殘餘物，以乙酸乙酯（3 0 0ml )稀釋殘餘物並以飽和 水溶液碳酸氫鈉（1 50ml )、飽合水溶液氯化鈉（1 50ml ) 洗滌，乾燥（硫酸鈉）並於真空中濃縮。以驟色層分析（矽 膠，乙酸乙酯··己烷1:1 )純化得到〇· 5 〇g呈白色固體之標 題化合物，mp 128-1301：，MS ( ESI) m/z 241 ( [M + H]+)。 元素分析：C16H2()N2I04CH2C12 計算値：C，79.04; H，8.30; N，11.49

發現値：C，79.16; Η，8·43; N，11.30 實施例2 2,3,4,5，1〇，11-六氫-11911-環戊[13][1，4]二吖辛環并-[7,8,1-hi]-吲哚 於3-甲基-2,3,4,5，10，11-六氫-111591!-環戊[1^][1，4] 二吖辛環并-[7,8，l-hi]-吲哚（90g，0.36mmol)於二氯乙 烷（10ml )之溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯（0.15ml， 1 .3mmole )，並在氮氣下將此溶液回流24小時，將反應混 -36- 200307540 合物冷卻至室溫，於真空中移除溶劑並以甲醇（25ml ) 取代，在氮氣下另回流3小時，於真空中移除溶劑並以驟 色層分析（矽膠，1 . 5 %甲醇於二氯甲烷）純化殘餘物而 得到2 7 m g呈淡黃色油之標題化合物，此油進一步以一份 等量之反丁烯二酸於乙醇處理以形成一種反丁烯二酸鹽， mp 180-183 °C，其含有輕微過量之反丁烯二酸，MS (ESI) m/z 2 27 ( [M + H]+ )。 元素分析：C15H18N2*1.18C4H404 計算値：C，65.20; H，6.30; Ν，7·71 發現値：C，65.19; Η，6·61 ; Ν，7·72 實施例3 3-甲基-2,3,4,5,9，10，11，11&-八氫-111，8匕11-環戊[1)][154]二 吖辛環并[7,8，l-hi]吲哚 在 3-甲基-2,3,4,5，10，1卜六氫-111，911-環戊1^][1，4]-二吖 辛環并[7,8，l-hi]吲哚（0.40g，1.7mmole)於醋酸（50ml) 之溶液中加入氫化氰硼鈉（95wt·%，0.21g，3.2mmole)並 在室溫中攪拌混合物1小時，在抽真空中移除溶劑並以乙 酸乙酯（3 00ml )稀釋殘餘物，以飽和水溶液碳酸氫鈉 (150ml )及飽和水溶液氯化鈉（150ml )淸洗，乾燥（硫 酸鈉）並在抽真空中濃縮。經由驟管柱色層分析（矽膠， 乙酸乙酯：己烷 3:2 )純化，提供0.40g呈輕油之標題化合 物，60mg之此油以一份等量之於乙醇中之反丁烯二酸處 理而形成反 丁烯二酸鹽，mpl59-161°C。MS(ESI) m/z 243 -37- 200307540 ([M + H] + )。 元素分析：C16H22N2*1.08C4H4O4 計算値·· C，66.37; Η, 7·21 ; N，7·62 發現値·· C，6 6 · 2 6 ; Η，7 · 3 8 ; N，7.5 0 實施例4 2,3,4,5,9，10，11，11&-八氫-111，81^-環戊[13][1，4]二吖辛環并 [7，8，1 - h i ]吲哚 g 在 3-甲基-2,3,4,5,9，10，ll，lla-八氫-lH，8bH-環戊 [b][l，4]-二吖辛環并[7,8，l-hi]吲哚（0.40g，1.6mmole)於 二氯乙烷（80ml)之溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯（l.2ml， . 10.Smmole)並在氮氣下將此溶液回流24小時，將反應混 合物冷卻至室溫並在抽真空中移除溶劑且以甲醇取代 (2 0 0 ml )，並在氮氣下另反流3小時，在抽真空中移除溶 劑，殘餘物經由驟管柱色層分析（矽膠，1 · 5 %甲醇於二 氯甲烷）純化，提供〇.27g呈灰白色固體之標題化合物， 鲁 此化合物之T H F溶液進一步以氯化氫處理而得到〇 · 2 2 g之 鹽酸鹽，mpl37-140°C。MS(ESI) m/z 229 ([M + H]+)。 元素分析：C15H2QN2,2HC1_H20 計算値：C，56.43; Η，7·58;Ν，8·77 發現値：C，56·68; Η, 7·82; Ν，8.50 實施例5 -38- 200307540 3-甲基-2,3,4,5,9，10，11，12-八氫-11^-[1，4]二吖辛環并 [7,8, 1 - jk]咔唑 在4 -甲基- 3,4,5,6 -四氫-2H -苯并[e][l，4]二吖辛環-1-基 胺（1.55g，8.1mmole)於1-丙醇（100ml)之溶液中加入

環己酮（4.73g, 48.0mmole)，隨後加入p-甲苯磺酸單水合 物（3.2g，16.8mmole )，生成之反應混合物被回流40小時， 將反應混合物冷卻至室溫並於真空中移除溶劑而產生棕色 殘餘物。以乙酸乙酯（3 00ml )稀釋此殘餘物，並以飽和 水溶液碳酸氫鈉（1 50ml )及飽和水溶液氯化鈉（1 50ml ) 淸洗，乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮。經由驟管柱色層 分析（矽膠，乙酸乙酯：己烷1 : 1 )純化，提供1 · 2 g呈白 色固體之標題化合物，mP129_131°C。MS(ESI) m/z 255 ([M + H] + ) 0 元素分析：C17H22N2 計算値：C，80·27 ; Η，8·72 ; Ν，11·01 發現値：C，80·18; Η，8·87; Ν，10·76 實施例6 2,3,4,5,9，1〇，1!,12-八氫-111-[1，4]二吖辛環并[7,8，1-]1]咔 唑 在3_甲基-2,3,4,5,9，10，11，12-八氫-111-[1，4]二吖辛環并 [7,8，l-jk]咔唑（0.2〇g，〇,79mmole)於二氯乙院（15ml) 之溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯（0.80ml，7.2mmole)並在 -39- 200307540 氮氣下將此溶液回流24小時，將反應混合物冷卻至室溫並 在真空中移除溶劑且以甲醇取代（1 0 0 m 1 )，並在氮氣下 另反流3小時，在真空中移除溶劑，殘餘物經由驟管柱色 層分析（矽膠，1 · 5 %甲醇於二氯甲烷）純化，提供0 . 1 0 g 呈淡黃油之標題化合物，此油進一步以一份等量於乙醇中 之反丁烯二酸處理，經由過濾收集生成之固體並以醚淸洗 得到 0.12g 之反 丁烯二酸鹽，mp 174-176 °〇MS(ESI) m/z 241 ([M + H] + )。 ·

元素分析·· C16H2()N2*C4H4O4_0.20 C4H10O 計算値：C，67.29 ; Η，7·06 ; Ν，7·55 發現値：C，67.50; Η，6·99; Ν，7·42 實施例7 * 3-甲基-2,3,4,5,813,9，1〇，11，12，12&-十氫-111-[1，4]二吖辛環 并[7,8，l-jk]-咔唑 在 3-甲基-2,354,5,9，1〇，11，12-八氫-111-[154]二叮辛環并 鲁 [7,8，1-』1<:]咔唑（〇.468，1.8111111〇16)於乙酸（5〇1111)之溶 液中加入氫化氰硼鈉（0.30g，4.5mmole)並在室溫中攪 拌混合物1小時，在真空中移除丨谷劑並以乙酸乙酉曰 (3 00ml )稀釋殘餘物’並以飽和水溶液碳酸氫鈉（1 50ml ) 及飽和水溶液氯化鈉（1 5 0ml )淸洗’乾燥（硫酸納）並 在真空中濃縮。經由驟管柱色層分析（砂膠’乙酸乙醋： 己烷3 : 2 )純化，提供0 · 3 0 g呈輕油之標題化合物’ 1 0 0 m g 之此化合物以一份等量之於乙醇中之反丁 Μ二酸處理而形 •40- 200307540 成反 丁烯二酸鹽，mpl 5 0 - 1 5 3 °C。MS(ESI) m/z 257 ([M + H] + )。 元素分析：c17h24n2.c4h4o4 計算値：C，67.72; H，7.58; N，7.52 發現値：C, 67.67; Η，7.66; N，7.27 實施例8

2,3,4,5,8b，9，10，ll，12，12a-十氮-1H-[1，4]二 〇Y 辛環并 [7,8,l-jk]-咔唑 在2,3,4,5,9，10，11，12-八氫-111-[1，4]二吖辛環并[7,8，1-jk]-咔唑（0.20g，0.80mmole)於乙酸（50ml)之溶液中 加入氫硼酸氰鈉（〇.3 0g，4.5mmole)並在室溫中攪拌混 合物1小時，在抽真空中移除溶劑並以乙酸乙酯（3 0 0ml ) 稀釋殘餘物，並以飽和水溶液碳酸氫鈉（1 5 0 m 1 )及飽和 水溶液氯化鈉（1 5 0 m 1 )淸洗，乾燥（硫酸鈉）並在抽真 空中濃縮。經由驟管柱色層分析（矽膠，乙酸乙酯：己院 φ 3:2 )純化，提供〇·1 2g爲油之標題化合物，以等量之於乙 醇中之反丁烯二酸處理此化合物而形成反丁烯二酸鹽， mpl69-171〇C。MS(ESI) m/z 243 ([M + H]+) 〇 元素分析：c16h22ivc4h4o4 計算値：C, 67.02 ; Η，7·31 ; Ν，7·82 發現値：C，66·87 ; Η, 7.38 ； Ν, 7.63 實施例9 -41- 200307540 3-甲基 _2,3,4,5，10,11，12，13-八氫-11159：«-環庚[1)][1，4]二吖 辛環并[7,8，-hi]吲哚 在4-甲基- 3,4,5,6-四氫-2H-苯并[e][l，4]二吖辛環-1-基 胺（1 . 8 0 g 5 9 · 4 m m ο 1 e )於卜丙醇（1 0 0 m 1 )之溶液中加入 環庚酮（5.28g，47.0mmole)，隨後加入p -甲苯擴酸單水合 物（3 · 2 g，1 6 · 8 m m ο 1 e )，生成之反應混合物被回流4 0小時， 將反應混合物冷卻至室溫並於真空中移除溶劑而產生棕色 殘餘物。以乙酸乙酯（300ml )稀釋此殘餘物，並以飽和 水溶液碳酸氫鈉（150ml )及飽和水溶液氯化鈉（150ml ) 淸洗，乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮。經由驟管柱色層 分析（矽膠，乙酸乙酯：己烷 1:1 )純化，提供1.2g呈淡 黃色油之標題化合物，將8 Omg之此化合物以一份等量之 於乙醇中的反丁烯二酸處理形成反丁烯二酸鹽，mp 190-1 92〇C 。 MS(ESI) m/z 269 ([M + H] + )。 元素分析：C18H24N2，C4H404,0.20H20 計算値：C，68.09; Η, 7·38; N，7.22 發現値：C，68.09; H，7·17; N，7·01 實施例1 〇 2,3,4,5,10，11，12，13-八氫-111，911-環庚[1^[1，4]二吖辛環并 [7,8，l-hi]-D引哚 在 3-甲基-2,3,4,5，10，11，12，13-八氫-111，91^環庚[13][1，4] 二吖辛環并[7,8，l-hi]吲哚（0.15g，0.56mmole)於二氯乙 200307540 院（15ml)之溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯（〇.8〇ml， 7.2 m m ο 1 e )，並在氮氣下將此溶液回流2 4小時，將反應混 合物冷卻至室溫並在真空中移除溶劑且以甲醇取代 (1 0 0 m 1 )’並在氣氣下另反流3小時’在真空中移除溶劑， 殘餘物經由驟管柱色層分析（5夕膠，1 · 5 %甲醇於二氯$ 烷）純化，提供60mg呈淡黃油之標題化合物，進一步以 等量之於乙醇中之反丁烯二酸處理，以形成反丁烯二酸 鹽，mp216-218〇C。MS(ESI) m/z 255 ([M + H] + )。 元素分析：c17h22n2.c4h4o4 · 計算値·· C5 68.09; Η，7·07; Ν，7·56 發現値：C，68·03; Η，6·93; Ν，7·41 實施例1 1 、 3-甲基-2,3,4,5，11，12-六氫-111,911-[1，4]二吖辛環并[7,8，1、 hi]-噻哌喃[4,3-b]D弓丨哚 在4 -甲基- 3,4,5,6-四氫-2H-苯并[e][l，4]二吖辛環-1-基 φ 胺（1.50g，8.1mmole)於卜丙醇（100ml)之溶液中加入 四氫-噻哌喃-4 -酮（5.0g，43mmole)，隨後加入p-甲苯磺 酸單水合物（3.2g，16.8mmole )，生成之反應混合物被回 流4 0小時，將反應混合物冷卻至室溫並於真空中移除溶劑 而產生棕色殘餘物。以乙酸乙酯（300ml )稀釋此殘餘物， 並以飽和水溶液碳酸氫鈉（1 5 0 m 1 )及飽和水溶液氯化鈉 (1 5 0ml )淸洗，乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮。經由 驟管柱色層分析（矽膠，乙酸乙酯：己烷1 ·· 1 )純化，提 -43- 200307540 供〇.52g呈灰白色固體之標題化合物，mpl23-125 °C，含微 量之乙酸乙酯。MS(ESI) m/z 2 7 3 ([M + H] + )。 元素分析：C16H2QN2S*0.20C4H8O2 計算値·· C，69.57; H，7.51 ; N，9.66 發現値：C，69·40; Η, 7.27; N, 9.64 中間產物2 2-(2-氯-6-硝基-苯基）-乙醇 0 在 1-氯-2-甲基-3-硝基苯（171.6g，l.〇m〇le )於 DMSO (150ml )之溶液中加入三聚甲醛（30.0g，，隨 後加入氫氧化鉀（1.5g，〇.〇2 7mole)於乙醇（1〇ml)之溶 液，生成之反應混合物於室溫中攪拌6天，加入水（2L )

並以氫氯酸（2N)中和混合物，以乙醚（2χ a )提取混 合物並將合倂之有機層以水（1 L )洗·，乾燥（硫酸鈉） 並濃縮成黃色固體。經由驟管柱色層分析（砂膝，二氯甲 烷··己烷1 : 2 )純化，提供1 1 〇 · 〇 g之起始材料之混合物及 鲁 產物，然後得到66.0 g呈黃色固體之標題化合物。lH NMR (DMSO-d6) :7.80δ ( m，2H) ; 7·45δ ( t，lH) ; 4·90δ (寬 的，1H); 3.55δ(ί，2Η); 3·05δ(ί，2Η)。 中間產物3 2- ( 2-漠-乙基）-1-氯-3-硝基-苯 在2-(2-氯-6-硝基苯）乙醇（33.(^，〇.16111〇16)於二 氯甲烷（5 00ml )之溶液中加入三苯膦（43. 〇g，〇16m〇le )， -44- 200307540 並將混合物冷卻至〇 °C °將於二氯甲烷（1 〇 〇 m 1 )之四溴甲 烷（54.4g，0.16mole )透過附加之漏斗逐滴加入，於室溫 中隔夜攪拌反應混合物’於真空中移除溶劑，並以驟管柱 色層分析（矽膠，乙酸乙酯··己烷1 ·· 9 )純化，提供3 9.0 呈黃色固體之標題化合物。NMR ( CDC13 ) :7·70δ (d5lH)； 7.605 ( d,lH)； 7.356 (t5lH)； 3.605 (t,2H)； 3 ·45δ ( t，2H )。

中間產物4 [2-(2-氯-6-硝基-苯基）-乙基]-甲基-胺

在壓力瓶中，將甲基胺於THF ( 2M，200ml )之溶液中 加入 2-( 2 -漠-乙基）-1-氣-3-硝基-苯（14.0g，0.053mole) ’ 將反應混合物在6 0 °C下隔夜攪拌並移除溶劑。以氫氧化鈉 (1N，100ml)處理固體殘餘物，並以二氯甲烷（2x 100ml) 水溶液提取。以水（l〇〇ml )、飽和氯化鈉（100ml )洗 滌合倂的有機層，乾燥（硫酸鈉）並濃縮，提供ll.〇g呈 淡棕色油之標題化合物。1H NMR ( DMSO-d6 ) :7·70δ (d，lH); 7·60δ((1，1Η); 7·35δ(ί，1Η); 3·15δ(ί，2H); 2.905(t，2H); 2.605(s，3H); 1·60δ(寬的，1Η)。 中間產物5 {[2-(2-氯-6-硝基-苯基）-乙基卜甲基-胺基}-乙酸乙酯 在[2-(2 -氯-6 -硝基-苯基）-乙基]-甲基胺（11.〇g， 0.051mole)及溴乙酸乙酯（8.56g，0.051mole)於含有碳 酸鉀（3.54g，〇.〇26mole)之乙腈（ 200ml)之溶液於室溫 -45- 200307540 隔夜攪拌，此混合物在真空中揮發，將水加入殘餘物中， 混合物以碳酸鈉作成鹼性，然後以二氯甲烷（2x 3 00ml ) 提取，經合倂的有機層以飽和氯化鈉（3 0 0ml )淸洗，乾 燥並濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠，二氯甲烷：己烷1 : 1 ) 純化得到呈淡棕色油之9 · 0 g標題化合物，1H NMR (CDC 13 ) :7.7 06 ( d, 1 Η ) ； 7.60δ ( d?lH ) ； 7.35δ ( t?lH )； 4·20δ(πι，2Η) ;3.355(s，2H) ； 3.155( t?2H ) ;2·90δ (t，2H) ； 2.50δ ( s?3H) ;1·30δ(ί，3Η) 〇 中間產物6 {[2-(2-氯-6-硝基-苯基）_乙基]•甲基-胺基卜乙酸 將溶解於濃氫溴酸（4 8 w t · %於水，2 0 0 m 1 )之{ [ 2 · ( 2 -氯 •6 -硝基-苯基）-乙基]-甲基-胺基卜乙酸乙酯（n.og， 0.0 3 6 5mole )於70°C隔夜攪拌，然後於真空中縮減爲少量， 於乙腈中收取殘餘油並於真空中將溶液揮發。重覆此步驟 直到水被移除，並留下結晶殘餘物，於下一步驟中使用此 物質而不需進一步純化。 中間產物7 7 -氯-4-甲基- 3,4,5,6 -四氫-1H -苯并[e][l，4]二吖辛環-2-酮 將{[2-(2 -氣-6 -硝基-苯基）-乙基]-甲基-胺基卜乙酸 (1 2 g，約0 · 0 4 9 m ο 1 e，非相當純的）於含有硫化碳上有白 金（5wt·%，1.2g)之甲醇（ 250ml)於室溫及5〇psi之氫氣 壓下隔夜氫化，透過希利特（C e 1 i t e )過濾移除催化劑並 於真空中將濾液揮發至乾燥。將殘餘物溶解於吡啶 -46- 200307540 (1 . 5 L )中並將溶液冷卻至0 °C，加入1，3 -二環己基 羰二亞胺（2 0 · 0 g，0 · 0 9 7 m ο 1 e )，將反應混合物回暖 至室溫並於室溫中攪扮4 8小時。移除溶劑並以1 0 % 氫氯酸使殘餘物成爲淤漿並過濾，濾液以醚提取， 水溶液相以碳酸鈉作成鹼性，然後以二氯甲烷提取。 將提取物以過量硫酸鈉乾燥並於真空中揮發，以驟 管柱色層分析（矽膠，二氯甲烷）純化得到呈白色固體之 4.0g標題化合物，4 NMR(CDC13) :7·50δ (寬的，1H); 7.30δ ( d? 1 Η ) ； 7.2 Ο δ ( s 5 1 Η ) ； 7.00δ ( d5 1 Η ) ； 3 . 1 8 δ (s，2H) ;2·80δ(寬的，4Η) ； 2.40δ ( s,3H ) °MS(ES) m/z225 ( [Μ + Η]+ )。 中間產物8 7-氯-4-甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-苯并[^][1，4]二吖辛環 將內醯胺7-氯-4-甲基-3,4,5,6-四氫-111-苯并-|>；1[1，4]二 吖辛環-2-酮（4.0g，0.021mole)於 THF(lOOml)之溶液 逐滴加入氫化鋰鋁（2.5g, 0.063m〇l)於THF(lOOml)之 攪拌懸浮液中，生成之混合物在反流下被攪拌3小時，且 在〇 °C下經由水之小心添加破壞超出的氫化物，混合物以 THF ( 2 0 0ml )稀釋並過濾，濾液在真空中揮發得到呈淡 黃色油之標題化合物。 中間產物9 7-氯-4-甲基- 3,4,5,6-四氫-2H-苯并[e][l，4]二 PY 辛環-1-基 胺 •47- 200307540

將於水（20ml )之亞硝酸鈉（2.5g，0.0 3 6mole )加入 冷卻至〇°C之7-氯-4-甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-苯并-[6][1，4] 二吖辛環并-1-基胺（4.0g，大約0.021mole)於氫氯酸（2N， 1 00ml )之溶液中，將混合物攪拌1小時以碳酸氫鈉處理 並以乙酸乙酯（3x 100ml )提取，將合倂的有機層以飽和 氯化鈉（200ml )洗滌，乾燥並濃縮成淡棕色油，將油再 溶解於THF( 50ml )中，並加入氫化鋰鋁（2.5g，0.0 6 3 m〇le ) 於T H F ( 1 0 0 m 1)之懸浮液，並反流此混合物3小時。在0 °C下 經由水之小心添加破壞超出的氫化物，混合物以THF (2 0 0ml )稀釋並過濾，濾液在真空中揮發得到3.5 g之呈 淡黃色油之標題化合物，此油被用來吲陳形成而不需進一 步純化。MS ( ES) m/z 226.5 ( [M + H]+)。 實施例1 2 6-氯-3-甲基-2,3,4,5，10，11-六氫-111，911-環戊[13][1，4]二吖 辛環并[7,8，l-hi]吲哚

將環戊酮（6.66g, 79.14mmole)加入7 -氯-4-甲基- 3,4,5,6-四氫-2H-苯并-[e][l，4]二吖辛環-1-基胺（1.20g， 5.32mmole)於1-丙醇（100ml)之溶液中，隨後加入p -甲 苯磺酸單水合物（3.2g，16.8mmole)，將生成之反應混合 物反流24小時，將反應混合物冷卻至室溫，並於真空中移 除溶劑以產生棕色殘餘物，以乙酸乙酯（300ml )稀釋殘 餘物，並以飽和碳酸氫鈉（1 5 0ml )、飽和氯化鈉（1 5 0ml ) 洗滌，乾燥並濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠，乙酸乙酯： •48- 200307540 己烷 1 : 1 )純化得到0 · 2 0 g呈白色固體之標題化合物， mp 1 3 8 - 1 40 °C ° MS ( ESI) m/z 2 7 5 ( [M + H]+)。 元素分析：C16H19CIN2 計算値：C，69·63; Η, 6·97; N，10·19 發現値：C，70.01 ; H，7·12; N，10·15 實施例1 3 6-氯-3-甲基-2,3,4,5,9，10，11，12-八氫-111-[1，4]二吖辛環并 [7,8, 1 -jk]咔唑 將環己酮（4.73g，48.2 mm ole)加入 7-氯-4-甲基- 3,4,5，6-四氫-2H-苯并-[e][l，4]二吖辛環-1-基胺 （1.20g， 5.32mmole)於1-丙醇（100ml)之溶液中，隨後加入p-甲 苯磺酸單水合物（3.2g，16.8mmole )，將生成之反應混合 物反流24小時，將反應混合物冷卻至室溫’並於真空中移 除溶劑以產生棕色殘餘物，以乙酸乙酯（3⑽ml )稀釋殘 餘物，並以飽和碳酸氫鈉（1 5 0 m 1 )、飽和氯化鈉（1 5 0 m 1 ) 洗滌，乾燥（硫酸鈉）並濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠’ 乙酸乙酯：己烷1 : 1 )純化得到〇 . 5 2 g呈白色固體之標題化 合物，mpl 2 8 - 1 3 0〇C ° MS ( ESI) m/z 2 8 9 ( [M + H]+) 〇 元素分析：C17H21CIN2_0.08C6H14 計算値：C，71·00; H，7.54; N，9.47 200307540 發現値·· C，70.92; Η, 7.74; Ν，9·50 實施例1 4 6-氯-3-甲基-2,3,4,5，10，11，12，13-八氫-111，911-環庚[1)][1，4] 二吖辛環并[7,8，l-hi]吲哚 將環庚酮（6.65g，59,3mmole)加入 7-氯-4-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-苯并-[e][l,4]二吖辛環-1-基胺（1.20g5 5.32mmole)於卜丙醇（100ml)之溶液中，隨後加入P-甲 苯磺酸單水合物（3.2g，16.8 mmole)，將生成之反應混合 物反流24小時，將反應混合物冷卻至室溫’並於真空中移 除溶劑以產生棕色殘餘物，以乙酸乙酯（300ml )稀釋殘 餘物，並以飽和碳酸氫鈉（150ml)、飽和氯化鈉（150ml) 洗滌，乾燥（硫酸鈉）並濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠， 乙酸乙酯：己烷1:1 )純化得到0.5 5g呈白色固體之標題化 合物，mpl32-134 t：。MS ( ESI) m/z 303 ( [M + H]+)。 元素分析：c18h23cin2 計算値：C，71.39; H，7.66; Ν，9·25 發現値：C，71.24; H，7.66; N，9·13 實施例1 5 6-氯-3-甲基-2,3,4,5,9，10，ll，lla-八氫-lH，8bH-環戊 0][1，4]二吖辛環并[7,8，1-11丨]吲哚 將過量氫化氰硼鈉（〇.23g，3.65mmole)加入6 -氯- 3-甲基-2,3,4,5，10，11-六氫-111，9：«-環戊[13][1，4]二吖辛環并 200307540 [7,8，1-111”弓丨卩朵（0.2〇8，〇.73111111〇16)於乙酸（5〇1}11)之令谷 液中，並將反應混合物在室溫下攪拌5小時’於真空中$ 除溶劑，以乙酸乙酯（2 0 0ml )稀釋殘餘物’並以飽和碳 酸氫鈉（1 5 0 m 1 )、飽和氯化鈉（1 5 0 m 1 )洗條’乾_ (硫 酸鈉）並濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠’乙酸乙酉旨：Ξ 烷 3:2 )純化得到66mg之標題化合物，其進一步以一份 等量之於乙醇之反丁烯二酸處理以形成反丁燒二酸鹽’ mpl96-199 °C。MS(ESI) πι/ζ277([Μ + Η]+)° · 元素分析：C16H21CIN2*C4H4CV〇.15H2〇 計算値：C，60.73; Η，6.45; N，7.08 發現値：C，6 0 · 7 3 ; Η，6 · 3 5 ; Ν，6 · 8 4 、 實施例1 6 6-氯-3-甲基-2,3,4,5,9，10，11，12，13，13&-十氫-1181311-環庚 [匕][1，4]二吖辛環并[7,8，1-11丨]吲哚 將過量氫化氰硼鈉（〇.21g，3.3mmole )加入6-氯-3·甲 φ 基-2,3,4,5，10，11，12，13-八氫-111，911-環庚[1^][1，4]二吖辛環 并[7,8，l-hi]吲哚（0.20g，〇.66mmole)於乙酸（5〇mi)之 溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌5小時’於真空中 移除溶劑，以乙酸乙酯（2 0 〇ml )稀釋殘餘物’並以飽和 碳酸氫鈉（1 50ml )、飽和氯化鈉（1 50ml )洗滌’乾燥（硫 酸鈉）並濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠’乙酸乙酯··己 烷3 : 2 )純化得到0 · 1 7 g之標題化合物’其進一步以一份 等量之於乙醇之反丁烯二酸處理以形成反丁燦二酸鹽， -51- 200307540 mpl90-193 〇C 0 MS ( ESI) m/z 305 ( [M + H]+)。 元素分析：c18h25cin2_c4h404 計算値：C，62·77; H，6·94; N，6·65 發現値：C，62·42; Η, 7.02 ； N, 6.52 實施例1 7 6-氯-2,3,4,5，1〇，11-六氫-111，911-環戊[1)][1，4]二吖辛環并 [7，8，1 - h i ]吲哚 _ 將氯甲酸1-氯乙酯（1.2ml，10.8mmole)加入6-氯-3-甲 基-2,3,4,5，1〇，11-六氫-：^，911-環戊1>][1，4]二吖辛環并 [7,8，1-1^]吲哚（〇.338，1.2〇111111〇16)於二氯乙院（8〇1111) 、 之溶液中，將混合物反流24小時，將反應混合物冷卻至室 溫，並於真空中移除溶劑’並以甲醇（25ml )取代，另 反流3小時，然後將反應混合物冷卻至室溫並於真空中移 除溶劑，將深色殘餘物溶解於二氯甲烷（20 0ml )，並以 水溶液氫氧化鈉㈠N，1 5 0 m 1 )、飽和氯化鈉（1 5 0 m 1 )洗 鲁 滌，乾燥（硫酸鈉）並濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠， 1 . 5 %甲醇於二氯甲烷）純化得到〇 . 2 5 g之標題化合物，其 中46mg進一*步以一^份等里之於乙醇之反丁嫌一'酸處理以 形成反丁燃二酸鹽 ’ mpl88-19〇°C。MS(ESI) m/z 261 ([M + H]+ ) 0 元素分析：C15H17CIN’C4H40’〇.()8C2H60 計算値：C，6 0 · 4 8 ; Η，5 · 6 9 ; N，7 · 3 6 -52- 200307540 發現値·· C，60.90; Η，5.75; N, 6.95 實施例1 8 6-氯-25354,5,9，10511，12-八氫-111-[1，4]二吖辛環并[758，卜 jk]咔唑 將氯甲酸1-氯乙酯（1.2ml，10.8mmole)加入6-氯-3-甲 基-2,3,4,5,9，10，11，12-八氫-111-[1，4]二吖辛環并[7,8，1-：^] 咔唑（〇.36g，USmmole)於二氯乙烷（80ml)之溶液中， 將混合物反流24小時，將反應混合物冷卻至室溫，並於真 空中移除溶劑，並以甲醇（25ml )取代，另反流3小時， 然後將反應混合物冷卻至室溫並於真空中移除溶劑，將深 色殘餘物溶解於二氯甲烷（2 0 0ml )，並以水溶液氫氧化 鈉（1 N，1 5 0 m 1 )、飽和氯化鈉（1 5 0 m 1 )洗滌，乾燥（硫 酸鈉）並濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠，1 · 5 %甲醇於 二氯甲烷）純化得到〇.3〇g之標題化合物，其中8〇m g進一 步以一份等量之於乙醇之反丁烯二酸處理以形成反丁烯二 酸鹽，πιρ208-21〇Τ：。MS ( ESI) m/z 275 ( [M + H]+)。

元素分析：C16H19CINrC4H4O4t08C2H6Ot30H2O 計算値：C，59.90; Η，6·61;Ν，6·74 發現値：C，60.04; Η，6·63; Ν，6·12 實施例1 9 6-氯-2,3,4,5，10，11，12，13-八氫-111591^環庚[1^[1，4]二吖辛 環并[7,8，l-hi]吲哚 200307540 將氯甲酸1-氯乙酯（1.2ml，l〇.8mmole)加入6 -氯-3-甲 基 _2,3,4,5，1〇，11，12，13-八氫-115,911-環庚[1)][1，4]二町辛環 并[7,8，l-hi]卩弓丨 P朵（〇.30g，0.99mmole)於二氯乙院（80ml) 之溶液中，將混合物反流2 4小時，反應混合物冷卻至室溫， 並於真空中移除溶劑，並以甲醇（25ml )取代，另反流3 小時，然後將反應混合物冷卻至室溫並於真空中移除溶 劑，將深色殘餘物溶解於二氯甲烷（200ml )，並以水溶 液氫氧化鈉（1 N，1 5 0 m 1 )、飽和氯化鈉（1 5 0 m 1 )洗滌， 乾燥（硫酸鈉）並濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠，1 . 5 % 甲醇於二氯甲烷）純化得到0.28 g之標題化合物，其中88mg 進一步以一份等量之於乙醇之反丁烯二酸處理以形成反丁 條二酸鹽，mp208-21(TC。MS ( ESI) m/z 289 ( [M + H]+)。 元素分析：c17h21cin2*c4h4o4 計算値：C，62.30; H，6.22; Ν，6·92 發現値·· C, 62.22; Η，6.37; Ν，6.77 實施例2 0 6-氯-2,3,4,5,9,10，11，11&-八氫-1^1，81)11-環戊[1)][1，4]二[^ 辛環并[7,8,1-hi]吲哚 將過量氫化氰硼鈉（0.488，3.85111111〇16)加入6-氯-253,4,5，10，11-六氫-111，91^環戊[1)][1，4]二吖辛環并[7,8，1-hi]U弓丨哚（0.20g，0.77mmole)於乙酸（50ml)之溶液中， 並將反應混合物在室溫下隔夜攪拌’於真空中移除溶劑， 以二氯甲烷（200ml )稀釋殘餘物，並以水溶液氫氧化鈉 200307540 (IN, 150ml )、飽和氯化鈉（150ml )洗滌，乾燥（硫酸 鈉）並濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠，1 · 5 - 5 %甲醇於二 氯甲烷）純化收集二成份，第二成份重3 6 m g，並爲標題 化合物之特徵，以一份等量之於乙醇之反丁烯二酸處理以 形成反 丁烯二酸鹽，mpl88-189 °C。MS(ESI) m/z 263 ([M + H]+ )。 元素分析·· C15H19CIN2*C4H404 計算値：C，60.24;H，6.12;N，7.39 φ 發現値：C，60.40; Η，6.29; Ν，7.15 實施例2 1 6-氯-3-乙基-2,3,4,5,9，10，ll，lla-八氫-lH，8bH-環戊 [1)：|[1，4]二吖辛環并[7,8，1-11丨]吲哚 自實施例20所述色層分析之第一成份重85 mg並呈標題 化合物之特徵，此化合物以一份等量之於乙醇之反丁烯二 酸處理以形成反丁烯二酸鹽，mpl99-201 °C。MS( ESI) m/z φ 29 1 ( [M + H]+ )。 元素分析：c17h23cin2*c4h4o4 計算値：C, 61.99; H，6.69; N，6.88 發現値：C，62.02; Η，6.77; N，6.72 實施例2 2 6-氯-2,3,4,5,9，10，11，12，13，133-十氫-111，81)11-環庚[13][1，4] -55- 200307540 二吖辛環并[7,8，l-hi]吲哚 將過量氮化氨砸納（0.21g，3.45mmole)加入6 -氯-2,3,4,5，10，11，12，13-八氫-111，9^1-環庚|^][1，4]二吖辛環并 [7,8，l-hi]D 弓丨陳（0.20g，〇.69mmole)於乙酸（50ml)之溶 液中，並將反應混合物在室溫下攪拌5小時，於真空中移 除溶劑，以二氯甲烷（200ml )稀釋殘餘物，並以水溶液 氫氧化鈉（IN, 150ml )、飽和氯化鈉（150ml )洗滌，乾 燥（硫酸鈉）並濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠，1 · 5至5 % φ 甲醇於二氯甲烷）純化得到67mg之標題化合物，此化合 物以一份等量之於乙醇之反丁烯二酸處理以形成反丁烯二 酸鹽，mpl68-170 °C。MS ( ESI) m/z 291 ( [M + H]+)。 元素分析：c17h23cin2*c4h4o4 計算値：c，61.99; Η，6.69; N，6.88 發現値：C，61.83; Η，6.75; N，6.77 實施例2 3 φ 6-氯-3-乙基-2,3,4,5,813,9，10，11，12，123-十氫-111-[1，4]二吖 辛環并[7,8，l-jk]咔唑 將過量氫化氰硼鈉（0.23g，3.65mmole)加入6 -氯-2,3,4,5,9，10，11,12-八氫-111-[154]二吖辛環并[7,8，1-』1^]咔 口坐（0.20g，〇.72mmole)於乙酸（50ml)之溶液中，並將 反應混合物在室溫下隔夜攪拌，於真空中移除溶劑，以二 氯甲烷（200ml )稀釋殘餘物，並以水溶液氫氧化鈉（1N， -56- 200307540 1 5 0ml )、飽和氯化鈉（1 5 〇ml )洗滌，乾燥（硫酸鈉）並 濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠，1 · 5至5 %甲醇於二氯甲 烷）純化得到〇 · 1 〇 g之標題化合物，此化合物以一份等量 之於乙醇之反丁烯二酸處理以形成反丁烯二酸鹽， mpl84-187〇C。MS ( ESI) m/z 305 ( [M + H]+)〇 元素分析：C18H25CIN2_C4H404 計算値：C，62.77 ; Η，6·94; Ν, 6·65 發現値：C，62·65; Η, 7·07; Ν，6.53 中間產物1 〇 2- ( 4-氟-2-硝基-苯基）-乙醇 在4-氟-卜甲基-2-硝基苯（73.2g，0.47mole)於DMSO (75ml)之溶液中加入三聚甲醛（14.1g，0.47mole)，隨 後加入氫氧化鉀（〇.75g)於乙醇（5ml)之溶液，生成之 反應混合物於室溫中攪拌6天，加入水（2L )並以氫氯酸 (2N )中和混合物，以乙酸乙酯（1 L )提取混合物並將 · 合倂之有機層以水（1L )、飽和氯化鈉（5 0 0ml )洗滌， 乾燥（硫酸鈉）並濃縮成黃色固體。經由驟管柱色層分析 (矽膠，1:1二氯甲烷：己烷隊二氯甲烷）純化，提供20.7 0g 呈黃色油之標題化合物。1H NMR( CDC13):7.63S( dd，lH); 7·40δ( dd，lH); 7·28δ( dd，lH); 3·90δ( t，3H); 3·10δ( t，2H); 1·55δ (寬的，1H)。 中間產物1 1 -57- 200307540 1 - ( 2 -溴-乙基）-4 -氟-2 -硝基-苯 在2- ( 4-氟-2-硝基-苯基）乙醇（20.7g，O.llm〇le)於 二氯甲烷（5 00ml )之溶液中加入三苯膦（3〇.〇g， 0· 1 lmole )，並將混合物冷卻至0°C。將於二氯甲院（1〇〇ml ) 之四溴甲烷（4 0 · 0 g，〇 . 1 2 m ο 1 e )透過額外的漏斗逐滴加入， 於室溫下隔夜攪拌反應混合物，於真空中移除溶劑，並以 驟管柱色層分析（矽膠，乙酸乙酯：己烷3 :7 )純化，提 供24.0g呈黃色固體之標題化合物。WNMRC CDC13):7.703 (d5lH)； 7.405( dd,lH)； 7.305( t^d5lH); 3.655( t,2H)； 3 ·40δ ( t，2H )。 中間產物1 2 [2-(4-氟-2-硝基-苯基）-乙基]-甲基-胺 在壓力瓶中，將卜（2-溴-乙基）-4-氟-2-硝基-苯（13· 2g， 0.05 3mole)加至甲基胺於THF(2M，200ml)之溶液中， 將反應混合物在6 0 °C下隔夜攪拌並移除溶劑。以氫氧化鈉 (1N，100ml)處理固體殘餘物，並以二氯甲烷（2x 100ml) 水溶液提取。以水（1 0 0 m 1 )、飽和氯化鈉（1 0 0 m 1 )洗 滌經合倂的有機層，乾燥（硫酸鈉）並濃縮，提供1 0.4 g 呈暗棕色油之標題化合物。lH NMR(DMS〇-d6) :7·6〇δ (dd，lH); 7·35δ( dd，lH); 7·20δ( d之 t，lH); 3·05δ( t，2Η); 2·85δ ( t，2H); 2·40δ ( s，3H); 1·60δ (寬的，1H)。 中間產物1 3 {[2-(4 -氟-2-硝基-苯基）-乙基]-甲基-胺基卜乙酸乙醋 -58- 200307540 在[2-(4-氟-2-硝基-苯基）-乙基]-甲基-胺（10.4§，

0.0 5 3 mole)及溴乙酸乙酯（8.8g，0.05 3m〇le)於含有碳 酸鉀（3.64g，0.026m〇le)之乙腈（ 200ml)之溶液於室溫 隔夜攪拌，此混合物在真空中揮發，將水加入殘餘物中，-然後以二氯甲烷（2x 200ml )提取，經合倂的有機層以飽 和氯化鈉（300ml )淸洗，乾燥並濃縮。以驟管柱色層分 析（矽膠，二氯甲烷：己烷1 : 1對二氯甲烷）純化得到呈 淡棕色油之l〇.〇g標題化合物。4 NMR(CDC13) :7·65δ (dd，lH) ; 7.406( dd，lH) ; 7·25δ( dd，lH) ; 4.20δ( m，2H); 3·30δ( s，2H) ; 3·05δ( t，2H) ; 2·80δ( t，2H) ; 2·45δ( s，3H)； 1 ·25δ ( t，3H )。 中間產物1 4 {[2-(4-氟-2-硝基-苯基）-乙基]-甲基-胺基卜乙酸 將溶解於濃氫溴酸（48wt.%於水，2 0 0 ml)之{[2-(4-氟 -2-硝基·苯基）-乙基]-甲基-胺基卜乙酸乙酯（1〇〇g， 0.035mole)於70°C隔夜攪拌，然後在真空中縮減爲少量， 在乙腈中收取殘餘油並於真空中將溶液揮發。重覆此步驟 直到水被移除，並留下結晶殘餘物，於下一步驟中使用此 物質而不需進一步純化。1HNMR( DMSO) :8.00 δ( dd，lH); 7.65δ ( m52H ) ； 4.2 0 δ ( s 5 2 Η ) ;3·40δ(大量水高鋒遮 蔽一些脂肪族共振，2Η) ; 3·20δ(ΐ，2Η) ; 2·90δ(δ，3Η)。 中間產物1 5 9 -氟-4-甲基- 3,4,5,6 -四氫-1Η-苯并[e][l，4]二吖辛環-2-酮 -59- 200307540 將{[2-(4-氟-2-硝基苯基）-乙基]甲基胺基}-乙酸（l〇g， 約0 · 0 4 4 m ο 1 e，非相當純的）於含有硫化碳上有白金（5 w t · %， 1.2g)之甲醇（ 250ml)於室溫及50psi之氫氣壓下隔夜氫 化，透過希利特（Celite )過濾移除催化劑並於真空中將 濾液揮發至乾燥。將殘餘物溶解於吡啶（1 · 5 L )中並將 溶液冷卻至〇 °C，加入1，3 -二環己基羰二亞胺（2 0 · 0 g， 0 . 0 9 7 m ο 1 e )，將反應混合物回暖至室溫並於室溫中 攪扮4 8小時。移除溶劑並以1 0 %氫氯酸使殘餘物成 爲淤漿並過濾，濾液以醚提取，水溶液相以碳酸鈉 作成鹼性，然後以二氯甲烷提取。將提取物以過量 硫酸鈉乾燥並於真空中揮發，以驟管柱色層分析（矽 膠，二氯甲烷）純化得到呈白色固體之2.0g標題化合物， 1HNMR(CDCl3):7·85δ(寬的s，lH) ； 7. 1 5δ ( dd5 1 Η ); 6·95δ(ί 之 d，lH) ； 6.80δ ( dd51 Η ) ； 3.186( s52H ) ;2·78δ (寬的 s，4H) ； 2.4 0 δ ( s 5 3 Η )。 中間產物1 6 9-氟-4-甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-苯并卜][1，4]二吖辛環 將內醯胺9-氟-4-甲基- 3,4,5,6-四氫-1H-苯并-吖辛環-2-酮（2.0g，0.0096mole)於 THF(lOOml)之溶液 逐滴加入氫化鋰鋁（1.2g )於THF ( 100ml )之攪拌懸浮 液，生成之混合物在反流下被攪拌3小時，且在〇 °C下經由 乙酸乙酯之小心添加破壞超出的氫化物，混合物以水溶、液 酒石酸鉀鈉（10%v/w，150ml )及飽和水溶液氯化鈉 -60- 200307540 (1 5 0 m 1 )洗條’乾無（硫酸鈉）並濃縮，在真空中揮 發得到呈淡黃色油之1 · 9 g標題化合物。 中間產物1 7 9 -氣-4-甲基- 3,4,5,6 -四氯- 2H -苯并[e][l，4]二 try 辛環 _ι_ 其 胺 將於水（20ml )之亞硝酸鈉（2.5g，〇 〇36m〇le )加入 冷卻至〇 °C之9-氟-4 -甲基-1，2,3,4,5,6 -六氫-2H-苯并-[e][l，4]二吖羊環（1.9g，大約 0.0096mole)於氫氯酸（2N， 1 0 0 ml )之溶液中，將混合物攪拌1小時以碳酸氫鈉處理 並以乙酸乙酯（3 X 1 〇 〇 m 1 )提取，將合倂的有機層以飽和 氯化鈉（2 0 0 m 1 )洗滌，乾燥並濃縮成淡棕色油，將油再 溶解於THF( 50ml)中，並加入氫化鋰鋁（2.5g，〇.〇63mole) 於THF ( 100ml )之懸浮液，並反流此混合物3小時。在〇 °C下經由乙酸乙酯之小心添加破壞超出的氫化物，混合物 以水溶液酒石酸鉀鈉（10 % v/w, 150ml )及飽和水溶液氯 化鈉（1 5 0 m 1 )洗滌，乾燥（硫酸鈉）並濃縮，在真空 中揮發得到1 .9g之呈淡黃色油之標題化合物，此油被用於 吲哚形成而不需進一步純化。MS ( ES ) m/z 210.1 ([M + H]+ ) 〇 實施例2 4 8-氟-3-甲基-2,3,4,5，10，11-六氫-111，911-環戊[13][1，4]二吖 辛環并[7,8，l-hi]吲哚 將環戊酮（14.3ml, 169.6mmole)加入9 -氟-4-甲基- -61- 200307540 3,4,5,6-四氫-211-苯并-|>][1，4]二吖辛環-1-基胺（4.0§， 19.1mmole)於1-丙醇（ 3 00ml)之溶液中，隨後加入p-甲 苯磺酸單水合物（10.3g，53.3mmole)，將生成之反應混 合物反流3 0小時，將反應混合物冷卻至室溫’並於真空中 移除溶劑以產生棕色殘餘物，以乙酸乙酯（5 00ml )稀釋 殘餘物，並以飽和碳酸氫鈉（3 5 0 m 1 )、飽和氯化鈉（3 5 0 m 1 ) 洗滌，乾燥（硫酸鈉）並於真空中濃縮。以驟管柱色層分 析（矽膠，乙酸乙酯：己烷1 : 1 )純化得到1 · 〇 g之標題化 合物，70.5mg之自由胺以一份等量之於乙醇之反丁烯二 酸處理以形成反丁烯二酸鹽，mP168_170°C。MS( ESI) m/z 2 5 9. 1 2 ( [M + H]+ )。 元素分析：C16H19FN2· C4H404· 0.50C2H60.0,5 0H2〇 計算値：C，62·06; Η, 6·70; N，6·89 發現値：C，61·99; H，6·61; N，6·59

實施例2 5 8-氟-3-甲基-2,3,4,5,9,10，11，12-八氫-111-[1，4]二吖辛環并 [7,8，l-jk]咔唑 將環己酮（9ml，86.8mmole)加入 9 -氟-4-甲基- 3,4,5,6-四氫-2H-苯并-[e][l，4]二吖辛環-1-基胺 （1.79g， 8.5mmole )於1-丙醇（100ml )之溶液中，隨後加入p-甲 苯磺酸單水合物（3 · 5 g，1 8 · 1 m m ο 1 e )，將生成之反應混合 物反流3 0小時，將反應混合物冷卻至室溫，並於真空中移 除溶劑以產生棕色殘餘物，以二氯甲烷（3 0 0ml )稀釋殘 -62- 200307540 餘物，並以飽和碳酸氫鈉（200ml )、飽和水溶液氯化鈉 (20 0ml )洗滌，乾燥（硫酸鈉）並於真空中濃縮。以驟 管柱色層分析（矽膠，乙酸乙酯：己烷1:1 )純化得到0.5 7g 之標題化合物，50mg之自由胺以一份等量之於乙醇之反 丁烯二酸處理以形成63.7mg反丁烯二酸鹽，mp 206-208 °C。 MS ( ESI) m/z 273 ( [M + H]+)。 元素分析：C17H21FNrC4H404 計算値：C，64·93; H，6·49; N，7.21 發現値：C，64·98; H，6·46; N，6.95 實施例2 6 8-氟-3-甲基-2,3,4,5,9，10，ll，lla-八氫-lH，8bH-環戊 [1>][1,4]二吖辛環并[7,8，1-11丨]吲哚 將氣化氰硼鈉（95wt·%, 0.20g，3.02mmole)加入8 -氟-3 -甲基-2,3,4,5，10，11-六氫-11^911-環戊[1)][1，4]二吖辛環 并[7,8，l-hi]吲哚（0.23g, 0.89mmole)於乙酸（50ml)之 溶液中，並將反應混合物在室溫下隔夜攪拌，於真空中移 除溶劑，以二氯甲烷（200ml )稀釋殘餘物，並以水溶液 氫氧化鈉（1N，150ml )、飽和氯化鈉（150ml )洗滌，乾 燥（硫酸鈉）並濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠，1 · 5 % 甲醇於二氯甲烷）純化得到呈無色油之〇 · 1 1 g標題化合物， 此油進一步以一份等量之於乙醇之反丁烯二酸處理以形成 反 丁烯二酸鹽，mp 180-182 °C。MS ( ESI) m/z 261.13 ([M + H]+ ) 〇 200307540 元素分析：c16h21fn2*c4h4o4 計算値：C，63.82; Η，6.69; N，7.44 發現値：C，C，63.69; Η，6·52; Ν，7.31 實施例2 7 8-氟-3-甲基-2,3,4,5,81^，9，10,11,12，12&-十氫-11'1-[154]二 吖辛環并[7,8，l-jk]咔唑 將氫化氰硼鈉（0. 1 2g，1 .76mmole )加入8-氟-3-甲基- φ 2,3,4,5,9，10，11，12-八氫-1«[[1，4]二吖辛環并[7,8，1^]^咔 唑（0.12g，1.76mmole)於乙酸（50ml)之溶液中，並將 反應混合物在室溫下攪拌4小時，於真空中移除溶劑，以 二氯甲烷（200ml )稀釋殘餘物，並以水溶液氫氧化鈉（1N， 1 5 0ml )、飽和氯化鈉（1 50ml )洗滌，乾燥（硫酸鈉）並 濃縮。以驟管柱色層分析（砍膠’ 1 · 5 %甲醇於一氯甲院） 純化得到60.0 mg之呈無色油之標題化合物’此油進一步 以一份等量之於乙醇之反丁烯二酸處理以形成反丁烯二酸 · 鹽，mpl68-170〇C。MS (ESI) m/z 275 ( [M + H]+)〇 元素分析：c17h23fn2‘c4h4o4 計算値：C，64.60，Η，6·97，Ν，7·17 發現値：C，64.64; Η，7·09; Ν, 7·07 實施例2 8 8_ 氟 _2,3,4,5，10，11-六氫_111，911-環戊[1)][1，4]二吖辛環并 [7，8，1 - h i ]吲哚 -64- 200307540 將氯甲酸1-氯乙酯（1.5ml，13.8mmole)加入8 -氟-3-甲 基-2,3,4,5，10,11-六氫-環戊[b][l,4]二吖辛環并 [7,8，l-hi]吲哚（0.90g，3.48mmole)於二氯乙烷（ 200ml) 之溶液中，將混合物反流2 4小時’將反應混合物冷卻至室 溫，並於真空中移除溶劑，並以甲醇（200ml )取代，另 反流3小時，然後將反應混合物冷卻至室溫並於真空中移 除溶劑，將深色殘餘物溶解於二氯甲烷（200ml )，並以 水溶液氫氧化鈉（1 N，1 5 0 m 1 )、飽和氯化鈉（1 5 0 m 1 )洗 滌，乾燥（硫酸鈉）並濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠， 1 · 5 %至3 %甲醇於二氯甲烷）純化得到〇 · 5 9 g呈白色固體之 標題化合物，上列固體中之〇 · 1 8 g進一步以一份等量之於 乙醇之反丁烯二酸處理以形成反丁烯二酸鹽，mp 199-200 〇C。MS(ES) m/z245.11([M + H]+)，MS(ES) m/z286.14 ([M + ACN + H]+ )。

元素分析：C15H17FN2.0.50C4H404.0.2 5 C2H60 計算値：C，66·97; H，6·58; N，8.93 發現値：C，66.84; Η，6.32; N，8.93 實施例2 9 8-氟-2,3,4,5,9，10，11，12-八氫-111_[1，4]二吖辛環并[7,8，1-jk]咔唑 將氯甲酸1-氯乙酯（1.0ml，9.18mmole)加入8-氟-3-甲 基-2,3,4,5,9，10，11，12-八氫-1^[1，4]二吖辛環并[7,8，1-〕1] 咔唑（0.37g，3.48mmole)於二氯乙烷（l〇〇ml)之溶液 -65- 200307540 中，將混合物反流24小時，將反應混合物冷卻至室溫’並 於真空中移除溶劑，並以甲醇（1 0 0ml )取代，另反流3 小時，然後將反應混合物冷卻至室溫並於真空中移除溶 劑，將深色殘餘物溶解於二氯甲烷（200ml )，並以水溶 液氫氧化鈉（1N，1 50ml )、飽和氯化鈉（1 50ml )洗滌， 乾燥（硫酸鈉）並濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠’ 1 · 5 % 至3%甲醇於二氯甲烷）純化得到0.27g之標題化合物’上 述固體中之〇.23g進一步以一份等量之於乙醇之反丁烯二 酸處理以形成反丁烯二酸鹽，mpl77-179°C。MS( ESI) m/z 2 5 9 ( [M + H]+ )。 元素分析：C16H19FN2*C4H404,0.5 0 C2H60,0.30H20 計算値：C，62·61; Η，6·66; Ν, 6·95 發現値：C，62.60; Η，6.47; N，6·73 實施例3 0

8-氟-2,3,4,5,9，10，11，11&-八氫-1&81^-環戊[13][1，4]二吖 辛環并[7,8，l-hi]吲哚 將氫化氰硼鈉 （〇.33g, 4.99mmole)力Π入8-氟-2,3,4,5，10，11-六氫-111，911-環戊[”[1，4]二吖辛環并[7,8，1-hi]吲哚（〇.41g，1.68mmole)於乙酸（50ml)之溶液中， 並將反應混合物在室溫下隔夜攪拌，於真空中移除溶劑， 以二氯甲烷（200ml )稀釋殘餘物，並以水溶液氫氧化鈉 (1N，15 0ml )、飽和氯化鈉（150ml )洗滌，乾燥（硫酸 鈉）並濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠，1 · 5至5 %甲醇於 -66- 200307540 二氯甲烷）純化得到0.3 5 g之呈無色油之標題化合物，此 油以一份等量之於乙醇之反丁烯二酸處理以形成反丁烯二 酸鹽，mpl69-17(TC。MS ( ES) m/z 247.13 ( [M + H]+)。 元素分析：C15H19FN2*C4H404 計算値：C，62.97; H，6.40; N，7.73 發現値·· C, 62.69; Η，6.24; Ν，7·59 實施例3 1 8-氟-2,3,4,5,81)，9,10，11，12，123-十氫-111-[1，4]二吖辛環并 [7,8，l-jk]咔唑 將氫化氰硼鈉 （〇.22g， 3.32mmole )力□入8-氟-2,3,4,5,9，10，11,12-八氫-111-[1，4]二吖辛環并[7,8，1-11丨]咔 唑（〇.30g，1.16mmole)於乙酸（50ml)之溶液中，並將 反應混合物在室溫下攪拌4小時，於真空中移除溶劑，以 二氯甲烷（200ml )稀釋殘餘物，並以水溶液氫氧化鈉（1N， 1 5 0 m 1 )、飽和氯化鈉（1 5 0 m 1 )洗滌，乾燥（硫酸鈉）並 濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠，1.5至5%甲醇於二氯甲 烷）純化得到〇 . 2 3 g之呈無色油之標題化合物，此油以一 份等量之於乙醇之反丁烯二酸處理以形成反丁烯二酸鹽， mpl89-190 〇C。MS ( ESI) m/z 261 ( [M + H]”。 元素分析：c16h21fn2_c4h4o4 計算値：C，63·82; Η, 6.69; Ν，7·44 發現値：C，63.43; Η，6·85; Ν，7.24 -67- 200307540 實施例3 2 (+) - ( 8bR*，12aR*) -8-氟-2,3,4,5,8b，9，10，ll，12，12a- + 氫-1H-[1，4]二吖辛環并[7,8，l-jk]咔唑

將二異丙基乙基胺（1.98g，15.00 mm ole)及苄基氯甲 酸酯（1.96g，11.50mmole)加入 8-氟-2,3,4,5,8b，9，10，ll， 12,12&-十氫-111-[1，4]二吖辛環并[7,8，1-〗1^]咔唑（2.(^， 7.68mmole)於二氯甲烷（ 200ml)之溶液中，並將反應 混合物在室溫下隔夜攪拌，以飽和碳酸氫鈉（15〇ml )、 飽和氯化鈉（1 5 0 m 1 )洗滌混合物’乾燥（硫酸鈉）並濃 縮。以驟管柱色層分析（矽膠，二氯甲烷）純化得到2 · 〇 g 呈無色油之對應Cbz化合物，Cbz化合物之對掌HPLC分離 (ChiralcelOJ，7%水於甲醇/DEA)得到2分部。在室溫下，

將0.44 g之I分部以溴化氫（30 %於乙酸，10ml )處理2.5小 時，在真空中濃縮反應混合物，殘餘物以二氯甲烷 (20 0ml )稀釋，以水溶液氫氧化鈉（1N，100ml )、飽和 碳酸氫鈉（150ml )及飽和氯化鈉（150ml )洗滌，乾燥 (硫酸鈉）並濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠，二氯甲烷 對8%甲醇於二氯甲烷）純化得到0.1 〇g之標題化合物，此 油以一份等量之於乙醇之反丁烯二酸處理以形成反丁烯二 酸鹽（0.090g，mp> 130。〇)。[〇1]〇25 = +51.49。（ c = 4.46mg/0.7ml，

MeOH)，MS(EI) m/z 260 (M+)。 元素分析：C16H21FN2.C4H4O4.0.40H2O 計算値：C，62.62; H，6.78; N，7.30 -68- 200307540 發現値：C, 62·88; Η, 6.93; N，7.15 實施例3 3 (-)-(8bR*，12aR*) -8-氟-2,3,4,5,8b，9，10，ll，12，12a- + 氫-1H-[1，4]二吖辛環并[7,8，l-jk]咔唑 在室溫下將自實施例32 ( 8-氟-2,3，4,5,8b，9,1〇, 11，12, 12a-十氫·1Η-[1，4]二吖辛環并[7,8，l-jk]咔唑之Cbz化合物 之對掌Η P L C分離）之11分部之〇 · 6 2 g以溴化氫（3 0 %於乙 酸，10ml )處理2.5小時，在真空中濃縮反應混合物’殘 餘物以二氯甲烷（2 00ml )稀釋，以水溶液氫氧化鈉（1N， 100ml)、飽和碳酸氫鈉（150ml)及飽和氯化鈉（150ml) 洗滌，乾燥（硫酸鈉）並濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠， 二氯甲烷對8 %甲醇於二氯甲烷）純化得到〇 . 1 8 g之標題化 合物’其以一份等量之於乙醇之反丁烯二酸處理以形成反 丁烯二酸鹽 〇.21g，mp 94-96 °C。[a]D25 = -56.10。（ c = 0.82% 溶液於 MeOH)，MS ( ES) m/z 261.11 ( [M + H]+)。 元素分析：C16H21FN2.0.18CH2C12 計算値：C，70.50; H，7.81; N，10.16 發現値：C，70.53; H，8.11; N，10.02 中間產物1 8 2-(4-氯-2-硝基-苯基）_乙醇（著名化合物16764_17-3) 在 4 -氯-1-甲基-2-硝基苯（i716g，〇.5in〇ie)於 DMSO (150ml)之溶液中加入三聚甲醛（3〇 〇g，i 〇m〇1〇 ，隨 200307540 後加入於乙醇（l〇ml)之氫氧化鉀（1.5g，〇.〇27mol)， 生成之反應混合物於室溫中攪拌6天，加入水（2 L )並以 氫氯酸（2 N )中和混合物，以乙酸乙酯（2 X 1 L )提取混 合物並將合倂之有機層以水（1 L )、飽和氯化鈉（1 l ) 洗滌，乾燥（硫酸鈉）並濃縮成黃色固體。經由驟管柱色 層分析（矽膠，二氯甲烷··己烷1 : 2 )純化，提供6 3.0 g呈 黃色固體之標題化合物。1H NMR ( DMDO-d6 ) :7·90δ (s,lH)； 7.505(d,lH)； 7.366(d5lH)； 3.905(t,2H)； 3.155 ( t，2H) ; 1·50δ(寬的，1H)。 中間產物1 9 1-(2-溴-乙基）-4-氯-2-硝基-苯

在2-(4-氯-2-硝基-苯基）乙醇（63.(^，0.31111〇16)於 二氯甲烷（1L)之溶液中加入三苯膦（81.9g，0.31m〇le)， 並將混合物冷卻至〇°C。將於二氯甲烷（1 00ml )之四溴甲 烷（1 03.6g，0·3 1 mole )透過額外的漏斗逐滴加入，於室 溫下隔夜攪拌反應混合物，於真空中移除溶劑，並以驟管 柱色層分析（矽膠，二氯甲烷）純化殘餘物，提供7 8 · 0 g 呈淡棕色油之標題化合物。4 NMR( CDC13 ):8·00δ( s，lH ); 7.586( d，lH); 7·38δ( d，lH); 3·605δ( t，2H); 3·45δ( t，2H)。 中間產物20 [2-(4-氯-2-硝基-苯基）-乙基]-甲基-胺 在壓力瓶中，將2-溴-乙基）氯-2-硝基-苯（l7.5g， 0.066mole)加至甲基胺於THF(2M，200ml)之溶液中， -70- 200307540 將反應混合物在6 0 °C下隔夜攪拌並移除溶劑。以氫氧化鈉 (1N，10 0ml)處理固體殘餘物，並以二氯甲烷（2x 100ml) 水溶液提取。以水（100ml )、飽和氯化鈉（l〇〇ml )洗 滌，乾燥（硫酸鈉）並濃縮，提供14.9g呈棕色油之標題 化合物。1H NMR( DMSO-d6):7.953( d，lH); 7·67δ( dd，lH); 7.50δ ( t? 1 Η ) ； 3.285 (寬的，1H); 2·85δ(1，2H); 2·64δ (t，2H ) ; 2.20δ ( s，3H )。

中間產物2 1 {[2-(4-氯-2-硝基-苯基）-乙基]-甲基-胺基}-乙酸乙醋

在[2-(4-氯-2-硝基-苯基）-乙基]-甲基-胺（29.8§， 0.14m〇le)及溴乙酸乙酯（23.2g，0.14mole)於含有碳酸 鉀（9.6g，0.07mole)之乙腈（ 5 00ml)溶液於室溫隔夜攪 拌，此混合物在真空中揮發，將水加入殘餘物中，然後以 二氯甲烷（2 X 2 0 0 m 1 )提取，經合倂的有機層以飽和氯化 鈉（3 0 0ml )淸洗，乾燥並濃縮。以驟管柱色層分析（矽 膠，二氯甲烷）純化得到呈棕色油之22.5 g標題化合物。4 NMR ( DMSO) :7.9 86 ( d,lH) ； 7.6 8 5 ( dd, 1 Η ) ； 7.52δ (d，lH) ； 4.006 ( m,2H ) ； 3.205( s,2H) ； 2.8 8 5 ( t?2H )； 2.685(t，2H) ； 2.255 ( s?3H) ； 1 . 1 Οδ ( t?3H )。 中間產物2 2 {[2-(4 -赢-2-硝基-苯基）-乙基]-甲基-肢基}-乙酸 將溶解於濃氫溴酸（48wt·%於水，20 0ml)之{[2-(4-氯 -2-硝基-苯基）-乙基]-甲基-胺基}-乙酸乙酯（22.5g， -71- 200307540 0.075mole)於70C隔夜擾梓’然後在真空中縮減爲少量， 在乙腈中收取殘餘油並於真空中將溶液揮發。重覆此步驟 直到水被移除，並留下結晶殘餘物，於下一步驟中使用此 物質（1 8 · 5 g )而不需進一步純化。 中間產物2 3 9-氯-4-甲基- 3,4,5,6-四氫-1H-苯并[e][l，4]二吖辛環-2-酮 將{[2-(4 -氯-2 -硝基苯基）-乙基]甲基胺基卜乙酸 (18.5g，約0.06 8mole，非相當純的）於含有硫化碳上有 白金（5wt·%，1.2g)之甲醇（ 250ml)於室溫及50psi之氫 氣壓下隔夜氫化，透過希利特過濾移除催化劑並於真空中 將濾液揮發至乾燥。將殘餘物溶解於吡啶（2 L )中並將 溶液冷卻至〇 ，加入1，3 -二環己基羰二亞胺（3 0 · 0 g， 0 . 1 4 5 m ο 1 e )，將反應混合物回暖至室溫並於室溫中 攪扮4 8小時。移除溶劑並以1 0 %氫氯酸使殘餘物成 爲淤漿並過濾，濾液以醚提取，水溶液相以碳酸鈉 作成鹼性，然後以二氯甲烷提取。將提取物以過量 硫酸鈉乾燥並於真空中揮發，以驟管柱色層分析（矽 膠，二氯甲烷）純化得到呈白色固體之5 · 1 g標題化合物。 4 NMR(CDC13) :7·55δ (寬的 s，lH) ； 7. 1 8δ ( d? 1 Η )； 7.10S(d，lH) ;7.005(s，lH) ;3.185(s，2H) ;2·80δ (寬的 s，4H ) ; 2·40δ ( s，3H )。 中間產物2 4 9-氯-4-甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-苯并^][1，4]二吖辛環 200307540 將內醯胺9 -氯_4_甲基- 3,4,5,6 -四氫-1H -苯并-[eH1，4]二 吖辛環-2-酮（5.1g，0.023mole)於 THF(lOOml)之溶液 逐滴加入氫化鋰鋁（3.0g，0.075mole)於THF ( 200ml) 之攪拌懸浮液中，生成之混合物在反流下被攪拌3小時， 且在〇 °C下經由乙酸乙酯之小心添加破壞超出的氫化物， 混合物以水溶液酒石酸鉀鈉（10 % v/w，200ml )及飽和水 溶液氯化鈉（1 50ml )洗滌，乾燥（硫酸鈉）並濃縮， 在真空中揮發得到呈淡黃色油之6.0 g標題化合物具少數混 雜物。 中間產物2 5 9-氯-4-甲基- 3,4,5,6-四氫- 2H-苯并[e][l，4]二吖辛環-1-基 胺 將於水（20ml)之亞硝酸鈉（4.0g，0.05 8mole)加入 冷卻至〇°(：之9-氯-4-甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-211-苯并-[e][l，4]二吖辛環（6.0g，大約 0.023mole)於氫氯酸（1N，

2 0 0ml )之溶液中，將混合物攪拌1小時以碳酸氫鈉處理 並以乙酸乙酯（3 X 1 0 0ml )提取，將合倂的有機層以飽和 氯化鈉（200ml )洗滌，乾燥並濃縮成淡棕色油，將油再 溶解於THF( 50ml)中，並加入氫化鋰鋁（4.0g, O.lOmole) 於THF ( 1 00ml )之懸浮液，反流此混合物3小時。在0 °C 下經由乙酸乙酯之小心添加破壞超出的氫化物’混合物以 水溶液酒石酸鉀鈉（1 〇%v/w，200ml )及飽和水溶液氯化 鈉（150ml)洗滌，乾燥（硫酸鈉）並濃縮’在真空中 -73- 200307540 揮發得到4.9g之呈淡黃色油之標題化合物，此油被用於吲 哚形成而不需進一步純化。1 Η N M R( C D C 13 ) : 7 · 2 5 δ( s，1 Η ); 7.00δ ( d，2H) ; 3·00δ ( m，2H) ; 2·90δ ( m，2H) ; 2·78δ (m，2H) ; 2.40S(s，3H) ； 2.30δ ( t,2H )。 實施例3 4 8-氯-3_ 甲基-2,3,4,5，10，11-六氫-111，911-環戊[1)][1，4]二吖 辛環并[7,8，l-hi]吲哚 將環戊酮（20.0ml，226.1mmole)加入9 -氯-4 -甲基_ 3,4,5,6-四氫-211-苯并-4][1，4]二吖辛環-1-基胺（3.5§， 15.5mmole)於1_丙醇（ 2 00ml)之溶液中，隨後加入p-甲 苯磺酸單水合物（11.0g，57.8mmole)，將生成之反應混合 物反流3 0小時，將反應混合物冷卻至室溫，並於真空中移 除溶劑以產生棕色殘餘物，以二氯甲烷（300ml )稀釋殘 餘物，並以飽和碳酸氫鈉（2 0 0 m 1 )、飽和氯化鈉（2 0 0 m 1 ) 洗滌，乾燥並濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠’乙酸乙酯： 己烷1 : 1 )純化得到1 · 3 g之標題化合物’ 〇 · 1 1 g之自由胺 以一份等量之於乙醇之反丁烯二酸處理以形成反丁烯二酸 鹽（0.12g，mp 209-211 °C )。MS( ES) m/z 275.1 ( [M + H]+)〇 元素分析：c16h19cin2· c4h4o4 計算値：C，61.46; Η，5·93;Ν，7·17 發現値：C，6 1 · 3 1 ; Η，5 · 8 6 ; N，7 · 0 0 實施例3 5 -74- 200307540 8 —氯-3-甲基 _2,3,4,5,9,10,11，12-八氫-111-[1，4]二吖辛環并 [7,8，l-jk]咔唑 將環己酮 （25.0ml，240.0mmole)加入9 -氯-4-甲基-3,4,5,6 -四氫-苯并-[en1，4]二^ 辛環基胺（4.9g， 22.0mmole)於1-丙醇（3〇〇ml)之溶液中，隨後加入p-甲 苯磺酸單水合物（10.〇g，50,0mmole)’將生成之反應混 合物反流3 0小時’將反應混合物冷卻至室濫’並於真空中 移除溶劑以產生棕色殘餘物’以二氯甲院（3 00ml )稀釋 參 殘餘物，並以飽和碳酸氫鈉（20 0ml )、飽和水溶液氯化 鈉（200ml )洗滌，乾燥（硫酸鈉）並於真空中濃縮。以 驟管柱色層分析（矽膠，乙酸乙酯：己烷1 ·· 1 )純化得到 、 3.05g之標題化合物，〇.335g之自由胺以一份等量之於乙 醇之反丁烯二酸處理以形成反丁烯二酸鹽（〇·544§ ’ mp212-214°C)。MS ( ES) m/z 289 ( [M + H]+)。 元素分析：C17H21CIN2· C4H404 0.3 0H20 計算値：C，61.48; H，6.29; N，6.83 發現値：C，61.46; H，6.28; N，6.75 實施例3 6 8-氯-3-甲基-2,3,4,5,9，10,ll，lla-八氫-lH，8bH-環戊 0][1，4]二吖辛環并[7,8，1-11丨]吲哚 將氫化氰硼鈉（〇.45g，6.80mmole)加入8 -氯-3-甲基_ 2,3,4,5，10，11-六氫_11^911_環戊[1^[1，4]二吖辛環并[7,8，1- -75- 200307540 hi]吲哚（0.20g, 0.73mmole)於乙酸（50ml)之溶液中， 並將反應混合物在室溫下攪拌2小時，於真空中移除溶劑， 以二氯甲烷（200ml )稀釋殘餘物，並以水溶液氫氧化鈉 (1 N，1 5 0 m 1 )、飽和氯化鈉（1 5 0 m 1 )洗滌，乾燥（硫酸 鈉）並濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠，1 · 5 %甲醇於二 氯甲烷）純化得到呈無色油之〇· 1 3 g標題化合物，此油進 一步以一份等量之於乙醇之反丁烯二酸處理以形成反丁烯 二酸鹽，mpl79-181°C。MS (ES) m/z277.1〇 ( [M + H]+)。 _ 兀素分析：c16h21cin2*c4h4o4 計算値：c，61.14; Η，6·41;Ν，7.13 發現値：C，61.24;H，6.81;N，6.99 實施例3 7 ' 8-氯-3-甲基-2,3,4,5,815,9，10，11，12，12&-十氫-111-[1，4]二 吖辛環并[7,8，l-jk]咔唑 將氫化氰硼鈉（〇.22g, 3.32mmole)加入8 -氯-3-甲基- · 2,3,4,5,9，10，11，12-八氫-111[1，4]二吖辛環并[7,8，1_』]<:]咔 口坐（〇.25g，0.86mmole)於乙酸（50ml)之溶液中，並將 反應混合物在室溫下隔夜攪拌，於真空中移除溶劑，以二 氯甲烷（200ml )稀釋殘餘物，並以水溶液氫氧化鈉（ιΝ, 1 5 0 m 1 )、飽和氯化鈉（1 5 0 m 1 )洗滌，乾燥（硫酸鈉）並 濃縮。以驟管柱色層分析（5夕膠，1 · 5 %甲醇於二氯甲院） 純化得到8 0 m g之呈無色油之標題化合物，此油進一步以 一份等量之於乙醇之反丁烯二酸處理以形成反丁儲二酸 -76- 200307540 鹽，mpl 7 8 - 1 8 0 °C。MS ( ESI ) m/z 291 ( [M + H]+)。 元素分析：c17h23fn2*c4h4o4 計算値：C，61.99; H，6.69; N，6.88 發現値：C，61.80; H，6.70; N, 6.75 實施例3 8

8-氯-2,3,4,5，10，11-六氫-111，9^1-環戊[1)][1，4]二吖辛環并 [7,8，l-hi]吲哚 將氯甲酸1-氯乙酯（2.0ml，18.35mmole)加入8 -氯- 3-甲基-2,3,4,5，10，11-六氫-111，911-環戊[5][1，4]二吖辛環并 [7,8，1-111]吲哚（1.0§，3.64111111〇16)於二氯乙院（20〇1111)

之溶液中，將混合物反流24小時，將反應混合物冷卻至室 溫，並於真空中移除溶劑，並以甲醇（200ml )取代，另 反流3小時，然後將反應混合物冷卻至室溫並於真空中移 除溶劑，將深色殘餘物溶解於二氯甲烷（200ml )，並以 水溶液氫氧化鈉（1N，150ml )、飽和氯化鈉（150ml )洗 滌，乾燥（硫酸鈉）並濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠， 1 · 5 %至3 %甲醇於二氯甲烷）純化得到〇 . 7 0 g呈白色固體之 標題化合物，上列固體中之〇 · 1 2 g進一步以一份等量之於 乙醇之反丁烯二酸處理以形成反丁烯二酸鹽，mp2 2 6 _228 〇C。MS(ES) m/z261.09([M + H]+)，MS(ES) m/z302.12 ([M + ACN + H]+ )。 元素分析：C15H17CIN2.0.50C4H4O4 -77- 200307540 計算値：C，64.05; Η，6.01; Ν，8·79 發現値· C，63.74; H，6.04，N，8·53 實施例3 9 8-氯-2,3,4,5,9，10，11,12-八氫-11^_[1，4]二吖辛環并[7,8，1-j k ]咔唑 將氯甲酸1-氯乙酯（1.5ml，13.76mmole)加入8_氯- 3-甲基-2,3,4,5,9，10，11，12-八氫-1^1-[1，4]二吖辛環并[7,8，1-jk]咔唑（0.60g，2.08mmole)於二氯乙烷（100ml)之溶 液中，將混合物反流24小時，將反應混合物冷卻至室溫， 並於真空中移除溶劑，並以甲醇（100ml )取代，另反流 3小時，然後將反應混合物冷卻至室溫並於真空中移除溶 劑，將深色殘餘物溶解於二氯甲烷（200ml )，並以水溶 液氫氧化鈉（1 N，1 5 0 m 1 )、飽和氯化鈉（1 5 0 m 1 )洗滌， 乾燥（硫酸鈉）並濃縮。以驟管柱色層分析（砂膠，1 ·5 °/° 至3 %甲醇於二氯甲烷）純化得到〇 · 5 8 g之標題化合物，此 固體進一步以一份等量之於乙醇之反丁烯二酸處理以形成 反 丁烯二酸鹽，mpl99-201 °C。MS ( ES) m/z 275.10 ([M + H]+)，MS ( ES) m/z316.13 ( [M + ACN + H”）。 元素分析·· C16H19CIN2‘C4H4O4t50C4H4O4 計算値：C，64.96; H，6·36; N，8·42 發現値：C，64·80; Η, 6.28 ； N, 8.3 1 實施例40 -78- 200307540 8-氯-2,3,4,5,9，10，11，11&-八氫-111，81)11-環戊|>；|[1，4]二吖 辛環并[7,8，l-hi]吲哚 將氫化氰硼鈉 （〇.6〇g， 9.07mmole ) 加入8-氯-2,3,4,5，1〇，11-六氫-111，911_環戊[1)][1,4]二吖辛環并[7,8，1-hi]吲哚（〇.60g，2.30mmole)於乙酸（100ml)之溶液中， 並將反應混合物在室溫下隔夜攪拌，於真空中移除溶劑， 以二氯甲烷（2 0 0 m 1 )稀釋殘餘物，並以水溶液氫氧化鈉 (1N，15 0ml )、飽和氯化鈉（150ml )洗滌，乾燥（硫酸 鈉）並濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠，1 · 5至5 %甲醇於 二氯甲烷）純化得到0 · 3 0 g之呈白色固體之標題化合物’ 60mg之化合物進一步以一份等量之於乙醇之反丁烯二酸 處理以形成反丁烯二酸鹽，tnpl 69- 1 70 °C。MS ( ESI ) m/z 263.1 ( [M + H]+)，MS ( ES ) m/z 304.1 ( [M + ACN + H]+)。 元素分析：c15h19cin2 c4h404· 〇.3〇C2H6〇 計算値：C，59.95; H，6.37; N, 7·13 發現値：C，59.95; H，6·54; N，7·17 實施例4 1 8-氯-2,3,4,5,81^，9，10，11，12，12&-十氫-111-[1，4]二吖辛環并 [7,8, 1 -jk]咔唑 將氫化氰硼鈉（95wt·%，2.5g，40.0mmole)加入8 -氯-2,3,4,5,9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二吖辛環并[7,8，l-hi]咔 唑（2.2g，8.00mmole)於乙酸（ 200ml)之溶液中，並將 -79- 200307540 反應混合物在室溫下隔夜攪拌，於真空中移除溶劑，以二 氯甲烷（400ml )稀釋殘餘物，並以水溶液氫氧化鈉（1N， 3 0 0ml )、飽和氯化鈉（3 0 0ml )洗滌，乾燥（硫酸鈉）並 濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠，1 . 5至5 %甲醇於二氯甲 烷）純化得到1 . 6 7 g之標題化合物，0.1 1 6 g之化合物進一 步以一份等量之於乙醇之反丁烯二酸處理以形成反丁烯二 酸鹽，mp 1 99-200°C。MS ( ESI ) m/z 277· 1 ( [M + H]+)。 元素分析：c16h21cin2*c4h4o4 計算値：C，61.14; H，6.41; N，7.13 發現値：C，60.86; H，6·43; N，6.99 實施例4 2 (+) -(8bR*，12aR*) -8-氯 _2,3,4,5,8b，9，10，ll，12，12a- + 氫-1H-[1，4]二吖辛環并[7,8，l-jk]咔唑 將二異丙基乙基胺（1.80g，14.00 mm ole)及苄基氯甲 酸酯（1.43g，8.40mmole)力卩入 8 -氯- 2,3,4,5,8b，9，10,ll，12, 12a-十氫-1H-[1，4]二吖辛環并[7,8，l-jk]咔唑（1.55g， 5.60mmole)於二氯甲院（ 200ml)之溶液中，並將生成 之反應混合物在室溫下攪拌4小時，以飽和碳酸氫鈉 (1 5 0 m 1 )、飽和氯化鈉（1 5 0 m 1 )洗滌混合物，乾燥（硫 酸鈉）並濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠，二氯甲烷）純 化得到2.3g呈無色油之對應Cbz化合物，Cbz化合物之對掌 HPLC分離（Chiralcel OJ，7%7jc 於甲醇 / DEA )得到 2分部。 在室溫下，0.53g之I分部以溴化氫（30%於乙酸，15ml) -80- 200307540 處理2.5小時，在真空中濃縮反應混合物’殘餘物以二乙 基醚徹底洗滌並以二氯曱烷（2 0 0 m 1 )稀釋’以飽和碳酸 氫鈉（1 50ml )及飽和氯化鈉（1 50ml )洗滌’乾燥（硫 酸鈉）並濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠’二氯甲院對8 % 甲醇於二氯甲烷）純化得到〇 · 3 2 g之標題化合物’其以一 份等量之於乙醇之反丁烯二酸處理以形成反丁烯二酸鹽 (0.24g，mpl70_173〇C [a]D25 = + 8.95( c = 0.92%，MeOH)， MS ( El ) m/z 27 7 ( M+ )。 元素分析：C16H21CIN，C4H404 計算値：C，61.14; Η，6·41; Ν，7·13 發現値：C，61.16; Η，6·41; Ν ,6.91 實施例4 3 (-)-(8bR*，12aR*) -8-氯-2,3,4,5,8b，9，10，ll，12，12a_ + 氫-1H-[1，4]二吖辛環并[7,8，l-jk]咔唑 在室溫下將自實施例42 ( 8-氯-2,3，4,5,8b，9,10,11，12, 12a-十氫-1H-[1，4]二吖辛環并[7,8，l-jk]咔唑之Cbz化合物 之對掌HPLC分離）之II分部之〇.58g以溴化氫（30%於乙 酸，15ml )處理2.5小時，在真空中濃縮反應混合物，殘 餘物以二乙基醚徹底洗滌，然後以二氯甲烷（200ml )稀 釋，以飽和碳酸氫鈉（150ml )及飽和氯化鈉（150ml ) 洗滌，乾燥（硫酸鈉）並濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠， 二氯甲烷對8%甲醇於二氯甲烷）純化得到〇.26g之標題化 合物’其以一份等量之於乙醇之反丁烯二酸處理以形成反 -81- 200307540 丁烯二酸鹽（〇.18g，mpl68-171°C )。[a]D25 = --9.53 °( c = 0.86% 溶液於 MeOH)，MS ( ES) m/z 277.1 ( [M + H]+)。 元素分析：C16H21CIN2，C4H404.0.20H20 計算値：C，60.59; H，6.46; N，7.07 發現値：C，60.61; H，6.39; N，6.91 實施例4 4 3-甲基-2,3,4,5,9，10，11，12-八氫-1^1，911-[1，4]二吖辛環并 [7,8，l-hi]噻哌喃[4,3-b]吲哚 將氣化氰硼鈉 （0.10g， 1.51mmole)加入3-甲基-2,3,4,5，11，12-六氫-1^1，911-[1，4]二吖辛環并[7,8，1-11丨]噻哌 喃[4,3-b] 口弓[哚（0.10g，0.37mmole)於乙酸（50ml)之溶 液中，並將反應混合物在室溫下攪拌5小時，於真空中移 除溶劑，以乙酸乙酯（3 0 0ml )稀釋殘餘物，並以飽和碳 酸氫鈉（150ml )、飽和氯化鈉（150ml )洗滌，乾燥（硫 酸鈉）並濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠，乙酸乙酯：己 烷3:2 )純化得到26mg之標題化合物，其進一步以一份等 量之於乙醇之反丁烯二酸處理以形成反丁烯二酸鹽， mpl87-189 〇C。MS ( ES) m/z 275 ( [M + H]+)。 元素分析：c16h22n2s，c4h404 計算値：C，61.52; Η，6.71; N, 7.17 發現値：C，61.35; Η，6.69; Ν，7.14 實施例4 5 -82- 200307540 (+ ) - ( 8bR*，llaR*) -2,3,4,5,9，10,ll，na_八氫-lH，8bH- 環戊[b][l，4]二吖辛環并[7,8，l-hi]吲哚 將二異丙基乙基胺（2.38g，18.42mmole)及苄基氯甲 酸酯（2.36g，13.8mmole)加入 2,3,4,5,9，10，ll，lla-八氫-lH，8bH-環戊[b][l，4]二πY辛環并[7,8，l-hi]D弓丨哚（2·10g， 9.21mmole)於二氯甲烷（ 250ml)之溶液中，並將反應 混合物在室溫下攪拌3小時’以飽和碳酸氫鈉（2 0 0 m 1 ) 及飽和氯化鈉（2 0 0 m 1 )洗滌混合物，乾燥（硫酸鈉）並 濃縮。以驟管柱色層分析（矽膠’二氯甲烷）純化得到3 · 1 7g 之對應Cbz化合物，Cbz化合物之對掌HPLC分離（Chiralpak AD，乙醇）得到2分部。將碳上含鈀（5wt·%，0.22g )加 入l.〇g之I分部於甲醇（l〇〇ml)，且反應混合物在氫氣氛 (50psi )下振盪5小時，將反應混合物過濾（希利特）， 並於真空中移除溶劑以得到0 · 5 3 g之淡黃色油，此油以氯 化氫（1 .0N於二乙基醚，5ml )處理，將生成之沉澱物過 濾，洗滌（二乙基醚），並乾燥以得到0 · 5 3 g呈白色固體 之標題化合物，鹽酸鹽，mp> 130°C。[a]D2 5 = + 5 7.4 ( c = l%， MeOH)，MS ( ES) m/z 229.1 ( [M + H] + )。 元素分析：C15H2QN2*2.00HC1 計算値：C，59.80; H，7·36; N，9.30 發現値：C，60.07; H，7·91 ; N，9·11 實施例4 6 (一）-(8bR*，llaR*) -2,3,4,5,9，10，ll，llaj\^_iH，8bH- •83- 200307540 環戊[b][l，4]二吖辛環并[7,8，l-hi]吲哚 將碳上含鈀（5 w t · %，0 · 2 5 g )加入自實施例4 5 ( 2，3，4，5， 9，10，11，11&-八氫-111，81^-環戊[^][1，4]二吖辛環并[7,8，1_ h i ]吲哚之C b z化合物之對掌Η P L C分離）之11分部之1 . 1 g於 甲醇（1 0 0 m 1 )之溶液，在氫氣氣氛下（5 0 p s i )振盪此反 應混合物5小時，將反應混合物過濾（希利特），並於真空 中移除溶劑而產生〇.66g淡黃色油，以氯化氫（1.0N於二 乙基醚，5ml )處理此油。將生成之沉澱物過濾，洗滌（二 乙基醚）並乾燥，得到〇.64g呈白色固體之標題化合物， 鹽酸鹽，mp> 130°C。[a]D25 = --54.2。（ c=l%，MeOH)，MS (ES ) m/z 229.1 ( [M + H]+ )。 元素分析：C15H2QN2_ 1 .50HC1 計算値：C，63.66; H，7·66; N，9.90 發現値：C，63.36; H，7.86; N，9.61 實施例4 7 (+) - ( 8bR*，12aR*) -2,3,4,5,81^，9，10，11，12，12&-十氫- 111-[1，4]二吖辛環并[7,8，1-」1]咔唑 將二異丙基乙基胺（1.27g，9.80 mmole)及苄基氯甲酸 酯（l.OOg，5.85mmole)加入 2,3,4,5,8b，9，10，ll，12，12a- + 氫-1H[1，4]二吖辛環并[7,8，l-jk]咔唑（〇.95g，3.9mmole) 於二氯甲烷（100ml )之溶液中，將生成之反應混合物在 室溫下隔夜攪拌，以飽和碳酸氫鈉（1 〇〇ml )及飽和氯化 -84- 200307540 鈉（1 0 0 m 1 )洗滌混合物，乾燥（硫酸鈉）並濃縮。以驟 管柱色層分析（矽膠，二氯甲烷）純化得到對應C b z化合 物，Cbz化合物之對掌HPLC分離（ChiralpakAD，8:2己烷： 異丙醇）得到2分部。將碳上含鈀（5wt.%，0.10g)加入0.24g 之I分部於甲醇（l〇〇ml)，且反應混合物在氫氣氛（50psi) 下振盪5小時，將反應混合物過濾（希利特）’並於真空 中移除溶劑以得到〇 · 1 4 g之淡黃色油’此油以一份等量之 於乙醇之反丁烯二酸處理以形成〇.126g之反丁烯二酸鹽， mpl39-140 °C。[a]D25 = + 55.40。（ c=l%溶液於 MeOH)，MS (ES ) m/z 243.1 ( [M + H]+ )。 元素分析：C16H22N2«C4H404 計算値：C，67.02; H，7.31; N，7·82 發現値·· C，66.65; H，7·29; N，7·66 實施例4 8 (-)-(8bR*，12aR*) -2,3,4,5,81^，9，10，11，12，123-十氫- 111-[1，4]二吖辛環并[7,8，1-」1]咔唑 將碳上含鈀（5wt·%，0.25g)加入自實施例47( 2,3,4,5,8b， 9，10，11，12，12&-十氫-1則1，4]二吖辛環并[7,8，1-〗]^]咔唑之 Cbz化合物之對掌HPLC分離）之II分部之0.20g於甲醇 (100ml)之溶液，在氫氣氣氛下（50psi)振盪此反應混 合物5小時，將反應混合物過濾（希利特），並於真空中移 除溶劑而產生〇.〇88g淡黃色油，以氯化氫（1.0N於二乙基 醚，5ml )處理此油。此油以一份等量之於乙醇之反丁烯 -85- 200307540 二酸處理以形成〇.〇87g之反丁烯二酸鹽，mpl39-140 °C。 [a]D25 = -53.80° ( c = l%溶液於 MeOH)，MS ( ES ) m/z 243.1 ([M + H]+ )。 元素分析：C16H22N2‘C4H404‘0.20H20 計算値：C, 66.35; H，7.35; N，7.74 發現値：C, 66.48; H，7.25; N，7.58

-86-

Claims (1)

1. 200307540 拾、申請專利範圍： 1 . 一種式I化合物：

   其中 R1及R2爲各自獨立之氫、羥基、鹵素、氰基、羰醯 胺基、2至6個碳原子之羰烷氧基、三氟甲基、三氟甲 氧基、1至6個碳原子之烷基、1至6個碳原子之烷氧 基、2至6個碳原子之烷醯氧基、2至6個碳原子之烷 醯基、胺基、單或二烷基胺基（其中每一烷基有1至6 個碳原子）、2至6個碳原子之烷醯胺基、1至6個碳原 子之烷磺醯基或1至6個碳原子之烷磺醯胺基； R3及R4爲各自獨立之氫或1至6個碳原子之烷基， 或R3及R4 —起與其所依附之碳原子形成一環狀部份， 環狀部分選自5至8個碳原子之環烷、5至8個碳原子 之環烯、6至9個碳原子之銜接雙環烷、6至9個碳原 子之銜接雙環烯、其中硫原子可選擇被氧化成亞碾或:® 之哌喃或噻哌喃，其中環狀部分可選擇以1至3個之1 至6個碳原子之烷基部分取代； R5、R6及R7爲各自獨立之氫或1至6個碳原子之院 -87- 200307540 基；及 虛線代表一個可選擇的雙鍵； 或其醫藥可接受鹽。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1及R2各自爲 氫、鹵素、氰基、三氟甲基、1至6個碳原子之烷基、 1至6個碳原子之烷氧基、2至6個碳原子之烷醯基或 1至6個碳原子之烷磺醯基。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1及R2各自爲 氫、鹵素、三氟甲基或1至3個碳原子之烷基。 4·如申請專利範圍第i至3項中任一項之化合物，其中R1 在式I之[1，4]二吖辛環并[7,8，l-hi]吲哚環系之9-位置 被取代。 5 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R3 及R4 —起與其所依附之碳原子形成5至8個碳原子之 環烷（可選擇以1至3個烷基部份（1至3個碳原子之 烷基）取代）、5至8個碳原子之環烯（可選擇以1至3 個烷基部份（1至3個碳原子之烷基）取代）、哌喃或 噻哌喃，其中硫原子可選擇被氧化成亞楓或礪。 6 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R3 及R4 —起與其所依附之碳原子形成5至8個碳原子之 環烷、5至8個碳原子之環烯或噻哌喃。 7 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R3 及R4 —起與其所依附之碳原子形成環戊烷、環己烷或 環己烯。 -88- 200307540 8 ·如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中R 5 爲氫或1至3個碳原子之烷基。 9 ·如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中r 6 爲氫或1至3個碳原子之烷基。 1 0 .如申請專利範圍第i至9項中任一項之化合物，其中r7 爲氫或1至3個碳原子之烷基。 1 1 ·如申請專利範圍第1至7項中任—項之化合物，其中 R5、R6及R7各自爲氫。 1 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R i及R 2各自獨 立選自爲氫、鹵素、三氟甲基或1至3個碳原子之烷基； R5、R6及R7各自獨立爲氫；且R3及R4 一起與其所依 附之碳原子形成環戊烷、環己院或環己烯。 1 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲下列之一： (&)3-甲基_2,3,4,5,1〇,11_六氫-111，911-環戊0][1，4] 二吖辛環并[7,8，l-hi]吲哚； (b) 2,3,4,5，1〇，11-六氫-111，911-環戊0][1,4]二吖辛 環并[7,8，l-hi]吲哚； (〇3-甲基-2,3,4,5,9，10，11，11&-八氫-111，8311-環戊 [1)][1，4]二吖辛環并-[7,8，1-11丨]吲哚； (d) 2,3,4,5,9，1〇，11，11&-八氫-1181311-環戊0][1，4] 二吖辛環并[7,8, 1 -hi]-吲哚； (e) 6 -氯-3 -甲基-2,3,4,5，10，11-六氫-111，91^環戊 [13][1，4]-二吖辛環并[7,8，1-11丨]吲哚； -89- 200307540 (〇6-氯-3-甲基-2,3,4,5,9，10，11，11&-八氫-111，81)11-環戊[W[l，4]-二吖辛環并[7,8,1-hi]吲哚； (g) 6-氯-2,3,4,5，10，11-六氫-111,9^環戊[6][1，4]二 吖辛環并[7,8，l-hi]吲哚； (h ) 6 -氯-2,3,4,5,9，10，ll，lla-八氫-lH，8bH -環戊 [Z>][1，4]-二吖辛環并[7,8，1-hi]吲哚； (1)6-氯-3-乙基-2,3,4,5,9，10，11，11&-八氫-111，8511-環戊[b][l,4]-二吖辛環并[7,8，l-hi]吲哚； (j) 8 -氟-3 -甲基-2,3,4,5,10，11-六氫-111,911-環戊 |>][1，4]-二吖辛環并[7,8，1-11丨]吲哚； (k ) 8-氟-3-甲基-2,3,4,5,9，10，11，11&-八氫-111，81311· 環戊[b][l，4]-二吖辛環并[7,8，l-hi]吲哚； (l) 8-氟-2,3,4,5，1〇，11-六氫-111，911-環戊[0][1,4]二 吖辛環并[7,8，l-hi]吲哚； (m) 8 -氟-2,3,4,5,9，10，11，11&-八氫_111,83^1-環戊 0][1，4]二吖辛環并-[7,8，1-11丨]吲哚； (η) 8 -氯-3 -甲基-2,3,4,5, 10,11-六氫-1H，9H -環戊 [办][1，4]-二吖辛環并[7,8，1-1^]吲哚； (〇) 8 -氯-3-甲基-2,3,4,5,9，10，ll，lla-八氫-lH,8bH-環戊[W[l，4^二吖辛環并[7,8，l-hi]吲哚； (p) 8-氯-2,3,4,5，10，ll-六氫-lH，9H-環戊[6][l，4]- 二吖辛環并[7,8，l-hi]吲哚；或 (q ) 8 -氯-2,3,4,5,9，10，ll，lla -八氫-lH，8bH -環戊 -90- 200307540 [办][1，4]二吖辛環并-[7,8，1-11丨]吲哚； 或其醫藥上可接受鹽。 1 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲下列之一： ( + )- (8bR*，llaR*)-2,3,4,5,9，10，ll，lla -八氫- lH，8bH -環 戊[bni，4]-二吖辛環并[7,8，l-hi]吲哚； (-)-(8bR*,llaR*)-2,3,4,5,9,10,11,11a- A M -lH,8bH -環 戊[b][l，4]-二吖辛環并[7,8，l-hi]吲哚； 或其醫藥上可接受鹽。 1 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲下列之一： (a) 3-甲基-2,3,4,5,9，10，11，12-八氫-111-[1，4]二吖辛 環并[7,8，l-jk]咔唑； (b) 2,3,4,5,9，10，11，12-八氫-111-[1,4]二吖辛環并 [7,8，l-jk]咔唑； (c) 3-甲基 _2,3,4,5,813,9，10，11，12，12&-十氫-111-[1，4] 二吖辛環并[7,8，1-〗]^]-咔唑； (d) 2,3,4,5,81)，9，10，11，12，12&-十氫-111-[1，4]二吖辛 環并[7,8，l-jk]咔唑； (e) 6 -氯-3-甲基-2,3,4,5,9，10，11，12-八氫-：^-[1，4] 二吖辛環并[7,8，1-jk]-咔唑； (f) 6-氯-2,3,4,5,9，10，11,12-八氫-111-[1，4]二吖辛環 并[7,8,l-jk]咔唑； (g) 6 -氯-3 -乙基-2,354,5,8b，9，10，ll，12，12a-十氫-lH-[l，4]二吖辛環并-[7,8，l-jk]咔唑； -91- 200307540 (h) 8-氟-3 -甲基-2,3,4,5,9，10，11，12-八氫-111-[1，4] 二吖辛環并[7,8，l-jk]-咔唑； (i ) 8-氟-3 -甲基-2,3，4,5, 8b，9,10,1.1，12,12a-十氫- 1H-[1，4]二吖辛環并-[7,8，l-jk]咔唑； (j) 8-氟 _2,3,4,5,9，10，11，12-八氫-111-[1，4]二吖辛 環并[7,8，l-jk]咔唑； (k) 8-氟-2,3,4,5,819，10，11，12，12&-十氫-111-[1，4] 二吖辛環并[7,8,l-jk]-咔唑； (l) 8-氯-3-甲基-2,3,4,5,9，10，11，12-八氫-111-[1，4] 二吖辛環并[7,8，l-jk]-咔唑； (m) 8-氯-3 -甲基-2,3，4,5,8b，9,10,11，12,12a-十氫-1 Η-[1,4]二吖辛環并-[7,8, 1-jk]咔唑； (η) 8-氯-2,3,4,5,9，10，11，12-八氫-111-[1，4]二吖辛環 并[7,8，l-jk]咔唑；或 (〇)8-氯-2,3,4,5,813,9，10，11，12，12&-十氫_111-[1，4] 二吖辛環并[7,8，l-jk]-咔唑； 或其醫藥上可接受鹽。 1 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲下列之一： ( + )-(8bR*，12aR*)-8 -氟-2,3,4,5,8b，9，10，ll，12，12a -十 氫-1H-[1，4]-二吖辛環并[7,8，l-jk]咔唑； (-)-(8bR*，12aR*)-8 -氟-2,3,4,5,8b，9，10，ll，12，12a-十 氫-1H-[1，4]-二吖辛環并[7,8,l-jk]咔唑； ( + )-(8bR*，12aR*)-8 -氯-2,3,4,5,8b，9，10，ll，12，12a-十 -92- 200307540 氫-1 Η - [ 1，4 ]-二吖辛環并[7，8，1 - j k ]咔唑； (-)-(8bR*，12aR*)-8 -氯-2,3,4,5,8b，9，10，ll，12，12a-十 氫-1H-[1，4]-二吖辛環并[7,8，l-jk]咔唑； ( + )-(8bR*，12aR*)-2,3,4,5,8b，9，10，ll，l2，12a-十氫-1H-[1，4]二吖辛環并-[7,8，l-jk]咔唑；或 (-)-(8bR*,12aR*)-2,3,4,5,8b，9，10，ll，i2，12a-十氫-111-[1，4]二吖辛環并-[7,8，1-』]^咔唑； 或其醫藥上可接受鹽。 1 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲下列之一： (a) 3 -甲基 _2,3,4,5，10，11，12，13-八氫-旧，91^-環庚 [b][l，4]二吖辛環并-[7,8，l-hi]吲哚； (b) 2,3,4,5，10，11，12，13-八氫-111，911-環庚[6][1，4]二 吖辛環并[7,8, 1 -hi]吲哚； (c) 6-氯-三甲基-2,3,4,5，10，ll，12，13-八氫-lH，9H 環庚[b][l，4]二吖辛環并[7,8，l-hi]吲哚； (d) 6 -氯-3 -甲基-2,3，4,5，9，10，11，12，13，13a-十氣-111，81)11-環庚[15][1，4卜二吖辛環并[7,8，1-11丨]吲哚； (e ) 6-氯-2,3,4,5，10，11，12，13-八氫-1H，9H-環庚 [b][l，4]-二吖辛環并[7,8，l-hi]吲哚；或 (f) 6-氯 _2,3,4,5,9，10，11，12，13，13&-十氫-111，81^-環 庚[b][l，4]-二吖辛環并[7,8，l-hi]吲哚； 或其醫藥上可接受鹽。 1 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲下列之一： -93- 200307540 (&)3-甲基-2,3,4,5，11，12-六氫_1^1，911-[1，4]二吖辛 環并[7,8，l-hi]噻哌喃- [4,3-b]吲哚；或 (b) 3 -甲基-2,3,4,5,9，10，11，12-八氫_111，911-[1，4]二 吖辛環并[7,8，l-hi]噻哌喃[4,3-b]吲哚； 或其醫藥上可接受鹽。 1 9 . 一種治療遭受下列病症之哺乳類動物之方法，該病症爲 選自精神分裂症、精神分裂型失調、情感分裂症、妄想 症、物質誘導性精神病、L-DO PA誘導性精神病；與阿 玆海默氏痴呆有關之精神病；與帕金森氏症症有關之精 神病；與勞瑞氏（Lewy)體疾病有關之精神病；癡呆； 記憶缺失；或與阿玆海默氏症有關之智能缺失障礙，其 包含提供遭受此病症之哺乳類動物一種治療上有效量之 至少一種如申請專利範圍第1至1 8項中任一項之式I 化合物，或其醫藥上可接受鹽。 2 0 ·如申請專利範圍第1 9項之方法，其中該病症爲精神分 裂症。 2 1 ·如申請專利範圍第1 9或2 0項之方法，其中該哺乳類動 物爲人類。 2 2 · —種治療遭受下列病症之哺乳類動物之方法，該病症爲 選自兩極性情感失調、抑鬱症、情緒發作、焦慮症、調 節失調或進食失調，其包含提供遭受此病症之哺乳類動 物一種治療上有效量之至少一種如申請專利範圍第1至 1 8項中任一項之式I化合物，或其醫藥上可接受鹽。 23 · —種治療如申請專利範圍第22項之方法，其中兩極性 -94- 200307540 情感失調爲第i型兩極失調、第π型兩極失調或循環 性精神病；抑鬱症爲重鬱症、情緒惡劣症或物質誘導性 情緒失調；情緒發作爲重鬱發作、躁鬱型發作、混合型 發作或輕躁型發作；焦慮症爲恐慌性攻擊、懼曠症、恐 慌症、特定性恐懼症、社交恐懼症、強迫症、創傷後壓 力症、急性壓力症、廣泛性焦慮症、分離焦慮症、物質 誘導性焦慮症。 2 4 ·如申請專利範圍第2 2項之方法，其中該病症爲抑鬱症 或情緒發作。 2 5 ·如申請專利範圍第2 2至2 4項中任一項之方法，其中該 哺乳類動物爲人類。 26· —種治療遭受下列病症之哺乳類動物之方法，該病症爲 選自癲癇症、睡眠失調、偏頭痛、性失能、腸胃道失調 或肥胖’其包含提供遭受此病症之哺乳類動物一種治療 上有效量之至少一種如申請專利範圍第1至1 8項中任 一項之式I化合物，或其醫藥上可接受鹽。 2 7 ·如申請專利範圍第2 6項之方法，其中該病症爲肥胖。 2 8 ·如申請專利範圍第2 6或2 7項之方法，其中該晡乳類動 物爲人類。 2 9 · —種治療哺乳類動物遭受與創傷、中風或脊索傷害有關 之中樞神經系統缺陷之方法，其包含提供遭受此病症之 哺乳類動物一種治療上有效量之至少一種如申請專利範 圍第1至18項中任一項之式I化合物，或其醫藥上可 接受鹽。 -95- 200307540 3 〇. —種醫藥組成物，其包含至少一種如申請專利範圍第1 至1 8項中任一項之式I化合物，或其醫藥上可接受鹽； 及至少一種醫藥可接受載劑或賦形劑。 3 1 . —種製備如申請專利範圍第1項之式I化合物之方法， 其包含下列之一： (a )式II化合物

   其中R1、R2、R5及R7如申請專利範圍第1項之定義且R6 表示1至6個碳原子之烷基，與式III化合物反應：

   其中R3及R4如申請專利範圍第1項之定義，以得到式I 化合物，其中虛線爲一鍵且R6表示1至6個碳原子之烷 基；或 (b )去烷基化如申請專利範圍第1項定義之式I化合 物，其中R6表示1至6個碳原子之烷基，以得到對應之式 (I)化合物，其中R6爲氫； -96- 200307540

   (C )還原式（IA )化合物 r>3

   (ΙΑ) 其中Ri-R6如申請專利範圍第1項之定義；以得到如申 請專利範圍第1項定義之式（I)化合物，其中虛線不存 在； 或 (d )轉化鹼性式（I )化合物成其醫藥上可接受鹽， 或反之亦然； 或 (e )由其混合物分離式（I )化合物之鏡像異構物或 非對映異構物。 -97- 200307540 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明：

   捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: